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2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
二羧酸酯

CAS号：108963-96-8

CAS号108963-96-8, 是吡咯烷类化合物, 分子量为243.25, 分子式C11H17NO5, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供108963-96-8批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

1-(叔丁基) 2-甲基 (S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

1-(tert-Butyl) 2-methyl (S)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate , Boc-Pyr-OMe

货号：BD17481 1-(tert-Butyl) 2-methyl (S)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate 标准纯度：, 97%
108963-96-8
108963-96-8
108963-96-8

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  • 产品信息
  • 结构/产品资料
  • 应用领域
产品名称 : 1-(tert-Butyl) 2-methyl (S)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate , Boc-Pyr-OMe
中文名称 : 1-(叔丁基) 2-甲基 (S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 108963-96-8
分子式 : C11H17NO5
线性分子式 : -
分子量 : 243.26
MDL NO : MFCD06809720
沸点 : -
Pubchem ID : 10868485
InChIKey : FNTAOUUEQHKLIU-ZETCQYMHSA-N

常用 :

SDS-BD17481

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 17
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.73
Num. rotatable bonds 5
Num. H-bond acceptors 5.0
Num. H-bond donors 0.0
Molar Refractivity 62.88
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

72.91 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.46
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

0.91
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

0.7
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.53
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

0.48
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.02

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.59
Solubility 6.23 mg/ml ; 0.0256 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-2.03
Solubility 2.29 mg/ml ; 0.00941 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-0.97
Solubility 26.2 mg/ml ; 0.108 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-7.14 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

1.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.93

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~16  ►

1. 合成：108963-96-8

67-56-1

24424-99-5

98-79-3

108963-96-8
产率 合成条件 实验步骤
77.3%
Stage #1: at 30℃; for 1 h;
Stage #2: With dmap; triethylamine In ethyl acetate at 30℃; 		（1）（2S）-5-氧代 - 吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯（化合物3）;至焦谷氨酸（15.0g）的甲醇悬浮液（在搅拌下，在<30℃下向60.0mL）中加入亚硫酰氯（27.6g）。一小时后，HPLC显示反应完成。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯（200mL）中。在<30℃缓慢加入三乙胺（13.5g）后，过滤混合物。将DMAP（1.5g）一次性加入滤液中，然后在<30℃下加入Boc 2 O（27.8g）。在HPLC显示反应完成后，将混合物冷却至0℃并在<30℃下加入1N HCl（13.0mL）并搅拌10分钟。除去有机层，用H 2 O（20.0mL）洗涤，减压蒸发。然后，将叔丁基甲基醚（27.0mL）加入到所得残余物中并在搅拌下冷却至0℃。将缓慢沉积的晶体过滤，得到化合物3（21.9g，77.3％）。
38%
Stage #1: at 125℃; for 12 h; Autoclave; Inert atmosphere
Stage #2: at 15 - 30℃; 		1升高压釜，加入129克L-焦谷氨酸，600毫升无水甲醇和58克对甲苯磺酸。将高压反应器关闭到氮气置换空气中三次，开始搅拌至125度，并且保温12小时，反应冷却后，将反应溶液转移到另外的反应器中回收过量的甲醇，将残余物溶于800ml甲苯中，洗涤处理后，用无水硫酸钠干燥，加入滤液用3.1克4-二甲基氨基吡啶，在15至20度下滴加218克碳酸二叔丁酯的混合物，滴加后，将温度升至25至30℃，保持1至2小时。反应完成，冷却至20℃以下，用水和饱和盐水洗涤。合并分离下部洗涤水，用甲苯萃取。合并所有上层，减压浓缩。冷却至约30℃，加入石油醚在约20℃下保持1小时，然后冷却至0〜5℃搅拌结晶4小时，过滤，用石油醚洗涤，干燥98G后得到白色固体。总收率为38％。
参考文献：
[1] Patent: WO2010/9014, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 6
[2] Patent: CN106336371, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0050; 0051
2. 合成：108963-96-8

67-56-1

24424-99-5

149-87-1

108963-96-8
产率 合成条件 实验步骤
94.9%
Stage #1: at 5 - 10℃; for 7 h; Large scale
Stage #2: With dmap In dichloromethane for 12 h; Large scale		 将无水甲醇800kg加入干燥反应器中，滴加10℃滴加亚硫酰氯50KG，加入少许焦油后加入焦谷氨酸200KG，控制反应体系温度5〜10，搅拌反应7h，加入100KG后用碳酸氢钠中和酸，将温度减压浓缩至油状物，冷却后加入二氯甲烷溶解的产物，用水洗涤除去盐，加入无水硫酸钠，搅拌干燥4H，过滤后得到下一步。得到的焦谷氨酸二氯甲烷溶液的第一步约为1000L，加入DMAP300G，分批加入二碳酸二叔丁酯425KG，（每小时加速控制约50~70KG）约10小时加入反应2H后，减压浓缩至干，乙酸乙酯（800L）溶于油，用0.1Mol / L HCL洗涤5至8次，每次约100L（TLC检测无杂质） （目前为止），饱和盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥4H，过滤，减压浓缩至干，体积约400L，冷却至30℃以下，泵入石油醚400L，搅拌结晶4H，离心至干燥，真空在45°C下干燥8小时，叔丁氧基羰基-L-焦谷氨酸甲酯378KG。总产率为94.9％
参考文献：
[1] Patent: CN106336371, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0041; 0042; 0043; 0044; 0045; 0046; 0047-0049
3. 合成：108963-96-8

24424-99-5

4931-66-2

108963-96-8
产率 合成条件 实验步骤
96% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 2 h; 1-（1.1-二甲基乙酰基）2-甲基（2S）-5-氧代-1,2-二环戊烷二甲酸酯CDr EPO向市售的5-氧代-L-脯氨酸甲酯（20g，140mmol）的DCM（200ml）溶液中加入三乙胺（ 取19.6ml，140mmol），DMAP（17.2g，140mmol），然后滴加BOC2O（61g，280mmol）的DCM（100ml）溶液。 将得到的红色混合物在室温下搅拌2小时。 然后减压除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯（7：3至4：6）洗脱，得到（在己烷/二乙醚中1：1研磨后）标题。 化合物，为白色固体（32.4g，96％）; Rf（环己烷：乙酸乙酯= 65:35）：0.21; 1 H NMR（300MHz，CDCl 3）δ（ppm）：4.62（dd，1H），3.78（s，3H），2.68-2.58（m，1H），2.52-2.45（m，1H），2.37- 2.27（m，1H），2.08-1.97（m，1H），1.48（s，9H）。
96% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 2 h; 向市售的5-氧代-L-脯氨酸甲酯（20g，140mmol）的DCM（200ml）溶液中加入三乙胺（19.6ml，140mmol），DMAP（17.2g，140mmol），然后滴加BOC2O（61g）溶液。 ，280mmol）在DCM（100ml）中的溶液。 将得到的红色混合物在室温下搅拌2小时。 然后减压除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯（7：3至4：6）洗脱，得到（在己烷/二乙醚中1：1研磨后）标题。 化合物，为白色固体（32.4g，96％）; Rf（环己烷：乙酸乙酯= 65:35）：0.21; 1 H NMR（300MHz，CDCl 3）δ（ppm）：4.62（dd，1H），3.78（s，3H），2.68-2.58（m，1H），2.52-2.45（m，1H），2.37- 2.27（m，1H），2.08-1.97（m，1H），1.48（s，9H）。
96% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 2 h; 向市售的5-氧代-L-脯氨酸甲酯（Sigma Aldrich Ltd.）（20g，140mmol）的DCM（200ml）溶液中加入TEA（19.6ml，140mmol），4-DMAP（17.2g，140mmol）。 最后滴加二碳酸二叔丁酯（61g，280mmol）的DCM（100ml）溶液。 将得到的红色混合物在室温下搅拌2小时。 反应完成后，如TLC所示，真空除去溶剂，粗产物用硅胶色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯（7：3至4：6）洗脱，得到（在研磨后） 己烷/二乙醚1：1）标题化合物，为白色固体（32.4g，96％）; Rf（环己烷：乙酸乙酯= 65:35）：0.21; 1H NMR（300MHz，CDCl3）δ（ppm）：4.62（dd，1H），3.78（s，3H），2.68-2.58（m，1H），2.52-2.45（m，1H），2.37-2.27（m） 1 H），2.08-1.97（m，1H），1.48（s，9H）。
87% at 20℃; for 2 h; 在1L RBF中，（5） - 5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯（Aldrich Chemical Company，St.Louis，MO，20.00g，140mmol）用EtOAc（200mL）处理，然后用DMAP（1.71g）处理。 ，13.97mmol）和B0C2O（33.50g，154mmol）。将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃并用1N HCl（16mL）处理并搅拌10分钟。将反应混合物转移到分液漏斗中，除去水层。将其用水（25mL）洗涤并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物用MTBE（33mL）处理并在0℃下缓慢搅拌。将形成的晶体过滤，洗涤两次后得到（5）-1-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯（29.52g，121mmol，87％产率），为浅黄色结晶固体。用MTBE（2×15mL）在高真空下干燥。 MS（ESI，阳离子）m / z：266.1（M + Na +）。 1H NMR（400MHz，CDCh）δppm4.62（1H，dd，J = 9.4,2.9Hz），3.79（3H，s），2.64（1H，dt，.7 = 17.5,9.9Hz）， 2.49（1 H，ddd，.7 = 17.4,9.4,3.7 Hz），2.25 - 2.39（1 H，m），2.04（1 H，ddt，.7 = 13.1,9.7,3.4,3.4 Hz），1.50（ 9 H，s）。
45.6% With dmap In acetonitrile at 0 - 20℃; for 2.50 h; 在0℃下，向化合物2-1-B（6.45g，45.06mmol）的MeCN（30mL）溶液中加入DMAP（0.5503g，4.5mmol），然后加入二 - / 7-丁二碳酸酯（10.816g）。 滴加49.56mmol，将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌2小时。 反应完成后，将混合物真空浓缩，残余物用硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）-1 / 1）纯化，得到标题化合物2-1-C，为无色液体。 （5.0克，45.6％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：144.2 [M-Boc] +; NMR（400MHz，CDCl 3）δ（ppm）：4.57-4.60（m，1H）。 3.75（s，3H）。 2.55-2.65（m.1H）。 2.42-2.50（m，1H）。 2.24-2.36（m.1H），1.96-2.04（m.1H），1.45（s，9H）。
45.6%
Stage #1: With dmap In acetonitrile at 0℃; for 0.17 h; Inert atmosphere; Sealed tube
Stage #2: at 0 - 20℃; for 2.50 h; Inert atmosphere; Sealed tube		 在0℃下，向化合物3-2（6.45g，45.06mmol）的MeCN（30mL）溶液中加入DMAP（0.55g，4.5mmol）。 将混合物搅拌10分钟后，滴加二碳酸二叔丁酯（10.82g，49.56mmol）。 在添加结束时，将混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌另外2.0小时。 反应完成后，将混合物真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物，为无色液体（5.0g，45.6％）。 通过以下光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：144.2 [M-Boc] +; 和核磁共振（400 MHz，CDC13）δ（ppm）：4.60-4.57（m，1H），3.75（s，3H），2.65-2.55（m，1H），2.50-2.42（m，1H），2.36- 2.24（m，1H），2.04-1.96（m，1H），1.45（s，9H）。
45.6% With dmap In acetonitrile at 0 - 20℃; for 2.50 h; 。。。 毫摩尔）在0°C，然后di - /
45.6% With dmap In acetonitrile at 0 - 20℃; for 18.50 h; 向化合物42-1（6.45g，45.06mmol）的MeCN（30mL）溶液中依次缓慢加入DMAP（0.5503g，4.5mmol）和二碳酸二叔丁酯（10.816g，49.56mmol）。 冰浴。 将混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下再搅拌18小时并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物42-2，为无色液体（5.0g，45.6％，HPLC：95％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS-ESI：m / z 144.2 [M-99] +; 和1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ4.57-4.60（m，1H），3.75（s，3H），2.55-2.65（m，1H），2.42-2.50（m，1H），2.24-2.36（m， 1H），1.96-2.04（m，1H），1.45（s，9H）。
45.6%
Stage #1: With dmap In acetonitrile at 0℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 2.50 h; 		在0℃下，向化合物4-2（6.45g，45.06mmol）的MeCN（30mL）溶液中加入DMAP（0.55g，4.5mmol）。 将混合物搅拌10分钟，然后滴加二碳酸二叔丁酯（10.82g，49.56mmol）。 在添加结束时，将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。 反应完成后，将混合物真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物，为无色液体（5.0g，45.6％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：144.2 [M-BOC] +; 和1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ4.60-4.57（m，1H），3.75（s，3H），2.65-2.55（m，1H），2.50-2.42（m，1H），2.36-2.24（ m，1H），2.04-1.96（m，1H），1.45（s，9H）ppm。
45.6% With dmap In acetonitrile at 0 - 20℃; for 2.50 h; 步骤2）化合物2-1-C10754的制备]在0℃下，向化合物2-1-B（6.45g，45.06mmol）的MeCN（30mE）溶液中加入DMAP（0.5503g，4.5mmol）。 然后滴加二碳酸二叔丁酯（10.816g，49.56mmol），将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后再搅拌2小时。 反应完成后，将混合物真空浓缩，通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物2-1-C，为无色液体。 （5.0克，45.6％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：144.2 [M-Boc] 10756] 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）（ppm）：4.57-4.60（m， 1H），3.75（s，3H），2.55-2.65（m，1H），2.42-2.50（m，1H），2.24-2.36（m，1H），1.96-2.04（m，1H），1.45（s，9H）。
45.6% With dmap In acetonitrile at 0 - 20℃; for 18.50 h; 向化合物42-1（6.45g，45.06mmol）的MeCN（30mL）溶液中依次缓慢加入DMAP（0.5503g，4.5mmol）和二碳酸二叔丁酯（10.816g，49.56mmol）。 冰浴。 将混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下再搅拌18小时并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物42-2，为无色液体（5.0g，45.6％，HPLC：95％）。 该化合物的特征在于以下光谱数据：MS-ESI：m / z 144.2 [M-99] +; 和1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ4.57-4.60（m，1H），3.75（s，3H），2.55-2.65（m，1H），2.42-2.50（m，1H），2.24-2.36（m， 1H），1.96-2.04（m，1H），1.45（s，9H）。
45.6%
Stage #1: With dmap In acetonitrile at 0℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 2.50 h; 		在0℃下，将DMAP（0.55g，4.5mmol）加入到化合物12-2（6.45g，45.06mmol）在MeCN（30mL）中的溶液中。搅拌10分钟后，得到二碳酸二叔丁酯的溶液， 逐滴加入49.56mmol）。 在滴加完成后，反应在恒温下进行30分钟，并在室温下进行2.0小时。 反应完成后，浓缩反应溶液并通过柱色谱（洗脱液：PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化，得到5.0g无色液体。 产率：45.6％。
8.08 g With dmap; triethylamine In ethyl acetate at 20℃; for 2 h; 在10分钟内逐滴加入亚硫酰氯（5.6mL，77mmol）。 在0℃下，向（2S）-5-氧代吡咯烷-2-羧酸（Aldrich，5.0g，39mmol）的MeOH（30.0mL）溶液中加热。将混合物温热至室温并搅拌2小时。。 减压浓缩反应物，将得到的残余物溶于EtOAc（25mL）中。 缓慢加入三乙胺（5.4mL，39mmol）后，过滤混合物。 将DMAP（0.48g，3.9mmol）加入到滤液中，然后加入二碳酸二叔丁酯（8.4g，39mmol）并将混合物在室温下搅拌2小时。 然后将反应混合物用EtOAc（25mL）稀释并冷却至0℃。缓慢加入1M HCl（50mL）。 分离有机层，用饱和的水溶液洗涤。 NaHCO 3（50mL）和盐水（50mL），然后经Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到小标题化合物，为白色固体（8.08g，86％）。 LCMS计算。 C11H17NNaO5（M + Na）+的分析计算值：m / z = 266.1。 发现266.1。
580.9 g
Stage #1: With triethylamine In toluene at -5 - 0℃;
Stage #2: With dmap In toluene at -5 - 30℃; 		将L-焦谷氨酸5（387.3g，3mol）在MeOH（1L）中浆化，加入亚硫酰氯（652.1g，5.7mol），使温度保持在-5-0℃之间。在完全加入亚硫酰氯后，将反应混合物加热至25-30℃并搅拌5小时。然后将反应混合物在真空（T <45℃）下蒸发至其原始体积的约15％。然后将剩余的油溶解在甲苯（1L）中。逐滴加入三乙胺（303.6g，3mol），使温度保持在-5-0℃，然后过滤。滤液直接用于下一步骤。向另一个5L三颈瓶中，将Boc2O（870g，3.99mol），4-二甲基氨基吡啶（54.9g，0.45mol）和甲苯1L合并，并冷却至-5-0℃。逐滴加入滤液，同时保持温度在0-5℃之间。添加后，将反应混合物加热至25-30℃并搅拌12小时（通过TLC，DCM / MeOH = 7/1监测）。向反应容器中加入饱和NaCl水溶液（1L）和2N HCl以将pH调节至2-3。将水相用EtOAc（200mL×3）萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压浓缩，将残余物搅拌3小时，然后过滤，得到6（580.9g，HPLC：97.3％，收率：80％，2步），为橙红色固体，该产物可用于下一步骤没有进一步的净化。 [α] D20 - 29.7（c 1.0，CHCl 3）。 {lit.11 [α] D20 - 30.4（c 1.0，CHCl3）}。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ4.63（dd，J = 9.4,3.0Hz，1H），3.79（s，3H），2.64- 2.50（m，1H），2.39-2.26（m，2H），2.04（ddt，J = 13.2,9.6,3.3Hz，1H），1.50（s，9H）。 ESI-MS m / z：244.2（M + 1）+。
21.75 mg With dmap In ethyl acetate at 20℃; for 16 h; 向甲基（2S）-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯（27.90g，194.91mmol，1.00当量）和DMAP（2.86g，23.39mmol，0.12当量）在EtOAc（150.00mL）中的溶液中滴加叔丁氧基羰基 碳酸叔丁酯（55.30g，253.39mmol，58.21mL，1.30当量）。 将混合物在20℃下搅拌16小时。 用HCl（1M，50mL）洗涤反应混合物。 NaHCO 3（150mL），盐水（500mL），经Na 2 SO 4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。 通过从MTBE（250mL）重结晶纯化残余物，得到标题化合物（21.75g，88.52mmol，45.41％收率，99％纯度），为黄色固体。

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参考文献：
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[23] Patent: WO2014/19344, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00347
[24] Patent: WO2014/82380, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00353; 00355; 00487; 00489
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[26] Patent: EP2730572, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0636
[27] Patent: EP2730572, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0636
[28] Patent: WO2014/131315, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 118
[29] Patent: US2015/79028, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0748; 0753; 0754; 0755; 0756
[30] Patent: EP2730572, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0634; 0636
[31] Patent: CN103880823, 2017, B. Location in patent: Paragraph 1140; 1145; 1146
[32] Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, # 34, p. 5455 - 5458
[33] Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, # 36, p. 5743 - 5746
[34] Synthetic Communications, 1995, vol. 25, # 24, p. 4045 - 4052
[35] Synthesis, 1997, # 8, p. 863 - 865
[36] Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, # 15, p. 3203 - 3205
[37] Organic and Biomolecular Chemistry, 2006, vol. 4, # 8, p. 1483 - 1491
[38] Patent: US2007/232650, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5
[39] Patent: US2007/232804, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[40] Patent: WO2012/39717, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 143
[41] Patent: US2014/200216, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0681; 0682
[42] European Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 2014, # 21, p. 4506 - 4514
[43] Journal of the American Chemical Society, 2015, vol. 137, # 7, p. 2776 - 2784
[44] Heterocycles, 2015, vol. 91, # 4, p. 719 - 726
[45] Patent: WO2018/13867, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 324

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合成路线

1. 合成：108963-96-8

67-56-1

24424-99-5

98-79-3

108963-96-8
产率 合成条件 实验参考步骤
77.3%
Stage #1: at 30℃; for 1 h;
Stage #2: With dmap; triethylamine In ethyl acetate at 30℃; 		（1）（2S）-5-氧代 - 吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯（化合物3）;至焦谷氨酸（15.0g）的甲醇悬浮液（在搅拌下，在<30℃下向60.0mL）中加入亚硫酰氯（27.6g）。一小时后，HPLC显示反应完成。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯（200mL）中。在<30℃缓慢加入三乙胺（13.5g）后，过滤混合物。将DMAP（1.5g）一次性加入滤液中，然后在<30℃下加入Boc 2 O（27.8g）。在HPLC显示反应完成后，将混合物冷却至0℃并在<30℃下加入1N HCl（13.0mL）并搅拌10分钟。除去有机层，用H 2 O（20.0mL）洗涤，减压蒸发。然后，将叔丁基甲基醚（27.0mL）加入到所得残余物中并在搅拌下冷却至0℃。将缓慢沉积的晶体过滤，得到化合物3（21.9g，77.3％）。
38%
Stage #1: at 125℃; for 12 h; Autoclave; Inert atmosphere
Stage #2: at 15 - 30℃; 		1升高压釜，加入129克L-焦谷氨酸，600毫升无水甲醇和58克对甲苯磺酸。将高压反应器关闭到氮气置换空气中三次，开始搅拌至125度，并且保温12小时，反应冷却后，将反应溶液转移到另外的反应器中回收过量的甲醇，将残余物溶于800ml甲苯中，洗涤处理后，用无水硫酸钠干燥，加入滤液用3.1克4-二甲基氨基吡啶，在15至20度下滴加218克碳酸二叔丁酯的混合物，滴加后，将温度升至25至30℃，保持1至2小时。反应完成，冷却至20℃以下，用水和饱和盐水洗涤。合并分离下部洗涤水，用甲苯萃取。合并所有上层，减压浓缩。冷却至约30℃，加入石油醚在约20℃下保持1小时，然后冷却至0〜5℃搅拌结晶4小时，过滤，用石油醚洗涤，干燥98G后得到白色固体。总收率为38％。
参考文献：
[1] Patent: WO2010/9014, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 6
[2] Patent: CN106336371, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0050; 0051
2. 合成：108963-96-8

67-56-1

24424-99-5

149-87-1

108963-96-8
产率 合成条件 实验参考步骤
94.9%
Stage #1: at 5 - 10℃; for 7 h; Large scale
Stage #2: With dmap In dichloromethane for 12 h; Large scale		 将无水甲醇800kg加入干燥反应器中，滴加10℃滴加亚硫酰氯50KG，加入少许焦油后加入焦谷氨酸200KG，控制反应体系温度5〜10，搅拌反应7h，加入100KG后用碳酸氢钠中和酸，将温度减压浓缩至油状物，冷却后加入二氯甲烷溶解的产物，用水洗涤除去盐，加入无水硫酸钠，搅拌干燥4H，过滤后得到下一步。得到的焦谷氨酸二氯甲烷溶液的第一步约为1000L，加入DMAP300G，分批加入二碳酸二叔丁酯425KG，（每小时加速控制约50~70KG）约10小时加入反应2H后，减压浓缩至干，乙酸乙酯（800L）溶于油，用0.1Mol / L HCL洗涤5至8次，每次约100L（TLC检测无杂质） （目前为止），饱和盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥4H，过滤，减压浓缩至干，体积约400L，冷却至30℃以下，泵入石油醚400L，搅拌结晶4H，离心至干燥，真空在45°C下干燥8小时，叔丁氧基羰基-L-焦谷氨酸甲酯378KG。总产率为94.9％
参考文献：
[1] Patent: CN106336371, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0041; 0042; 0043; 0044; 0045; 0046; 0047-0049
3. 合成：108963-96-8

24424-99-5

4931-66-2

108963-96-8
产率 合成条件 实验参考步骤
96% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 2 h; 1-（1.1-二甲基乙酰基）2-甲基（2S）-5-氧代-1,2-二环戊烷二甲酸酯CDr EPO向市售的5-氧代-L-脯氨酸甲酯（20g，140mmol）的DCM（200ml）溶液中加入三乙胺（ 取19.6ml，140mmol），DMAP（17.2g，140mmol），然后滴加BOC2O（61g，280mmol）的DCM（100ml）溶液。 将得到的红色混合物在室温下搅拌2小时。 然后减压除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯（7：3至4：6）洗脱，得到（在己烷/二乙醚中1：1研磨后）标题。 化合物，为白色固体（32.4g，96％）; Rf（环己烷：乙酸乙酯= 65:35）：0.21; 1 H NMR（300MHz，CDCl 3）δ（ppm）：4.62（dd，1H），3.78（s，3H），2.68-2.58（m，1H），2.52-2.45（m，1H），2.37- 2.27（m，1H），2.08-1.97（m，1H），1.48（s，9H）。
96% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 2 h; 向市售的5-氧代-L-脯氨酸甲酯（20g，140mmol）的DCM（200ml）溶液中加入三乙胺（19.6ml，140mmol），DMAP（17.2g，140mmol），然后滴加BOC2O（61g）溶液。 ，280mmol）在DCM（100ml）中的溶液。 将得到的红色混合物在室温下搅拌2小时。 然后减压除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯（7：3至4：6）洗脱，得到（在己烷/二乙醚中1：1研磨后）标题。 化合物，为白色固体（32.4g，96％）; Rf（环己烷：乙酸乙酯= 65:35）：0.21; 1 H NMR（300MHz，CDCl 3）δ（ppm）：4.62（dd，1H），3.78（s，3H），2.68-2.58（m，1H），2.52-2.45（m，1H），2.37- 2.27（m，1H），2.08-1.97（m，1H），1.48（s，9H）。
96% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 2 h; 向市售的5-氧代-L-脯氨酸甲酯（Sigma Aldrich Ltd.）（20g，140mmol）的DCM（200ml）溶液中加入TEA（19.6ml，140mmol），4-DMAP（17.2g，140mmol）。 最后滴加二碳酸二叔丁酯（61g，280mmol）的DCM（100ml）溶液。 将得到的红色混合物在室温下搅拌2小时。 反应完成后，如TLC所示，真空除去溶剂，粗产物用硅胶色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯（7：3至4：6）洗脱，得到（在研磨后） 己烷/二乙醚1：1）标题化合物，为白色固体（32.4g，96％）; Rf（环己烷：乙酸乙酯= 65:35）：0.21; 1H NMR（300MHz，CDCl3）δ（ppm）：4.62（dd，1H），3.78（s，3H），2.68-2.58（m，1H），2.52-2.45（m，1H），2.37-2.27（m） 1 H），2.08-1.97（m，1H），1.48（s，9H）。
87% at 20℃; for 2 h; 在1L RBF中，（5） - 5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯（Aldrich Chemical Company，St.Louis，MO，20.00g，140mmol）用EtOAc（200mL）处理，然后用DMAP（1.71g）处理。 ，13.97mmol）和B0C2O（33.50g，154mmol）。将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃并用1N HCl（16mL）处理并搅拌10分钟。将反应混合物转移到分液漏斗中，除去水层。将其用水（25mL）洗涤并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物用MTBE（33mL）处理并在0℃下缓慢搅拌。将形成的晶体过滤，洗涤两次后得到（5）-1-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯（29.52g，121mmol，87％产率），为浅黄色结晶固体。用MTBE（2×15mL）在高真空下干燥。 MS（ESI，阳离子）m / z：266.1（M + Na +）。 1H NMR（400MHz，CDCh）δppm4.62（1H，dd，J = 9.4,2.9Hz），3.79（3H，s），2.64（1H，dt，.7 = 17.5,9.9Hz）， 2.49（1 H，ddd，.7 = 17.4,9.4,3.7 Hz），2.25 - 2.39（1 H，m），2.04（1 H，ddt，.7 = 13.1,9.7,3.4,3.4 Hz），1.50（ 9 H，s）。
45.6% With dmap In acetonitrile at 0 - 20℃; for 2.50 h; 在0℃下，向化合物2-1-B（6.45g，45.06mmol）的MeCN（30mL）溶液中加入DMAP（0.5503g，4.5mmol），然后加入二 - / 7-丁二碳酸酯（10.816g）。 滴加49.56mmol，将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌2小时。 反应完成后，将混合物真空浓缩，残余物用硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）-1 / 1）纯化，得到标题化合物2-1-C，为无色液体。 （5.0克，45.6％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：144.2 [M-Boc] +; NMR（400MHz，CDCl 3）δ（ppm）：4.57-4.60（m，1H）。 3.75（s，3H）。 2.55-2.65（m.1H）。 2.42-2.50（m，1H）。 2.24-2.36（m.1H），1.96-2.04（m.1H），1.45（s，9H）。
45.6%
Stage #1: With dmap In acetonitrile at 0℃; for 0.17 h; Inert atmosphere; Sealed tube
Stage #2: at 0 - 20℃; for 2.50 h; Inert atmosphere; Sealed tube		 在0℃下，向化合物3-2（6.45g，45.06mmol）的MeCN（30mL）溶液中加入DMAP（0.55g，4.5mmol）。 将混合物搅拌10分钟后，滴加二碳酸二叔丁酯（10.82g，49.56mmol）。 在添加结束时，将混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌另外2.0小时。 反应完成后，将混合物真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物，为无色液体（5.0g，45.6％）。 通过以下光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：144.2 [M-Boc] +; 和核磁共振（400 MHz，CDC13）δ（ppm）：4.60-4.57（m，1H），3.75（s，3H），2.65-2.55（m，1H），2.50-2.42（m，1H），2.36- 2.24（m，1H），2.04-1.96（m，1H），1.45（s，9H）。
45.6% With dmap In acetonitrile at 0 - 20℃; for 2.50 h; 。。。 毫摩尔）在0°C，然后di - /
45.6% With dmap In acetonitrile at 0 - 20℃; for 18.50 h; 向化合物42-1（6.45g，45.06mmol）的MeCN（30mL）溶液中依次缓慢加入DMAP（0.5503g，4.5mmol）和二碳酸二叔丁酯（10.816g，49.56mmol）。 冰浴。 将混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下再搅拌18小时并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物42-2，为无色液体（5.0g，45.6％，HPLC：95％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS-ESI：m / z 144.2 [M-99] +; 和1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ4.57-4.60（m，1H），3.75（s，3H），2.55-2.65（m，1H），2.42-2.50（m，1H），2.24-2.36（m， 1H），1.96-2.04（m，1H），1.45（s，9H）。
45.6%
Stage #1: With dmap In acetonitrile at 0℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 2.50 h; 		在0℃下，向化合物4-2（6.45g，45.06mmol）的MeCN（30mL）溶液中加入DMAP（0.55g，4.5mmol）。 将混合物搅拌10分钟，然后滴加二碳酸二叔丁酯（10.82g，49.56mmol）。 在添加结束时，将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。 反应完成后，将混合物真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物，为无色液体（5.0g，45.6％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：144.2 [M-BOC] +; 和1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ4.60-4.57（m，1H），3.75（s，3H），2.65-2.55（m，1H），2.50-2.42（m，1H），2.36-2.24（ m，1H），2.04-1.96（m，1H），1.45（s，9H）ppm。
45.6% With dmap In acetonitrile at 0 - 20℃; for 2.50 h; 步骤2）化合物2-1-C10754的制备]在0℃下，向化合物2-1-B（6.45g，45.06mmol）的MeCN（30mE）溶液中加入DMAP（0.5503g，4.5mmol）。 然后滴加二碳酸二叔丁酯（10.816g，49.56mmol），将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后再搅拌2小时。 反应完成后，将混合物真空浓缩，通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物2-1-C，为无色液体。 （5.0克，45.6％）。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：144.2 [M-Boc] 10756] 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）（ppm）：4.57-4.60（m， 1H），3.75（s，3H），2.55-2.65（m，1H），2.42-2.50（m，1H），2.24-2.36（m，1H），1.96-2.04（m，1H），1.45（s，9H）。
45.6% With dmap In acetonitrile at 0 - 20℃; for 18.50 h; 向化合物42-1（6.45g，45.06mmol）的MeCN（30mL）溶液中依次缓慢加入DMAP（0.5503g，4.5mmol）和二碳酸二叔丁酯（10.816g，49.56mmol）。 冰浴。 将混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下再搅拌18小时并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化残余物，得到标题化合物42-2，为无色液体（5.0g，45.6％，HPLC：95％）。 该化合物的特征在于以下光谱数据：MS-ESI：m / z 144.2 [M-99] +; 和1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ4.57-4.60（m，1H），3.75（s，3H），2.55-2.65（m，1H），2.42-2.50（m，1H），2.24-2.36（m， 1H），1.96-2.04（m，1H），1.45（s，9H）。
45.6%
Stage #1: With dmap In acetonitrile at 0℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 2.50 h; 		在0℃下，将DMAP（0.55g，4.5mmol）加入到化合物12-2（6.45g，45.06mmol）在MeCN（30mL）中的溶液中。搅拌10分钟后，得到二碳酸二叔丁酯的溶液， 逐滴加入49.56mmol）。 在滴加完成后，反应在恒温下进行30分钟，并在室温下进行2.0小时。 反应完成后，浓缩反应溶液并通过柱色谱（洗脱液：PE / EtOAc（v / v）= 1/1）纯化，得到5.0g无色液体。 产率：45.6％。
8.08 g With dmap; triethylamine In ethyl acetate at 20℃; for 2 h; 在10分钟内逐滴加入亚硫酰氯（5.6mL，77mmol）。 在0℃下，向（2S）-5-氧代吡咯烷-2-羧酸（Aldrich，5.0g，39mmol）的MeOH（30.0mL）溶液中加热。将混合物温热至室温并搅拌2小时。。 减压浓缩反应物，将得到的残余物溶于EtOAc（25mL）中。 缓慢加入三乙胺（5.4mL，39mmol）后，过滤混合物。 将DMAP（0.48g，3.9mmol）加入到滤液中，然后加入二碳酸二叔丁酯（8.4g，39mmol）并将混合物在室温下搅拌2小时。 然后将反应混合物用EtOAc（25mL）稀释并冷却至0℃。缓慢加入1M HCl（50mL）。 分离有机层，用饱和的水溶液洗涤。 NaHCO 3（50mL）和盐水（50mL），然后经Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到小标题化合物，为白色固体（8.08g，86％）。 LCMS计算。 C11H17NNaO5（M + Na）+的分析计算值：m / z = 266.1。 发现266.1。
580.9 g
Stage #1: With triethylamine In toluene at -5 - 0℃;
Stage #2: With dmap In toluene at -5 - 30℃; 		将L-焦谷氨酸5（387.3g，3mol）在MeOH（1L）中浆化，加入亚硫酰氯（652.1g，5.7mol），使温度保持在-5-0℃之间。在完全加入亚硫酰氯后，将反应混合物加热至25-30℃并搅拌5小时。然后将反应混合物在真空（T <45℃）下蒸发至其原始体积的约15％。然后将剩余的油溶解在甲苯（1L）中。逐滴加入三乙胺（303.6g，3mol），使温度保持在-5-0℃，然后过滤。滤液直接用于下一步骤。向另一个5L三颈瓶中，将Boc2O（870g，3.99mol），4-二甲基氨基吡啶（54.9g，0.45mol）和甲苯1L合并，并冷却至-5-0℃。逐滴加入滤液，同时保持温度在0-5℃之间。添加后，将反应混合物加热至25-30℃并搅拌12小时（通过TLC，DCM / MeOH = 7/1监测）。向反应容器中加入饱和NaCl水溶液（1L）和2N HCl以将pH调节至2-3。将水相用EtOAc（200mL×3）萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压浓缩，将残余物搅拌3小时，然后过滤，得到6（580.9g，HPLC：97.3％，收率：80％，2步），为橙红色固体，该产物可用于下一步骤没有进一步的净化。 [α] D20 - 29.7（c 1.0，CHCl 3）。 {lit.11 [α] D20 - 30.4（c 1.0，CHCl3）}。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ4.63（dd，J = 9.4,3.0Hz，1H），3.79（s，3H），2.64- 2.50（m，1H），2.39-2.26（m，2H），2.04（ddt，J = 13.2,9.6,3.3Hz，1H），1.50（s，9H）。 ESI-MS m / z：244.2（M + 1）+。
21.75 mg With dmap In ethyl acetate at 20℃; for 16 h; 向甲基（2S）-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯（27.90g，194.91mmol，1.00当量）和DMAP（2.86g，23.39mmol，0.12当量）在EtOAc（150.00mL）中的溶液中滴加叔丁氧基羰基 碳酸叔丁酯（55.30g，253.39mmol，58.21mL，1.30当量）。 将混合物在20℃下搅拌16小时。 用HCl（1M，50mL）洗涤反应混合物。 NaHCO 3（150mL），盐水（500mL），经Na 2 SO 4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。 通过从MTBE（250mL）重结晶纯化残余物，得到标题化合物（21.75g，88.52mmol，45.41％收率，99％纯度），为黄色固体。

更多
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[45] Patent: WO2018/13867, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 324

更多

4. 合成：108963-96-8

67-56-1

24424-99-5

108963-96-8
产率 合成条件 实验参考步骤
52.4%
Stage #1: at 10 - 30℃; for 2.08 h;
Stage #2: With triethylamine In ethyl acetate for 0.50 h;
Stage #3: With dmap In acetonitrile at 20 - 30℃; for 1.50 h; 		（2S）-1-（1,1-二甲基乙基）-5-氧代-1,2-吡咯烷二羧酸-2-甲酯，（2）。向50L反应器中加入化合物（1）（5.50Kg，42.60mol），甲醇（27L）并冷却至10-15℃。通过加料漏斗加入亚硫酰氯（10.11Kg，2.0当量）。 65分钟，外部冷却，保持温度<30°。将所得溶液在25℃+/- 5℃下搅拌1.0小时，然后在减压下蒸馏出甲醇。将得到的稠油与乙酸乙酯（3.x.2.5L）共沸以除去残留的甲醇。将残余物溶于乙酸乙酯（27.4L）中，加入50L反应器中，并在30分钟内通过加料漏斗加入三乙胺（3.6Kg）中和。通过外部冷却将中和温度保持在30℃以下。过滤除去所得的三乙胺盐酸盐悬浮液，将澄清的母液溶液与DMAP（0.53Kg）一起加入50L反应器中。通过热水加热的加料漏斗加入二碳酸二叔丁酯（8.43Kg），在30分钟内外部冷却以保持温度在约20-30℃。通过TLC测定，反应在1小时后完成分析。用冰冷的1N HCl（2.x.7.5L），饱和碳酸氢钠溶液（1.x.7.5L）洗涤有机相，并用硫酸镁干燥。将混合物通过nutche过滤器过滤，并在减压下除去乙酸乙酯，得到结晶浆液，将其与MTBE（10.0L）一起研磨并过滤，得到中间体（2），为白色固体（5.45Kg，52.4％）。。 C11H17NO5的计算值：C，54.3; H，7.04; N，5.76。实测值：C，54.5; H，6.96; N，5.80。 HRMS（ESI +）预期为C 11 H 18 NO 5，[M + H] 244.1185。发现244.1174; 1H NMR（CDCl3,500MHz）：δ= 4.54（dd，J = 3.1,9.5Hz，1H），3.7（s，3H），2.58-2.50（m，1H），2.41（ddd，1H，J = 17.6） ，9.5,3.7），2.30-2.23（m，1H），1.98-1.93（m，1H），1.40（s，9H）; 13C NMR（CDCl3,125.70MHz）δ173.3,171.9,149.2,83.5,58.8,52.5,31.1,27.9,21.5;熔点70.2℃
参考文献：
[1] Patent: US2007/232806, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 3
5. 合成：108963-96-8

59936-29-7

108963-96-8
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6. 合成：108963-96-8

34619-03-9

4931-66-2

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参考文献：
[1] Patent: WO2006/125974, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 58
7. 合成：108963-96-8

53100-44-0

74-88-4

108963-96-8
参考文献：
[1] Patent: US2007/37817, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 27
8. 合成：108963-96-8

24424-99-5

74936-93-9

108963-96-8
产率 合成条件 实验参考步骤
8.08 g With dmap; triethylamine In ethyl acetate at 20 - 30℃; for 2 h; 在10分钟内逐滴加入亚硫酰氯（5.6mL，77mmol）。 在0℃下，向（2S）-5-氧代吡咯烷-2-羧酸（Aldrich，5.0g，39mmol）的MeOH（30.0mL）溶液中加热。将混合物温热至室温并搅拌2小时。。 减压浓缩反应物，将得到的残余物溶于EtOAc（25mL）中。 缓慢加入三乙胺（5.4mL，39mmol）后，过滤混合物。 将DMAP（0.48g，3.9mmol）加入到滤液中，然后加入二碳酸二叔丁酯（8.4g，39mmol）并将混合物在室温下搅拌2小时。 然后将反应混合物用EtOAc（25mL）稀释并冷却至0℃。缓慢加入1N HCl（50mL）。 分离有机层，用饱和的水溶液洗涤。 NaHCO 3（50mL）和盐水（50mL），然后经Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到小标题化合物，为白色固体（8.08g，86％）。 LCMS计算。 C11H17NNaO5（M + Na）+的分析计算值：m / z = 266.1。 发现266.1。
参考文献：
[1] Patent: US2014/200227, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0820; 0821
9. 合成：108963-96-8

98-79-3

108963-96-8
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10. 合成：108963-96-8

88668-76-2

108963-96-8
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11. 合成：108963-96-8

59936-29-7

108963-96-8

188200-05-7

N/A

N/A
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[2] Tetrahedron Letters, 1994, vol. 35, # 44, p. 8097 - 8100
[3] Tetrahedron Letters, 1994, vol. 35, # 44, p. 8097 - 8100
12. 合成：108963-96-8

N/A

108963-96-8
参考文献：
[1] Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, # 34, p. 5455 - 5458
13. 合成：108963-96-8

188200-05-7

108963-96-8
参考文献：
[1] Tetrahedron Letters, 2008, vol. 49, # 27, p. 4289 - 4291
14. 合成：108963-96-8

41840-28-2

108963-96-8
参考文献：
[1] Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1986, vol. 34, # 9, p. 3873 - 3878
15. 合成：108963-96-8

147-85-3

108963-96-8
参考文献：
[1] Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1986, vol. 34, # 9, p. 3873 - 3878
16. 合成：108963-96-8

24424-99-5

108963-96-8
参考文献：
[1] Patent: US2007/232804, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 4

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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