5-((4-(2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮 (请以英文为准,中文仅做参考)
5-(4-(2-(Methyl(pyridin-2-yl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione
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标准纯度 | 包装 | 价格 | 上海 | 深圳 | 天津 | 武汉 | 成都 | VIP价格 | 数量 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
90% | With sodium tetrahydroborate; butane-2,3-dione-bis-methylimine; sodium hydroxide In polyethylene glycol-400 (PEG-400); water; N,N-dimethyl-formamide at 0 - 15℃; | 将氢氧化钠(9.26g)的水(160ml)加入到N-(2- {4 - [(E) - (2,4-二甲基-1,3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基的悬浮液中 乙基)-N-甲基吡啶-2-胺(100g)在聚乙二醇-400(500ml)和水(800ml)中,在10-150℃,然后加入六水合氯化钴(0.08g),二甲基乙二肟(1.39g) 在相同温度下在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中。 将反应物料进一步冷却至0-5℃,在0-5℃加入硼氢化钠(22.8g)和氢氧化钠(0.46g)的水(140ml)溶液,搅拌18小时。加入丙酮(160ml)。 在0-5℃反应完成后反应物质充分搅拌并充分搅拌,用冰醋酸将反应物质的pH调节至6-6.5。 将水(点燃)加入到反应物料中并在10-150℃下搅拌2小时。 将形成的晶体过滤,然后水洗并在高真空下干燥。 产量:90% | ||||
84.6% | Stage #1: With hydrogen; trifluoroacetic acid In water; acetic acid at 69 - 71℃; for 12 - 15 h; Stage #2: With potassium hydroxide In methanol; water for 0.50 h; Heating / reflux |
将式(I)的亚苄基罗格列酮碱(18.84g,0.053mol)溶于乙酸(375ml,393.8ml)和三氟乙酸(4.25ml,6.14g,0.053mol)的混合物中,温度为45-50℃。然后加入2升高压釜,然后加入10%Pd /炭(5g)的离子交换水(25ml)悬浮液。将氮气鼓泡通过混合物后,将反应混合物在69-71℃,5-6atm的压力下氢化12-15小时。然后将混合物冷却至23-25℃,将高压釜的空气换成氮气,滤出催化剂并用乙酸(40ml,42g)洗涤。将滤液在低于60℃的真空中浓缩。将油状残余物溶于甲醇(100ml,79.5g)和离子交换水(50ml,50g)的混合物中,滴加7.7N KOH溶液(7.25ml,9.58g,0.053mol KOH)。加入碱性溶液后,产物开始沉淀。然后将悬浮液加热至回流温度并在该温度下搅拌30分钟。然后将悬浮液以1℃/ min的速度冷却至0-2℃并再搅拌3小时。滤出产物,用0-2℃的离子交换水(60ml),(-10) - ( - 8)℃的甲醇(60ml,47.7g)洗涤,在50℃以下干燥,得到16.1g( 84.6%的标题化合物。 (所得湿产物的重量为22.3g)Mp:153-155℃。纯度:分钟根据HPLC,95%。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
93% | With sodium hydroxide; sodium tetrahydroborate; butane-2,3-dione dioxime In water; N,N-dimethyl-formamide at 55℃; for 4.42 h; | [1]催化剂的制备:将1.2g氯化钴(II)六水合物溶于120ml DMF中,然后加入8.0g二甲基乙二肟;搅拌一段时间后得到澄清的蓝绿色溶液。[2]制备还原剂溶液:在室温下将27.2g硼氢化钠在搅拌下溶于300ml 0.1M氢氧化钠溶液中。[3]实际还原:将16.8g氢氧化钠溶于1200ml蒸馏水中,随后将所得溶液倒入120g还原的罗格列酮EPO亚苄基中。搅拌混合物直至形成溶液,搅拌所得溶液并加热至55 +/- 5℃的温度。在达到温度条件后,将催化剂(根据[1]的体积的1/5,超过约1分钟)滴加到溶液中,然后加入还原剂(根据[1]的体积的1/5)。 [2],超过约2分钟),并将混合物在55 +/- 5℃下搅拌约50分钟。加入催化剂(根据[I]的体积的1/5)和还原剂(根据[2]的体积的1/5),包括在55 +下搅拌和加热反应混合物。以相同的方式重复-5℃,重复四次(包括各次添加之间约50分钟的暂停)。 [4]粗产物的分离:向反应混合物(根据[3])中,剧烈搅拌,仍为55 +/- 5℃温热,加入300ml乙酸乙酯,然后逐渐加入260ml以这样的方式使盐酸(1:1)保持在55 +/- 5℃,无需任何外部加热。然后非常缓慢地加入600ml 10%碳酸氢钠溶液。沉淀的块状悬浮液在缓慢冷却的同时搅拌约20分钟直至其达到目标温度30-40℃。之后进行过滤,滤饼用水(6×200ml)和乙醇(3×200ml)洗涤。将得到的产物在真空干燥器中干燥至恒重。得到粗制的罗格列酮碱I,熔点为153-155℃。产率为93%(HPLC 99.0%,残余钴含量11μg/ g)。实施例9(游离罗格列酮碱结晶的代表性实施例)将110g粗游离罗格列酮碱I在约70-80℃下溶解在200ml乙酸中(约15分钟),并向其中加入乙醇。按以下方案得到的溶液:用5分钟加入250ml乙醇,然后过滤,滤液的温度为65℃;当滤液缓慢冷却时,搅拌约15分钟,温度降至57℃,得到混浊溶液;继续搅拌约20分钟,温度从57℃降至约50℃,形成浓稠的悬浮液;在1分钟内加入250ml乙醇,搅拌约10分钟,温度降至45℃;在1分钟内加入EPO 250ml乙醇,搅拌约10分钟,温度降至38℃;在1分钟内加入250ml乙醇,搅拌约10分钟,温度降至30℃。在约70分钟内以四个剂量一起加入1000ml乙醇,并且悬浮液的温度达到30℃。最后,进行过滤,滤饼用2×150ml乙醇洗涤,得到白色块状产物。将产物在真空干燥器中干燥至恒重后,得到90-95g白色结晶产物,熔点为155-156℃(HPLC 99.90%,残余钴含量1μg/ g)。 ;实施例将10110g粗游离罗格列酮碱I在70-80℃下溶解在200ml乙酸中,并在搅拌下,在以下方案中向所得溶液中加入乙醇:加入250ml乙醇。分钟,在75-70℃下搅拌10分钟;在5分钟内加入250ml乙醇,在65-60℃下搅拌20分钟;在1分钟内加入250ml乙醇,在55-50℃下搅拌10分钟;在1分钟内加入250ml乙醇,在45-40℃下搅拌10分钟。在约1小时内一共加入1000ml乙醇,并使悬浮液的温度达到40℃。最后,进行过滤,滤饼用2×150ml乙醇洗涤。将产物在真空干燥器中干燥至恒重后,得到92.2g白色结晶产物。结晶收率为83.8%(HPLC> 99.95%,残留钴含量1.5μg/ g)。实施例1112g罗格列酮I的粗游离碱在约80℃下溶解在200ml乙酸中,在搅拌下,在以下方案中向所得溶液中加入乙醇:在5分钟内加入250ml乙醇(75 - 78 | ||||
90% | With sodium hydroxide; lithium borohydride In water; N,N-dimethyl-formamide at 0 - 55℃; for 5 h; | 以与实施例1相同的方式进行还原,唯一的区别是硼氢化钠被相同摩尔量的硼氢化锂(L1BH4)代替。 获得粗产物,产率为90%。 结晶收率为85%。 | ||||
89% | With sodium hydroxide; sodium tetrahydroborate In water; N,N-dimethyl-formamide at 0 - 55℃; for 5 h; | 以与实施例1相同的方式进行还原,唯一的区别是氯化钴(II)被相同量的乙酸钴(II)四水合物代替。 获得粗产物,产率为89%。 结晶收率为80%。 | ||||
87% | With sodium hydroxide; sodium tetrahydroborate In water; N,N-dimethyl-formamide at 0 - 55℃; for 5 h; | 以与实施例1相同的方式进行还原,唯一的区别是氯化钴(II)被相同量的硝酸钴(II)六水合物代替。 获得粗产物,产率为87%。 结晶收率为84%。 | ||||
87% | With sodium hydroxide; tetraethylammonium borohydride In water; N,N-dimethyl-formamide at 0 - 55℃; for 5 h; | 以与实施例1相同的方式进行还原,唯一的区别是:硼氢化钠,被:被取代。 :相同摩尔量的四乙基硼氢化铵(TEAB),得到粗产物,产率为87%。 结晶收率为82%。 | ||||
86% | With sodium hydroxide; sodium tetrahydroborate In water; N,N-dimethyl-formamide at 0 - 55℃; for 5 h; | 以与实施例1相同的方式进行还原,唯一的区别在于用相同摩尔量的1,10-菲咯啉代替二甲基乙二肟。 获得粗产物,产率为86%。 结晶收率为85%。 | ||||
85% | With sodium hydroxide; sodium tetrahydroborate In water; N,N-dimethyl-formamide at 0 - 55℃; for 5 h; | 以与实施例1相同的方式进行还原,唯一的区别是氯化钴(H)被相同量的氯化钴(III)代替。 获得粗产物,产率为85%。 结晶收率为82%。 | ||||
80% | With iodine; magnesium In methanol for 3 h; Reflux | (Z)-5 - [[4- [2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基] - 亚甲基] -2,4-噻唑二酮(7)(0.02摩尔)在甲醇(80毫升)中的溶液,加入Mg(0.31mmol)和碘晶体(0.5g)。将反应物料回流并搅拌。通过薄层色谱监测反应进程。回流3小时后,使反应物料在室温下冷却。然后将反应物质加入冰中并用HCl中和。使用DCM(130x,2mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥。将干燥的有机层真空浓缩。使用乙醇使得到的白色产物结晶。 5 - [[4- [2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基] - 甲基] -2,4-噻唑二酮,罗格列酮(BRL 49652)(8):产率,80%;白色固体;熔点152-153℃; 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm3.10(s,3H,NCH3),3.30(dd,2H,J = 7.8Hz,J = 10.2Hz,C6H5CH2CH),3.91(t,2H,J = 5.4Hz,CH2CH2),4.12(t,2H,J = 5.4Hz,CH2CH2),4.83(m,1H,C6H5CH2CH),6.19(d,2H,J = 8.14Hz,ArH),6.65(m,1H, ArH),6.86(d,1H,J = 8.1 Hz,ArH),7.13(d,2H,J = 8.1 Hz,ArH),7.62(m,1H,ArH),8.04(d,1H,J = 4.80 Hz ,ArH),11.99(br s,1H,NH,可与D2O交换); 13C NMR(100MHz,DMSO-d6):36.19,3.30,39.91,53.0,65.14,114.27(2C),128.48(2C),130.40,147.10,157.34,166.81,171.68,175.70; DART-MS(ESI +,m / z):358(M +)。 | ||||
76% | With diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate In xylene for 12 h; Heating / reflux | 通过与实施例1中所述类似的方法制备罗格列酮(I),其中二甲苯用作溶剂代替甲苯,产生76%的罗格列酮(I)。 | ||||
76% | With sodium hydroxide; lithium borohydride In water; N,N-dimethyl-formamide at 35 - 45℃; for 3 h; | 将10g物质II溶于1g氢氧化钠和150ml水的溶液中。将2.2g沉积在硅胶上的氯化钴(II),0.4g二甲基乙二肟(DMG)和14ml二甲基甲酰胺(DMF)加入该溶液中。搅拌混合物并加热至35℃,并逐渐加入硼氢化锂水溶液(1.8g)。将反应混合物的温度保持在35至45℃的温度下3小时。然后滤除催化剂,用稀盐酸(1:1)将滤液的pH调节至6,并加入乙酸乙酯(80ml)。缓慢蒸发乙酸乙酯,导致块状产物沉淀。将产物过滤,干燥,并从乙醇中结晶。得到白色结晶粉末,熔点154-155℃,化学纯度99.7%(HPLC)。罗格列酮的产率为76%。使用电感耦合等离子体质谱法测定的产物中钴的含量为220ppm。 | ||||
70% | With sodium hydroxide; sodium tetrahydroborate In water; N,N-dimethyl-formamide at 0 - 55℃; for 5.8 - 8 h; | [1]催化剂的制备:将0.2g氯化钴(H)六水合物和1.33g二甲基乙二肟溶于20ml DMF中,得到澄清的蓝绿色溶液(体积约25ml)。[2]制备还原剂溶液:在冰浴冷却下,将4.5g硼氢化钠溶于50ml 0.1M氢氧化钠溶液中(溶液在使用前储存在冰箱中,体积约50ml)。 [3]。进行还原本身:将2.75g氢氧化钠和随后的20g起始物质II溶解在200ml水中。搅拌所得溶液并加热至55 +/- 5℃的温度。将催化剂滴加(按照[1]的体积的1/5,在约2分钟内)加入溶液中,然后加入还原剂(根据[2]的体积的1/5,在加入期间)然后将混合物在55 +/- 5℃下搅拌50分钟。加入催化剂(根据[1]的体积的1/5)和还原剂(根据[2]的体积的1/5),包括搅拌和加热反应混合物,再重复四次以同样的方式。总反应时间约为5小时。[4]分离粗产物:将50ml乙酸乙酯,40ml盐酸(1:1)和非常缓慢的100ml 10%碳酸氢钠溶液加入到反应混合物中(根据[3]) 。过滤沉淀的块状悬浮液,用水(2×100ml)和乙醇(2×50ml)洗涤,并在真空干燥器中在70℃下干燥。得到熔点为154-155℃,产率为91%的产物。使用电感耦合等离子体质谱法测定的产品中钴的含量为8ppm。[5]结晶:将根据[4]的粗产物溶解在沸腾的乙醇(450ml)中,通过吸附剂层(Al 2 O 3或SiCh)过滤热溶液,并在搅拌下使过滤的溶液自由冷却。吸去沉淀的晶体,用乙醇(45ml)洗涤并在真空干燥器中在70℃下干燥。得到熔点为154.4-155.5℃的产物。结晶收率为86%。使用电感耦合等离子体质谱法测定的产物中钴的含量为5ppm。实施例将910g物质II溶于1g氢氧化钠和150ml水的溶液中。将0.089g氯化钴(H)六水合物和0.51g DGM溶解在10ml DMF中的溶液加入加热至40℃的溶液中。将混合物搅拌并温热至35-45℃,并在8小时内逐渐加入硼氢化钠水溶液(2.38g)。然后使用稀盐酸(1:1)将反应混合物的pH调节至6,并用乙酸乙酯萃取产物。从有机相中蒸发溶剂后,残余物从乙醇中结晶。得到白色结晶粉末,熔点155-156℃,化学纯度99.8%(HPLC)。罗格列酮的产率为70%。 | ||||
67% | With diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate In toluene for 12 h; Heating / reflux | 50.0克(141毫摩尔)5- {4- [2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基-2,4-噻唑烷二酮(II)的混合物,71.3克(281毫摩尔) )将3,5-二乙氧基-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶(Hantzsch乙酯),30.0g硅胶和300mL甲苯在氮气氛下在回流温度下搅拌12小时,共沸蒸馏 水。 冷却至室温后,过滤得到的含有产物和硅胶的固体。 通过用四氢呋喃消化固体并过滤除去硅胶。 通过蒸馏除去溶剂,并通过从乙酸正丁酯中结晶纯化得到的粗残余物,得到33.7g(67%)罗格列酮(I)。 | ||||
61% | With 2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine In toluene for 12 h; Heating / reflux | 通过与实施例1中所述类似的方法制备罗格列酮(I),其中3,5-二甲氧基-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶(Hantzsch甲酯)用作还原剂而不是3,5 - 二乙氧基-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶,产生61%的罗格列酮(I)。 | ||||
61.35% | With sodium dithionite; potassium carbonate In water; N,N-dimethyl-formamide at 8 - 74℃; for 8.50 h; | 实施例4制备5- [4- [2- [N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)1.0千克(2.81摩尔)5- [将4- [2- [N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基]噻唑烷-2,4-二酮,6.0升N,N-二甲基甲酰胺加入到1.62千克(11.72摩尔)的溶液中)在6.0升水中加入碳酸钾,并在搅拌过程中将内容物在69-74℃加热。在2.5小时内将3.8千克(21.83摩尔)连二亚硫酸钠,1.2千克(8.68摩尔)碳酸钾在17.0升水中的溶液缓慢加入反应物料中。在搅拌下将反应混合物在69-74℃保持约3小时,并在搅拌过程中在2小时内冷却至50℃。将反应混合物冷却至8-100℃并搅拌1小时。然后滤出分离的固体,用20升水洗涤,湿产物在68-72℃减压干燥15小时,得到617.0克(理论值61.35%)标题产物。 | ||||
50% | With diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate In acetic acid butyl ester for 12 h; Heating / reflux | 通过与实施例1中所述类似的方法制备罗格列酮(I),其中使用乙酸正丁酯代替甲苯作为溶剂,得到50%罗格列酮(I)。 | ||||
50% | With sodium tetrahydroborate; cobalt(II) chloride hexahydrate; butane-2,3-dione dioxime; sodium hydroxide In water at 20℃; for 24 h; | 将(Z)-5 - [[4- [2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基] - 亚甲基] -1,3-噻唑烷-2,4-二酮(8,3.60g,10.1mmol)混合在搅拌下,在水(450mL)中,向其中加入氢氧化钠水溶液(0.5mol / L)至pH = 11,直至材料8完全溶解。向溶液中加入氯化钴六水合物(0.20g,0.84mmol),DMG(0.20g,1.72mmol)和硼氢化钠(4.50g,120mmol)。将混合物在室温下保持24小时直至反应完成。过滤除去不溶的残余物。用盐酸盐将滤液调节至pH = 3,然后出现少量固体。用氢氧化钠水溶液将来自第二次过滤的滤液调节至pH6-7,然后从溶液中出现大量固体并通过过滤收集。用少量水洗涤滤饼并在真空下干燥,得到最终产物1(0.80g),m.p.205℃。 154-155℃。将滤液用二氯甲烷(50.0mL,9 3)萃取,用饱和盐水(50.0mL,9 2)洗涤,并经无水硫酸钠干燥。通过过滤和浓缩获得固体,作为第二部分1(2.50g,总量:3.30g,粗产率:91%)。通过乙醇重结晶得到浅白色晶体,纯度为1(1.80g,50%) | ||||
43% | With diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate In butan-1-ol for 12 h; Heating / reflux | 通过与实施例1中所述类似的方法制备罗格列酮(I),其中使用正丁醇代替甲苯作为溶剂,得到43%罗格列酮(I)。 | ||||
39% | With diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate In n-heptane for 12 h; Heating / reflux | 通过与实施例1中所述类似的方法制备罗格列酮(I),其中使用庚烷代替甲苯作为溶剂,得到39%罗格列酮(I)。 | ||||
35% | With diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate In 4-methyl-2-pentanone for 12 h; Heating / reflux | 通过与实施例1中所述类似的方法制备罗格列酮(I),其中4-甲基-2-戊酮用作溶剂代替甲苯,得到35%罗格列酮(I)。 | ||||
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
77% | With pyridine; lithium borohydride In tetrahydrofuran; water | (b)使用硼氢化锂将硼氢化锂(67.5g,3.1摩尔)的四氢呋喃(1.54L)溶液通过套管加入搅拌的(IIB)(500g,1.4mol)的四氢呋喃(950ml)悬浮液中。吡啶(1.13L)在室温,氮气下1.5小时。将混合物加热至回流,搅拌3小时并冷却至室温。将搅拌的反应混合物在8℃下使用四氢呋喃(250ml)在0.67小时内淬灭到盐酸(670ml)和水(4.4L)中以洗掉残余物质。将骤冷混合物在26℃下搅拌0.25小时,加热至回流并搅拌0.75小时。将热的混合物静置0.17小时,通过硅藻土过滤,将残余物干燥并用水(500ml)洗涤。将含水洗液加入滤液中并在室温下搅拌14小时。通过真空过滤收集沉淀的产物,将其干燥,用水(2.8L)洗涤并拉干。用工业甲基化酒精(2×500ml)洗涤潮湿的固体,并在45℃下干燥72小时,得到(IA)(386.5g,77%)。 | ||||
73% | With diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate; silica gel In toluene for 24 h; Heating; Reflux | 实施例2罗格列酮碱的制备130.3g(366.6mmol)5- {4- [2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]亚苄基} - 噻唑烷-2,4-二酮,181.0g(714.7mmol)的二乙基-1在885mL甲苯中加入4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸酯和76.2g硅胶(0.063-0.200mm粒径)。将所得悬浮液加热至回流温度24小时,共沸除去水(来自硅胶)。将悬浮液冷却至15℃并使用Buechner漏斗过滤。将滤饼用300mL甲苯洗涤。然后将固体悬浮在1.25L四氢呋喃中。将混合物加热至回流温度并冷却至30℃。通过过滤除去硅胶(滤饼用125mL四氢呋喃洗涤)。通过在大气压下蒸馏875mL四氢呋喃浓缩过滤的溶液。将所得溶液冷却至30℃,过滤除去未反应的1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯。向过滤的溶液中加入1L异丙醇,并在大气压下通过蒸馏1L溶剂混合物除去四氢呋喃。将所得悬浮液冷却至10℃并使用Buechner漏斗过滤。将滤饼用200mL异丙醇洗涤。得到罗格列酮碱94.8g(收率73%,HPLC纯度93.23%),m.p.205℃。 153.5-154.9°C。为罗格列酮碱产生以下特征数据: | ||||
60% | With sodium dithionite; water; potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 10 - 80℃; for 7 h; | 纯5-(4-吡啶基)-N-甲基)乙氧基]苯基]甲基-2,4-噻唑烷二酮(罗格列酮碱)的制备向14g碳酸钾在25ml水中的溶液,Sg of 5- [4-加入[N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基]苯基]甲基-2,4-噻唑烷二酮,然后在圆底烧瓶中加入25ml二甲基甲酰胺。然后在搅拌下将所得溶液加热至约80℃。在约80℃下,在约60分钟内滴加9g连二亚硫酸钠在90ml水中的溶液。将反应混合物在约80℃下搅拌约2小时,然后冷却至约50℃。随后在约50℃下搅拌约2小时,然后冷却至约10℃,然后将反应混合物搅拌约2小时。过滤沉淀物,用100ml水洗涤,在真空烘箱中在约65℃下干燥约8小时后收集标题化合物。产量(结晶罗格列酮游离碱):3.0g(60%w / w与5-相关) [4- [N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基]苯基]甲苯-2,4-噻唑烷二酮)HPLC-测定:99%。下表A表示罗格列酮(ROS-90)和前体5- [4- [N-(2-吡啶基)-N-甲基)乙氧基]苯基]甲基-2,4-噻唑烷二酮缩写为“ROS-60”的HPLC分析。 ”。对于乙醇/水,甲醇/水和DMF /水溶剂介质,未反应前体的量非常低。所用的反应条件如上所用,或类似于上述反应参数。 HPLC结果是面积百分比。 | ||||
60% | With formic acid; ammonium formate In acetic acid at 100℃; for 25 h; | 将20g式II物质溶于100ml乙酸中,向其中倒入15g甲酸铵在100ml甲酸中的溶液,加入5g 5%钯碳。 将混合物在高压釜中封闭并加热至100℃保持25小时; 然后滤除催化剂并蒸发溶剂。 将残余物用氢氧化钠溶液中和,用乙酸乙酯萃取,蒸发溶剂,并从乙醇中结晶粗产物。 所得产物的熔点为152-154℃,产率为60%。 | ||||
51% | for 18 - 22 h; Heating / reflux | 将3.55g式II物质溶于45ml甲酸中,加入2g 5%钯碳,并在搅拌下缓慢滴加20ml三乙胺。将反应混合物回流20小时,然后滤除催化剂并蒸发溶剂。将残余物用氢氧化钠溶液中和,用乙酸乙酯萃取,蒸发溶剂,并从乙醇中结晶粗产物。所得产物的熔点为152-154℃; C,产率为55%。实施例2将10g式II物质溶于100ml甲酸中,加入10g5%钯碳,在搅拌下,缓慢滴加10ml三乙胺。将反应混合物回流18小时,然后滤除催化剂并蒸发溶剂。将残余物用氢氧化钠溶液中和,用乙酸乙酯萃取,蒸发溶剂,并从乙醇中结晶粗产物。所得产物的熔点为153-155℃,产率为75%。实施例4将5g式II物质溶于50ml甲酸中,加入5g 5%钯碳,和在搅拌下,缓慢滴加3.5ml三乙胺。将反应混合物回流22小时,然后滤除催化剂并蒸发EPO溶剂。加入乙醇(100ml),将所得溶液搅拌7小时,并过滤产物。所得产物的熔点为152-153℃; C,产率为51%。 | ||||
更多 |
更多
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
95% | at 50 - 80℃; | [(+/-)5 - [[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基] - 噻唑烷-2,4-二酮(游离吡格列酮)的无定形式的制备游离吡格列酮的结晶物质( 在50℃搅拌下将400mg(根据美国专利4,687,777的实施例1制备)溶解在乙醇(80ml)中,并将溶液加热至沸腾(约70至80℃)直至 材料进入解决方案。 在减压下在65℃至75℃下完全蒸馏出溶剂,分离固体残余物并在45℃下真空干燥。由此获得0.38g无定形形式的游离吡格列酮(产率95%)。 X射线粉末衍射检查(附图中所示的图2)证实了产物的无定形性质。 | ||||
90% | at 50 - 70℃; | 制备无定形形式的(+/-)5- [4- [2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(游离罗格列酮)结晶物质 在50℃搅拌下将游离罗格列酮(500mg,根据美国专利号5,002,953的实施例30制备)溶解在乙腈(100ml)中,并将溶液加热至沸腾(约60至70℃)。 )直到材料进入解决方案。 在减压下在55℃至65℃下完全蒸馏出溶剂,分离固体残余物并在45℃下真空干燥。由此获得0.45g来自游离罗格列酮的无定形物(产率90%)。 X射线粉末衍射检查(附图中所示的图1)证实了产物的无定形性质。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
58% | Stage #1: With pyrrolidine; acetic acid In toluene at 110℃; for 2 h; Stage #2: With diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate In toluene for 13 h; Heating / reflux |
20.0g(78mmol)4- [2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛(IV),9.6g(82mmol)噻唑烷-2,4-二酮的混合物 (V),在氮气氛下,在回流温度下,在水中共沸蒸馏2小时,将0.3mL(3.9mmol)吡咯烷,0.2mL(3.9mmol)冰醋酸和120mL甲苯搅拌。 冷却至室温后,加入39.5g(156mmol)3,5-二乙氧基-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶(Hantzsch乙酯),13.9g硅胶和46mL甲苯。 将所得悬浮液加热至回流温度,共沸蒸馏水13小时。 将反应冷却至室温,过滤得到的固体。 用四氢呋喃消化并过滤固体后除去硅胶。 通过蒸馏除去溶剂,得到粗物质,将其从乙酸正丁酯中结晶纯化,得到16.3g(58%)罗格列酮(I)。 |
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一般 | |
编码 | 说明 |
P101 | 如需求医,请随身携带产品容器或标签。 |
P102 | 切勿让儿童接触。 |
P103 | 使用前请看明标签。 |
预防 | |
编码 | 说明 |
P201 | 使用前取得专用说明。 |
P202 | 在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。 |
P210 | 远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。 |
P211 | 切勿喷洒在明火或其他点火源上。 |
P220 | 远离服装和其他可燃材料。 |
P221 | 采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。 |
P222 | 不得与空气接触。 |
P223 | 由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。 |
P230 | 保持湿润。 |
P231 | 用惰性气体处理。 |
P232 | 防潮。 |
P233 | 保持容器密闭。 |
P234 | 只能在原容器中存放。 |
P235 | 保持低温。 |
P240 | 搁置/结合容器和接收设备。 |
P241 | 使用防爆的电气/通风/照明等设备。 |
P242 | 只使用不产生火花的工具。 |
P243 | 采取防止静电放电的措施。 |
P244 | 阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。 |
P250 | 不得遭受研磨/冲击/摩擦等 |
P251 | 高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。 |
P260 | 不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P261 | 避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P262 | 严防进入眼中、接触皮肤或衣服。 |
P263 | 怀孕和哺乳期间避免接触。 |
P264 | 处理后要彻底清洗...... |
P265 | 处理后请将皮肤彻底洗净。 |
P270 | 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 |
P271 | 只能在室外或通风良好处使用。 |
P272 | 受沾染的工作服不得带出工作场地。 |
P273 | 避免释放到环境中。 |
P280 | 戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。 |
P281 | 根据需要使用个人防护装备。 |
P282 | 戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。 |
P283 | 穿防火或阻燃服装。 |
P284 | 佩戴呼吸防护装置。 |
P285 | 如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。 |
P231 + P232 | 在惰性气体下处理。 防潮。 |
P235 + P410 | 保持凉爽。 避免日晒。 |
响应 | |
编码 | 说明 |
P301 | 如误吞咽: |
P301 + P310 | 如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。 |
P301 + P312 | 如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P301 + P330 + P331 | 如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐 |
P302 | 如皮肤沾染: |
P302 + P334 | 如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P302 + P350 | 如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P302 + P352 | 如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。 |
P303 | 如皮肤(或头发)沾染: |
P303 + P361 + P353 | 如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。 |
P304 | 如误吸入: |
P304 + P312 | 如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生…… |
P304 + P340 | 如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P304 + P341 | 如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P305 | 如进入眼睛: |
P305 + P351 + P338 | 如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P306 | 如沾染衣服: |
P306 + P360 | 如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P307 | 如果暴露: |
P307 + P311 | 如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P308 | 如接触到或相关暴露: |
P308 + P313 | 如接触到或相关暴露:求医/就诊。 |
P309 | 如果暴露或感觉不适: |
P309 + P311 | 如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。 |
P310 | 立即呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P311 | 呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P312 | 如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P313 | 求医/就诊。 |
P314 | 如感觉不适,须求医/就诊。 |
P315 | 立即求医/就诊。 |
P320 | 紧急的具体治疗(见本标签上的……)。 |
P321 | 具体治疗(见本标签上的……)。 |
P322 | 具体措施(见本标签上的……)。 |
P330 | 漱口。 |
P331 | 不得引吐。 |
P332 | 如发生皮肤刺激: |
P332 + P313 | 如发生皮肤刺激:求医/就诊。 |
P333 | 如发生皮肤刺激或皮疹: |
P333 + P313 | 如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。 |
P334 | 浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P335 | 掸掉皮肤上的细小颗粒。 |
P335 + P334 | 刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。 |
P336 | 用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。 |
P337 | 如长时间眼刺激: |
P337 + P313 | 如眼刺激持续不退:求医/就诊。 |
P338 | 如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P340 | 将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P341 | 如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P342 | 如有呼吸系统病症: |
P342 + P311 | 如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P350 | 用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P351 | 用水小心冲洗几分钟。 |
P352 | 用水充分清洗/…… |
P353 | 用水清洗皮肤/淋浴。 |
P360 | 立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P361 | 立即脱掉所有沾染的衣服。 |
P362 | 脱掉沾染的衣服。 |
P363 | 沾染的衣服清洗后方可重新使用。 |
P370 | 火灾时: |
P370 + P376 | 火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。 |
P370 + P378 | 火灾时:使用……灭火。 |
P370 + P380 | 如果发生火灾:疏散区域。 |
P370 + P380 + P375 | 火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P371 | 在发生大火和大量泄漏的情况下: |
P371 + P380 + P375 | 如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P372 | 爆炸危险 |
P373 | 火烧到爆炸物时切勿救火。 |
P374 | 在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。 |
P375 | 因有爆炸危险,须远距离救火。 |
P376 | 如能保证安全,可设法堵塞泄漏。 |
P377 | 漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。 |
P378 | 使用……灭火。 |
P380 | 撤离现场。 |
P381 | 在安全的前提下,消除一切火源 |
P390 | 吸收溢出物,防止材料损坏。 |
P391 | 收集溢出物。 |
存储 | |
编码 | 说明 |
P401 | 存放须遵照…… |
P402 | 存放于干燥处。 |
P402 + P404 | 存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。 |
P403 | 存放于通风良好处。 |
P403 + P233 | 存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。 |
P403 + P235 | 存放在通风良好的地方。 保持凉爽。 |
P404 | 存放于密闭的容器中。 |
P405 | 存放处须加锁。 |
P406 | 存放于耐腐蚀的容器中。 |
P407 | 堆垛或托盘之间应留有空隙。 |
P410 | 防日晒。 |
P410 + P403 | 避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。 |
P410 + P412 | 防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P411 | 贮存温度不超过…… |
P411 + P235 | 贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。 |
P412 | 不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P413 | 温度不超过……时,贮存散货质量大于…… |
P420 | 单独存放。 |
P422 | 将内容存储在…… |
处理 | |
编码 | 说明 |
P501 | 根据……来处置内装物/容器 |
P502 | 有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商 |
物理危险 | |
编码 | 说明 |
H200 | 不稳定爆炸物 |
H201 | 爆炸物;整体爆炸危险 |
H202 | 爆炸物;严重迸射危险 |
H203 | 爆炸物;起火、爆炸或迸射危险 |
H204 | 起火或迸射危险 |
H205 | 遇火可能整体爆炸 |
H220 | 极其易燃气体 |
H221 | 易燃气体 |
H222 | 极其易燃气雾剂 |
H223 | 易燃气雾剂 |
H224 | 极其易燃液体和蒸气 |
H225 | 高度易燃液体和蒸气 |
H226 | 易燃液体和蒸气 |
H227 | 可燃液体 |
H228 | 易燃固体 |
H240 | 加热可能爆炸 |
H241 | 加热可能起火或爆炸 |
H242 | 加热可能起火 |
H250 | 暴露在空气中会自燃 |
H251 | 自热;可能燃烧 |
H252 | 数量大时自热;可能燃烧 |
H260 | 遇水会释放出可燃气体,可能会自燃 |
H261 | 遇水放出易燃气体 |
H270 | 可能导致或加剧燃烧;氧化剂 |
H271 | 可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂 |
H272 | 可能加剧燃烧;氧化剂 |
H280 | 内装高压气体;遇热可能爆炸 |
H281 | 内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤 |
H290 | 可能腐蚀金属 |
健康危险 | |
编码 | 说明 |
H300 | 吞咽致命 |
H301 | 吞咽中毒 |
H302 | 吞咽有害 |
H303 | 吞咽可能有害 |
H304 | 吞咽并进入呼吸道可能致命 |
H305 | 吞咽并进入呼吸道可能有害 |
H310 | 和皮肤接触致命 |
H311 | 和皮肤接触有毒 |
H312 | 和皮肤接触有害 |
H313 | 皮肤接触可能有害 |
H314 | 造成严重皮肤灼伤和眼损伤 |
H315 | 造成皮肤刺激 |
H316 | 造成轻微皮肤刺激 |
H317 | 可能导致皮肤过敏反应 |
H318 | 造成严重眼损伤 |
H319 | 造成严重眼刺激 |
H320 | 造成眼刺激 |
H330 | 吸入致命 |
H331 | 吸入有毒 |
H332 | 吸入有害 |
H333 | 吸入可能有害 |
H334 | 吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难 |
H335 | 可引起呼吸道刺激 |
H336 | 可引起昏睡或眩晕 |
H340 | 可能导致遗传性缺陷 |
H341 | 怀疑会导致遗传性缺陷 |
H350 | 可能致癌 |
H351 | 怀疑会致癌 |
H360 | 可能对生育能力或胎儿造成伤害 |
H361 | 怀疑对生育能力或胎儿造成伤害 |
H362 | 可能对母乳喂养 的儿童造成伤害 |
H370 | 对器官造成损害 |
H371 | 可能对器官造成损害 |
H372 | 长期或重复接触会对器官造成伤害 |
H373 | 长期或重复接触可能对器官造成伤害 |
环境危险 | |
编码 | 说明 |
H400 | 对水生生物毒性极大 |
H401 | 对水生生物有毒 |
H402 | 对水生生物有害 |
H410 | 对水生生物毒性极大并具有长期持续影响 |
H411 | 对水生生物有毒并具有长期持续影响 |
H412 | 对水生生物有害并具有长期持续影响 |
H413 | 可能对水生生物造成长期持续有害影响 |
H420 | 破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境 |
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