2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-并[b]噻吩[2,3-e][1,4]二氮杂卓

CAS号：132539-06-1

CAS号132539-06-1, 是脂肪族杂环化合物类化合物, 分子量为312.43, 分子式C17H20N4S, 标准纯度99+%, 毕得医药(Bidepharm)提供132539-06-1批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-并[b]噻吩[2,3-e][1,4]二氮杂卓 (请以英文为准,中文仅做参考)

2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine , Olanzapine

货号：BD40687 2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine 标准纯度：, 99+%

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检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine , Olanzapine
中文名称 :	2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-并[b]噻吩[2,3-e][1,4]二氮杂卓(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	132539-06-1
分子式 :	C₁₇H₂₀N₄S
线性分子式 :	-
分子量 :	312.43
MDL NO :	MFCD00866702
沸点 :	-
Pubchem ID :	135398745
InChIKey :	KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD40687

2D :

3D :

【用途一】

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~39 ►

1. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

产率

合成条件

实验步骤

69.5%

With quinoline p-toluenesulfonate; sulfur In benzonitrile at 140℃; for 13.50 h;

向0.118M 2,4-双（4-甲基-1-哌嗪基）-3-丙二酰基-3H- [1,5]苯并二氮杂在苯甲腈（50ml，5.90mmol）对甲苯磺酸喹啉（3.01）中的溶液中加入加入g，10mmol）和硫 - （0.64g，20mmol）。将反应混合物在140℃下搅拌13.5小时，冷却至110℃并浓缩（78-80℃/ 24-30毫巴）得到油状残余物。将残余物溶于二氯甲烷（35ml）中，加入水（30ml），用2M HCl将混合物酸化至pH为0.9。分离各相，水相用二氯甲烷（3×30ml）萃取。用15W NaOH将水相碱化至pH7.4，用二氯甲烷（2×30ml）萃取。合并的二氯甲烷相经无水Na 2 SO 4干燥，减压蒸发溶剂，得到1.91g粗奥氮平。它含有4.1mmol（69.5W产率）的奥氮平。

66.6%

With pyridinium p-toluenesulfonate; sulfur In benzonitrile at 140℃; for 13.50 h;

向0.118M 2,4-双（4-甲基-1-哌嗪基）-3-丙二酰基-3H- [1,5]苯并二氮杂在苯甲腈（50ml，5.90mmol）吡啶鎓P-甲苯磺酸盐中的溶液。加入（2.51g，10mmol）和硫磺（0.64g，20mmol）。将反应混合物在140℃下搅拌13.5小时，冷却至110℃并浓缩（78-80℃/ 24-30毫巴）得到油状残余物。将残余物溶于二氯甲烷（35ml）中，加入水（30ml），用2M HCl将混合物酸化至pH为0.64。分离各相，水相用二氯甲烷（2×30ML）萃取。用稀HCl（2×30ml）再萃取二氯甲烷相。将合并的水相用15W NAOH碱化至pH7.9，并用二氯甲烷（1×50ml，2×30ml）萃取。有机相用无水Na 2 SO 4干燥。减压蒸发溶剂，得到1.534g粗奥氮平。它含有3.93mmol（66.6％收率）的奥氮平。

54.2%

With sulfur; 1-methyl-imidazolium p-toluenesulfonic acid In benzonitrile at 140℃; for 10 h;

向0.118M 2,4-双（4-甲基-1-哌嗪基）-3-丙二酰基-3H- [1,5]苯并二氮杂在苯甲腈（10ml，1.18mmol）1-甲基咪唑啉对甲苯磺酸盐中的溶液加入（0.51g，2mmol）和硫（0.128g，4mmol）。将反应混合物在140℃下搅拌10小时，然后将其冷却至室温并放置过夜。将反应混合物加热至110℃并浓缩（78-80℃/ 24-30毫巴）得到油状残余物。将残余物溶于二氯甲烷（10ml）中，加入水（10ml），用2M HCl将混合物酸化至pH为0. 9.分离各相，水相用二氯甲烷萃取（3× 6毫升）。用15％NAOH将水相碱化至pH8.5，用二氯甲烷（6×6ml）萃取。合并的二氯甲烷相经无水NA 2 SO 4干燥，减压蒸发溶剂，得到0.313g粗奥氮平。它含有0.64mmol（54.2W产率）的奥氮平。

51.7%

With toluene-4-sulfonic acid; sulfur In benzonitrile at 140℃; for 9 h;

向0.118M 2,4-双（4-甲基-1-哌嗪基）-3-丙二酰基-3H- [L，5]苯并二氮杂在苄腈（10ml，1.18mmol）对甲苯磺酸一水合物中的溶液（加入0.380g，2mmol）和硫（0.128g，4mmol）。将反应混合物在140℃下搅拌9小时，冷却至110℃并浓缩（78-80℃/ 24-30毫巴），得到油状残余物。将残余物溶于二氯甲烷（15ml）中，加入水（10ml），用2M HCl将混合物酸化至pH1.0。分离各相，水相用二氯甲烷（2×10ml）萃取。用稀释的HCl（10ml）再次萃取二氯甲烷相。将合并的水相用15W NASO碱化至pH为7. 9并用二氯甲烷（3×30ml）萃取。有机相用无水Na 2 SO 4干燥。减压蒸发溶剂，得到0.252g粗奥氮平。它含有0.61mmol（产率51.7W）的奥氮平。

12%

With sulfur; triethylamine In propan-1-ol; dimethyl sulfoxide at 100℃; for 120 h;

2,4-双（4-甲基-1-哌嗪基）-3-丙二烯-3H- [1,5]苯并二氮杂（11.90g，31.3mmol），硫（20.07g，626mmol）和三乙胺的悬浮液（将在二甲基亚砜（100ml）中的4.34ml，31.3mmol）和1-丙醇（100ml）在100℃下加热5天。将得到的黑色悬浮液冷却并滤出，减压蒸发滤液，得到粘稠的黑色油状物。加入二氯甲烷（600ml）和HCL（0.2M，600ml），分离各相。再次用HCl（0.5M，100ml）萃取有机相。将合并的水相在pH9至10下碱化。滤出深棕色沉淀。将二氯甲烷（250ml）加入滤液中。分离各相，水相用二氯甲烷（2×60ml）萃取。有机相用无水NA，SO 4干燥，减压蒸发溶剂。将黑色油状物与沉淀物合并，并通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/三乙胺50/1洗脱，得到1.195g（12％）标题产物。

参考文献：

[1] Patent: WO2004/65390, 2004, A1. Location in patent: Page 16
[2] Patent: WO2004/65390, 2004, A1. Location in patent: Page 16-17
[3] Patent: WO2004/65390, 2004, A1. Location in patent: Page 17
[4] Patent: WO2004/65390, 2004, A1. Location in patent: Page 17-18
[5] Patent: WO2004/65390, 2004, A1. Location in patent: Page 15-16

2. 合成：132539-06-1

109-01-3

N/A

132539-06-1

产率

合成条件

实验步骤

84%

at 125 - 145℃; for 5 - 12 h; Neat (no solvent)

实施例5：在100ml圆底烧瓶中，将N-甲基哌嗪（9.75ml，8.8g，88mmol）在油浴中在氮气下加热至125℃10分钟。此后，加入噻吩并苯并二氮杂盐酸盐（8g，30mmol），形成反应混合物。 12小时后，将反应混合物冷却至室温。将水（12ml）滴加到反应混合物中。形成沉淀后，向反应混合物中加入另外的水（12ml）。将反应混合物在室温下搅拌。形成颗粒状固体并加入另外的水（18ml）。通过HPLC过滤收集奥氮平，收率为84％;实施例6：在100ml圆底烧瓶中，将N-甲基哌嗪（11ml，10g，100mmol）在油浴中在氮气下加热至125℃10分钟。此后，加入噻吩并苯并二氮杂盐酸盐（8g，30mmol），形成反应混合物。 12小时后，将反应混合物冷却至80℃。通过漏斗将乙腈（20ml）缓慢加入反应混合物中，随后形成沉淀。加入另外的乙腈（30ml）直至沉淀物溶解。从油浴中取出反应混合物并在搅拌下冷却至室温。 10分钟后。沉淀出结晶固体，90分钟后，将反应混合物在冰浴中冷却。过滤收集固体，用乙腈洗涤，HPLC测定为奥氮平（4.53g，收率93.3％）;实施例7：在三颈烧瓶中，将N-甲基哌嗪（48g，480mmol）和噻吩并苯并氮杂盐酸盐（16g，60mmol）的反应混合物在油浴中加热至125℃，同时搅拌并吹扫5小时。此后，将反应混合物冷却至80℃，分别加入四氢呋喃（5ml）和甲苯（50ml）。将反应物搅拌过夜，在冰浴中冷却1小时，形成沉淀。过滤收集沉淀物，在真空下，在小于100mmHg的压力下，在65℃下干燥2小时，并通过HPLC测定为奥氮平（91.5％产率）;实施例8：在三颈烧瓶中，将N-甲基哌嗪（30g，300mmol）和噻吩并苯并氮杂盐酸盐（10g，37.6mmol）的反应混合物在油浴中加热至125℃，同时搅拌并吹扫5个小时。此后，将反应混合物冷却至80℃。将四氢呋喃（5ml）加入到反应混合物中，并将甲苯（32ml）加入到反应混合物中。将反应在室温（25℃至27℃）下搅拌过夜，在冰浴中冷却1小时，形成沉淀。过滤收集沉淀物并洗涤（2×THF：甲苯5:32）。然后将沉淀物在65℃下真空干燥2小时，并通过HPLC测定为奥氮平（88.8％收率）;实施例9：在三颈烧瓶中，将N-甲基哌嗪（96g，960mmol）和噻吩并苯并氮杂盐酸盐（32g，120mmol）的反应混合物在油浴中加热至125℃，同时搅拌并吹扫5小时。此后，将反应混合物冷却至80℃，加入甲苯（100ml），然后滴加水（50ml）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在冰浴中冷却1小时，形成沉淀。过滤收集沉淀物并洗涤（2×甲苯：水2：1）。然后将沉淀物在65℃下真空干燥2小时，并通过HPLC测定为奥氮平（91％产率）;实施例10：在三颈烧瓶中，将N-甲基哌嗪（150g，1.5mol）和噻吩并苯并氮杂盐酸盐（50g，0.188mol）的反应混合物在油浴中加热至145℃，同时搅拌并吹扫1.5小时在温和的回流，然后再4.5小时。通过HPLC监测反应混合物直至仅剩余0.18％的噻吩并苯并二氮杂。此后，将反应混合物冷却至低于100℃并加入甲苯（200ml），二甲基亚砜（200ml）和水（200ml）。将反应混合物冷却至70℃。将反应混合物进一步冷却至50℃，形成沉淀。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在冰浴中冷却1小时，形成沉淀。过滤收集沉淀物并洗涤（2×水，40ml）。收集湿固体（66.2g），然后在65℃下真空干燥过夜，得到奥氮平（49.3g，85％）。将收集的湿固体（5g）在乙腈（36ml）和水（22ml）中混合并加热至80℃直至材料溶解，形成溶液。冷却溶液，形成沉淀。将溶液静置过夜。将溶液在冰浴中冷却，过滤，并通过过滤收集沉淀物。将沉淀物在65℃下真空干燥过夜，并通过HPLC测定纯度为99.5％的奥氮平; EXA

83.8%

at 120℃; for 5 h;

将20.0g（75.3mmol）4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂盐酸盐置于装有搅拌器的200mL三颈烧瓶中，60.3g加入（602.0mmol）N-甲基哌嗪并搅拌。将所得混合物逐渐加热并在氮气氛下在120℃下反应5小时。反应完成后，将反应混合物冷却至约70℃，并加入30ml乙腈。随后，添加20ml水使得内部温度为70至75℃，然后将混合物在约70℃下搅拌10分钟。通过相同的操作，进一步加入20ml水并搅拌，由此沉淀出黄色晶体。随后，将混合物逐渐冷却至约5℃并在约5℃下搅拌2小时。减压过滤分离沉淀的晶体，过滤分离的晶体用40ml乙腈洗涤两次。将得到的黄色结晶在60℃下减压干燥14小时，得到17.9g（57.4mmol）粗橙青精，为黄色结晶。（收率76.2％，HPLC纯度99.89％，水含量：0.3质量％）将5.0g（16.0mmol）所得的奥氮平粗制固体加入装有搅拌叶片和温度计的100ml三颈烧瓶中，然后加入50ml含水量为0.03质量％的乙酸乙酯，然后搅拌。将所得混合物一点一点地加热并在回流温度下搅拌15分钟，随后溶解所有粗奥氮平。测定得到的奥氮平溶液中含有的水量，结果相对于1摩尔奥氮平为0.029g（1.6mmol），为0.1摩尔。因此，加入0.55g（30.4mmol）水，相对于1mol奥氮平，将溶液中含有的水量调节至2mol。随后，将所得溶液以约30℃/小时的速率冷却至约5℃。在约5℃下搅拌2小时后，滤除通过减压过滤沉淀的黄色晶体，过滤分离的晶体用5ml乙酸乙酯洗涤一次。通过自动水分分析仪测定，该晶体的水分含量为5.8质量％，奥氮平与水的摩尔比为1，因此该晶体被认为是奥氮平的一水合物。另外，当使用晶体作为样品对粉末进行粉末X射线衍射测量时，得到图3中所示的X射线衍射图。获得了1。如图1所示。在图1中，衍射峰不同于图1中所示的J1型二水合物。为了参考，在图3中所示的X射线衍射图中观察到的每个峰的位置（2θ）和相对强度被确认。将上述水合物的奥氮平在60℃下减压干燥5小时，得到4.2g（13.4mmol）奥氮平黄色晶体（收率83.8％（基于奥氮平），HPLC纯度） 99. 95％）。

82%

at 112 - 115℃; for 16 h;

实施例1超纯奥氮平形式IA三颈烧瓶，装有氮气入口和带有氯化钙保护管的水冷凝器，装有4-氨基-2-甲基-10H-氨基[2,3-b] [ 1,5]苯并二氮杂卓HCl（5.0g，0.0188 [MOL]，] 1-甲基哌嗪（13.0mL，0.11mol，99.0％，[ALDRICH] Chemicals，USA）和无水二甲基亚砜（30.0mL，[ALDRICH] Chemicals，USA ，[WATERLT;] 0. [1％]。]将反应混合物在[112-115℃（OIL）浴温[115℃]]下在连续氮气流下搅拌16小时以驱除氨气在反应过程中产生。通过HPLC监测反应，发现在16小时内形成97％的产物。将反应混合物冷却至室温（24- [25℃]]并滴加到二氯甲烷：水：甲醇（190：190：15,395mL）的混合物中。添加后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。所得混合物呈黄色混浊，深棕色有机层沉降在烧瓶底部。深棕色的[DICHLOROMETHANE]层与水性浑浊相分离。分离有机层后，再次用二氯甲烷[（1×100。）[0] mL）萃取含水混浊相。将合并的二氯甲烷相（总体积290.0mL）用50％乙酸水溶液[溶液（1×100mL），1×75.0mL）萃取两次。分离深橙色乙酸层。发现乙酸溶液的pH值约为3.0-3。 5用石蕊试纸测试时。将合并的乙酸水溶液碱化至pH 7.5-8。如图5所示，在冷的条件下[（0-10℃）使用40％氢氧化钠水溶液。]在达到所需的溶液pH后，加入200mL二氯甲烷并搅拌。将内容物转移到分液漏斗中并剧烈摇动。分离[二氯甲烷]层，再次用二氯甲烷（1×75.0mL）萃取水相。将合并的二氯甲烷萃取液用冷的饱和氯化钠溶液[（1×30。）[0] mL）洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在水浴温度为[45℃]的旋转蒸发器上除去溶剂，得到深橙棕色粘稠液体。向该粘性液体中加入80-85.0mL无水甲苯。将含有甲苯的粗[OLANZAPINE]转移到干燥的250mL单颈圆底烧瓶中。加入甲醇氢氧化钠溶液（通过超声处理溶解在3.0-4.0mL甲醇中的0.32 [G]氢氧化钠）并将混合物在[60℃]的油浴中加热2小时。在规定的时间后，在旋转蒸发器上用[55-60°C]水浴蒸发20-25％的溶剂总量，以确保完全除去二氯甲烷和微量水，从而得到最终体积在55-60毫升之间。将热溶液从水浴中取出并在搅拌下在冰浴中冷却。在2-3分钟内，用预先制备的超纯奥氮平I型快速接种溶液，通过X射线和[IR，]搅拌测定。继续搅拌40-45分钟。滤出溶液中得到的淡黄色固体，用1.5-2洗涤。用0mL二氯甲烷在真空泵上干燥50-60分钟，得到4.85 [G]（产率82.4％）奥氮平[形式I]。将得到的固体粉碎成细粉，风干，除去痕量二氯甲烷。 Karl Fisher分析表明含水量为5000-8000ppm。将该材料在[65℃]的烘箱中干燥1.5-2。 0小时并分析水（670-860ppm水）。标题产物的重量为4.80 [G]（82％产率），HPLC纯度= 99.83％，多晶型纯度为100％，因为通过X射线和[IR，]没有观察到可检测的多晶型物11，如实施例3中所示。 HPLC条件如下：柱：[SYMMETRYC，8，] 4.6×250mm [SMAX 254NM]流速：1.0mL / min。运行时间：70分钟缓冲液含有5.4 [G]磷酸钾;将0.5 [G]庚烷磺酸钠盐和0.5g [1-辛烯磺酸]酸钠盐溶解在500mL [DI]水中，并使用浓盐酸将pH调节至2.6。磷酸。流动相为500mL缓冲液/ 300mL乙腈/ 200mL甲醇。流动相的最终pH约为3.6。标准浓度为[100G / ML];注射量为15 pI;并且RT = 4.6-4。 7分钟

82%

Stage #1: at 112 - 115℃; for 16 h;
Stage #2: With pyrographite In dichloromethaneRapid crystallization

一个三颈烧瓶，装有氮气入口，带有氯化钙保护管的水冷凝器，装有4-氨基-2-甲基-10H-氨基[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂HCl（20.0克），0.0752mol），1-甲基哌嗪（54.0ml，0.45mol，99.0％，Aldrich Chemicals，USA）和无水二甲基亚砜（120.0ml，Aldrich Chemicals，USA，水<0.1％）。在连续的氮气流下，将反应混合物在约112至115℃（油浴温度约115℃）下搅拌约16小时，以驱除反应过程中产生的氨气。通过HPLC监测反应，发现在约16小时内形成约97％的产物。将混合物冷却至室温（例如约24-25℃）并缓慢加入到二氯甲烷：水：甲醇（约760：760：75ml）的混合物中。添加后，将反应混合物在室温或接近室温下搅拌约30分钟。所得混合物呈黄色混浊，深棕色有机层沉降在烧瓶底部。深棕色有机层与水性浑浊相分离。分离有机层后，再次用二氯甲烷（1.x200.0ml）萃取含水浑相。将合并的有机相（总体积约1035.0ml）用50％乙酸水溶液（1.x.450ml，1.x.150.0ml）萃取两次。分离深橙色乙酸层。当用石蕊试纸测试时，发现乙酸溶液的pH值约为3.0-3.5。将合并的乙酸水溶液碱化至pH约7.5至8.5，在冷条件下（例如，约0-10℃）逐滴加入40％氢氧化钠水溶液。温度优选应保持在所述范围内，否则可能产生着色杂质以污染纯多晶型物。达到所需的溶液pH后，加入400ml二氯甲烷并搅拌。将内容物转移到分液漏斗中并剧烈摇动。分离二氯甲烷层，再次用二氯甲烷（1.x.100ml）萃取水相。将合并的二氯甲烷萃取液用冷的饱和氯化钠溶液（1.x.30.0ml）洗涤，并用无水硫酸钠干燥。用约1.0g活性炭（5％，Aldrich Chemical，pH水提取物7.0-8.0）处理二氯甲烷萃取物并在搅拌下加热溶液。搅拌约30分钟后，将其通过硅藻土过滤并用约15-20mL二氯甲烷混合物洗涤硅藻土。在水浴温度为约45℃的旋转蒸发器上除去溶剂，得到深橙棕色粘稠液体。橙棕色液体的体积约为50mL。将热溶液从水浴中取出并在搅拌下在冰浴中冷却。在约2至3分钟内，通过X-射线和IR分析在搅拌下用先前制备的超纯奥氮平I型快速接种溶液。继续搅拌约30-35分钟。滤出溶液中得到的淡黄色固体，用8-10ml冷却的5％二氯甲烷洗涤，用真空泵干燥约1小时，得到16.5g（产率72.4％）奥氮平I型。得到的固体粉碎将细粉末风干并除去痕量的二氯甲烷。空气干燥材料的Karl Fisher分析表明500ppm水。将该材料逐步干燥并最终在约40℃的烘箱中干燥约1.4小时并再次分析水（约200ppm水）。标题产物的重量为4.80g（产率82％），HPLC纯度= 99.93％，多晶型纯度为99.5％，因为通过X射线观察到0.5％的多晶型II（图2）。

82%

Stage #1: at 112 - 115℃; for 16 h;
Stage #2: Rapid crystallization

一个三颈烧瓶，装有氮气入口，带有氯化钙保护管的水冷凝器，装有4-氨基-2-甲基-10H-氨基[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂HCl（20.0克），0.0752mol），1-甲基哌嗪（54.0ml，0.45mol，99.0％，Aldrich Chemicals，USA）和无水二甲基亚砜（120.0ml，Aldrich Chemicals，USA，水<0.1％）。在连续的氮气流下，将反应混合物在约112-115℃（油浴温度约115℃）下搅拌约16小时，以驱除反应过程中产生的氨气。通过HPLC监测反应，发现在约16小时内形成约97％的产物。将混合物冷却至室温（例如约24-25℃）并缓慢加入二氯甲烷：水：甲醇（760：760：75ml）的混合物中。添加后，将反应混合物在室温或接近室温下搅拌约30分钟。所得混合物呈黄色混浊，深棕色有机层沉降在烧瓶底部。深棕色有机层与水性浑浊相分离。分离有机层后，再次用二氯甲烷（1.x200.0ml）萃取含水浑相。将合并的有机相（总体积约1035.0ml）用50％乙酸水溶液（1.x.450ml，1.x.150.0ml）萃取两次。分离深橙色乙酸层。当用石蕊试纸测试时，发现乙酸溶液的pH值约为3.0-3.5。将合并的乙酸水溶液碱化至pH约7.5至8.5，在冷条件下（例如约0-10℃）缓慢滴加40％氢氧化钠水溶液。温度优选应保持在所述范围内，否则可能产生着色杂质以污染纯多晶型物。达到所需的溶液pH后，加入约400ml二氯甲烷并搅拌。将内容物转移到分液漏斗中并剧烈摇动。分离二氯甲烷层，再次用相同组成的二氯甲烷（1.x.100ml）萃取水相。将合并的二氯甲烷萃取液用冷的饱和氯化钠溶液（1.x.30.0ml）洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在水浴温度为约45℃的旋转蒸发器上除去溶剂，得到深橙棕色粘稠液体。橙棕色液体的体积约为50mL。将热溶液从水浴中取出并在搅拌下在冰浴中冷却。在约2至3分钟内，通过X-射线和IR分析在搅拌下用先前制备的超纯奥氮平I型快速接种溶液。继续搅拌约30至35分钟。滤出溶液中得到的淡黄色固体，用约8-10ml冷却的5％二氯甲烷洗涤，并在真空泵上干燥约1小时，得到约16.5g（产率72.4％）。将得到的固体粉碎成细粉末，空气干燥，除去痕量二氯甲烷。空气干燥材料的Karl Fisher分析表明700ppm水。将该材料逐步干燥并最终在约65℃的烘箱中干燥约1.5至2.0小时并再次分析水（约200ppm水）。 XRD显示固体是奥氮平形式I.标题产物的重量是4.80g（82％产率），HPLC纯度= 99.93％，多晶型纯度是99％，因为通过X射线观察到1％的多晶型II（图2）。

76%

at 120 - 130℃; for 9 - 11 h;

实施例1奥氮平碱; （IA）向53.77克（0.2摩尔）4-氨基-2-甲基-1OH-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂盐酸盐，538立方厘米甲苯和269立方厘米DMI的混合物中加入（1,3-二甲基-2-咪唑烷酮）在搅拌下加入186cm 3（167.4g，1.67mol）N-甲基哌嗪，产生氩气流，并将反应混合物加热至沸点（126℃）。借助油浴使混合物沸腾9小时，直至HPLC检测到1％的起始物质。然后将其在50-55℃的温度下在5-10毫巴下蒸发。将如此获得的残余物用冰水冷却至约3-5℃的温度，向其中滴加320cm 3水，同时产物连续地从反应混合物中分离。将其在5℃的温度下进一步搅拌1小时，过滤，用120cm 3水洗涤并借助红外灯干燥。这样得到56克（89.6％）碱。（M.p。：189-193℃，HPLC：98％），将其从14倍量的乙腈中重结晶，得到42.6g（76％）所需化合物。熔点：194-196℃，HPLC：99.87％.1HNMR（DMSO，i500）：δ：7.59（s，1H），6.84（m，1H），6.81（m，1H），6.79（dd，1H），）， 6.69（dd，IH），6.33（d，IH，J = 1.1 Hz），3.33（m，4H），2.37（t，4H），2.27（d，3H，J = 1.1 Hz），2.20（s，3H））。实施例2奥氮平碱：（IA）向5g（0.019mol）4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂盐酸盐，50cm 3甲苯和在搅拌下加入50cm 3 DMI 17.5cm 3 N-甲基哌嗪，产生氩气流，并借助油浴将反应混合物在130℃的温度下保持沸腾11小时。然后将其在50℃至55℃之间的温度下在5-10毫巴下蒸发。在搅拌下借助于冰水将由此获得的棕色残余物冷却至约3-5℃的温度。然后在相同温度下将30cm 3的水滴加到其中。将其再搅拌1小时，用水洗涤并干燥。这样得到4.5克（77.1％）所需化合物。 M.p。：193-196℃，HPLC：98.8％。实施例3奥氮平碱：（IA）向26.58g（0.1摩尔）4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂盐酸盐，266cm 3甲苯和266cm 3甲苯的混合物中加入在搅拌下加入83cm 3 DMI 93cm 3 N-甲基哌嗪，产生氩气流，并将混合物在油浴中在120℃的温度下煮沸9小时。然后将反应混合物在50-55℃，5-10mbar下蒸发。将得到的棕色残余物用冰水冷却至约3-5℃，搅拌下，160cm 3水。在相同的温度下降到它。将混合物在约5℃的温度下再搅拌1小时，过滤，用60cm 3水洗涤并干燥。这样得到23.7g（76％）所需化合物。 M.p。：194-196℃，HPLC：99.18％。

72%

Stage #1: at 112 - 115℃; for 16 h;
Stage #2: With pyrographite In methanol; dichloromethane

一个三颈烧瓶，装有氮气入口，带有氯化钙保护管的水冷凝器，装有4-氨基-2-甲基-10H-氨基[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂HCl（20.0克），0.0752mol），1-甲基哌嗪（54.0ml，0.45mol，99.0％，Aldrich Chemicals，USA）和无水二甲基亚砜（120.0ml，Aldrich Chemicals，USA，水<0.1％）。在连续的氮气流下，将反应混合物在约112-115℃（油浴温度约115℃）下搅拌约16小时，以驱除反应过程中产生的氨气。通过HPLC监测反应，发现在16小时内形成97％的产物。将混合物冷却至室温（例如约24-25℃）并缓慢加入二氯甲烷：水：甲醇（760：760：75ml）的混合物中。添加后，将反应混合物在室温或接近室温下搅拌约30分钟。所得混合物呈黄色混浊，深棕色有机层沉降在烧瓶底部。深棕色有机层与水性浑浊相分离。分离有机层后，再次用二氯甲烷（1.x200.0ml）萃取含水浑相。将合并的有机相（总体积约1035.0ml）用50％乙酸水溶液（1.x.450ml，1.x.150.0ml）萃取两次。分离深橙色乙酸层。当用石蕊试纸测试时，发现乙酸溶液的pH值约为3.0-3.5。将合并的乙酸水溶液碱化至pH约7.5-8.5，在冷条件下（例如约0-10℃）缓慢滴加40％氢氧化钠水溶液。温度优选应保持在所述范围内，否则可能产生着色杂质以污染纯多晶型物。达到所需的溶液pH后，加入约400ml二氯甲烷和20mL甲醇并搅拌。将内容物转移到分液漏斗中并剧烈摇动。分离甲醇 - 二氯甲烷层，并用相同的甲醇 - 二氯甲烷（1.x.100ml）组合物再次萃取水相。用约1.0g活性炭（5％，Aldrich Chemical，pH水提取物6.0-7.0）处理甲醇 - 二氯甲烷萃取物并在搅拌下加热溶液。搅拌约30分钟后，将其通过硅藻土过滤并用15-20mL甲醇 - 二氯甲烷混合物洗涤硅藻土。将合并的甲醇 - 二氯甲烷萃取液用冷的饱和氯化钠溶液（1.x.30.0ml）洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在水浴温度为约45℃的旋转蒸发器上除去溶剂，得到深橙棕色粘稠液体。橙棕色液体的体积约为50mL。将热溶液从水浴中取出并在搅拌下在冰浴中冷却。在约2至3分钟内，通过X-射线和IR分析在搅拌下用先前制备的超纯奥氮平I型快速接种溶液。继续搅拌约30至35分钟。滤出溶液中得到的淡黄色固体，用8-10ml冷却的5％甲醇 - 二氯甲烷洗涤，在真空泵上干燥约1小时，得到约16.2g（72％收率）奥氮平E型。得到的固体将其粉碎成细粉并风干，以除去痕量的甲醇 - 二氯甲烷。空气干燥材料的Karl Fisher分析表明800ppm水。使材料经受逐步干燥条件，并最终在约40℃的烘箱中干燥约1.4小时，得到奥氮平形式I，并再次分析水（约600ppm水）。所得奥氮平I型产物的重量为3.890g（约71％产率），HPLC纯度= 99.99％，多晶型纯度为99.65％，因为通过X射线观察到0.35％的多晶型II。

72%

Stage #1: at 112 - 115℃; for 16 h;
Stage #2: Rapid crystallization

实施例1通过在甲醇 - 二氯甲烷中通过接种快速结晶从假多晶型奥氮平形式E制备奥氮平形式I装有氮气入口，具有氯化钙保护管的水冷凝器的三颈烧瓶装有4-氨基-2-甲基-10H-氨基[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂HCl（20.0g，0.0752mol），1-甲基哌嗪（54.0ml，0.45mol，99.0％，Aldrich Chemicals，USA）和无水二甲基亚砜（ 120.0ml，Aldrich Chemicals，USA，水<0.1％）。在连续的氮气流下，将反应混合物在112-115℃（油浴温度约115℃）下搅拌约16小时，以驱除反应过程中产生的氨气。通过HPLC监测反应，发现在16小时内形成约97％的产物。将混合物冷却至室温（例如约24-25℃）并缓慢加入到二氯甲烷：水：甲醇（约760：760：75ml）的混合物中。添加后，将反应混合物在室温下搅拌约30分钟。所得混合物呈黄色混浊，深棕色有机层沉降在烧瓶底部。深棕色有机层与水性浑浊相分离。分离有机层后，再次用二氯甲烷（1.x200.0ml）萃取含水浑相。将合并的有机相（总体积约1035.0ml）用50％乙酸水溶液（1.x.450ml，1.x.150.0ml）萃取两次。分离深橙色乙酸层。当用石蕊试纸测试时，发现乙酸溶液的pH值约为3.0-3.5。将合并的乙酸水溶液碱化至pH 7.5-8.5，在冷条件下（例如约0-10℃）缓慢滴加40％氢氧化钠水溶液。温度优选应保持在所述范围内，否则可能产生着色杂质以污染纯多晶型物。达到所需的溶液pH后，加入约400ml二氯甲烷和约20mL甲醇混合物并搅拌。将内容物转移到分液漏斗中并剧烈摇动。分离甲醇 - 二氯甲烷层，并用相同的甲醇 - 二氯甲烷（1.x.100ml）组合物再次萃取水相。将合并的甲醇 - 二氯甲烷萃取液用冷的饱和氯化钠溶液（1.x.30.0ml）洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在水浴温度为约45℃的旋转蒸发器上除去溶剂，得到深橙棕色粘稠液体。橙棕色液体的体积约为50mL。将热溶液从水浴中取出并在搅拌下在冰浴中冷却。在约2至3分钟内，通过X-射线和IR分析在搅拌下用先前制备的超纯奥氮平I型快速接种溶液。继续搅拌约30-35分钟。滤出溶液中得到的淡黄色固体，用约8-10ml冷却的5％甲醇 - 二氯甲烷洗涤，并在真空泵上干燥约1小时，得到约16.2g（72％收率）新的聚变形奥氮平形式。 E，如图2所示。 1.将得到的固体粉碎成细粉末，空气干燥，除去痕量的甲醇 - 二氯甲烷。空气干燥材料的Karl Fisher分析表明水含量为8000 ppm。将该材料以逐步方式干燥，得到奥氮平形式I，并最终在约40℃的烘箱中干燥约1.4小时，并再次分析水（约670ppm水）。奥氮平I型产物的重量为3.95g（71％收率），HPLC纯度= 99.93％，多晶型纯度为99％，因为通过X射线观察到1％的多晶型奥氮平II型。

71%

for 20 h; Reflux; Inert atmosphere

通用方法：方法A：将化合物3（1.33g，5.0mmol）和N-取代的哌嗪4a-d（50.0mmol）在DMSO（15mL）和甲苯（15mL）中的混合物在N 2气氛下回流20小时。。减压蒸发混合物。向上述溶液中加入冰水。过滤所得沉淀物并干燥。粗产物用乙醇和水结晶; 或通过硅胶柱色谱（2％MeOH / CH 2 Cl 2）纯化，得到5a-d（65-73％）黄色固体。

61%

at 100 - 120℃; for 8 h;

将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂盐酸盐（1.00g，3.76mmol）和二甲基亚砜（6.60g）加入到N-甲基哌嗪（2.26g， 22.58mmol）将混合物在100至120℃下搅拌8小时。通过HPLC监测反应，确认起始原料4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂变为1％或更低，将其冷却至室温。逐滴加入甲醇（7.91g），逐滴加入水（3.00g）。将所得溶液冷却至6℃，沉淀。过滤晶体，用含有Tanol的MeWashed洗涤，得到1.07g（产率：90.7％）赭色的粗奥氮平晶体（DIC-334，第19版）。将乙酸乙酯（10mL）加入到得到的粗奥氮平晶体中。（1.00g）加热至回流温度。确认奥氮平晶体溶解后，活性粘土（0.10g Galeon Earth V2R，由Mizusawa Industrial Co.，L制造）加入td。），并将混合物在回流温度下搅拌30分钟。通过热过滤除去活性粘土。将所得滤液冷却至5℃。过滤沉淀的晶体，得到0.61g（61％收率）奥氮平黄色晶体（DIC-87，第19版）。

54%

at 138℃; for 22 h; Heating / reflux

实施例3：将噻吩并苯并二氮杂盐酸盐（TBD，8g，30mmol），N-甲基哌嗪（10ml，9.02g，90mmol）和DMSO（15ml）加入装有磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶中，回流冷凝器，形成反应混合物。在氮气氛下将反应混合物加热至回流（约138℃）。 22小时后，将反应混合物冷却至室温。将水（30ml）加入到反应混合物中，并将混合物在冰浴中冷却直至奥氮平沉淀。通过HPLC过滤收集奥氮平（5.1g），收率为54％。

53%

at 81 - 82℃; for 22 h; Heating / reflux

实施例2：将噻吩并苯并二氮杂盐酸盐（TBD，8g，30mmol），N-甲基哌嗪（15ml，13.5g，135mmol）和乙腈（15ml）加入装有磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶中，回流冷凝器并在氮气氛下加热至回流（约81-82℃）。 22小时后，将反应混合物冷却至室温。将水（25ml）加入到反应混合物中。形成沉淀后，加入另外的水（25ml）直至沉淀物溶解，并将混合物搅拌30分钟。通过HPLC过滤收集奥氮平（5g），收率为53％。

51%

at 56℃; for 22 - 24 h; Heating / reflux

实施例1：将噻吩并苯并二氮杂盐酸盐（TBD，8.6g，32.3mmol），N-甲基哌嗪（30ml，27.1g，270mmol）和丙酮（30ml）加入装有磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶中，回流冷凝器，形成反应混合物。在氮气氛下将反应混合物加热至回流（约56℃）。 22小时后，将反应混合物冷却至约室温。将水（30ml）加入到反应混合物中，并将反应混合物在冰浴中冷却直至奥氮平沉淀。通过HPLC过滤收集奥氮平（5.2g），产率为51％;实施例4：将噻吩并苯并二氮杂盐酸盐（TBD，8g，30mmol），N-甲基哌嗪（10ml，9.02g，90mmol）和丙酮（16ml）加入装有磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶中，回流冷凝器，形成反应混合物。在氮气氛下将反应混合物加热至回流（约56℃）。 24小时后，将反应混合物冷却至室温，形成固体。向固体中加入水（50ml），使其变成颗粒状。通过HPLC收集过滤收集奥氮平，收率为91.6％。

37%

at 140℃; for 18 h;

第4步 ; 2-甲基-4-（4-甲基哌嗪-1-基）-10H-苯并[b]噻吩并[2,3-e] [1,4]二氮杂：N-甲基哌嗪的混合物（15.7g，156.74mmol））溶于二甲基亚砜（60 mL），2-甲基-10H-苯并[b]噻吩并[2,3-e] [1,4]二氮杂-4-胺盐酸盐（5 g，18.83 mmol）和甲苯（60）将mL）在约140℃下加热约18小时。将混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯（200mL）稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，浓缩并干燥。然后通过硅胶柱色谱法（3％甲醇的氯仿溶液）纯化得到的粗残余物，得到标题化合物，为浅黄色固体（2.2g，产率= 37％）。熔点1H NMR（400MHz，CDCl3）δ2.30（s，3H），2.34（s，3H），2.48-2.50（m，4H），3.51-3.53（m，4H）4.93（s，190-193℃）。可与D2O交换，1H），6.30（s，1H），6.59（d，J = 8.0 Hz，1H），6.86（t，J = 7.4 Hz，1H），6.96（t，J = 7.6 Hz，1H）， 7.02（d，J = 7.6 Hz，1H）; IR（KBr）υ3235,3178,3109,3049,2996,2926,2884,2843,2798,2737,2667,1588,1520,1459,1419,1348,1279,1217,1187,1140,1075,1044,1004 ，968 cm-1; MS 313（M + 1）。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/63771, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6-8; 10-12
[2] Patent: JP6008734, 2016, B2. Location in patent: Paragraph 0045-0050
[3] Patent: WO2003/101997, 2003, A1. Location in patent: Page 3-5
[4] Patent: US2007/173496, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[5] Patent: US2007/173496, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 5-6
[6] Patent: WO2007/54750, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 22-23; 23-24; 24-25
[7] Patent: US2007/173496, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[8] Patent: US2007/173496, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5
[9] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 7, p. 1953 - 1956
[10] Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2005, vol. 31, # 4, p. 378 - 382
[11] Patent: JP6085900, 2017, B2. Location in patent: Paragraph 0025-0028
[12] Patent: WO2005/63771, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6; 10-12
[13] Patent: WO2005/63771, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 5; 10-12
[14] Patent: WO2005/63771, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 5; 6; 10-12
[15] Patent: US2010/266711, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 15
[16] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1997, vol. 7, # 1, p. 25 - 30
[17] Patent: WO2005/80401, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 8-9; 10-11
[18] Patent: WO2006/6180, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 12
[19] Patent: WO2006/25065, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[20] Patent: US2009/5556, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[21] Patent: US2009/131658, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 2
[22] Patent: US2009/131658, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 2
[23] Journal of Organic Chemistry, 2016, vol. 81, # 23, p. 11788 - 11801

3. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

产率

合成条件

实验步骤

30%

With osmium(VIII) oxide; (2E)-3-phenyl-2-propen-1-ol In water; tert-butyl alcohol at 20℃; for 19 h; Inert atmosphere

一般步骤：将苯乙烯（1）或（E） - 肉桂醇（5）（0.2mmol）和N-氧化物2（0.5mmol）溶解或悬浮在t-BuOH-H 2 O（1：1; 5mL）中，将混合物在室温下搅拌15分钟将4％的OsO 4水溶液（5μL）注入混合物中，然后在室温下搅拌19小时。加入10％Na 2 SO 3水溶液（1mL）并继续搅拌1-2小时。将水层用CH 2 Cl 2（3×3mL）萃取，合并有机层，干燥（MgSO 4），并减压浓缩。

参考文献：

[1] Synthesis (Germany), 2013, vol. 45, # 20, p. 2875 - 2887

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摩尔计算器

浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

产率

合成条件

实验参考步骤

69.5%

With quinoline p-toluenesulfonate; sulfur In benzonitrile at 140℃; for 13.50 h;

66.6%

With pyridinium p-toluenesulfonate; sulfur In benzonitrile at 140℃; for 13.50 h;

54.2%

With sulfur; 1-methyl-imidazolium p-toluenesulfonic acid In benzonitrile at 140℃; for 10 h;

51.7%

With toluene-4-sulfonic acid; sulfur In benzonitrile at 140℃; for 9 h;

12%

With sulfur; triethylamine In propan-1-ol; dimethyl sulfoxide at 100℃; for 120 h;

参考文献：

2. 合成：132539-06-1

109-01-3

N/A

132539-06-1

产率

合成条件

实验参考步骤

84%

at 125 - 145℃; for 5 - 12 h; Neat (no solvent)

83.8%

at 120℃; for 5 h;

82%

at 112 - 115℃; for 16 h;

82%

Stage #1: at 112 - 115℃; for 16 h;
Stage #2: With pyrographite In dichloromethaneRapid crystallization

82%

Stage #1: at 112 - 115℃; for 16 h;
Stage #2: Rapid crystallization

一个三颈烧瓶，装有氮气入口，带有氯化钙保护管的水冷凝器，装有4-氨基-2-甲基-10H-氨基[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂HCl（20.0克），0.0752mol），1-甲基哌嗪（54.0ml，0.45mol，99.0％，Aldrich Chemicals，USA）和无水二甲基亚砜（120.0ml，Aldrich Chemicals，USA，水<0.1％）。在连续的氮气流下，将反应混合物在约112-115℃（油浴温度约115℃）下搅拌约16小时，以驱除反应过程中产生的氨气。通过HPLC监测反应，发现在约16小时内形成约97％的产物。将混合物冷却至室温（例如约24-25℃）并缓慢加入二氯甲烷：水：甲醇（760：760：75ml）的混合物中。添加后，将反应混合物在室温或接近室温下搅拌约30分钟。所得混合物呈黄色混浊，深棕色有机层沉降在烧瓶底部。深棕色有机层与水性浑浊相分离。分离有机层后，再次用二氯甲烷（1.x200.0ml）萃取含水浑相。将合并的有机相（总体积约1035.0ml）用50％乙酸水溶液（1.x.450ml，1.x.150.0ml）萃取两次。分离深橙色乙酸层。当用石蕊试纸测试时，发现乙酸溶液的pH值约为3.0-3.5。将合并的乙酸水溶液碱化至pH约7.5至8.5，在冷条件下（例如约0-10℃）缓慢滴加40％氢氧化钠水溶液。温度优选应保持在所述范围内，否则可能产生着色杂质以污染纯多晶型物。达到所需的溶液pH后，加入约400ml二氯甲烷并搅拌。将内容物转移到分液漏斗中并剧烈摇动。分离二氯甲烷层，再次用相同组成的二氯甲烷（1.x.100ml）萃取水相。将合并的二氯甲烷萃取液用冷的饱和氯化钠溶液（1.x.30.0ml）洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在水浴温度为约45℃的旋转蒸发器上除去溶剂，得到深橙棕色粘稠液体。橙棕色液体的体积约为50mL。将热溶液从水浴中取出并在搅拌下在冰浴中冷却。在约2至3分钟内，通过X-射线和IR分析在搅拌下用先前制备的超纯奥氮平I型快速接种溶液。继续搅拌约30至35分钟。滤出溶液中得到的淡黄色固体，用约8-10ml冷却的5％二氯甲烷洗涤，并在真空泵上干燥约1小时，得到约16.5g（产率72.4％）。将得到的固体粉碎成细粉末，空气干燥，除去痕量二氯甲烷。空气干燥材料的Karl Fisher分析表明700ppm水。将该材料逐步干燥并最终在约65℃的烘箱中干燥约1.5至2.0小时并再次分析水（约200ppm水）。 XRD显示固体是奥氮平形式I.标题产物的重量是4.80g（82％产率），HPLC纯度= 99.93％，多晶型纯度是99％，因为通过X射线观察到1％的多晶型II（图2）。

76%

at 120 - 130℃; for 9 - 11 h;

72%

Stage #1: at 112 - 115℃; for 16 h;
Stage #2: With pyrographite In methanol; dichloromethane

一个三颈烧瓶，装有氮气入口，带有氯化钙保护管的水冷凝器，装有4-氨基-2-甲基-10H-氨基[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂HCl（20.0克），0.0752mol），1-甲基哌嗪（54.0ml，0.45mol，99.0％，Aldrich Chemicals，USA）和无水二甲基亚砜（120.0ml，Aldrich Chemicals，USA，水<0.1％）。在连续的氮气流下，将反应混合物在约112-115℃（油浴温度约115℃）下搅拌约16小时，以驱除反应过程中产生的氨气。通过HPLC监测反应，发现在16小时内形成97％的产物。将混合物冷却至室温（例如约24-25℃）并缓慢加入二氯甲烷：水：甲醇（760：760：75ml）的混合物中。添加后，将反应混合物在室温或接近室温下搅拌约30分钟。所得混合物呈黄色混浊，深棕色有机层沉降在烧瓶底部。深棕色有机层与水性浑浊相分离。分离有机层后，再次用二氯甲烷（1.x200.0ml）萃取含水浑相。将合并的有机相（总体积约1035.0ml）用50％乙酸水溶液（1.x.450ml，1.x.150.0ml）萃取两次。分离深橙色乙酸层。当用石蕊试纸测试时，发现乙酸溶液的pH值约为3.0-3.5。将合并的乙酸水溶液碱化至pH约7.5-8.5，在冷条件下（例如约0-10℃）缓慢滴加40％氢氧化钠水溶液。温度优选应保持在所述范围内，否则可能产生着色杂质以污染纯多晶型物。达到所需的溶液pH后，加入约400ml二氯甲烷和20mL甲醇并搅拌。将内容物转移到分液漏斗中并剧烈摇动。分离甲醇 - 二氯甲烷层，并用相同的甲醇 - 二氯甲烷（1.x.100ml）组合物再次萃取水相。用约1.0g活性炭（5％，Aldrich Chemical，pH水提取物6.0-7.0）处理甲醇 - 二氯甲烷萃取物并在搅拌下加热溶液。搅拌约30分钟后，将其通过硅藻土过滤并用15-20mL甲醇 - 二氯甲烷混合物洗涤硅藻土。将合并的甲醇 - 二氯甲烷萃取液用冷的饱和氯化钠溶液（1.x.30.0ml）洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在水浴温度为约45℃的旋转蒸发器上除去溶剂，得到深橙棕色粘稠液体。橙棕色液体的体积约为50mL。将热溶液从水浴中取出并在搅拌下在冰浴中冷却。在约2至3分钟内，通过X-射线和IR分析在搅拌下用先前制备的超纯奥氮平I型快速接种溶液。继续搅拌约30至35分钟。滤出溶液中得到的淡黄色固体，用8-10ml冷却的5％甲醇 - 二氯甲烷洗涤，在真空泵上干燥约1小时，得到约16.2g（72％收率）奥氮平E型。得到的固体将其粉碎成细粉并风干，以除去痕量的甲醇 - 二氯甲烷。空气干燥材料的Karl Fisher分析表明800ppm水。使材料经受逐步干燥条件，并最终在约40℃的烘箱中干燥约1.4小时，得到奥氮平形式I，并再次分析水（约600ppm水）。所得奥氮平I型产物的重量为3.890g（约71％产率），HPLC纯度= 99.99％，多晶型纯度为99.65％，因为通过X射线观察到0.35％的多晶型II。

72%

Stage #1: at 112 - 115℃; for 16 h;
Stage #2: Rapid crystallization

71%

for 20 h; Reflux; Inert atmosphere

61%

at 100 - 120℃; for 8 h;

54%

at 138℃; for 22 h; Heating / reflux

53%

at 81 - 82℃; for 22 h; Heating / reflux

51%

at 56℃; for 22 - 24 h; Heating / reflux

37%

at 140℃; for 18 h;

参考文献：

3. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

产率

合成条件

实验参考步骤

30%

With osmium(VIII) oxide; (2E)-3-phenyl-2-propen-1-ol In water; tert-butyl alcohol at 20℃; for 19 h; Inert atmosphere

参考文献：

[1] Synthesis (Germany), 2013, vol. 45, # 20, p. 2875 - 2887

4. 合成：132539-06-1

109-01-3

N/A

132539-06-1

产率

合成条件

实验参考步骤

92.5%

at 100 - 130℃;

实施例1：使用DMSO和乙醇制备奥氮平[63]将制备实施例中制备的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂盐酸盐（50g）混合用DMSO（300ml）和乙醇（100ml）在N-甲基哌嗪（320ml）的混合物中，在100-130℃的内部温度下搅拌3-5小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，加入乙醇（200ml），然后加入纯化水（500ml）。将混合物在0至5℃下搅拌1小时，过滤所得固体并用乙醇/水（1：1，×10）洗涤。将得到的固体在真空烘箱中在50℃下干燥12至24小时，得到54.6g淡黄色奥氮平（产率92.5％）。[64]纯度（HPLC）：99.26％[65] 1H NMR（600MHz，CDCl3））：δ2.28（s，3H），δ2.32（s，3H），δ2.47（br t，1H，4H），δ3.50（br s，4H），δ5.00（s，1H），δ6.27（s，1H），δ6.57（d，1H），δ6.84（t，1H），δ6.94（t，1H），δ7.00（d，1H）

参考文献：

[1] Patent: WO2014/157860, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 61-65

5. 合成：132539-06-1

765244-26-6

132539-06-1

产率

合成条件

实验参考步骤

20%

With hydrogenchloride; acetic acid In water at 60℃; for 6 - 6.5 h;

2-甲基-10-苄基-4-（4-甲基-1-哌嗪基） - 噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂（15g），乙酸（15ML）和36％盐酸将（80mL）在250mL烧瓶中混合，并在2-2下缓慢加热至60℃。 5个小时。将反应混合物在该温度下保持4小时。取出反应混合物样品用于HPLC分析。在原料含量小于15％或产物含量大于70％后停止反应。向冷却的混合物中滴加28％氨的溶液直至pH达到6，并将混合物搅拌30分钟。过滤分离固体，并用二氯甲烷（50mL）洗涤。将水（300mL）加入到固体中，加热混合物，并逐滴加入28％氨直至pH为约6.5。用二氯甲烷（50ml×2）萃取混合物。向水层中加入28％氨水溶液直至pH达到9.过滤固体，用水洗涤，在45℃下干燥，得到粗产物。从乙酸乙酯（70mL）中结晶，得到物质，将其用95％乙醇（70mL）重结晶，得到标题化合物。产量：20-30％。

参考文献：

[1] Patent: WO2004/94390, 2004, A1. Location in patent: Page 15

6. 合成：132539-06-1

161696-76-0

74-88-4

132539-06-1

产率

合成条件

实验参考步骤

99%

With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at 0℃; for 2 h;

例7; 将10g N-去甲基奥氮平（0.034mol）溶于240ml四氢呋喃中，同时搅拌冷却至0℃。加入4.48g叔丁醇钾和5ml（0.080mol）甲基碘。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，通过HPLC测定反应结束。完成反应后，加入200ml软化水，蒸发四氢呋喃，标题化合物结晶为黄色晶体。滤出沉淀物并用水洗涤，得到10.4g粗奥氮平（产率：99％）。

98%

With sodium hydride In tetrahydrofuran at -10℃; for 3 h;

例6; 将10g N-去甲基奥氮平（0.034mol）溶于120ml四氢呋喃中，同时搅拌冷却至-10℃。加入1.6克氢化钠和5毫升（0.080摩尔）甲基碘。将反应混合物在-10℃下搅拌3小时，通过HPLC测定反应结束。完成反应后，加入60ml软化水，蒸发四氢呋喃，然后加入200ml甲醇，标题化合物结晶为黄色晶体。滤出沉淀物并用水洗涤，得到10.3g粗奥氮平（产率：98％）。

98%

With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at -15℃; for 4 h;

例5; 将10g N-去甲基奥氮平（0.034mol）溶解在240ml四氢呋喃中，同时搅拌冷却至-15℃。加入3g氢氧化钠和5ml（0.080mol）甲基碘。将反应混合物在-15℃下搅拌4小时，通过HPLC测定反应结束。完成反应后，加入500ml软化水，蒸发四氢呋喃，标题化合物结晶为黄色晶体。滤出沉淀物并用水洗涤，得到10.3g粗奥氮平（产率：98％）。

82%

With triethylamine In tetrahydrofuran at -10℃; for 4 h;

例4; 将10g N-去甲基奥氮平（0.034mol）溶于240ml四氢呋喃中，同时搅拌冷却至-10℃。加入9.4ml三乙胺和5ml（0.080mol）甲基碘。将反应混合物在-10℃下搅拌4小时，通过HPLC测定反应结束。完成反应后，加入500ml软化水，蒸发四氢呋喃，标题化合物结晶为黄色晶体。过滤沉淀物并用水洗涤，得到8.6g粗奥氮平（产率：82％）。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/90359, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 21
[2] Patent: WO2005/90359, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 20-21
[3] Patent: WO2005/90359, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 20
[4] Patent: WO2005/90359, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 20

7. 合成：132539-06-1

77-78-1

161696-76-0

132539-06-1

产率

合成条件

实验参考步骤

60%

With potassium carbonate In methanol at 25℃; for 2 h;

例8; 将10g N-去甲基奥氮平（0.034mol）溶解在200ml甲醇中。加入20g碳酸钾和4.4ml（0.046mol）硫酸二甲酯。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，通过HPLC测定反应结束。完成反应后，加入350ml软化水，蒸发甲醇，标题化合物结晶为黄色晶体。滤出沉淀物并用水洗涤，得到6.3g粗奥氮平（产率：60％）。

46%

With potassium carbonate In acetone at -10℃; for 4 h;

例9; 将10g N-去甲基奥氮平（0.034mol）溶解在200ml丙酮中，同时搅拌冷却至-10℃。加入20g碳酸钾和4.4ml（0.046mol）硫酸二甲酯。将反应混合物在-10℃下搅拌4小时，通过HPLC测定反应结束。完成反应后，加入350ml去离子水，蒸发丙酮，标题化合物结晶为黄色晶体。滤出沉淀物并用水洗涤，得到4.8g粗奥氮平（产率：46％）。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/90359, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 21
[2] Patent: WO2005/90359, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 21
[3] Patent: US2006/35887, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 3
[4] Patent: US2006/35887, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 3
[5] Patent: WO2007/77134, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 9-10

8. 合成：132539-06-1

72242-31-0

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: US5605897, 1997, A
[2] Patent: US5627178, 1997, A

9. 合成：132539-06-1

109-01-3

612503-08-9

132539-06-1

产率

合成条件

实验参考步骤

89%

at 110℃; Heating / reflux

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂（5 g，0.02 mol），N-甲基哌嗪（12.5 mL，2.5 vol）和1-丙醇（15 mL）将3体积装入装有回流冷凝器，顶置式搅拌器和温度计的三颈圆底烧瓶中。将反应混合物在氮气氛下缓慢加热至110℃，然后回流过夜。将反应混合物冷却至低于50℃，然后加入水（15mL，3体积）以沉淀出固体，通过布氏过滤分离。将得到的淡黄色固体用水（5mL）洗涤两次并干燥，得到奥氮平，收率为89％（5.22g）。

84%

at 118℃; Heating / reflux

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂（100 g，0.38 mol），N-甲基哌嗪（250 mL，2.5 vol）和2-丁醇（200 mL）将2倍体积装入装有回流冷凝器，顶置式搅拌器和温度计的三颈圆底烧瓶中。将反应混合物在118℃和氮气氛下加热至回流并回流过夜。将反应混合物冷却至55℃以下，然后加入水（300mL，3体积）以沉淀出固体。通过布氏过滤分离，用25％的2-丁醇水溶液（100mL）洗涤浅黄色固体两次，然后用2-丁醇（100mL）洗涤一次，干燥，得到奥氮平，产率84％（98.7g）。

80%

at 100 - 102℃; Heating / reflux

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂（50 g，0.19 mol），N-甲基哌嗪（125 mL，2.5 vol）和2-丙醇（150 mL）将3体积装入装有回流冷凝器，顶置式搅拌器和温度计的三颈圆底烧瓶中。在氮气氛下将反应混合物缓慢加热至回流（约100℃），然后回流过夜。使反应混合物缓慢冷却至低于40℃（约1小时），随后固体沉淀出来。然后通过过滤分离该沉淀物，并将得到的淡黄色固体用2-丙醇（100mL）洗涤两次。将浅黄色固体与水（4体积）一起搅拌2.5小时，过滤，并将得到的固体用水（2体积）洗涤两次并干燥，得到奥氮平（47g，80％）。实施例3 4-氨基 - 2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂（100 g，0.38 mol），N-甲基哌嗪（250 mL，2.5 vol）和2-丙醇（200 mL，2 vol）将其装入配有回流冷凝器，顶置式搅拌器和温度计的三颈圆底烧瓶中。将反应混合物在102℃和氮气氛下加热回流过夜。使反应混合物冷却至55℃以下，然后加入水（250mL，2.5体积）以沉淀出固体。通过布氏过滤分离浅黄色固体，并用25％的2-丙醇水溶液（100mL）洗涤两次，然后用2-丙醇（100mL）洗涤一次。将其真空干燥，得到奥氮平，产率86.5％（101.7g）。

74%

at 75℃; Heating / reflux

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂（5 g，0.02 mol），N-甲基哌嗪（12.5 mL，2.5 vol）和甲醇（15 mL，3 将（vol）装入配有回流冷凝器，顶置式搅拌器和温度计的三颈圆底烧瓶中。将反应混合物在氮气下缓慢加热至回流（75℃）并在该温度下保持过夜。使反应混合物冷却至低于50℃并加入水（15mL，3体积）。通过过滤分离沉淀的淡黄色固体，然后用水（5mL）洗涤两次并干燥，得到奥氮平，收率74％（4.35g）。

72%

at 94℃; Heating / reflux

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂（5 g，0.02 mol），N-甲基哌嗪（12.5 mL，2.5 vol）和乙醇（15 mL，3 将（vol）装入配有回流冷凝器，顶置式搅拌器和温度计的三颈圆底烧瓶中。在氮气氛下将反应混合物缓慢加热至回流（94℃）并在此温度下保持过夜。将反应混合物冷却至低于50℃并加入水（10mL，2体积）以沉淀出固体，通过过滤分离。将浅黄色固体用水（5mL）洗涤两次并干燥，得到纯的奥氮平，收率为72％（4.2g）。

41 g

for 10 h; Reflux

4-氨基-2-甲基-10H-腺嘌呤[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂（40g）将N-甲基哌嗪（134ml，8eq。）加入240ml二甲苯中，将混合物加热至回流。搅拌10小时后，反应完成。反应完成后，在减压下进行蒸馏，得到奥氮平粗产物。用无水乙醇重结晶，过滤并在80℃下真空干燥过夜，得到41g奥氮平，为黄色固体。 HPLC纯度为99.93％。 HPLC色谱图显示在图2中。1。

参考文献：

[1] Patent: US2008/319189, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 2
[2] Patent: US2008/319189, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 2
[3] Patent: US2008/319189, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 2
[4] Patent: US2008/319189, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 2-3
[5] Patent: US2008/319189, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 2
[6] Patent: WO2005/70937, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 14-15
[7] Patent: CN103848847, 2018, B. Location in patent: Paragraph 0050-0051; 0053; 0055

10. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

at 65 - 70℃; for 18 h; Vacuo

例4; 奥氮平I型; 在10ml烧瓶中，将0.5g乙酸奥氮平在65-70℃下真空储存以除去乙酸。约18小时后，从样品中除去乙酸盐，如1H-NMR光谱所示。分离产量：0.420克（100％）

参考文献：

[1] Patent: WO2005/70937, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 12

11. 合成：132539-06-1

402586-77-0

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2004/58773, 2004, A1. Location in patent: Page 9
[2] Patent: WO2006/102176, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 10

12. 合成：132539-06-1

109-01-3

67-68-5

N/A

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: US5605897, 1997, A
[2] Patent: US5627178, 1997, A
[3] Patent: US5817655, 1998, A
[4] Patent: US5817656, 1998, A
[5] Patent: US5817657, 1998, A

13. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

产率

合成条件

实验参考步骤

72.6%

With sodium hydroxide In water

例23;将7.40g奥氮平草酸盐溶于75ml水中，并通过加入6N HCl将溶液的pH调节至2.0。向得到的草酸奥氮平的澄清溶液中加入0.75g木炭。搅拌5分钟后，滤出木炭，滤饼用50ml水洗涤。合并滤液和洗涤水，加入125ml二氯甲烷后，加入1N NaOH将合并的混合物的pH调至9.0。搅拌5分钟后，分层，水相用25ml二氯甲烷萃取。合并有机层，用碳酸钠干燥后，将溶液真空浓缩至体积为27ml。然后将浓缩溶液在常压下加热至回流温度，并在加入奥氮平晶型1的种子后，立即在冰浴上冷却溶液。继续添加所述种子直至奥氮平开始结晶。将所得悬浮液在冰浴上搅拌15分钟，然后在约-20℃下搅拌15分钟。然后通过过滤分离奥氮平。用3ml温度为-20℃的二氯甲烷洗涤滤饼。将产物在25℃下真空干燥两天。产量：3.63g（72.6％）HPLC-纯度：99.9％IR-与奥氮平晶型I相同物质参考物质XRD-与奥氮平晶型I参比物质相同

参考文献：

[1] Patent: WO2005/90359, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 29-30
[2] Patent: WO2005/90359, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 30
[3] Patent: WO2005/90359, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 31-32

14. 合成：132539-06-1

4407-36-7

N/A

14371-10-9

132539-06-1

参考文献：

[1] Synthesis (Germany), 2013, vol. 45, # 20, p. 2875 - 2887

15. 合成：132539-06-1

109-01-3

138564-59-7

132539-06-1

参考文献：

[1] Tetrahedron, 2010, vol. 66, # 41, p. 8203 - 8209

16. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2004/56833, 2004, A1. Location in patent: Page 6

17. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2004/58773, 2004, A1. Location in patent: Page 7; 11

18. 合成：132539-06-1

138564-59-7

132539-06-1

参考文献：

[1] Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2005, vol. 31, # 4, p. 378 - 382
[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1997, vol. 7, # 1, p. 25 - 30
[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 7, p. 1953 - 1956
[4] Journal of Organic Chemistry, 2016, vol. 81, # 23, p. 11788 - 11801

19. 合成：132539-06-1

138564-58-6

132539-06-1

参考文献：

20. 合成：132539-06-1

109-01-3

873895-41-1

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2006/6180, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[2] Patent: US2009/5556, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[3] Tetrahedron, 2010, vol. 66, # 41, p. 8203 - 8209

21. 合成：132539-06-1

109-01-3

N/A

132539-06-1

N/A

参考文献：

[1] Patent: WO2006/53870, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 6; 7

22. 合成：132539-06-1

109-01-3

138564-59-7

132539-06-1

N/A

参考文献：

[1] Tetrahedron, 2010, vol. 66, # 41, p. 8203 - 8209

23. 合成：132539-06-1

109-01-3

873895-41-1

N/A

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: US2010/317849, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 4

24. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2011/9831, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 17-18
[2] Patent: EP2292624, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 11

25. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2005/85256, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 23-24
[2] Patent: WO2005/85256, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 24

26. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2005/85256, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 24

27. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2006/13435, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12

28. 合成：132539-06-1

109-01-3

873895-41-1

132539-06-1

N/A

参考文献：

[1] Tetrahedron, 2010, vol. 66, # 41, p. 8203 - 8209

29. 合成：132539-06-1

1493-27-2

132539-06-1

参考文献：

[1] Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2005, vol. 31, # 4, p. 378 - 382
[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1997, vol. 7, # 1, p. 25 - 30

30. 合成：132539-06-1

109-01-3

138564-59-7

873895-41-1

132539-06-1

N/A

参考文献：

[1] Tetrahedron, 2010, vol. 66, # 41, p. 8203 - 8209

31. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2004/58773, 2004, A1. Location in patent: Page 9
[2] Patent: WO2006/6185, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 9

32. 合成：132539-06-1

109-01-3

873895-41-1

34352-59-5

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2006/6180, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[2] Patent: WO2006/6180, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[3] Patent: US2009/5556, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[4] Patent: US2009/5556, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 5

33. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2003/97650, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 14-15

34. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2003/97650, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 15-16

35. 合成：132539-06-1

N/A

132539-06-1

参考文献：

[1] Patent: WO2006/10620, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 25

36. 合成：132539-06-1

609-73-4

132539-06-1

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2016, vol. 81, # 23, p. 11788 - 11801

37. 合成：132539-06-1

873895-41-1

132539-06-1

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2016, vol. 81, # 23, p. 11788 - 11801

产率	合成条件	实验参考步骤
83.53%	at 0 - 5℃; Heating / reflux	实施例2：从粗奥氮平中纯化多晶型II; 在回流温度下将100g（1当量）粗奥氮平形式II溶于1200ml（12体积）乙腈中。将热溶液在减压下通过炭床（2.5％w / w）。将所得滤液在搅拌下冷却至0-5℃，得到奥氮平形式II，为亮黄色固体。过滤浆液。产量= 83.53％纯度= 99.95％使用HPLC检测不到二聚体杂质（T）。
80%	at 0 - 5℃; Heating / reflux; Charcoal	实施例1：从粗奥氮平中纯化多晶型I; 将100g（1当量）粗奥氮平形式I在回流温度下溶于500ml（5体积）二氯甲烷中。将热溶液在减压下通过炭床（2.5％w / w）。将得到的滤液在搅拌下冷却至0-5℃，得到Olanzapine I型，为亮黄色固体。过滤浆液。产量= 80％纯度= 99.89％使用HPLC检测不到二聚体杂质（T）。

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：132539-06-1

2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10H-并[b]噻吩[2,3-e][1,4]二氮杂卓 (请以英文为准,中文仅做参考)

2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine , Olanzapine

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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