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(1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1,1-二基)二膦酸
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磷 其它目标 Cell Cycle 咪唑
Rho
双膦酸

CAS号：118072-93-8

CAS号118072-93-8, 是Cell Cycle类化合物, 分子量为272.08, 分子式C5H10N2O7P2, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供118072-93-8批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1,1-二基)二膦酸 (请以英文为准,中文仅做参考)

(1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diyl)diphosphonic acid , Zoledronic Acid

货号：BD9477 (1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diyl)diphosphonic acid 标准纯度：, 98%
118072-93-8
118072-93-8
118072-93-8

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产品名称 : (1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diyl)diphosphonic acid , Zoledronic Acid
中文名称 : (1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1,1-二基)二膦酸(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 118072-93-8
分子式 : C5H10N2O7P2
线性分子式 : (CCH2C3H4N2)(POOHO)(POOHOH)OH
分子量 : 272.09
MDL NO : MFCD00867791
沸点 : -
Pubchem ID : 68740
InChIKey : XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD9477

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 16
Num. arom. heavy atoms 5
Fraction Csp3 0.4
Num. rotatable bonds 4
Num. H-bond acceptors 8.0
Num. H-bond donors 5.0
Molar Refractivity 51.47
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

172.73 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

-1.47
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

-4.31
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

-1.12
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

-3.54
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-3.88
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

-2.86

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

1.22
Solubility 4530.0 mg/ml ; 16.6 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Highly soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

1.29
Solubility 5350.0 mg/ml ; 19.7 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Highly soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

1.98
Solubility 25700.0 mg/ml ; 94.4 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 Low
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-11.02 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 1.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 1.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 2.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

1.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 0.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 3.14

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~8  ►

1. 合成：118072-93-8

22884-10-2

118072-93-8
产率 合成条件 实验步骤
99%
Stage #1: With phosphoric acid; phosphorus trichloride In 1,2-propylene cyclic carbonate; PEG 600 (polyethylene glycol) at 40 - 60℃;
Stage #2: With water In 1,2-propylene cyclic carbonate; PEG 600 (polyethylene glycol) at 85℃; for 18 h; 		实施例7：唑来膦酸的制备; 在20ml碳酸亚丙酯和15ml PEG 600的混合物中，在40℃下溶解7.44g亚磷酸。在搅拌下加入2-（1H-咪唑-1-基）乙酸（3.0g）并且 将反应混合物加热至40℃。向所得溶液中加入9ml三氯化磷。 将反应混合物加热至60℃并在55-60℃下搅拌4小时。在搅拌下将水（40ml）逐渐加入到反应混合物中（释放出氯化氢）。 将反应混合物在85℃下搅拌18小时，冷却至0℃并通过添加乙醇（150ml）使产物沉淀。 滤出沉淀物，用乙醇（1.x.40ml）洗涤并在60℃下干燥10小时，得到6.85g（99％）唑来膦酸一水合物。
99%
Stage #1: With phosphorous acid; phosphorus trichloride In 1,2-propylene cyclic carbonate; PEG 600 at 40 - 60℃;
Stage #2: With water In 1,2-propylene cyclic carbonate; PEG 600 at 85℃; for 18 h; 		在20毫升碳酸亚丙酯和15毫升PEG 600的混合物中，在40℃下溶解7.44克亚磷酸。 搅拌下加入2-（1H-咪唑-1-基）乙酸（3.0g），将反应混合物加热至40℃。 向所得溶液中加入9毫升三氯化磷。 将反应混合物加热至60℃并在55-60℃下搅拌4小时。 在搅拌下将水（40ml）逐渐加入到反应混合物中（释放出氯化氢）。 将反应混合物在85℃下搅拌18小时，冷却至0℃，加入乙醇（150ml）使产物沉淀。滤出沉淀物，用乙醇（1×40ml）洗涤并干燥。 在60℃下保持10小时，得到6.85g（99％）唑来膦酸一水合物。
87.3%
Stage #1: at 50 - 55℃; for 6 h;
Stage #2: at 70 - 80℃; for 3 h; 		（1）粗产物为2L反应，加入咪唑-1-乙酸110g，亚磷酸286g，三氯化磷480g，加热至50-55℃，保温反应6h。反应结束，滴加纯净水770毫升，然后完成，加热至70-80℃，搅拌反应3h，加入活性炭至11g，脱色30min，过滤，过滤后，反应瓶中加入200ml纯水浸出，洗涤滤饼洗涤。将滴滤液依次冷却至室温后，缓慢加入含320g反应瓶的异丙醇，在室温下搅拌结晶4h。过滤，滤饼110g无水乙醇洗涤一次，60°C吹干3h。将唑啉醛粗品200.1g，收率84.3％，纯度99.8％。（2）成品将反应烧瓶加入净化水2.24 kg，唑来膦酸粗品140g，搅拌，升温至回流，溶解样品后全部加入活性炭取7g，脱色30min，热过滤，滤液在室温下搅拌结晶2h，0-5℃搅拌结晶2h。过滤，洗涤干净的反应釜母液，洗涤滤饼，滤饼用100ml冷纯水洗涤一次，60°C吹干3h，得白色唑来膦酸结晶粉130.3g，收率87.3％，纯度99.9％ 。
85.6%
Stage #1: With phosphorous acid; phosphorus trichloride In N,N'- dimethylethyleneurea (DMEU) at 40 - 60℃;
Stage #2: With water In N,N'- dimethylethyleneurea (DMEU) at 80 - 100℃; 		将1-咪唑基乙酸（25g; 0.1538mol）和H 3 PO 3（18.9g; 0.2306mol）在N，N'-二甲基亚乙基脲（DMEU）（150ml）中的混合物加热至40℃至50℃的温度。将PCl 3（26ml; 0.3076mol）缓慢加入到所得悬浮液中。将所得混合物加热至50℃至60℃的温度并搅拌直至通过HPLC完成反应。将水缓慢加入反应混合物中，并在搅拌下将所得溶液加热至80℃至100℃的温度直至反应完成。将反应混合物冷却至环境温度，用氢氧化钠水溶液将pH调节至pH 8.0至9.0。过滤所得溶液，并将溶液的pH调节至pH 1.5至2.0。加入乙醇并发生固体沉淀。将固体过滤，洗涤并在45℃至550℃的温度下真空干燥至恒重。获得25.7g唑来膦酸（摩尔产率：85.6％），HPLC纯度高于99.5％面积。 [产率以干基计算]产物的特征如下：1H NMR（D2O）δ= 4.71（t，2H，CH2）; 7.28（dd。，IH3CH）; 7.44（dd。，IH，CH）; 8.62（s，I，CH）31P NMR（D2O）δ= 16.03
83%
Stage #1: at 55℃;
Stage #2: at 8 - 70℃; for 14 - 15 h;
Stage #3: With sodium hydroxide In water at 30 - 40℃; 		实施例1 - 唑来膦酸; EPO将1-咪唑-1-基乙酸（200g）在甲磺酸98-99％（240ml）中的悬浮液缓慢加入并混合三氯化磷（856ml）。温度升高至55℃，回流一旦三氯化磷骨料结束，就开始加入水（171毫升），从而增加放热量，这可以通过较大的回流量来证明。在反应过程中氯化氢被释放出来。溶解后溶液变得非常粘稠，从而使搅拌变得困难。在55-70℃反应12小时后，在8至25℃的温度下，在2-3小时内缓慢加入水（805ml），然后将其在105-112℃加热3小时，然后过滤溶液以除去杂质。所得溶液在30-40℃的温度下用氢氧化钠水溶液50部分中和。百分比（w / v）直到obt然后将pH值为0.25 +/- 0.03的物质冷却至0-5℃，保持该温度至少2小时，过滤沉淀物。将其再次在水（500ml）中再悬浮一次，在甲醇中再洗涤两次。 （每次500ml）。沉淀物可以在50-60℃的炉子中干燥，从而获得具有等于或超过98％的电位滴定度的原始唑来膦酸。也可以使用潮湿来制备三水合物形式。产量为83％。
75%
Stage #1: With phosphorous acid In diphenylether at 70℃; for 1 h;
Stage #2: With phosphorus trichloride In diphenylether at 70℃; for 6 h;
Stage #3: With water In diphenylether; toluene at 25℃; 		将（1-咪唑基）乙酸（10.0g）和亚磷酸（19.5g）在二苯醚（50ml）中的悬浮液加热至70℃保持1小时。在70℃的温度下将三氯化磷（20ml）缓慢加入到反应物料中并将反应温度再保持6小时。将反应物质冷却至25℃，然后加入水（150ml）和甲苯（30ml）。将反应混合物再次加热至70℃并在浑浊的双相溶液中加入活性炭，搅拌，通过Hyflo床过滤，用热水（30ml）洗涤床。将层与滤液分离，水层用甲苯（20ml）洗涤，然后将合并的有机层用水（20ml）反萃取并与主水层混合。在大气压下，在2小时内从合并的水层中蒸馏出水（140ml），然后将浓缩物质回流13小时。将反应物质冷却至25℃，然后在1小时内加入甲醇（50ml）。搅拌反应混合物并再次冷却至0℃，然后过滤。将滤液用冷却的1：2水和甲醇的混合物（30ml）洗涤，并在60℃下干燥，得到唑来膦酸。产量：19.0克（75％）
74%
Stage #1: With phosphorus trichloride In methanesulfonic acid at 80 - 110℃; for 8.50 h;
Stage #2: for 24 h; 		实施例3 [1-羟基-2-（1H-咪唑-1-基）亚乙基]二膦酸的制备将6.3g（0.05mol）咪唑-1-基 - 乙酸溶于14ml甲磺酸中，同时搅拌。 搅拌30分钟后，滴加13.6ml（0.16mol）三氯化磷，然后将混合物在80℃下搅拌3小时。 将混合物冷却至室温，然后滴加36ml水。 将混合物温热至105-110℃，然后搅拌5小时。 然后用0.75g活性炭纯化反应混合物，然后过滤，用5ml水洗涤，然后滴加10M NaOH溶液直至pH为1.8。 将悬浮液搅拌1天，然后过滤沉淀的产物，用水洗涤并干燥。 产量：10.1g（74％），游离酸含量：23％，纯度：83％产物用5X过量的1N HCl重结晶。 产量：6.3克（46％），游离酸含量：98％，纯度：98％
72%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In silicon oil at 80℃; for 17 h;
Stage #2: With water In silicon oil at 80 - 100℃; for 16 h; 		例子; ZOLEDRONIC ACID（ZLD-Ac）的晶体形态; ZLD-AC晶型I的制备;从1-咪唑乙酸（IAA），亚磷酸（H3PO3）和磷酰氯（POC13）开始制备ZLD-AC晶形I的一般方法（实施例1-9，见表1）:;装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和滴液漏斗的圆柱形反应器装有1-咪唑酸（IAA），亚磷酸和稀释剂（甲苯/氯苯/ PEG-400 /硅油）。将所得悬浮液加热至75℃-80℃并逐滴加入氯氧化磷。然后将反应混合物加热至75℃-100℃，保持1-34小时。然后在80℃-100℃下加入水。将混合物剧烈搅拌约15分钟。 [在某些情况下，当硅油用作稀释剂时，需要加入甲苯以改善油相和水相之间的分离]。然后分离各相。将水相置于干净的反应器中并加热至95℃-100℃保持13.5-19小时。然后将其冷却至5℃并在5℃下搅拌2.5-4小时后加入无水乙醇以获得沉淀物[在一些情况下，在不添加绝对乙醇作为反溶剂的情况下获得唑来膦酸沉淀物]。然后过滤白色产物，用无水乙醇洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥17-24小时，得到形式为唑来膦酸的晶体I（LOD BY TGA = 6.3％-9.3％）。 ZLD HPLC方法：柱：PHENOMENEX PHENYL-HEXYL 5UM，250X4.6MM移动相：在1％HCLO4,0.0％H3PO4：甲醇（85:15）中的40MM十八烷基磺酸钠检测：220NM稳定性与形式II的存在一起测量。 P上面表4中的例4的稳定性数据是：
70.7%
Stage #1: With phosphorous acid In sulfolane at 75℃; for 0.50 h;
Stage #2: With phosphorus trichloride In sulfolane at 35 - 67℃; for 3 h;
Stage #3: With water In sulfolane at 0 - 100℃; for 8 h; 		唑来膦酸一水合物的制备将1-咪唑基乙酸（50g，0.396mol）和亚磷酸（48.7g，0.594mol）在环丁砜（180ml）中的悬浮液加热至75℃保持30分钟。 将混合物冷却至35-40℃，然后逐渐加入三氯化磷（117ml，1. 346mol），同时保持温度在35-45℃之间。 将混合物加热至63-67℃，保持3小时，从而得到白色固体。 然后将其冷却至0-5℃并通过在0-5℃下缓慢加入水（500ml）经1小时的时间淬灭。 将得到的澄清溶液在100℃下加热3小时，冷却至环境温度并进行炭化。 向炭化溶液中加入丙酮（800ml）。 然后将混合物在20-25℃下搅拌4小时，过滤结晶产物，依次用冷水（200ml），丙酮（100ml）洗涤，并在55-60℃的空气烘箱中干燥直至水含量在其间。
70%
Stage #1: With phosphonic Acid; phosphorus trichloride In sulfolane at 25 - 65℃; for 0.06 h; Microwave irradiation
Stage #2: With water In sulfolane at 150℃; for 0.17 h; Microwave irradiation		 3.8mmol（1当量）各自的羧酸（658mg 3-吡啶基乙酸盐酸盐，1,478mg咪唑-1-基 - 乙酸，2,399mgβ-丙氨酸，3,392mgγ-氨基丁酸，在干燥烧瓶中，将4,599mg 6-氨基己酸（5）加入到11.4mmol（3当量）H 3 PO 3中。加入1.6mL蒸馏的环丁砜并短暂加热内容物以溶解固体。将溶液冷却至约25-35℃，立即加入11.4mmol（3当量）PCl 3。然后将烧瓶置于Milestone Ethos Synth Microwave Synthesis Labstation中并装配冷凝器，冷水通过该冷凝器。应用以下微波程序：合成1：3分钟，升温至65℃，然后在65℃升温15秒。合成2：3分钟升温至65℃，然后45秒，65℃。合成3：3分钟，升温至65℃，然后15秒，65℃。合成4：3最小升温至65℃，然后在65℃升温4分钟。合成5：3分钟升温至65℃，然后在65℃升温4分钟。自动调节功率以达到并保持指定温度通过该程序，该程序由微波反应器中的内置IR传感器确定。对于中间体1和2的合成，功率在0和最大300-400W之间波动，而对于3,4和5，最大功率通常为200-300W。微波辐射后的固体混合物由中间体磷化合物与黄橙色不需要的副产物一起，可在水解之前或之后通过离心除去。将反应混合物用6mL H 2 O淬灭，得到澄清溶液，然后将其转移至50mL密封的石英反应容器中，并在微波反应器中水解成双膦酸，同时升温至150℃，持续6分钟，然后在150°C下4分钟。施加的功率在0和最大450-500W之间波动。用NaOH调节酸1,3,4和5的水解混合物的pH，然后将混合物在0-5℃下老化直至结晶。产品很完整。通过在室温下用2-5mL乙醇搅拌1-2小时，将酸4和5沉淀为单钠盐。通过向酸性水解混合物中加入9mL丙酮使酸2沉淀，并在室温下搅拌3-4小时。然后过滤白色结晶产物，用冷H 2 O和丙酮或乙醇洗涤，然后用氢气在45℃真空干燥至恒重15，然后将混合物在0-5℃下老化直至产物结晶完全。 。通过在室温下用2-5mL乙醇搅拌1-2小时，将酸4和5沉淀为单钠盐。通过向酸性水解混合物中加入9mL丙酮使酸2沉淀，并在室温下搅拌3-4小时。然后过滤白色结晶产物并用冷H 2 O和丙酮或乙醇洗涤，然后在45℃下真空干燥至恒重。
59%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In silicon oil at 80℃; for 34 h;
Stage #2: With water In toluene; silicon oil at 80 - 100℃; for 16 h; 		例子; ZOLEDRONIC ACID（ZLD-Ac）的晶体形态; ZLD-AC晶型I的制备;从1-咪唑乙酸（IAA），亚磷酸（H3PO3）和磷酰氯（POC13）开始制备ZLD-AC晶形I的一般方法（实施例1-9，见表1）:;装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和滴液漏斗的圆柱形反应器装有1-咪唑酸（IAA），亚磷酸和稀释剂（甲苯/氯苯/ PEG-400 /硅油）。将所得悬浮液加热至75℃-80℃并逐滴加入氯氧化磷。然后将反应混合物加热至75℃-100℃，保持1-34小时。然后在80℃-100℃下加入水。将混合物剧烈搅拌约15分钟。 [在某些情况下，当硅油用作稀释剂时，需要加入甲苯以改善油相和水相之间的分离]。然后分离各相。将水相置于干净的反应器中并加热至95℃-100℃保持13.5-19小时。然后将其冷却至5℃并在5℃下搅拌2.5-4小时后加入无水乙醇以获得沉淀物[在一些情况下，在不添加绝对乙醇作为反溶剂的情况下获得唑来膦酸沉淀物]。然后过滤白色产物，用无水乙醇洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥17-24小时，得到形式为唑来膦酸的晶体I（LOD BY TGA = 6.3％-9.3％）。 ZLD HPLC方法：柱：PHENOMENEX PHENYL-HEXYL 5UM，250X4.6MM移动相：在1％HCLO4,0.0％H3PO4：甲醇（85:15）中的40MM十八烷基磺酸钠检测：220NM稳定性与形式II的存在一起测量。 P上面表4中的例4的稳定性数据是：
53%
Stage #1: With phosphoric acid; phosphorus trichloride In sulfolane at 54 - 88℃; for 5.55 - 7.35 h;
Stage #2: With water In sulfolane for 3 - 4 h; Heating / reflux		 例1;将烘箱干燥的250mL四颈RB烧瓶装配机械搅拌器，K-热电偶，冷凝器，氮气入口和出口以及两个1/8英寸聚四氟乙烯（PTFE）进料管线。将系统用氮气冲洗30分钟。在氮保护下，将咪唑-1-基乙酸（15.97g，0.13mol），环丁砜（70mL）和亚磷酸（2.67g，0.033mol）加入到RB烧瓶中。将反应混合物以210RPM混合并加热至60℃。通过masterflex管泵缓慢加入PCI3（9.18g，0.067mol）（1.3mL / mn）。允许混合5分钟。交替加入26wt％亚磷酸环丁砜溶液（30.7g，每次加入10.23g，1.6mL / min）和PCI3（27.5g，每份9.18g，1.3mL / min）。在添加之间允许三至五分钟的混合。加入1小时3分钟，温度保持在60℃至67℃之间。加完后，将反应混合物的温度升至80℃并在此温度下保持4小时。然后将反应混合物的温度升至88℃并保持30分钟。加入环境温度的水（50g）以淬灭反应。将溶液回流3小时。在此温度下，将产物真空过滤并用38g丙酮冲洗。得到唑来膦酸，为白色结晶固体（24.1g，通过定量NMR测得的纯度为95.3wt％，产率为65％）。例2;将烘箱干燥的250mL 4颈RB烧瓶装配机械搅拌器，K-热电偶，冷凝器，氮气入口和出口以及两个1/8英寸PTFE进料管线。将系统用氮气冲洗30分钟。在氮气保护下，将咪唑-1-基乙酸（15.97g，0.13mol），环丁砜（70mL）和亚磷酸（2.67g，0.033mol）加入到RB烧瓶中。将反应混合物以300RPM混合并加热至60℃。通过masterflex管泵缓慢加入PCI3（9.18g，0.067mol）（1.3mL / min）。允许混合5分钟。交替加入26wt％亚磷酸环丁砜溶液（30.7g，每次加入10.23g，1.6mL / min）和PCI3（27.5g，每份9.18g，1.3mL / min。加入之间允许混合3-5分钟。加入1小时6分钟，温度保持在54-64℃之间。加完后，将反应混合物的温度升至80℃并保持4小时，然后将反应混合物的温度升至880℃。在搅拌下，将该浆液通过3/8“PTFE管使用氮气压力转移到100mL预热（80℃）的水中。将得到的水溶液加热至回流并保持在该温度下保持30分钟。然后将其缓慢冷却至室温，然后至1-2℃并在此温度下保持1.5小时。通过真空过滤收集产物。用丙酮（20g）冲洗滤饼并获得唑来膦酸白色结晶固体（19.1g，98.3％）通过定量NMR测定的wtpercent纯度，53％产率）。例3;将烘箱干燥的250mL 4颈RB烧瓶装配机械搅拌器，K-热电偶，冷凝器，氮气入口和出口以及两个1/8英寸PTFE进料管线。将系统用氮气冲洗30分钟。在氮气保护下，将咪唑-1-基乙酸（15.9g，0.13mol），环丁砜（70mL）和亚磷酸（2.67g，0.033mol）加入到RB烧瓶中。将反应混合物混合并加热至60℃。 PCI3（36.7克，0.267摩尔）和亚磷酸（8.0克，0.098摩尔）。分别为mL / min。在进料期间反应温度保持在60℃和67℃之间。加入PCI3和亚磷酸后，将反应浆料加热至80℃并在该温度下保持4小时。然后将该浆料通过3/8“PTFE管在氮气压力下在50mL预热（80℃）的水中转移到混合物中。将所得水溶液加热至回流并在该温度下保持4小时。然后缓慢冷却至48-50℃。缓慢加入丙酮（200mL），然后冷却至1-2℃并在此温度下保持2小时。通过真空过滤收集产物。滤饼用得到丙酮（35g）和唑来膦酸，为白色结晶固体（22.1g，定量NMR纯度为98.6％，产率61％）。实施例4;在2.5L树脂釜中安装机械搅拌器， K-热电偶，冷凝器，氮气入口和出口，两个1/8英寸PTFE管作为PCI3和亚磷酸环丁砜溶液进料管线。系统在氮气流下干燥。在氮气下，咪唑乙酸（79.92克，0.63摩尔）将亚磷酸（13.90g，0.17mol）和环丁砜（350mL）加入到树脂中n-kettle并以200RPM混合。将混合物加热至62℃，然后使用masterflex管泵缓慢（1.3mL / min）加入PCI3（36.7g，0.267mol）。 slu
53%
Stage #1: With phosphorus trichloride In methanesulfonic acid at 80℃; for 3 h;
Stage #2: With water In methanesulfonic acid at 26 - 110℃; for 5 h;
Stage #3: With sodium hydroxide In water for 5 h; 		在搅拌下将6.3g（0.05mol）咪唑-1-基 - 乙酸溶于21ml甲磺酸中。逐滴加入13.6ml（0.16mol）三氯化磷，并将混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至26℃后，逐滴加入36ml水，将温度升至105-110℃并将烧瓶内容物在该温度下搅拌5小时。接下来，将混合物与0.75g活性炭一起搅拌30分钟，过滤并用5ml水洗涤固体。向合并的水相中滴加10N NaOH溶液以达到pH 1.8。将得到的悬浮液搅拌5小时，过滤固体，用5ml水洗涤并干燥，得到9.7g（71％）由26-74％ZA和ZA-Na混合物组成的粗混合物。从48.5ml 1N盐酸中重结晶，得到7.2g（53％）含有99％酸的ZA（表1，条目7）; 31P NMR（5％NaOH / D 2 O）16.0 [P8（5％NaOD / D 2 O）16.2]。
50%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In silicon oil at 80℃; for 26 h;
Stage #2: With water In ethanol; silicon oil at 0 - 97℃; for 43.50 h; 		ZLD-AC晶体XNII的制备;例18：;装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和滴液漏斗的3L反应器装有1-咪唑酸（70.OG，0.56MOLE），亚磷酸（136.7g，1.67摩尔）和硅油。 （M-350）（490ML）。将悬浮液加热至80℃并在4小时内逐滴加入磷酰氯（194.4ML，2.08摩尔）。将反应混合物在80℃下搅拌22小时。然后在80℃下缓慢加入水（490ML）。将混合物剧烈搅拌约30分钟。然后分离硅油相和水相。将水相置于干净的反应器中并加热至97℃保持17.5小时。然后加入无水乙醇（490ML）并将溶液在回流（87℃）下搅拌2小时。然后将溶液冷却至70℃-72℃约1小时，并在该温度下保持1小时。在2.5小时内冷却至25℃并在该温度下搅拌1小时后，过滤一半产物，用少量冷水洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥20小时，得到50.8g唑来膦酸晶型XVIII（MS-507-CROP I，LOD，TGA = 1.9％）。将剩余的悬浮液在2小时内冷却至0℃，并在该温度下搅拌约16小时。然后将产物过滤并在真空烘箱中在50℃下干燥24小时，得到26g唑来膦酸晶型XVIII（MS-507-CROP II，LOD，TGA = 1.0％）。通过HPLC 97.7％，该方法的总收率为50％纯度。
49%
Stage #1: With hydrogenchloride; phosphorus trichloride In water at 0 - 5℃; for 2.50 h;
Stage #2: for 6 h; Reflux		 例二。制备[1-羟基-2-（1H-咪唑-1-基） - 亚乙基]双膦酸.1H-咪唑-1-乙酸[26g（0.206摩尔）1H-咪唑-1-乙酸溶液]在0-5℃的温度下，将18ml水和18ml盐酸（35％）的混合物中的酸滴加30分钟至108ml冷却至0-5℃的三氯化磷（PCl 3）。将混合物在0-5℃下混合1小时。然后，将混合物加热至80℃并在该温度下保持1小时。然后在减压下蒸馏出过量的三氯化磷。向反应残余物中加入200ml水，并在保持沸腾6小时的同时进行水解，然后加入1g活性炭，5g Hyflo Super CeI并在煮沸30分钟的同时混合。过滤混合物，滤器用20ml水洗涤。将滤液在减压下浓缩至100ml的体积。在70℃下向浓缩的滤液中加入150ml的95％乙醇。将混合物冷却，同时混合至250℃，并进行结晶直至温度达到20-25℃，持续4小时。滤出形成的沉淀，用30ml水 - 乙醇混合物（1：1.5）洗涤两次，并在50℃下干燥。获得29.3g（49％）的[1-羟基-2-（1H-咪唑-1-基） - 亚乙基]双膦酸一水合物。 ΗPLC100.00％，TGA 6.30percentXPRD：12.05; 12.77; 15.69; 18.80; 20.84; 21.25; 21.71; 22.09; 25.71; 27.50; 29.19; 32.42; 32.88°（+， - 0,02°）2ψ1HNMR（D2O）：5 = 4.670-4.709ppm（t，2H，J = 9.65）; 7.379（s，lH）; 7.540（s，1H）; 8.719（s，1H）13C NMR：5 = 55.56ppm; 74.81-76.90（t）; 121.13; 126.83; 138.7131P NMR：5 = 14.36ppm将15g [1-羟基-2-（1-r-咪唑-1-基） - 亚乙基]双膦酸悬浮在300ml水中，加热至沸点并混合煮沸15分钟。然后，将混合物冷却至70℃并加入300ml乙醇约1-1.5小时。将混合物冷却至20-25℃。在20-25℃下混合14小时后，滤出沉淀物，用15ml水洗涤两次，用15ml乙醇洗涤一次，并在55℃下干燥6小时。得到12.78g（85％）[1-羟基-2-（1H-咪唑-1-基） - 亚乙基]双膦酸一水合物.HPLC 100.00％，TGA 6.24％XPRD：12.05; 12.78; 15.72; 18.70; 20.82; 21.23; 21.70; 22.08; 25.70; 27.51; 29.14; 32.32; 32.88°（+， - 0.02°）2ψ1HNMR（D2O）：5 = 4.470-4.497ppm（t，2H，J = 9.62）; 7.164（s，lH）; 7.367（s，1H）; 8.421（s，1H）13C NMR：5 = 53.00ppm; 72.59（t）; 118.47; 123.66; 138.7131P NMR：5 = 14.21ppm
49%
Stage #1: With hydrogenchloride; phosphorus trichloride In water at 0 - 80℃; for 2.50 h;
Stage #2: for 6 h; Heating		 实施例IIP分离[1-羟基-2-（1H-咪唑-1-基） - 亚乙基]双膦酸-1H-咪唑-1-乙酸的溶液[26g（0.206摩尔）1H-咪唑-1-乙酸在0-5℃的温度下，在18ml水和18ml盐酸（35％）的混合物中滴加30分钟至108ml冷却至0-5°的三氯化磷（PCl3）将混合物在0-5℃下混合1小时。然后，将混合物加热至80℃并在该温度下保持1小时。然后在减压下蒸馏出过量的三氯化磷。将200毫升水加入到反应残余物中并在保持沸腾6小时的同时进行水解，然后加入1克活性炭，5克Hyflo Super Cel并在煮沸30分钟的同时混合。过滤混合物过滤器用20ml水洗涤。滤液在减压下浓缩至100ml体积。在70℃下将150ml的95％乙醇加入到浓缩的滤液中。将混合物冷却，同时混合至25℃并进行结晶直至温度达到20-25℃达4小时。过滤形成的沉淀物用30ml水 - 乙醇混合物（1：1.5）洗涤两次，并在50℃下干燥.29.3g（49％）[1-羟基-2-（1H-咪唑-1-基） - 亚乙基]双膦酸得到酸一水合物.HPLC 100.00％，TGA 6.30percentXPRD：12.05; 12.77; 15.69; 18.80; 20.84; 21.25; 21.71; 22.09; 25.71; 27.50; 29.19; 32.42; 32.88°（+， - 0.02°）2ψ1H NMR（D2O）：δ= 4.670-4.709ppm（t，2H，J = 9.65）; 7.379（s，1H）; 7.540（s，1H）; 8.719（s，1H）13C NMR：δ3255.56ppm; 74.81-76.90（t）; 121.13; 126.83; 138.71
28% With phosphoric acid; phosphorus trichloride In diethylene glycol dimethyl ether; water at 50 - 100℃; for 8 - 11 h; Heating / reflux 实施例3：唑来膦酸的制备：向装有加热套，机械搅拌器，滴液漏斗，热电偶和带有氮气入口接头的冷凝器的1.5升釜式反应器中加入咪唑乙酸（100g，0.793mol），二甘醇二甲醚（400毫升）和85％磷酸（55毫升）。将三氯化磷（330g，2.41mol）缓慢加入到反应物料中，导致放热和氯化氢的释放。使温度升至70℃并搅拌溶液直至HCl的放出平息。将反应物料的温度升至85℃，开始形成白色固体，漂浮并粘附在搅拌器轴上。约1小时后，不可能搅拌，停止搅拌电动机。将反应物料在85℃下再加热5小时，然后冷却至环境温度，产生固体均匀的白色物质。将水缓慢加入白色物质（320ml）中，导致放热和HCl释放。水逐渐均匀地缓慢溶解物质，最终释放出搅拌器。在物料基本溶解后，将溶液回流5小时，然后冷却并用旋转蒸发器汽提至胶状物，收集420g水（pH 0.65）。加入更多的水（250ml）并汽提，收集166g水（pH 1.87）。再次加入水（250ml）并汽提，收集316g（pH2.14）。从旋转蒸发器中取出烧瓶，加入水（150ml），将混合物加热至90-95℃，在此期间所有固体溶解。将溶液用唑来膦酸一水合物晶体接种并缓慢冷却至室温，然后用冰浴冷却至30℃。过滤得到的结晶固体，用丙酮（200 + 100ml）冲洗并在氮气流下干燥，得到52.4g的产物。还将丙酮加入滤液（200ml）中，将溶液置于冰箱中过夜，得到第二批晶体（12.0g），用丙酮洗涤并干燥后，与第一批产物合并，得到总产量64.4克（28％）。 NMR表明存在痕量的二甘醇二甲醚，丙酮和H3PO3杂质。实施例4：唑来膦酸的制备：在5升圆柱形夹套反应器中安装机械搅拌器，热电偶，氮气入口接头和具有苛性碱洗涤器的冷凝器。向其中加入咪唑乙酸（0.333kg，2.64mol）和二甘醇二甲醚（1.001）。在缓慢的氮气吹扫（11升/分钟）下，在搅拌（100rpm）的同时将浆料加热至50℃。将另外的二甘醇二甲醚（0.26升）和85％磷酸（0.304千克）加入到反应物料中。使用Masterflex泵和Teflon管，将三氯化磷（总共1.04kg，7.57mol）泵入反应物料中，首先缓慢（2ml / min），然后以增加的速率（40ml / min）泵入水中在磷酸中已经耗尽。在加入PCl 3期间，将温度升至约65℃并逐渐形成白色物质，使搅拌器结合。夹套温度升至85℃，导致PCl3回流。随着白色物质膨胀，回流减慢然后停止。使反应器在约80℃下静置4小时，之后将夹套温度设定在150℃过夜。将反应器夹套温度升至50℃并用Masterflex泵缓慢（2-5ml / min）加入水（总共0.95kg）。水在接触时溶解白色物质，在放热反应中释放出HCl。向反应物料中加入约250g水后，搅拌器未结合并重新开始搅拌（100rpm）。将水添加速率缓慢增加至40ml / min。然后将反应物质在约100℃加热4小时，然后冷却至室温。[0023]排出反应物质并旋转蒸发，得到胶状物。将水加入到胶状物中并汽提几次直至馏出物的pH值升至1.将所得的水溶液（1.2kg，1.6升）在烧杯中搅拌并缓慢加入丙酮（1.5升）。将混合物静置16小时以完成结晶。过滤固体，用丙酮彻底洗涤并在氮气流中干燥，得到粗唑来膦酸（0.202g，0.74mol，28％收率）。
7% With phosphoric acid; phosphorus trichloride In water; PEG 400 at 70 - 85℃; for 11 h; Heating / reflux 实施例6 :(对比）在PEG-400中制备唑来膦酸：重复实施例3，用PEG-400（400ml）代替二甘醇二甲醚。 在加入三氯化磷并提高反应物料的温度后，形成固体，最终在进一步加热时返回到溶液中。 唑来膦酸的产率为7％（分离产率）。 1HNMR（D2O / NaOD）：7.72（s，1H）; 7.22（s，1 H）; 6.87（s，1 H）; 4.82（O-H，7.02 H）; 4.45（m，2 H）。 31P NMR（D2O / NaOD）：17.0（m）。 不仅产量大幅下降，而且产品纯度也恶化。

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参考文献：
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2. 合成：118072-93-8

N/A

118072-93-8
产率 合成条件 实验步骤
74%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In silicon oil at 80℃; for 11 - 24 h;
Stage #2: With water In toluene; silicon oil at 80 - 100℃; for 16 - 19 h; 		例子; ZOLEDRONIC ACID（ZLD-Ac）的晶体形态; ZLD-AC晶型I的制备;从1-咪唑乙酸（IAA），亚磷酸（H3PO3）和磷酰氯（POC13）开始制备ZLD-AC晶形I的一般方法（实施例1-9，见表1）:;装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和滴液漏斗的圆柱形反应器装有1-咪唑酸（IAA），亚磷酸和稀释剂（甲苯/氯苯/ PEG-400 /硅油）。将所得悬浮液加热至75℃-80℃并逐滴加入氯氧化磷。然后将反应混合物加热至75℃-100℃，保持1-34小时。然后在80℃-100℃下加入水。将混合物剧烈搅拌约15分钟。 [在某些情况下，当硅油用作稀释剂时，需要加入甲苯以改善油相和水相之间的分离]。然后分离各相。将水相置于干净的反应器中并加热至95℃-100℃保持13.5-19小时。然后将其冷却至5℃并在5℃下搅拌2.5-4小时后加入无水乙醇以获得沉淀物[在一些情况下，在不添加绝对乙醇作为反溶剂的情况下获得唑来膦酸沉淀物]。然后过滤白色产物，用无水乙醇洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥17-24小时，得到形式为唑来膦酸的晶体I（LOD BY TGA = 6.3％-9.3％）。 ZLD HPLC方法：柱：PHENOMENEX PHENYL-HEXYL 5UM，250X4.6MM移动相：在1％HCLO4,0.0％H3PO4：甲醇（85:15）中的40MM十八烷基磺酸钠检测：220NM稳定性与形式II的存在一起测量。 P上面表4中的例4的稳定性数据是：
69%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In toluene at 100℃; for 3 h;
Stage #2: With water In toluene at 80 - 100℃; for 16 h; 		例子; ZOLEDRONIC ACID（ZLD-Ac）的晶体形态; ZLD-AC晶型I的制备;从1-咪唑乙酸（IAA），亚磷酸（H3PO3）和磷酰氯（POC13）开始制备ZLD-AC晶形I的一般方法（实施例1-9，见表1）:;装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和滴液漏斗的圆柱形反应器装有1-咪唑酸（IAA），亚磷酸和稀释剂（甲苯/氯苯/ PEG-400 /硅油）。将所得悬浮液加热至75℃-80℃并逐滴加入氯氧化磷。然后将反应混合物加热至75℃-100℃，保持1-34小时。然后在80℃-100℃下加入水。将混合物剧烈搅拌约15分钟。 [在某些情况下，当硅油用作稀释剂时，需要加入甲苯以改善油相和水相之间的分离]。然后分离各相。将水相置于干净的反应器中并加热至95℃-100℃保持13.5-19小时。然后将其冷却至5℃并在5℃下搅拌2.5-4小时后加入无水乙醇以获得沉淀物[在一些情况下，在不添加绝对乙醇作为反溶剂的情况下获得唑来膦酸沉淀物]。然后过滤白色产物，用无水乙醇洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥17-24小时，得到形式为唑来膦酸的晶体I（LOD BY TGA = 6.3％-9.3％）。 ZLD HPLC方法：柱：PHENOMENEX PHENYL-HEXYL 5UM，250X4.6MM移动相：在1％HCLO4,0.0％H3PO4：甲醇（85:15）中的40MM十八烷基磺酸钠检测：220NM稳定性与形式II的存在一起测量。 P上面表4中的例4的稳定性数据是：
58%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In silicon oil at 75 - 80℃; for 27.50 h;
Stage #2: With water In toluene; silicon oil at 80 - 90℃; for 16.25 h; 		例11：;向装有机械搅拌器，回流冷凝器和滴液漏斗的250毫升三颈烧瓶中加入1-咪唑酸盐酸盐（4.9克，0.03摩尔），亚磷酸（4.9克，0.06摩尔）和硅油（MERCK） ）（27毫升）。将悬浮液加热至75℃并在30分钟内逐滴加入三氯氧化磷（10.5ML，0.11mol）。然后将反应混合物加热至80℃并保持27小时。然后在80℃下加入水（27ML）和甲苯（30ML）。剧烈搅拌混合物约15分钟。然后分离甲苯相（含有硅油）和水相。将水相放入干净的烧瓶中并加热至90℃保持16小时。然后将其冷却至室温并在冷却过程中加入无水乙醇（27ML），立即得到白色沉淀。将混合物在5℃下搅拌4小时。然后过滤白色产物，用无水乙醇（2×L5ML）洗涤，并在50℃的真空烘箱中干燥24小时，得到4.9g（58％）唑来膦酸晶型II（LGA，TGA = 5.2％）。
38%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In silicon oil at 80℃; for 23 h;
Stage #2: With water In silicon oil at 80 - 100℃; for 16 h; 		例子; ZOLEDRONIC ACID（ZLD-Ac）的晶体形态; ZLD-AC晶型I的制备;从1-咪唑乙酸（IAA），亚磷酸（H3PO3）和磷酰氯（POC13）开始制备ZLD-AC晶形I的一般方法（实施例1-9，见表1）:;装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和滴液漏斗的圆柱形反应器装有1-咪唑酸（IAA），亚磷酸和稀释剂（甲苯/氯苯/ PEG-400 /硅油）。将所得悬浮液加热至75℃-80℃并逐滴加入氯氧化磷。然后将反应混合物加热至75℃-100℃，保持1-34小时。然后在80℃-100℃下加入水。将混合物剧烈搅拌约15分钟。 [在某些情况下，当硅油用作稀释剂时，需要加入甲苯以改善油相和水相之间的分离]。然后分离各相。将水相置于干净的反应器中并加热至95℃-100℃保持13.5-19小时。然后将其冷却至5℃并在5℃下搅拌2.5-4小时后加入无水乙醇以获得沉淀物[在一些情况下，在不添加绝对乙醇作为反溶剂的情况下获得唑来膦酸沉淀物]。然后过滤白色产物，用无水乙醇洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥17-24小时，得到形式为唑来膦酸的晶体I（LOD BY TGA = 6.3％-9.3％）。 ZLD HPLC方法：柱：PHENOMENEX PHENYL-HEXYL 5UM，250X4.6MM移动相：在1％HCLO4,0.0％H3PO4：甲醇（85:15）中的40MM十八烷基磺酸钠检测：220NM稳定性与形式II的存在一起测量。 P上面表4中的例4的稳定性数据是：

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参考文献：
[1] Patent: WO2005/5447, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 28-30
[2] Patent: WO2005/5447, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 28-30
[3] Molecular Pharmaceutics, 2016, vol. 13, # 4, p. 1217 - 1228
[4] Patent: WO2005/5447, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 33
[5] Patent: WO2005/5447, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 28-30
[6] Patent: WO2005/5447, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 28-30
[7] Patent: WO2005/5447, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 28-30
[8] Patent: WO2005/63717, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[9] Patent: WO2005/63717, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6-7
[10] Patent: WO2005/63717, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8

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3. 合成：118072-93-8

160975-66-6

118072-93-8
参考文献：
[1] Letters in Drug Design and Discovery, 2012, vol. 9, # 4, p. 345 - 351

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高端化学品 有机砌块 磷
生命科学 抑制剂&激动剂 Cell Cycle
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合成路线

1. 合成：118072-93-8

22884-10-2

118072-93-8
产率 合成条件 实验参考步骤
99%
Stage #1: With phosphoric acid; phosphorus trichloride In 1,2-propylene cyclic carbonate; PEG 600 (polyethylene glycol) at 40 - 60℃;
Stage #2: With water In 1,2-propylene cyclic carbonate; PEG 600 (polyethylene glycol) at 85℃; for 18 h; 		实施例7：唑来膦酸的制备; 在20ml碳酸亚丙酯和15ml PEG 600的混合物中，在40℃下溶解7.44g亚磷酸。在搅拌下加入2-（1H-咪唑-1-基）乙酸（3.0g）并且 将反应混合物加热至40℃。向所得溶液中加入9ml三氯化磷。 将反应混合物加热至60℃并在55-60℃下搅拌4小时。在搅拌下将水（40ml）逐渐加入到反应混合物中（释放出氯化氢）。 将反应混合物在85℃下搅拌18小时，冷却至0℃并通过添加乙醇（150ml）使产物沉淀。 滤出沉淀物，用乙醇（1.x.40ml）洗涤并在60℃下干燥10小时，得到6.85g（99％）唑来膦酸一水合物。
99%
Stage #1: With phosphorous acid; phosphorus trichloride In 1,2-propylene cyclic carbonate; PEG 600 at 40 - 60℃;
Stage #2: With water In 1,2-propylene cyclic carbonate; PEG 600 at 85℃; for 18 h; 		在20毫升碳酸亚丙酯和15毫升PEG 600的混合物中，在40℃下溶解7.44克亚磷酸。 搅拌下加入2-（1H-咪唑-1-基）乙酸（3.0g），将反应混合物加热至40℃。 向所得溶液中加入9毫升三氯化磷。 将反应混合物加热至60℃并在55-60℃下搅拌4小时。 在搅拌下将水（40ml）逐渐加入到反应混合物中（释放出氯化氢）。 将反应混合物在85℃下搅拌18小时，冷却至0℃，加入乙醇（150ml）使产物沉淀。滤出沉淀物，用乙醇（1×40ml）洗涤并干燥。 在60℃下保持10小时，得到6.85g（99％）唑来膦酸一水合物。
87.3%
Stage #1: at 50 - 55℃; for 6 h;
Stage #2: at 70 - 80℃; for 3 h; 		（1）粗产物为2L反应，加入咪唑-1-乙酸110g，亚磷酸286g，三氯化磷480g，加热至50-55℃，保温反应6h。反应结束，滴加纯净水770毫升，然后完成，加热至70-80℃，搅拌反应3h，加入活性炭至11g，脱色30min，过滤，过滤后，反应瓶中加入200ml纯水浸出，洗涤滤饼洗涤。将滴滤液依次冷却至室温后，缓慢加入含320g反应瓶的异丙醇，在室温下搅拌结晶4h。过滤，滤饼110g无水乙醇洗涤一次，60°C吹干3h。将唑啉醛粗品200.1g，收率84.3％，纯度99.8％。（2）成品将反应烧瓶加入净化水2.24 kg，唑来膦酸粗品140g，搅拌，升温至回流，溶解样品后全部加入活性炭取7g，脱色30min，热过滤，滤液在室温下搅拌结晶2h，0-5℃搅拌结晶2h。过滤，洗涤干净的反应釜母液，洗涤滤饼，滤饼用100ml冷纯水洗涤一次，60°C吹干3h，得白色唑来膦酸结晶粉130.3g，收率87.3％，纯度99.9％ 。
85.6%
Stage #1: With phosphorous acid; phosphorus trichloride In N,N'- dimethylethyleneurea (DMEU) at 40 - 60℃;
Stage #2: With water In N,N'- dimethylethyleneurea (DMEU) at 80 - 100℃; 		将1-咪唑基乙酸（25g; 0.1538mol）和H 3 PO 3（18.9g; 0.2306mol）在N，N'-二甲基亚乙基脲（DMEU）（150ml）中的混合物加热至40℃至50℃的温度。将PCl 3（26ml; 0.3076mol）缓慢加入到所得悬浮液中。将所得混合物加热至50℃至60℃的温度并搅拌直至通过HPLC完成反应。将水缓慢加入反应混合物中，并在搅拌下将所得溶液加热至80℃至100℃的温度直至反应完成。将反应混合物冷却至环境温度，用氢氧化钠水溶液将pH调节至pH 8.0至9.0。过滤所得溶液，并将溶液的pH调节至pH 1.5至2.0。加入乙醇并发生固体沉淀。将固体过滤，洗涤并在45℃至550℃的温度下真空干燥至恒重。获得25.7g唑来膦酸（摩尔产率：85.6％），HPLC纯度高于99.5％面积。 [产率以干基计算]产物的特征如下：1H NMR（D2O）δ= 4.71（t，2H，CH2）; 7.28（dd。，IH3CH）; 7.44（dd。，IH，CH）; 8.62（s，I，CH）31P NMR（D2O）δ= 16.03
83%
Stage #1: at 55℃;
Stage #2: at 8 - 70℃; for 14 - 15 h;
Stage #3: With sodium hydroxide In water at 30 - 40℃; 		实施例1 - 唑来膦酸; EPO将1-咪唑-1-基乙酸（200g）在甲磺酸98-99％（240ml）中的悬浮液缓慢加入并混合三氯化磷（856ml）。温度升高至55℃，回流一旦三氯化磷骨料结束，就开始加入水（171毫升），从而增加放热量，这可以通过较大的回流量来证明。在反应过程中氯化氢被释放出来。溶解后溶液变得非常粘稠，从而使搅拌变得困难。在55-70℃反应12小时后，在8至25℃的温度下，在2-3小时内缓慢加入水（805ml），然后将其在105-112℃加热3小时，然后过滤溶液以除去杂质。所得溶液在30-40℃的温度下用氢氧化钠水溶液50部分中和。百分比（w / v）直到obt然后将pH值为0.25 +/- 0.03的物质冷却至0-5℃，保持该温度至少2小时，过滤沉淀物。将其再次在水（500ml）中再悬浮一次，在甲醇中再洗涤两次。 （每次500ml）。沉淀物可以在50-60℃的炉子中干燥，从而获得具有等于或超过98％的电位滴定度的原始唑来膦酸。也可以使用潮湿来制备三水合物形式。产量为83％。
75%
Stage #1: With phosphorous acid In diphenylether at 70℃; for 1 h;
Stage #2: With phosphorus trichloride In diphenylether at 70℃; for 6 h;
Stage #3: With water In diphenylether; toluene at 25℃; 		将（1-咪唑基）乙酸（10.0g）和亚磷酸（19.5g）在二苯醚（50ml）中的悬浮液加热至70℃保持1小时。在70℃的温度下将三氯化磷（20ml）缓慢加入到反应物料中并将反应温度再保持6小时。将反应物质冷却至25℃，然后加入水（150ml）和甲苯（30ml）。将反应混合物再次加热至70℃并在浑浊的双相溶液中加入活性炭，搅拌，通过Hyflo床过滤，用热水（30ml）洗涤床。将层与滤液分离，水层用甲苯（20ml）洗涤，然后将合并的有机层用水（20ml）反萃取并与主水层混合。在大气压下，在2小时内从合并的水层中蒸馏出水（140ml），然后将浓缩物质回流13小时。将反应物质冷却至25℃，然后在1小时内加入甲醇（50ml）。搅拌反应混合物并再次冷却至0℃，然后过滤。将滤液用冷却的1：2水和甲醇的混合物（30ml）洗涤，并在60℃下干燥，得到唑来膦酸。产量：19.0克（75％）
74%
Stage #1: With phosphorus trichloride In methanesulfonic acid at 80 - 110℃; for 8.50 h;
Stage #2: for 24 h; 		实施例3 [1-羟基-2-（1H-咪唑-1-基）亚乙基]二膦酸的制备将6.3g（0.05mol）咪唑-1-基 - 乙酸溶于14ml甲磺酸中，同时搅拌。 搅拌30分钟后，滴加13.6ml（0.16mol）三氯化磷，然后将混合物在80℃下搅拌3小时。 将混合物冷却至室温，然后滴加36ml水。 将混合物温热至105-110℃，然后搅拌5小时。 然后用0.75g活性炭纯化反应混合物，然后过滤，用5ml水洗涤，然后滴加10M NaOH溶液直至pH为1.8。 将悬浮液搅拌1天，然后过滤沉淀的产物，用水洗涤并干燥。 产量：10.1g（74％），游离酸含量：23％，纯度：83％产物用5X过量的1N HCl重结晶。 产量：6.3克（46％），游离酸含量：98％，纯度：98％
72%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In silicon oil at 80℃; for 17 h;
Stage #2: With water In silicon oil at 80 - 100℃; for 16 h; 		例子; ZOLEDRONIC ACID（ZLD-Ac）的晶体形态; ZLD-AC晶型I的制备;从1-咪唑乙酸（IAA），亚磷酸（H3PO3）和磷酰氯（POC13）开始制备ZLD-AC晶形I的一般方法（实施例1-9，见表1）:;装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和滴液漏斗的圆柱形反应器装有1-咪唑酸（IAA），亚磷酸和稀释剂（甲苯/氯苯/ PEG-400 /硅油）。将所得悬浮液加热至75℃-80℃并逐滴加入氯氧化磷。然后将反应混合物加热至75℃-100℃，保持1-34小时。然后在80℃-100℃下加入水。将混合物剧烈搅拌约15分钟。 [在某些情况下，当硅油用作稀释剂时，需要加入甲苯以改善油相和水相之间的分离]。然后分离各相。将水相置于干净的反应器中并加热至95℃-100℃保持13.5-19小时。然后将其冷却至5℃并在5℃下搅拌2.5-4小时后加入无水乙醇以获得沉淀物[在一些情况下，在不添加绝对乙醇作为反溶剂的情况下获得唑来膦酸沉淀物]。然后过滤白色产物，用无水乙醇洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥17-24小时，得到形式为唑来膦酸的晶体I（LOD BY TGA = 6.3％-9.3％）。 ZLD HPLC方法：柱：PHENOMENEX PHENYL-HEXYL 5UM，250X4.6MM移动相：在1％HCLO4,0.0％H3PO4：甲醇（85:15）中的40MM十八烷基磺酸钠检测：220NM稳定性与形式II的存在一起测量。 P上面表4中的例4的稳定性数据是：
70.7%
Stage #1: With phosphorous acid In sulfolane at 75℃; for 0.50 h;
Stage #2: With phosphorus trichloride In sulfolane at 35 - 67℃; for 3 h;
Stage #3: With water In sulfolane at 0 - 100℃; for 8 h; 		唑来膦酸一水合物的制备将1-咪唑基乙酸（50g，0.396mol）和亚磷酸（48.7g，0.594mol）在环丁砜（180ml）中的悬浮液加热至75℃保持30分钟。 将混合物冷却至35-40℃，然后逐渐加入三氯化磷（117ml，1. 346mol），同时保持温度在35-45℃之间。 将混合物加热至63-67℃，保持3小时，从而得到白色固体。 然后将其冷却至0-5℃并通过在0-5℃下缓慢加入水（500ml）经1小时的时间淬灭。 将得到的澄清溶液在100℃下加热3小时，冷却至环境温度并进行炭化。 向炭化溶液中加入丙酮（800ml）。 然后将混合物在20-25℃下搅拌4小时，过滤结晶产物，依次用冷水（200ml），丙酮（100ml）洗涤，并在55-60℃的空气烘箱中干燥直至水含量在其间。
70%
Stage #1: With phosphonic Acid; phosphorus trichloride In sulfolane at 25 - 65℃; for 0.06 h; Microwave irradiation
Stage #2: With water In sulfolane at 150℃; for 0.17 h; Microwave irradiation		 3.8mmol（1当量）各自的羧酸（658mg 3-吡啶基乙酸盐酸盐，1,478mg咪唑-1-基 - 乙酸，2,399mgβ-丙氨酸，3,392mgγ-氨基丁酸，在干燥烧瓶中，将4,599mg 6-氨基己酸（5）加入到11.4mmol（3当量）H 3 PO 3中。加入1.6mL蒸馏的环丁砜并短暂加热内容物以溶解固体。将溶液冷却至约25-35℃，立即加入11.4mmol（3当量）PCl 3。然后将烧瓶置于Milestone Ethos Synth Microwave Synthesis Labstation中并装配冷凝器，冷水通过该冷凝器。应用以下微波程序：合成1：3分钟，升温至65℃，然后在65℃升温15秒。合成2：3分钟升温至65℃，然后45秒，65℃。合成3：3分钟，升温至65℃，然后15秒，65℃。合成4：3最小升温至65℃，然后在65℃升温4分钟。合成5：3分钟升温至65℃，然后在65℃升温4分钟。自动调节功率以达到并保持指定温度通过该程序，该程序由微波反应器中的内置IR传感器确定。对于中间体1和2的合成，功率在0和最大300-400W之间波动，而对于3,4和5，最大功率通常为200-300W。微波辐射后的固体混合物由中间体磷化合物与黄橙色不需要的副产物一起，可在水解之前或之后通过离心除去。将反应混合物用6mL H 2 O淬灭，得到澄清溶液，然后将其转移至50mL密封的石英反应容器中，并在微波反应器中水解成双膦酸，同时升温至150℃，持续6分钟，然后在150°C下4分钟。施加的功率在0和最大450-500W之间波动。用NaOH调节酸1,3,4和5的水解混合物的pH，然后将混合物在0-5℃下老化直至结晶。产品很完整。通过在室温下用2-5mL乙醇搅拌1-2小时，将酸4和5沉淀为单钠盐。通过向酸性水解混合物中加入9mL丙酮使酸2沉淀，并在室温下搅拌3-4小时。然后过滤白色结晶产物，用冷H 2 O和丙酮或乙醇洗涤，然后用氢气在45℃真空干燥至恒重15，然后将混合物在0-5℃下老化直至产物结晶完全。 。通过在室温下用2-5mL乙醇搅拌1-2小时，将酸4和5沉淀为单钠盐。通过向酸性水解混合物中加入9mL丙酮使酸2沉淀，并在室温下搅拌3-4小时。然后过滤白色结晶产物并用冷H 2 O和丙酮或乙醇洗涤，然后在45℃下真空干燥至恒重。
59%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In silicon oil at 80℃; for 34 h;
Stage #2: With water In toluene; silicon oil at 80 - 100℃; for 16 h; 		例子; ZOLEDRONIC ACID（ZLD-Ac）的晶体形态; ZLD-AC晶型I的制备;从1-咪唑乙酸（IAA），亚磷酸（H3PO3）和磷酰氯（POC13）开始制备ZLD-AC晶形I的一般方法（实施例1-9，见表1）:;装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和滴液漏斗的圆柱形反应器装有1-咪唑酸（IAA），亚磷酸和稀释剂（甲苯/氯苯/ PEG-400 /硅油）。将所得悬浮液加热至75℃-80℃并逐滴加入氯氧化磷。然后将反应混合物加热至75℃-100℃，保持1-34小时。然后在80℃-100℃下加入水。将混合物剧烈搅拌约15分钟。 [在某些情况下，当硅油用作稀释剂时，需要加入甲苯以改善油相和水相之间的分离]。然后分离各相。将水相置于干净的反应器中并加热至95℃-100℃保持13.5-19小时。然后将其冷却至5℃并在5℃下搅拌2.5-4小时后加入无水乙醇以获得沉淀物[在一些情况下，在不添加绝对乙醇作为反溶剂的情况下获得唑来膦酸沉淀物]。然后过滤白色产物，用无水乙醇洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥17-24小时，得到形式为唑来膦酸的晶体I（LOD BY TGA = 6.3％-9.3％）。 ZLD HPLC方法：柱：PHENOMENEX PHENYL-HEXYL 5UM，250X4.6MM移动相：在1％HCLO4,0.0％H3PO4：甲醇（85:15）中的40MM十八烷基磺酸钠检测：220NM稳定性与形式II的存在一起测量。 P上面表4中的例4的稳定性数据是：
53%
Stage #1: With phosphoric acid; phosphorus trichloride In sulfolane at 54 - 88℃; for 5.55 - 7.35 h;
Stage #2: With water In sulfolane for 3 - 4 h; Heating / reflux		 例1;将烘箱干燥的250mL四颈RB烧瓶装配机械搅拌器，K-热电偶，冷凝器，氮气入口和出口以及两个1/8英寸聚四氟乙烯（PTFE）进料管线。将系统用氮气冲洗30分钟。在氮保护下，将咪唑-1-基乙酸（15.97g，0.13mol），环丁砜（70mL）和亚磷酸（2.67g，0.033mol）加入到RB烧瓶中。将反应混合物以210RPM混合并加热至60℃。通过masterflex管泵缓慢加入PCI3（9.18g，0.067mol）（1.3mL / mn）。允许混合5分钟。交替加入26wt％亚磷酸环丁砜溶液（30.7g，每次加入10.23g，1.6mL / min）和PCI3（27.5g，每份9.18g，1.3mL / min）。在添加之间允许三至五分钟的混合。加入1小时3分钟，温度保持在60℃至67℃之间。加完后，将反应混合物的温度升至80℃并在此温度下保持4小时。然后将反应混合物的温度升至88℃并保持30分钟。加入环境温度的水（50g）以淬灭反应。将溶液回流3小时。在此温度下，将产物真空过滤并用38g丙酮冲洗。得到唑来膦酸，为白色结晶固体（24.1g，通过定量NMR测得的纯度为95.3wt％，产率为65％）。例2;将烘箱干燥的250mL 4颈RB烧瓶装配机械搅拌器，K-热电偶，冷凝器，氮气入口和出口以及两个1/8英寸PTFE进料管线。将系统用氮气冲洗30分钟。在氮气保护下，将咪唑-1-基乙酸（15.97g，0.13mol），环丁砜（70mL）和亚磷酸（2.67g，0.033mol）加入到RB烧瓶中。将反应混合物以300RPM混合并加热至60℃。通过masterflex管泵缓慢加入PCI3（9.18g，0.067mol）（1.3mL / min）。允许混合5分钟。交替加入26wt％亚磷酸环丁砜溶液（30.7g，每次加入10.23g，1.6mL / min）和PCI3（27.5g，每份9.18g，1.3mL / min。加入之间允许混合3-5分钟。加入1小时6分钟，温度保持在54-64℃之间。加完后，将反应混合物的温度升至80℃并保持4小时，然后将反应混合物的温度升至880℃。在搅拌下，将该浆液通过3/8“PTFE管使用氮气压力转移到100mL预热（80℃）的水中。将得到的水溶液加热至回流并保持在该温度下保持30分钟。然后将其缓慢冷却至室温，然后至1-2℃并在此温度下保持1.5小时。通过真空过滤收集产物。用丙酮（20g）冲洗滤饼并获得唑来膦酸白色结晶固体（19.1g，98.3％）通过定量NMR测定的wtpercent纯度，53％产率）。例3;将烘箱干燥的250mL 4颈RB烧瓶装配机械搅拌器，K-热电偶，冷凝器，氮气入口和出口以及两个1/8英寸PTFE进料管线。将系统用氮气冲洗30分钟。在氮气保护下，将咪唑-1-基乙酸（15.9g，0.13mol），环丁砜（70mL）和亚磷酸（2.67g，0.033mol）加入到RB烧瓶中。将反应混合物混合并加热至60℃。 PCI3（36.7克，0.267摩尔）和亚磷酸（8.0克，0.098摩尔）。分别为mL / min。在进料期间反应温度保持在60℃和67℃之间。加入PCI3和亚磷酸后，将反应浆料加热至80℃并在该温度下保持4小时。然后将该浆料通过3/8“PTFE管在氮气压力下在50mL预热（80℃）的水中转移到混合物中。将所得水溶液加热至回流并在该温度下保持4小时。然后缓慢冷却至48-50℃。缓慢加入丙酮（200mL），然后冷却至1-2℃并在此温度下保持2小时。通过真空过滤收集产物。滤饼用得到丙酮（35g）和唑来膦酸，为白色结晶固体（22.1g，定量NMR纯度为98.6％，产率61％）。实施例4;在2.5L树脂釜中安装机械搅拌器， K-热电偶，冷凝器，氮气入口和出口，两个1/8英寸PTFE管作为PCI3和亚磷酸环丁砜溶液进料管线。系统在氮气流下干燥。在氮气下，咪唑乙酸（79.92克，0.63摩尔）将亚磷酸（13.90g，0.17mol）和环丁砜（350mL）加入到树脂中n-kettle并以200RPM混合。将混合物加热至62℃，然后使用masterflex管泵缓慢（1.3mL / min）加入PCI3（36.7g，0.267mol）。 slu
53%
Stage #1: With phosphorus trichloride In methanesulfonic acid at 80℃; for 3 h;
Stage #2: With water In methanesulfonic acid at 26 - 110℃; for 5 h;
Stage #3: With sodium hydroxide In water for 5 h; 		在搅拌下将6.3g（0.05mol）咪唑-1-基 - 乙酸溶于21ml甲磺酸中。逐滴加入13.6ml（0.16mol）三氯化磷，并将混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至26℃后，逐滴加入36ml水，将温度升至105-110℃并将烧瓶内容物在该温度下搅拌5小时。接下来，将混合物与0.75g活性炭一起搅拌30分钟，过滤并用5ml水洗涤固体。向合并的水相中滴加10N NaOH溶液以达到pH 1.8。将得到的悬浮液搅拌5小时，过滤固体，用5ml水洗涤并干燥，得到9.7g（71％）由26-74％ZA和ZA-Na混合物组成的粗混合物。从48.5ml 1N盐酸中重结晶，得到7.2g（53％）含有99％酸的ZA（表1，条目7）; 31P NMR（5％NaOH / D 2 O）16.0 [P8（5％NaOD / D 2 O）16.2]。
50%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In silicon oil at 80℃; for 26 h;
Stage #2: With water In ethanol; silicon oil at 0 - 97℃; for 43.50 h; 		ZLD-AC晶体XNII的制备;例18：;装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和滴液漏斗的3L反应器装有1-咪唑酸（70.OG，0.56MOLE），亚磷酸（136.7g，1.67摩尔）和硅油。 （M-350）（490ML）。将悬浮液加热至80℃并在4小时内逐滴加入磷酰氯（194.4ML，2.08摩尔）。将反应混合物在80℃下搅拌22小时。然后在80℃下缓慢加入水（490ML）。将混合物剧烈搅拌约30分钟。然后分离硅油相和水相。将水相置于干净的反应器中并加热至97℃保持17.5小时。然后加入无水乙醇（490ML）并将溶液在回流（87℃）下搅拌2小时。然后将溶液冷却至70℃-72℃约1小时，并在该温度下保持1小时。在2.5小时内冷却至25℃并在该温度下搅拌1小时后，过滤一半产物，用少量冷水洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥20小时，得到50.8g唑来膦酸晶型XVIII（MS-507-CROP I，LOD，TGA = 1.9％）。将剩余的悬浮液在2小时内冷却至0℃，并在该温度下搅拌约16小时。然后将产物过滤并在真空烘箱中在50℃下干燥24小时，得到26g唑来膦酸晶型XVIII（MS-507-CROP II，LOD，TGA = 1.0％）。通过HPLC 97.7％，该方法的总收率为50％纯度。
49%
Stage #1: With hydrogenchloride; phosphorus trichloride In water at 0 - 5℃; for 2.50 h;
Stage #2: for 6 h; Reflux		 例二。制备[1-羟基-2-（1H-咪唑-1-基） - 亚乙基]双膦酸.1H-咪唑-1-乙酸[26g（0.206摩尔）1H-咪唑-1-乙酸溶液]在0-5℃的温度下，将18ml水和18ml盐酸（35％）的混合物中的酸滴加30分钟至108ml冷却至0-5℃的三氯化磷（PCl 3）。将混合物在0-5℃下混合1小时。然后，将混合物加热至80℃并在该温度下保持1小时。然后在减压下蒸馏出过量的三氯化磷。向反应残余物中加入200ml水，并在保持沸腾6小时的同时进行水解，然后加入1g活性炭，5g Hyflo Super CeI并在煮沸30分钟的同时混合。过滤混合物，滤器用20ml水洗涤。将滤液在减压下浓缩至100ml的体积。在70℃下向浓缩的滤液中加入150ml的95％乙醇。将混合物冷却，同时混合至250℃，并进行结晶直至温度达到20-25℃，持续4小时。滤出形成的沉淀，用30ml水 - 乙醇混合物（1：1.5）洗涤两次，并在50℃下干燥。获得29.3g（49％）的[1-羟基-2-（1H-咪唑-1-基） - 亚乙基]双膦酸一水合物。 ΗPLC100.00％，TGA 6.30percentXPRD：12.05; 12.77; 15.69; 18.80; 20.84; 21.25; 21.71; 22.09; 25.71; 27.50; 29.19; 32.42; 32.88°（+， - 0,02°）2ψ1HNMR（D2O）：5 = 4.670-4.709ppm（t，2H，J = 9.65）; 7.379（s，lH）; 7.540（s，1H）; 8.719（s，1H）13C NMR：5 = 55.56ppm; 74.81-76.90（t）; 121.13; 126.83; 138.7131P NMR：5 = 14.36ppm将15g [1-羟基-2-（1-r-咪唑-1-基） - 亚乙基]双膦酸悬浮在300ml水中，加热至沸点并混合煮沸15分钟。然后，将混合物冷却至70℃并加入300ml乙醇约1-1.5小时。将混合物冷却至20-25℃。在20-25℃下混合14小时后，滤出沉淀物，用15ml水洗涤两次，用15ml乙醇洗涤一次，并在55℃下干燥6小时。得到12.78g（85％）[1-羟基-2-（1H-咪唑-1-基） - 亚乙基]双膦酸一水合物.HPLC 100.00％，TGA 6.24％XPRD：12.05; 12.78; 15.72; 18.70; 20.82; 21.23; 21.70; 22.08; 25.70; 27.51; 29.14; 32.32; 32.88°（+， - 0.02°）2ψ1HNMR（D2O）：5 = 4.470-4.497ppm（t，2H，J = 9.62）; 7.164（s，lH）; 7.367（s，1H）; 8.421（s，1H）13C NMR：5 = 53.00ppm; 72.59（t）; 118.47; 123.66; 138.7131P NMR：5 = 14.21ppm
49%
Stage #1: With hydrogenchloride; phosphorus trichloride In water at 0 - 80℃; for 2.50 h;
Stage #2: for 6 h; Heating		 实施例IIP分离[1-羟基-2-（1H-咪唑-1-基） - 亚乙基]双膦酸-1H-咪唑-1-乙酸的溶液[26g（0.206摩尔）1H-咪唑-1-乙酸在0-5℃的温度下，在18ml水和18ml盐酸（35％）的混合物中滴加30分钟至108ml冷却至0-5°的三氯化磷（PCl3）将混合物在0-5℃下混合1小时。然后，将混合物加热至80℃并在该温度下保持1小时。然后在减压下蒸馏出过量的三氯化磷。将200毫升水加入到反应残余物中并在保持沸腾6小时的同时进行水解，然后加入1克活性炭，5克Hyflo Super Cel并在煮沸30分钟的同时混合。过滤混合物过滤器用20ml水洗涤。滤液在减压下浓缩至100ml体积。在70℃下将150ml的95％乙醇加入到浓缩的滤液中。将混合物冷却，同时混合至25℃并进行结晶直至温度达到20-25℃达4小时。过滤形成的沉淀物用30ml水 - 乙醇混合物（1：1.5）洗涤两次，并在50℃下干燥.29.3g（49％）[1-羟基-2-（1H-咪唑-1-基） - 亚乙基]双膦酸得到酸一水合物.HPLC 100.00％，TGA 6.30percentXPRD：12.05; 12.77; 15.69; 18.80; 20.84; 21.25; 21.71; 22.09; 25.71; 27.50; 29.19; 32.42; 32.88°（+， - 0.02°）2ψ1H NMR（D2O）：δ= 4.670-4.709ppm（t，2H，J = 9.65）; 7.379（s，1H）; 7.540（s，1H）; 8.719（s，1H）13C NMR：δ3255.56ppm; 74.81-76.90（t）; 121.13; 126.83; 138.71
28% With phosphoric acid; phosphorus trichloride In diethylene glycol dimethyl ether; water at 50 - 100℃; for 8 - 11 h; Heating / reflux 实施例3：唑来膦酸的制备：向装有加热套，机械搅拌器，滴液漏斗，热电偶和带有氮气入口接头的冷凝器的1.5升釜式反应器中加入咪唑乙酸（100g，0.793mol），二甘醇二甲醚（400毫升）和85％磷酸（55毫升）。将三氯化磷（330g，2.41mol）缓慢加入到反应物料中，导致放热和氯化氢的释放。使温度升至70℃并搅拌溶液直至HCl的放出平息。将反应物料的温度升至85℃，开始形成白色固体，漂浮并粘附在搅拌器轴上。约1小时后，不可能搅拌，停止搅拌电动机。将反应物料在85℃下再加热5小时，然后冷却至环境温度，产生固体均匀的白色物质。将水缓慢加入白色物质（320ml）中，导致放热和HCl释放。水逐渐均匀地缓慢溶解物质，最终释放出搅拌器。在物料基本溶解后，将溶液回流5小时，然后冷却并用旋转蒸发器汽提至胶状物，收集420g水（pH 0.65）。加入更多的水（250ml）并汽提，收集166g水（pH 1.87）。再次加入水（250ml）并汽提，收集316g（pH2.14）。从旋转蒸发器中取出烧瓶，加入水（150ml），将混合物加热至90-95℃，在此期间所有固体溶解。将溶液用唑来膦酸一水合物晶体接种并缓慢冷却至室温，然后用冰浴冷却至30℃。过滤得到的结晶固体，用丙酮（200 + 100ml）冲洗并在氮气流下干燥，得到52.4g的产物。还将丙酮加入滤液（200ml）中，将溶液置于冰箱中过夜，得到第二批晶体（12.0g），用丙酮洗涤并干燥后，与第一批产物合并，得到总产量64.4克（28％）。 NMR表明存在痕量的二甘醇二甲醚，丙酮和H3PO3杂质。实施例4：唑来膦酸的制备：在5升圆柱形夹套反应器中安装机械搅拌器，热电偶，氮气入口接头和具有苛性碱洗涤器的冷凝器。向其中加入咪唑乙酸（0.333kg，2.64mol）和二甘醇二甲醚（1.001）。在缓慢的氮气吹扫（11升/分钟）下，在搅拌（100rpm）的同时将浆料加热至50℃。将另外的二甘醇二甲醚（0.26升）和85％磷酸（0.304千克）加入到反应物料中。使用Masterflex泵和Teflon管，将三氯化磷（总共1.04kg，7.57mol）泵入反应物料中，首先缓慢（2ml / min），然后以增加的速率（40ml / min）泵入水中在磷酸中已经耗尽。在加入PCl 3期间，将温度升至约65℃并逐渐形成白色物质，使搅拌器结合。夹套温度升至85℃，导致PCl3回流。随着白色物质膨胀，回流减慢然后停止。使反应器在约80℃下静置4小时，之后将夹套温度设定在150℃过夜。将反应器夹套温度升至50℃并用Masterflex泵缓慢（2-5ml / min）加入水（总共0.95kg）。水在接触时溶解白色物质，在放热反应中释放出HCl。向反应物料中加入约250g水后，搅拌器未结合并重新开始搅拌（100rpm）。将水添加速率缓慢增加至40ml / min。然后将反应物质在约100℃加热4小时，然后冷却至室温。[0023]排出反应物质并旋转蒸发，得到胶状物。将水加入到胶状物中并汽提几次直至馏出物的pH值升至1.将所得的水溶液（1.2kg，1.6升）在烧杯中搅拌并缓慢加入丙酮（1.5升）。将混合物静置16小时以完成结晶。过滤固体，用丙酮彻底洗涤并在氮气流中干燥，得到粗唑来膦酸（0.202g，0.74mol，28％收率）。
7% With phosphoric acid; phosphorus trichloride In water; PEG 400 at 70 - 85℃; for 11 h; Heating / reflux 实施例6 :(对比）在PEG-400中制备唑来膦酸：重复实施例3，用PEG-400（400ml）代替二甘醇二甲醚。 在加入三氯化磷并提高反应物料的温度后，形成固体，最终在进一步加热时返回到溶液中。 唑来膦酸的产率为7％（分离产率）。 1HNMR（D2O / NaOD）：7.72（s，1H）; 7.22（s，1 H）; 6.87（s，1 H）; 4.82（O-H，7.02 H）; 4.45（m，2 H）。 31P NMR（D2O / NaOD）：17.0（m）。 不仅产量大幅下降，而且产品纯度也恶化。

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参考文献：
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2. 合成：118072-93-8

N/A

118072-93-8
产率 合成条件 实验参考步骤
74%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In silicon oil at 80℃; for 11 - 24 h;
Stage #2: With water In toluene; silicon oil at 80 - 100℃; for 16 - 19 h; 		例子; ZOLEDRONIC ACID（ZLD-Ac）的晶体形态; ZLD-AC晶型I的制备;从1-咪唑乙酸（IAA），亚磷酸（H3PO3）和磷酰氯（POC13）开始制备ZLD-AC晶形I的一般方法（实施例1-9，见表1）:;装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和滴液漏斗的圆柱形反应器装有1-咪唑酸（IAA），亚磷酸和稀释剂（甲苯/氯苯/ PEG-400 /硅油）。将所得悬浮液加热至75℃-80℃并逐滴加入氯氧化磷。然后将反应混合物加热至75℃-100℃，保持1-34小时。然后在80℃-100℃下加入水。将混合物剧烈搅拌约15分钟。 [在某些情况下，当硅油用作稀释剂时，需要加入甲苯以改善油相和水相之间的分离]。然后分离各相。将水相置于干净的反应器中并加热至95℃-100℃保持13.5-19小时。然后将其冷却至5℃并在5℃下搅拌2.5-4小时后加入无水乙醇以获得沉淀物[在一些情况下，在不添加绝对乙醇作为反溶剂的情况下获得唑来膦酸沉淀物]。然后过滤白色产物，用无水乙醇洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥17-24小时，得到形式为唑来膦酸的晶体I（LOD BY TGA = 6.3％-9.3％）。 ZLD HPLC方法：柱：PHENOMENEX PHENYL-HEXYL 5UM，250X4.6MM移动相：在1％HCLO4,0.0％H3PO4：甲醇（85:15）中的40MM十八烷基磺酸钠检测：220NM稳定性与形式II的存在一起测量。 P上面表4中的例4的稳定性数据是：
69%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In toluene at 100℃; for 3 h;
Stage #2: With water In toluene at 80 - 100℃; for 16 h; 		例子; ZOLEDRONIC ACID（ZLD-Ac）的晶体形态; ZLD-AC晶型I的制备;从1-咪唑乙酸（IAA），亚磷酸（H3PO3）和磷酰氯（POC13）开始制备ZLD-AC晶形I的一般方法（实施例1-9，见表1）:;装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和滴液漏斗的圆柱形反应器装有1-咪唑酸（IAA），亚磷酸和稀释剂（甲苯/氯苯/ PEG-400 /硅油）。将所得悬浮液加热至75℃-80℃并逐滴加入氯氧化磷。然后将反应混合物加热至75℃-100℃，保持1-34小时。然后在80℃-100℃下加入水。将混合物剧烈搅拌约15分钟。 [在某些情况下，当硅油用作稀释剂时，需要加入甲苯以改善油相和水相之间的分离]。然后分离各相。将水相置于干净的反应器中并加热至95℃-100℃保持13.5-19小时。然后将其冷却至5℃并在5℃下搅拌2.5-4小时后加入无水乙醇以获得沉淀物[在一些情况下，在不添加绝对乙醇作为反溶剂的情况下获得唑来膦酸沉淀物]。然后过滤白色产物，用无水乙醇洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥17-24小时，得到形式为唑来膦酸的晶体I（LOD BY TGA = 6.3％-9.3％）。 ZLD HPLC方法：柱：PHENOMENEX PHENYL-HEXYL 5UM，250X4.6MM移动相：在1％HCLO4,0.0％H3PO4：甲醇（85:15）中的40MM十八烷基磺酸钠检测：220NM稳定性与形式II的存在一起测量。 P上面表4中的例4的稳定性数据是：
58%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In silicon oil at 75 - 80℃; for 27.50 h;
Stage #2: With water In toluene; silicon oil at 80 - 90℃; for 16.25 h; 		例11：;向装有机械搅拌器，回流冷凝器和滴液漏斗的250毫升三颈烧瓶中加入1-咪唑酸盐酸盐（4.9克，0.03摩尔），亚磷酸（4.9克，0.06摩尔）和硅油（MERCK） ）（27毫升）。将悬浮液加热至75℃并在30分钟内逐滴加入三氯氧化磷（10.5ML，0.11mol）。然后将反应混合物加热至80℃并保持27小时。然后在80℃下加入水（27ML）和甲苯（30ML）。剧烈搅拌混合物约15分钟。然后分离甲苯相（含有硅油）和水相。将水相放入干净的烧瓶中并加热至90℃保持16小时。然后将其冷却至室温并在冷却过程中加入无水乙醇（27ML），立即得到白色沉淀。将混合物在5℃下搅拌4小时。然后过滤白色产物，用无水乙醇（2×L5ML）洗涤，并在50℃的真空烘箱中干燥24小时，得到4.9g（58％）唑来膦酸晶型II（LGA，TGA = 5.2％）。
38%
Stage #1: With phosphorous acid; trichlorophosphate In silicon oil at 80℃; for 23 h;
Stage #2: With water In silicon oil at 80 - 100℃; for 16 h; 		例子; ZOLEDRONIC ACID（ZLD-Ac）的晶体形态; ZLD-AC晶型I的制备;从1-咪唑乙酸（IAA），亚磷酸（H3PO3）和磷酰氯（POC13）开始制备ZLD-AC晶形I的一般方法（实施例1-9，见表1）:;装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和滴液漏斗的圆柱形反应器装有1-咪唑酸（IAA），亚磷酸和稀释剂（甲苯/氯苯/ PEG-400 /硅油）。将所得悬浮液加热至75℃-80℃并逐滴加入氯氧化磷。然后将反应混合物加热至75℃-100℃，保持1-34小时。然后在80℃-100℃下加入水。将混合物剧烈搅拌约15分钟。 [在某些情况下，当硅油用作稀释剂时，需要加入甲苯以改善油相和水相之间的分离]。然后分离各相。将水相置于干净的反应器中并加热至95℃-100℃保持13.5-19小时。然后将其冷却至5℃并在5℃下搅拌2.5-4小时后加入无水乙醇以获得沉淀物[在一些情况下，在不添加绝对乙醇作为反溶剂的情况下获得唑来膦酸沉淀物]。然后过滤白色产物，用无水乙醇洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥17-24小时，得到形式为唑来膦酸的晶体I（LOD BY TGA = 6.3％-9.3％）。 ZLD HPLC方法：柱：PHENOMENEX PHENYL-HEXYL 5UM，250X4.6MM移动相：在1％HCLO4,0.0％H3PO4：甲醇（85:15）中的40MM十八烷基磺酸钠检测：220NM稳定性与形式II的存在一起测量。 P上面表4中的例4的稳定性数据是：

更多
参考文献：
[1] Patent: WO2005/5447, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 28-30
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[10] Patent: WO2005/63717, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8

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3. 合成：118072-93-8

160975-66-6

118072-93-8
参考文献：
[1] Letters in Drug Design and Discovery, 2012, vol. 9, # 4, p. 345 - 351
4. 合成：118072-93-8

827573-10-4

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5. 合成：118072-93-8

22884-10-2

7719-12-2

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[1] Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2013, vol. 188, # 1-3, p. 39 - 41
6. 合成：118072-93-8

1392687-52-3

118072-93-8
参考文献：
[1] Russian Journal of General Chemistry, 2012, vol. 82, # 6, p. 1178 - 1179,2
[2] Zhurnal Obshchei Khimii, 2012, vol. 82, # 6, p. 1044 - 1045,2
7. 合成：118072-93-8

17450-34-9

118072-93-8
参考文献：
[1] Patent: CN106749405, 2017, A
产率 合成条件 实验参考步骤
98.7% With hydrogenchloride In ethanol; water at 0 - 85℃; 实施例5：唑来膦酸一水合物的重结晶：向装有搅拌器，热电偶和氮气适配器的带夹套的3升烧瓶中加入水（1.5升）和64.4克粗唑来膦酸一水合物。将含水混合物加热至85℃并且所有固体溶解，得到1.7的pH。将无水乙醇（500ml）和唑来膦酸一水合物种子加入含水混合物中，产生浆液，将其在搅拌下缓慢冷却。在38℃下，用盐酸将pH从3.7调节至1.7。在180℃，将含水混合物调节至pH大于2.将浆液在0℃搅拌约4小时，然后过滤固体，用乙醇（2×200ml）洗涤并用氮气干燥，得到58.64g唑来膦酸一水合物。 。将产物在真空干燥箱中在50℃，1-2英寸氮气下进一步干燥，得到0.28wt％的损失。 NMR测定表明产物纯度为92.2wt％（基于无水）。 Karl-Fischer滴定显示6.46％的水对应于98.7％的唑来膦酸水合物，其中水与唑来膦的摩尔比为1.06：1。 1 H NMR（D 2 O / NaOD）：7.75（s，1H）; 7.23（s，IH）; 6.90（s，IH）; 4.82（O-H，7.35H）; 4.46（m，2H）; 31P（H偶合，D 2 O / NaOD）：16.83（m）。

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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