(E)-2-氰基-3-(3,4二羟基-5-硝基苯)-N,N二乙基丙烯酰胺

CAS号：130929-57-6

CAS号130929-57-6, 是酚类化合物, 分子量为305.28, 分子式C14H15N3O5, 标准纯度95%, 毕得医药(Bidepharm)提供130929-57-6批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(E)-2-氰基-3-(3,4二羟基-5-硝基苯)-N,N二乙基丙烯酰胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

(E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethylacrylamide , Entacapone

货号：BD4980 (E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethylacrylamide 标准纯度：, 95%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	(E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethylacrylamide , Entacapone
中文名称 :	(E)-2-氰基-3-(3,4二羟基-5-硝基苯)-N,N二乙基丙烯酰胺(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	130929-57-6
分子式 :	C₁₄H₁₅N₃O₅
线性分子式 :	-
分子量 :	305.29
MDL NO :	MFCD00866580
沸点 :	-
Pubchem ID :	5281081
InChIKey :	JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N

常用 :

SDS-BD4980

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	22
Num. arom. heavy atoms	6
Fraction Csp3	0.29
Num. rotatable bonds	6
Num. H-bond acceptors	6.0
Num. H-bond donors	2.0
Molar Refractivity	81.09
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	130.38 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	1.59
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	2.14
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	1.67
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	-0.13
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-0.63
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	0.93

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-2.89
Solubility	0.396 mg/ml ; 0.0013 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-4.51
Solubility	0.00944 mg/ml ; 0.0000309 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-1.66
Solubility	6.68 mg/ml ; 0.0219 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	No
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	No
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.64 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	1.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	5.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	0.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	2.95

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~34 ►

1. 合成：130929-57-6

N/A

130929-57-6

产率

合成条件

实验步骤

87.3%

With pyridine; aluminum (III) chloride In dichloromethane at 0 - 45℃; for 50 h;

N，N-二乙基-2-氰基-3-（3-乙氧基-4-羟基 - 硝基苯基）丙烯酰胺5g（0.0150摩尔）式4，其中R =通过上述步骤（i）中描述的方法得到的乙基是向其中加入吡啶12.5ml和50ml二氯甲烷，搅拌并冷却至0-5度，缓慢加入10g氯化铝（0.751m），保持温度低于5℃，并在0-5℃搅拌30分钟。保持30分钟后，将反应混合物缓慢升至40-45℃并在该温度下搅拌50小时。反应完成后，除去溶剂，得到10ml的残余体积，并在稀盐酸和冷水（50ml）中骤冷，搅拌30分钟。将形成的产物过滤并干燥。干燥重量为4g（87.3％）（HPLC纯度为约93.25％。使用甲醇和甲苯作为溶剂纯化，得到ENTACAPONE，为HPLC纯度为99.5％的纯产物，IR与报道的光谱匹配MR = 162-163℃HPLC = 99.76％PMR = 200MHz（DMSO-d6）：8值; 1.26（m，6H），3.49（q，4H），7.50（s，1H，），7.905（d，1H ，J = 0.01），7.99（in，J = 0.01）.MS = M / Z = 306.4（M + 1）

参考文献：

[1] Patent: WO2005/63693, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 7

2. 合成：130929-57-6

146698-91-1

130929-57-6

产率

合成条件

实验步骤

94.1%

With pyridine; aluminum (III) chloride In dichloromethane at 0 - 45℃; for 2.50 h;

式4的N，N-二乙基-2-氰基-3-（3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基）丙烯酰胺（20g）（0.062摩尔）其中，R =通过步骤中描述的方法获得的甲基（i）向实施例-2中加入50ml吡啶和120ml二氯甲烷并搅拌并冷却至0-5度并缓慢加入32g氯化铝（0.239mol），保持温度低于5℃并在0-5℃下搅拌30分钟。保持30分钟后，将反应混合物缓慢升至室温至40-45℃并搅拌2小时。除去二氯甲烷后，将反应混合物在稀盐酸和冰水（50ml）中淬灭并搅拌60分钟。将形成的产物过滤并干燥。干重为18g（94.1％），HPLC纯度为约94.42％。使用甲醇和甲苯作为溶剂纯化，得到ENTACAPONE，为HPLC纯度为99.5％的纯产物。在所有方面，它与从实施例-1获得的产物（步骤-2）相匹配。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/63693, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 9

3. 合成：130929-57-6

1047659-01-7

130929-57-6

产率

合成条件

实验步骤

91.1%

With hydrogenchloride In water; isopropyl alcohol at 20 - 30℃;

包含水（1200ml）和35％aq。的混合物的溶解物。将HCl加入到a）（119g; 305mmol）异丙醇（600ml）中得到的恩他卡朋的哌啶盐的悬浮液中，保持温度为20-300℃（29.8ml; 335mmol）。将所得沉淀物冷却至0-5℃，过滤并用异丙醇/水（80ml：160ml）洗涤，最后用水（240ml）洗涤。将所得产物在40℃真空烘箱中干燥，得到84.8g（产率= 91.1％）橙色固体（m.p. = 162.4-163.5℃; HPLC纯度= 99.8％（Z-异构体= 0.05％））。

参考文献：

[1] Patent: WO2008/98960, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 12-13

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摩尔计算器

浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：130929-57-6

N/A

130929-57-6

产率

合成条件

实验参考步骤

87.3%

With pyridine; aluminum (III) chloride In dichloromethane at 0 - 45℃; for 50 h;

参考文献：

[1] Patent: WO2005/63693, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 7

2. 合成：130929-57-6

146698-91-1

130929-57-6

产率

合成条件

实验参考步骤

94.1%

With pyridine; aluminum (III) chloride In dichloromethane at 0 - 45℃; for 2.50 h;

参考文献：

[1] Patent: WO2005/63693, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 9

3. 合成：130929-57-6

1047659-01-7

130929-57-6

产率

合成条件

实验参考步骤

91.1%

With hydrogenchloride In water; isopropyl alcohol at 20 - 30℃;

参考文献：

[1] Patent: WO2008/98960, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 12-13

4. 合成：130929-57-6

N/A

130929-57-6

产率

合成条件

实验参考步骤

81.1%

With pyridine; aluminum (III) chloride In chloroform at 0℃; for 0.50 h; Reflux

实施例4中制备的产物是2-氰基-3-（3-甲基-4-羟基-5-硝基苯基）-N，N二乙基丙烯酰胺二乙胺盐（V，R =甲基）60.0g，与250ml氯仿混合，搅拌并冷却加入60.0g氯化铝，加入88.9g吡啶滴加150ml氯仿混合物，搅拌30min后，加热回流。用TLC和反应液完全检测反应。在减压下蒸发至干。加入400毫升水和200毫升浓盐酸的混合物，搅拌混合物2小时，然后过滤，用水洗涤，干燥。得到46.9克黄色粉末，产率81.10％ .HPLC纯度98.40％（包括异构体）。

参考文献：

[1] Patent: CN108440340, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0053; 0054

5. 合成：130929-57-6

857629-78-8

130929-57-6

产率

合成条件

实验参考步骤

98%

Stage #1: With aluminum (III) chloride; triethylamine In dichloromethane at 0 - 5℃; for 3 - 4 h; Heating / reflux
Stage #2: With hydrogenchloride In dichloromethane at 0 - 20℃; for 0.50 h;

在氮气氛下的圆底烧瓶中加入溶解在二氯甲烷中的N，N-二乙基-2-氰基-3 - （ - 3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基 - ） - 丙烯酰胺（134g，0.421mol）（0.65升）和三乙胺（128克，1.26摩尔）。将溶液冷却至0-5℃并分批加入三氯化铝（67.4g，0.505mol）。之后，将混合物回流3-4小时，直至转化完成。将反应混合物冷却至0-5℃，向混合物中滴加20％盐酸溶液（0.5升），将其在室温下搅拌30分钟。过滤所得固体，用水（0.1l.x.3）洗涤，并在50℃下减压下在静态干燥器中干燥。获得126g。产率：98％1 H-NMR（300MHz），δ（DMSO）7.90（d，1H）; 7.75（d，1H）; 7.60（s，1H）; 3.40（m，4H）; 1.15（m，6H）。

98%

With aluminum (III) chloride; triethylamine In dichloromethane

实施例2 N，N-二乙基-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基） - 丙烯酰胺（恩他卡朋）的制备; （I）在氮气氛下的圆底烧瓶中加入N，N-二乙基-2-氰基-3 - （ - 3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基 - ） - 丙烯酰胺（134g，0.421mol）溶于二氯甲烷（0.65升）和三乙胺（128克，1.26摩尔）中。将溶液冷却至0-5℃并分批加入三氯化铝（67.4g，0.505mol）。之后，将混合物回流3-4小时，直至转化完成。将反应混合物冷却至0-5℃，将20％盐酸溶液（0.5升）滴加到混合物中，在室温下搅拌30分钟。过滤所得固体，用水（0.1×3）洗涤，并在静态干燥器中在50℃减压下干燥; 获得126g。产量：98％。 1H-NMR（300MHz），δ（DMSO）：7.90（d，1H）; 7.75（日，1小时）; 7.60（s，1 H）; 3.40（m，4H）; 1.15（m，6H）。

92%

Stage #1: With aluminum (III) chloride; triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; Reflux
Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water for 6 h; Cooling

在室温下将（E）-N，N-二乙基-2-氰基-3-（3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基）丙烯酰胺（32g）和四氢呋喃（250mL）加入到500mL烧瓶中形成反应混合物。将混合物冷却至0℃。向反应混合物中加入无水氯化铝（16.0g）后，向反应混合物中滴加三乙胺（41.6mL）。将反应混合物在回流下加热，然后冷却。将冷却的混合物滴加到稀盐酸（10％）中，然后加入314mL水。使其在相同温度下保持6小时进行结晶，离心并干燥，得到28.0g（E）-N，N-二乙基-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基））丙烯酰胺（entacapone）。产量为92％。 E-异构体的HPLC纯度为99.92％。

76%

Stage #1: With aluminum (III) chloride In N,N-dimethyl-formamide at 5 - 80℃; for 16 h;
Stage #2: With hydrogenchloride; water In N,N-dimethyl-formamide at 5 - 30℃; for 2 h;

方法B; 将AlCl 3（1.25当量）分批加入到E-2-氰基-3-（3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙烯酰胺（1.0当量）在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中（在氮气氛下，在5℃下，8.6mL / g）。将混合物加热至80℃并搅拌16小时。将所得红色溶液冷却至10℃并加入35％HCl水溶液（5当量），然后在30℃下加入H 2 O（10mL / g）。将悬浮液在5℃下搅拌2小时。滤出固体，用冷水洗涤并在减压下干燥，得到E-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙烯酰胺。

61%

Stage #1: With pyridine; aluminum (III) chloride In N,N-dimethyl-formamide at 5 - 90℃; for 15 h;
Stage #2: With hydrogenchloride; water In N,N-dimethyl-formamide at 5 - 30℃; for 1 - 3 h;

方法A; 将AlCl 3（1.25当量）和吡啶（3.0当量）加入到E-2-氰基-3-（3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙烯酰胺（1.0当量）的N溶液中在氮气氛下，在5℃下，N-二甲基甲酰胺（8.6mL / g）。将混合物加热至80℃-90℃并搅拌15小时。将所得红色溶液冷却至10-30℃并加入35％HCl水溶液（5当量）和H 2 O（10mL / g）。在5℃下继续搅拌1-3小时，过滤收集沉淀的固体，用冷水洗涤并在减压下干燥，得到E-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基））-N，N-二乙基丙烯酰胺。

56.1%

With pyridine; aluminum (III) chloride In chloroform at 0 - 5℃; Heating / reflux

（iii）N1，N1-二乙基 - （E）-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-2-丙烯酰胺（恩他卡朋）的制备;向反应容器中加入无水氯仿（30L），N1，N1-二乙基 - （E）-2-氰基-3-（4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基）-2-丙烯酰胺（1.083kg， 3.392mol）和氯化铝（0.498kg，3.731mol）。将悬浮液搅拌并冷却至0-5℃。将溶解在无水氯仿（3L）中的无水吡啶（1.180kg，14.923mol）转移至滴液漏斗中，小心地滴加至悬浮液中。加完后，搅拌反应混合物并加热至回流，直至过程控制表明醚裂解完成。从反应混合物中蒸馏出大部分氯仿。加入水（7L），通过乙酰亚胺蒸馏从两相混合物中除去残留的氯仿。将蒸馏水与乙酸乙酯（25L）一起转移回反应器。将混合物冷却至0-5℃并加入25％HCl（20L）。将两相混合物在环境温度下搅拌30分钟。相分离后，将水层用乙酸乙酯（2.x.12L）萃取两次。将合并的有机层蒸馏至最终体积为5L。通过加入己烷（10L）使产物沉淀。搅拌1小时后，通过真空过滤将所得固体收集在20L布氏漏斗上。将滤饼用水洗涤，转移至托盘并在减压下在30℃的真空烘箱中干燥，得到纯产物，为绿色固体（0.581kg，56.1％）Mp。：161.05℃.HPLC： 99.37％E-Entacapone + 0.19％Z-Entacapone。 API / MS：[M + H] + 306.17，[M + H] + - H 2 O = 288.11，[M + H] + - Et = 278.17，[M + H] + - NEt 2 = 233。

0.9 g

With pyridine; aluminum (III) chloride In dichloromethane at 0 - 45℃;

将（E）-2-氰基-N，N-二乙基-3-（4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基）丙烯酰胺10（1.0g，0.0031mol）加入到二氯甲烷（6.0ml）的溶液中。吡啶（2.5ml），0-5℃。在0-5℃的过夜时间内加入氯化铝（1.58g，0.0118mol）15-20分钟并保持30分钟。将反应物料温度升至室温并在40-45℃下保持2-3小时。反应完成后，将反应物质骤冷至稀盐酸和冰水（3.0ml）中。分离有机层，蒸馏除去溶剂，得到纯的恩他卡朋1（0.9g）.1 H NMR（400MHz，CDCl3））：δ1.30（s，1H），3.50（s，4H），6.22（s，1H），7.57（s，1H），7.88（s，1H），8.12（s，1H），10.93（s，1H））。 13 C NMR（100MHz，CDCl 3）：δ12.53,13.55,40.87,43.32,107.92,115.33,118.44,120.73,124.41,133.44,145.19,147.09,148.17,162.59; MS（ESI）m / z：304.5 [M-1]。

参考文献：

[1] Patent: US2008/146829, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[2] Patent: EP1935873, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[3] Patent: WO2013/149566, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0044
[4] Patent: EP1978014, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[5] Patent: EP1978014, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[6] Patent: US2008/103191, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 17
[7] Patent: WO2006/64296, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8
[8] Patent: WO2006/64296, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 8
[9] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366
[10] Synthetic Communications, 2014, vol. 44, # 9, p. 1274 - 1278

6. 合成：130929-57-6

N/A

130929-57-6

产率

合成条件

实验参考步骤

55%

Stage #1: With triethylamine In ethanol at 70 - 75℃; for 14 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water

将丙烯酰胺13（3.19,0.01mol）用三乙胺在乙醇中在70-75℃下脱甲基化12小时。反应完成后，通过蒸馏除去溶剂分离中间体盐（2.9g）。将盐溶于水中，用盐酸酸化，并将产物萃取到乙酸乙酯中。蒸发干燥的有机层，得到粗制的去甲基化产物。将其通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为流动相，得到纯的1.45％分离产率的黄色固体。 MR：162-163C（lit.10：162-163C）。 1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ1.20（br s，6H），3.43（brs，4H），7.44（s，1H），7.84（未分辨双峰，Ar-H），7.94（未分辨双峰，1ArH），9.67 （br s，-OH），10.79（br s，-OH）; 13 C-NMR（CDCl 3,75MHz）：δ162.90,148.96,148.36,146.88,133.81,124.03120.69,118.41,116.62,107.08,43.42,40.72,13.50,12.50; ms：m / z = 304.1（负模式）; HPLC纯度> 99％。当反应时间延长至14小时时，1的含量增加至55％。

参考文献：

[1] Journal of Chemical Sciences, 2015, vol. 127, # 11, p. 1977 - 1991

7. 合成：130929-57-6

26391-06-0

116313-85-0

130929-57-6

产率

合成条件

实验参考步骤

75%

Stage #1: With piperidine In 1,2-dimethoxyethane; n-heptane for 15 - 25 h; Heating / reflux
Stage #2: at 25 - 35℃; for 24 h;

实施例-1：（2E）-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺（恩他卡朋）的制备.3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛将（50g）N，N-二乙基氰基乙酰胺（76.5g），哌啶（19.2g）加入到含有二甲氧基乙烷（200ml）和庚烷（200ml）的混合物的反应容器中。将反应混合物回流15-25小时直至原料消失（通过HPLC监测）。通过在70-80℃的高真空下蒸馏除去溶剂。然后冷却至25-35℃。在25℃-35℃下向烧瓶中的粗物质中加入二氯甲烷（1.0升）。将混合物在该温度下搅拌24小时。然后将其过滤并干燥并装入含有甲醇的反应烧瓶中。将混合物炭化，过滤并浓缩，得到标题化合物，收率75％（HPLC 99.78％，Z-异构体含量<0.1％）。

75.5%

With piperidine In isopropyl alcohol for 12 - 15 h; Heating / reflux

实施例1结晶学上纯的（E）-N，N-二乙基-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）丙烯酰胺形式C 3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛（10.0g，54.6mmol）将N，N-二乙基 - 氰基乙酰胺（15.5g，11.06mmol）和哌啶（15.0g，170.3mmol）加入到异丙醇（200ml）中。将反应混合物加热回流12至15小时，直至原料消失。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，加入冰醋酸（15ml）。浓缩反应混合物，然后用乙醇（50ml）稀释。将混合物搅拌过夜并过滤。将分离的产物在真空下干燥，得到结晶纯的C型结晶（E）-N，N-二乙基-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）丙烯酰胺，熔点156-160℃。得到标题产物，为结晶固体，收率75.5％。 HPLC纯度= 99.45％（Z-异构体0.24％）。质谱= m + 1 306.1（100％）。

59.63%

Stage #1: With piperidine; acetic acid In ethanol for 6 h; Heating / reflux
Stage #2: at 65℃; for 0.50 h;

例1; 将3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛（500g），N，N-二乙基氰基乙酰胺（575ml），乙酸（375ml）和哌啶（500ml）的乙醇（4.51）混合物回流6小时。在真空下蒸馏出乙醇，并在65℃下将1.5升甲酸加入到残余物中并在65℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温并加入二氯甲烷。分离有机层并用2×3.5升水洗涤两次。在真空下从有机层中蒸馏出二氯甲烷，并将残余物用乙酸乙酯1.25升处理。从溶剂中滤出黄色固体，用1.25升乙酸乙酯洗涤并在60-70℃的电炉中干燥。得到粗N，N-二乙基-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）丙烯酰胺。粗制恩他卡朋495g（59.63％），纯度99.2 ++ Z-异构体0.5％

13%

With 1-methyl-piperazine In methanol at 20℃; for 20 h;

通用方法：将芳基醛（1当量），2-氰基乙酰胺或衍生物（1.0-1.5当量）和N-甲基哌嗪（0.05-1.05当量）在甲醇（2-10ml）中的溶液在室温下搅拌过夜。加入等体积的水/甲醇（1：1）或1N HCl /甲醇（1：1）作为酸性产物后，过滤收集沉淀物并用水/甲醇（1：1）洗涤。如果没有发生沉淀，则蒸发混合物并通过快速色谱法纯化残余物。

99.80 % de

Stage #1: With piperidine In cyclohexane; toluene at 20 - 94℃;
Stage #2: With acetic acid In cyclohexane; toluene at 25 - 30℃;

例3; 恩他卡朋的制备; 在室温下，将3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛（17克）和二乙基氰基乙酰胺（16.9克）加入甲苯（85毫升）和环己烷（85毫升）的溶液中，然后加入哌啶（0.78克）。将反应温度升至回流（88-94℃）并从反应中共沸除去水。反应完成后，将冰醋酸（34ml）加入到反应混合物中，然后在25℃至30℃冷却。搅拌并过滤反应混合物。将残余物用甲苯和水洗涤。将残余物在50-55℃下真空干燥，得到恩他卡朋（22.7gm）.HPLC纯度：E-异构体99.42％，Z异构体含量0.10％。

2.1 g

Stage #1: at 108 - 112℃; Dean-Stark
Stage #2: at 90 - 95℃; for 1 h;

向装有搅拌器，热电偶套管和dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中加入1.83g 3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛，1.54g N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺，150mg IRA 120树脂和15mL甲苯。将混合物在108-112℃下回流，并共沸除去形成的水直至原料消耗（约12-16小时）。过滤除去树脂，通过在真空下完全蒸馏溶剂浓缩反应物质。形成几何异构体的混合物，E / Z异构体的比例为约70:30。将浓缩的物质用1％HBr的乙酸溶液处理，并在90-95℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并搅拌20-24小时。过滤反应混合物，沉淀物从醇中重结晶，得到2.1g Pure（E） - 依那普他。所得化合物的熔点为163.3-164.9℃。

参考文献：

[1] Patent: WO2007/77572, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 5-6
[2] Patent: US2008/4343, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[3] Patent: WO2005/63695, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[4] Patent: WO2007/54950, 2007, A1. Location in patent: Example 1
[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2011, vol. 19, # 24, p. 7318 - 7337
[6] Patent: WO2005/70881, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[7] Patent: WO2007/77572, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[8] Patent: WO2008/23380, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8
[9] Patent: WO2008/23380, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 8
[10] Patent: WO2008/53304, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 5
[11] Patent: US2010/234632, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[12] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366
[13] Patent: WO2014/164667, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 29-30

8. 合成：130929-57-6

26391-06-0

116313-85-0

130929-57-6

145195-63-7

产率

合成条件

实验参考步骤

75.5%

Stage #1: With piperidine In isopropyl alcohol for 12 - 15 h; Heating / reflux
Stage #2: With acetic acid In isopropyl alcohol at 20℃;

例1; 结晶学纯的（E）-N，N-二乙基-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基） - 丙烯酰胺形式C; 将3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛（10.0克），N，N-二乙基氰基乙酰胺（15.5克）和哌啶（15.0克）加入异丙醇（200毫升）中。将反应混合物回流12至15小时直至原料消失。将溶液缓慢冷却至室温，向其中加入冰醋酸（15ml），然后浓缩反应混合物，然后用乙醇（50ml）稀释。将混合物搅拌过夜并过滤。将由此获得的分离产物在真空下干燥，得到结晶纯的C型结晶（E）-N，N-二乙基-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）丙烯酰胺，熔点156- 160°C。得到标题产物，为结晶固体，产率75.5％。 HPLC纯度= 99.45％（Z-异构体0.24％）。质谱= m + 1 306.1（100％）。

41.99 % de

Stage #1: at 75 - 80℃;
Stage #2: With ammonium acetate In ethanol for 24 h;

1：外消旋2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙-2-烯酰胺3,4-二羟基-5-硝基 - 苯甲醛（50g）和N，N的制备将二乙基-2-氰基乙酰胺（99.4g）一起在无水乙醇（1000mL）中并在75-80℃下回流15-20min。然后在每隔2小时间隔24小时内分批加入乙酸铵（27g）。反应完成后，将内容物冷却至室温并在真空下蒸馏出乙醇。将残余物溶于二氯甲烷（1000mL）中并在25-30℃搅拌15分钟，然后加入纯化水（1000mL）并在25-30℃下搅拌1小时。如果不清除该层，则通过hyflobed过滤并用二氯甲烷洗涤。分离有机层，水层用二氯甲烷洗涤两次。合并有机层并用浓盐酸300mL（1：1比例的HCl和水）处理。分离有机层并用纯净水处理以除去任何未溶解的杂质，重复水处理2-3次，并进一步用活性炭在25-30℃处理有机层并过滤。将滤液在60℃下真空蒸馏出来，将残余物在25-30℃下置于乙醇中，搅拌15-20分钟。在350℃下真空蒸馏。向残余物中加入纯化水并在25-300℃下搅拌2小时，过滤并用水洗涤并干燥，得到外消旋2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙基2-烯酰胺。（干重：60g（72.20％），HPLC纯度：98.32％，E异构体（69.80％）和Z异构体（28.52％）

40 % de

With IRA 120 resin In toluene at 108 - 112℃; Dean-Stark

参考文献：

[1] Patent: WO2005/66117, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[2] Patent: WO2007/90923, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 9-11
[3] Patent: WO2007/90923, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12
[4] Patent: WO2008/7093, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[5] Patent: WO2009/84031, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 7-8
[6] Patent: WO2014/164667, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 29-30

9. 合成：130929-57-6

1067233-93-5

130929-57-6

产率

合成条件

实验参考步骤

92%

Stage #1: With aluminum (III) chloride In N,N-dimethyl-formamide at 5 - 80℃; for 15 h;
Stage #2: With hydrogenchloride; water In N,N-dimethyl-formamide at 5 - 30℃; for 2.50 h;

实施例10：使用AlCl 3（式（I）化合物）制备E-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙烯酰胺;将AlCl 3（75.0g，0.56mol）分批加入到E-2-氰基-3-（3,4-二甲氧基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙烯酰胺（150.0g，0.45mmol）的N溶液中， N-甲基甲酰胺（1290mL）在5℃，氮气氛下。将混合物加热至80℃并搅拌15小时。将所得红色溶液冷却至10℃并加入35％HCl水溶液（200mL），然后在30℃下缓慢加入H 2 O（1500mL）。将悬浮液在5℃下搅拌2.5小时。滤出固体，用冷水洗涤并在减压下干燥，得到126.3g（92％收率）E-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙烯酰胺。淡黄色固体。 1H-RMN（400MHz，CDCl3）δ7.92（1H，d，J = 2.2），7.73（1H，d，J = 2.2），7.62（1H，s），3.40（4H，宽q）， 1.14（6H，宽泛）。 HPLC纯度：99.7％，（Z） - 异构体：0.2％。

80%

Stage #1: With pyridine; aluminum (III) chloride In N,N-dimethyl-formamide at 5 - 80℃; for 15 h;
Stage #2: With hydrogenchloride; water In N,N-dimethyl-formamide at 5 - 30℃; for 2 h;

实施例9：使用AlCl 3 /吡啶（式（I）化合物）制备E-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙烯酰胺; 将AlCl 3（371mg，2.78mmol）和吡啶（0.54mL，6.69mmol）分批加入到E-2-氰基-3-（3,4-二甲氧基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙烯酰胺的溶液中（在5℃，氮气氛下，在N，N-二甲基甲酰胺（6.4mL）中加入742mg，2.23mmol）。将混合物加热至80℃并搅拌15小时。将所得红色溶液冷却至10℃并加入35％HCl水溶液（1.0mL），然后在30℃下加入H 2 O（7.4mL）。在5℃下继续搅拌2小时，过滤收集沉淀的固体，用冷水洗涤并在减压下干燥，得到541mg（80％收率）E-2-氰基-3-（3,4-）二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙烯酰胺。 HPLC纯度：96.0％，（Z） - 异构体：0.4％。

74%

Stage #1: With boron tribromide In dichloromethane at -15 - 20℃;
Stage #2: With water In dichloromethane for 0.50 h;

实施例8：使用BBr 3（式（I）化合物）制备E-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙烯酰胺; 将1.0M BBr 3在CH 2 Cl 2（1.62ml，1.62mmol）中的溶液滴加到E-2-氰基-3-（3,4-二甲氧基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙烯酰胺（154mg）的溶液中。在-15℃，氮气氛下，在CH 2 Cl 2（0.5mL）中加入0.46mmol）。将得到的红色悬浮液在-15℃下搅拌1小时，并使其温热至室温过夜。通过加入H 2 O（4mL）淬灭反应并搅拌30分钟。用EtOAc（3×30mL）萃取水相。合并有机层，用饱和盐水（20mL）洗涤并干燥（Na 2 SO 4）。减压除去溶剂，得到105mg（产率74％）E-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基丙烯酰胺。

参考文献：

[1] Patent: EP1978014, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 6; 10-11
[2] Patent: EP1978014, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 6; 10; 11
[3] Patent: EP1978014, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 6; 10
[4] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366

10. 合成：130929-57-6

145195-63-7

130929-57-6

产率

合成条件

实验参考步骤

14%

With hydrogenchloride In water; toluene at 7 - 20℃; for 4 h; Heating / reflux

将主要含有异构体（Z）的母液在真空下浓缩，用100ml甲苯和催化量的盐酸（2ml）处理，并在回流下搅拌4小时，目的是转化异构体（Z）（（Z）-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺）成异构体（E）（恩他卡朋）。冷却至室温后，滴加50ml 4.5％HCl，将得到的悬浮液在7-10℃下搅拌1小时。将第二批粗2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺（（E）和（Z）异构体的混合物）滤出，洗涤用2×10ml甲苯洗涤，在40℃下干燥。从甲醇中结晶得到2.4g（14％）纯的恩他卡朋，为多晶型A.

参考文献：

[1] Patent: WO2008/7093, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 9

11. 合成：130929-57-6

146698-91-1

130929-57-6

145195-63-7

参考文献：

[1] Patent: WO2007/94007, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 15

12. 合成：130929-57-6

N/A

130929-57-6

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2015, vol. 56, # 11, p. 1427 - 1431

13. 合成：130929-57-6

686349-59-7

130929-57-6

参考文献：

[1] Patent: US2006/258877, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[2] Patent: WO2007/94007, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 15-16
[3] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366

14. 合成：130929-57-6

N/A

116313-85-0

130929-57-6

参考文献：

[1] Patent: US4963590, 1990, A

15. 合成：130929-57-6

1291066-63-1

130929-57-6

参考文献：

[1] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366

16. 合成：130929-57-6

121-33-5

130929-57-6

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2011, vol. 19, # 24, p. 7318 - 7337
[2] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366
[3] Patent: WO2013/149566, 2013, A1

17. 合成：130929-57-6

6635-20-7

130929-57-6

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2011, vol. 19, # 24, p. 7318 - 7337
[2] Patent: CN108440340, 2018, A
[3] Patent: CN108440340, 2018, A

18. 合成：130929-57-6

345317-61-5

130929-57-6

参考文献：

[1] Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2001, vol. 53, # 11, p. 1489 - 1498

19. 合成：130929-57-6

404860-98-6

130929-57-6

参考文献：

[1] Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2001, vol. 53, # 11, p. 1489 - 1498

20. 合成：130929-57-6

26391-06-0

130929-57-6

参考文献：

[1] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366
[2] Patent: WO2013/149566, 2013, A1

21. 合成：130929-57-6

80547-69-9

130929-57-6

参考文献：

[1] Journal of Chemical Sciences, 2015, vol. 127, # 11, p. 1977 - 1991

22. 合成：130929-57-6

134610-30-3

130929-57-6

参考文献：

[1] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366

23. 合成：130929-57-6

160391-70-8

130929-57-6

参考文献：

[1] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366

24. 合成：130929-57-6

893419-47-1

130929-57-6

参考文献：

[1] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366

25. 合成：130929-57-6

N/A

130929-57-6

参考文献：

[1] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366

26. 合成：130929-57-6

116313-85-0

130929-57-6

参考文献：

[1] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366

27. 合成：130929-57-6

91004-48-7

130929-57-6

参考文献：

[1] Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 9, p. 1359 - 1366

28. 合成：130929-57-6

203861-62-5

130929-57-6

参考文献：

[1] Synthetic Communications, 2014, vol. 44, # 9, p. 1274 - 1278

29. 合成：130929-57-6

53793-77-4

130929-57-6

参考文献：

[1] Synthetic Communications, 2014, vol. 44, # 9, p. 1274 - 1278

30. 合成：130929-57-6

N/A

130929-57-6

参考文献：

[1] Patent: CN108440340, 2018, A

31. 合成：130929-57-6

N/A

130929-57-6

参考文献：

[1] Patent: CN108440340, 2018, A

32. 合成：130929-57-6

6635-20-7

26391-06-0

130929-57-6

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2015, vol. 56, # 11, p. 1427 - 1431

33. 合成：130929-57-6

404860-97-5

130929-57-6

参考文献：

[1] Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2001, vol. 53, # 11, p. 1489 - 1498

产率	合成条件	实验参考步骤
90%	With acetic acid In methanol for 1 h; Heating / reflux	将粗产物（495g），甲醇（3960ml）和乙酸（990ml）回流1小时。过滤澄清溶液，通过逐渐冷却滤液至10-15℃使产物沉淀。滤出固体。用冷乙酸乙酯（2×990ml）在15℃洗涤两次，并在60-70℃的电炉中干燥。得到基于粗产物445.5g（90％）的恩他卡朋产量。纯度99.8％.Z-异构体0.02％

警告声明

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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CAS号：130929-57-6

(E)-2-氰基-3-(3,4二羟基-5-硝基苯)-N,N二乙基丙烯酰胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

(E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethylacrylamide , Entacapone

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合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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