(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-3-[(1E)-2-[(1R,3R,4S)-4-氯-3-甲氧基环己基]-1-甲基亚乙基]-8-乙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮 (请以英文为准,中文仅做参考)
(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-3-[(1E)-2-[(1R,3R,4S)-4-Chloro-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethenyl]-8-ethyl-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone , Pimecrolimus
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| 标准纯度 | 包装 | 价格 | 上海 | 深圳 | 天津 | 武汉 | 成都 | VIP价格 | 数量 |
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| 产品名称 : | (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-3-[(1E)-2-[(1R,3R,4S)-4-Chloro-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethenyl]-8-ethyl-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone , Pimecrolimus |
| 中文名称 : | (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-3-[(1E)-2-[(1R,3R,4S)-4-氯-3-甲氧基环己基]-1-甲基亚乙基]-8-乙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮(请以英文为准,中文仅做参考) |
| CAS号 : | 137071-32-0 |
| 分子式 : | C43H68ClNO11 |
| 线性分子式 : | - |
| 分子量 : | 810.45 |
| MDL NO : | |
| 沸点 : | - |
| Pubchem ID : | - |
| InChIKey : | - |
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常用 : SDS-BD157907 |
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2D : |
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3D : |
| 【用途一】 |
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| 产率 | 合成条件 | 实验步骤 | ||||
| 95% | With 2,4,6-trimethyl-pyridine; N-chloro-succinimide; triphenylphosphine In tetrahydrofuran at 39℃; Large scale | 将121kg（含有116.9kg，100％，子囊霉素）市售的子囊霉素（测定> 90％）置于反应器中，加入甲苯并在真空中蒸馏，以共沸干燥子囊霉素。将残余物溶于THF中，再次蒸馏除去THF并用新鲜THF代替。 （0100）在不同的反应器中，将40kg三苯基膦溶解在THF中。向该溶液中分批加入21.3kg N-氯代琥珀酰亚胺。将该反应混合物在室温下搅拌，然后缓慢加入40L可力丁，保持温度在室温。抽吸在THF中的子囊霉素溶液并在39℃下搅拌。分析批次的子囊霉素含量。如果子囊霉素含量太高，则加入更多量的三苯基膦和NCS并继续搅拌。 （0101）将反应混合物冷却至20℃。加入环己烷，在20℃下加入40kg柠檬酸的水溶液和甲醇溶液。阶段是分开的。上层有机相用水和甲醇的混合物洗涤。重复洗涤。合并下层相，用环己烷再萃取两次。将合并的有机相用水洗涤。然后蒸发环己烷。将浓稠的残余物溶解在丙酮中。蒸发溶剂，最后将残余物溶于400kg丙酮中。该溶液含有103千克（理论值的86％）吡美莫司，色谱纯度> 70％，不大于10％（w / w）的子囊霉素，不超过20％（w / w）的33-表 - 氯 - A23'24-子囊霉素。 （0102）HPLC纯化（0103）将57.1kg具有17.52％（w / w）吡美莫司（= 10kg吡美莫司）的测定溶液蒸发至干燥，溶于异丙醇，甲基 - 叔丁基的混合物中。用丁醚和正庚烷得到181kg进料溶液，用1.5kg硅胶过滤。将过滤的溶液用作在填充有Kromasil 60-10二醇，60A孔，10μm颗粒作为固定相的柱上进行色谱纯化的进料。使用的流动相为81.1％（w / w）庚烷，14.4％（w / w）甲基 - 叔丁基醚，4.5％（w / w）异丙醇。当从进料溶液变为流动相时，令人惊讶的是，即使吡美莫司在进料浓度下不溶于该混合物，也不会发生吡美莫司的结晶。 （0104）使用波长为254nm的UV检测器进行分离，并基于该信号将洗脱液分离成空的，侧部和主要部分。当洗脱完成时，用纯异丙醇再生柱，并且由于两部分的高ΔP，用流动相进行调节。 （0105）将合并的主要级分在薄层蒸发器上真空蒸发（150毫巴）。将残余物溶于丙酮中。获得具有吡美莫司浓度为6.5％（w / w）的106.8kg丙酮溶液。这相当于原油原料溶液中来自10kg吡美莫司的6.94kg吡美莫司，得到主要馏分的产率为理论值的69％。以与主要馏分相同的方式浓缩副馏分。获得另一种含有4.6％（w / w）吡美莫司的54kg丙酮溶液，其是另一种2.5kg吡美莫司，产率为理论值的25％。将该物质再循环到色谱步骤中，得到含有另外0.65kg（理论值的26％）吡美莫司的主要级分。来自主要组分的吡美莫司的总产率为7.59kg（理论值的75.9％）。 （0106）浓缩和结晶：（0107）将溶解在含有11.2kg吡美莫司的丙酮中的主要级分的浓缩物在容器中混合。过滤溶液并真空浓缩。加入乙醇。在真空中蒸馏出丙酮和乙醇，同时加入另外的乙醇以保持浓度恒定。最后，通过加入乙醇将浓度调节至25％（w / w）吡美莫司。 （0108）制备吡美莫司在水和乙醇的混合物中的悬浮液作为结晶种子悬浮液。 （0109）将25％（w / w）吡美莫司在乙醇中的溶液加热至回流温度30分钟，冷却至55℃，并加入种子悬浮液。将混合物在55℃下搅拌另外（最多）45分钟。在2小时内加入去离子水。将混合物在55℃下再搅拌30分钟。将悬浮液冷却至10℃并在10℃下搅拌。 （0110）将晶体通过过滤 - 干燥器过滤。将滤饼用33％（w / w）含水乙醇洗涤3次。将滤饼在过滤器 - 干燥器中在48℃夹套温度下真空干燥，直至水含量低于0.1％（w / w），得到105.6kg | ||||
| 89.1% | Stage #1: With 2,6-dimethylpyridine; trifluoromethylsulfonic anhydride In dichloromethane at -20℃; for 1 h; Large scale Stage #2: With N-benzyl-N,N,N-triethylammonium chloride; lithium chloride In dichloromethane at 5 - 28℃; for 2 h; Large scale |
将3.0kg子囊霉素溶于18L无水二氯甲烷中。将所得溶液冷却至-20℃并向反应溶液中加入1.625Kg的2,6-二甲基吡啶溶液，滴加该过程以控制反应溶液温度不超过-20℃。进行滴加反应以将反应溶液的温度控制在不超过-20℃。将1.39Kg三氟甲磺酸酐溶液滴加到反应溶液中。滴加过程将反应溶液的温度控制在不超过-20℃。滴加完成后，将混合物在-20℃（±2℃）下搅拌1小时。 TLC监测反应完成情况。将反应溶液温热至5℃（±2℃），然后加入4.315Kg三乙基苄基氯化铵和1.445kg无水氯化锂，然后加热至28℃（±2℃）并温育2℃。小时。监测TLC直至反应完成。然后加入20L水。充分搅拌混合物后，加入20L水，萃取有机层，蒸馏除去溶剂，得到粗制吡美莫司。向上面制备的粗制吡美莫司中加入16L异丙醇，然后加热至30~35℃直至完全溶解。在25℃~30℃下滴加4L水，并在该温度下搅拌约2小时。然后将反应溶液冷却至0-5℃，并在该温度下搅拌4小时。然后过滤，用1.5L异丙醇和0.5L水的混合物洗涤固体，然后进行，用1.5L庚烷洗涤。将得到的固体在35℃±5℃下真空干燥，得到吡美莫司（以子囊霉素为起始原料，总产率为89.1％），HPLC：99.89％（HPLC峰面积法）。 | ||||
| 48.1% | With pyridine; N-chloro-succinimide; triphenylphosphine In tetrahydrofuran at 20 - 65℃; for 6 h; | 实施例3 33-Epi-33-氯-FR 520将100mg三苯基膦在1ml四氢呋喃（THF）中的溶液滴加到50mg N-氯代琥珀酰亚胺的1.2ml THF溶液中。 将得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，加入0.1ml吡啶，然后加入244mg FR520在2ml THF中的溶液，将得到的混合物在65°搅拌1小时。 将混合物用甲苯稀释，加入水，分离得到的两相。 获得的有机层用1N HCl，H 2 O和饱和NaCl溶液洗涤并干燥。 从所得溶液中蒸发溶剂，将得到的蒸发残余物经硅胶色谱纯化。 获得33-Epi-33-氯-FR 520。 产率：48.1％。 | ||||
| 45% | for 18 h; Heating / reflux | 实施例2 33-Epi-33-氯-FR 520将277mg FR520和138ml三苯基膦在8ml CCl4中的溶液加热回流18小时。 向所得混合物中加入甲苯，过滤得到的混合物，从得到的滤液中蒸发溶剂。 蒸发残余物经硅胶色谱纯化。 获得33-Epi-33-氯-FR 520。 产量：45％。 | ||||
| 40.7% | With pyridine; dichlorotriphenylphosphorane In toluene at 60℃; for 1 h; | 类似于实施例1中所述，但使用如下表1中所示的FR520，二氯三苯基膦和有机溶剂和碱，以下表1中列出的量和比例，以产率获得33-表-333-氯-FR520。 （百分比）如下表1所示。表1 FR520比率EX（g）FR520：CL-A：BASE碱溶剂（百分比）1a 0.2 1：1.25：4吡啶甲苯55.4 1b 2.0 1：1：4吡啶甲苯58.6 1c 2.0 1：1：8吡啶甲苯40.7 1d 2.0 1：1.25：5.5咪唑乙腈13.6 1e 2.0 1：1.25：5.5吡啶乙腈32.4 1f 2.0 1：1.2：4 s-可力丁甲苯60.0 1g 10 1：1.2：4吡啶甲苯52.4 1h 48 1：1.1：4吡啶甲苯48.8 1i27 *）1：1.2：4s-可力丁甲苯33.8 *）未反应并从其它实施例中回收的子囊霉素在上述表1中，FR520（g）表示FR520的克数，“RATIO FR520：CL-A：BASE “表示FR520：二氯三苯基膦：碱的摩尔比; “EX”表示实施例编号。 | ||||
| 33.8% | With 2,4,6-trimethyl-pyridine; dichlorotriphenylphosphorane In toluene at 60℃; for 1 h; | 实施例1 33-Epi-33-氯-FR 520将9.69g的s-可力丁（2,4,6-三甲基吡啶）和15.84g的FR520加入到24.8mMol二氯三苯基膦在160ml甲苯中的溶液中。将所得混合物在60°搅拌1小时，加入H 2 O，分离得到的两相，用饱和NaCl水溶液洗涤得到的有机层并干燥。从得到的混合物中蒸发溶剂，将得到的蒸发残余物经硅胶层析。获得33-epi-33-chloro-FR 520。产率：51.4％。通过色谱法，获得含有未反应的FR520的馏分。将含有未反应的FR520的级分与二乙醚一起研磨，得到4.5g粗制的子囊霉素，其可以进行如上文实施例1或下文实施例2或3中所述的反应。类似于实施例1中所述，但使用如下表1中所示的FR520，二氯三苯基膦和有机溶剂和碱，以下表1中列出的量和比例，以产率获得33-表-333-氯-FR520。 （百分比）如下表1所示。表1 FR520比率EX（g）FR520：CL-A：BASE碱溶剂（百分比）1a 0.2 1：1.25：4吡啶甲苯55.4 1b 2.0 1：1：4吡啶甲苯58.6 1c 2.0 1：1：8吡啶甲苯40.7 1d 2.0 1：1.25：5.5咪唑乙腈13.6 1e 2.0 1：1.25：5.5吡啶乙腈32.4 1f 2.0 1：1.2：4 s-可力丁甲苯60.0 1g 10 1：1.2：4吡啶甲苯52.4 1h 48 1：1.1：4吡啶甲苯48.8 1i27 *）1：1.2：4s-可力丁甲苯33.8 *）未反应并从其它实施例中回收的子囊霉素在上述表1中，FR520（g）表示FR520的克数，“RATIO FR520：CL-A：BASE “表示FR520：二氯三苯基膦：碱的摩尔比; “EX”表示实施例编号。 | ||||
| 32.4% | With pyridine; dichlorotriphenylphosphorane In acetonitrile at 60℃; for 1 h; | 类似于实施例1中所述，但使用如下表1中所示的FR520，二氯三苯基膦和有机溶剂和碱，以下表1中列出的量和比例，以产率获得33-表-333-氯-FR520。 （百分比）如下表1所示。表1 FR520比率EX（g）FR520：CL-A：BASE碱溶剂（百分比）1a 0.2 1：1.25：4吡啶甲苯55.4 1b 2.0 1：1：4吡啶甲苯58.6 1c 2.0 1：1：8吡啶甲苯40.7 1d 2.0 1：1.25：5.5咪唑乙腈13.6 1e 2.0 1：1.25：5.5吡啶乙腈32.4 1f 2.0 1：1.2：4 s-可力丁甲苯60.0 1g 10 1：1.2：4吡啶甲苯52.4 1h 48 1：1.1：4吡啶甲苯48.8 1i27 *）1：1.2：4s-可力丁甲苯33.8 *）未反应并从其它实施例中回收的子囊霉素在上述表1中，FR520（g）表示FR520的克数，“RATIO FR520：CL-A：BASE “表示FR520：二氯三苯基膦：碱的摩尔比; “EX”表示实施例编号。 | ||||
| 13.6% | With 1H-imidazole; dichlorotriphenylphosphorane In acetonitrile at 60℃; for 1 h; | 类似于实施例1中所述，但使用如下表1中所示的FR520，二氯三苯基膦和有机溶剂和碱，以下表1中列出的量和比例，以产率获得33-表-333-氯-FR520。 （百分比）如下表1所示。表1 FR520比率EX（g）FR520：CL-A：BASE碱溶剂（百分比）1a 0.2 1：1.25：4吡啶甲苯55.4 1b 2.0 1：1：4吡啶甲苯58.6 1c 2.0 1：1：8吡啶甲苯40.7 1d 2.0 1：1.25：5.5咪唑乙腈13.6 1e 2.0 1：1.25：5.5吡啶乙腈32.4 1f 2.0 1：1.2：4 s-可力丁甲苯60.0 1g 10 1：1.2：4吡啶甲苯52.4 1h 48 1：1.1：4吡啶甲苯48.8 1i27 *）1：1.2：4s-可力丁甲苯33.8 *）未反应并从其它实施例中回收的子囊霉素在上述表1中，FR520（g）表示FR520的克数，“RATIO FR520：CL-A：BASE “表示FR520：二氯三苯基膦：碱的摩尔比; “EX”表示实施例编号。 | ||||
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更多
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产品册
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
| 95% | With 2,4,6-trimethyl-pyridine; N-chloro-succinimide; triphenylphosphine In tetrahydrofuran at 39℃; Large scale | 将121kg（含有116.9kg，100％，子囊霉素）市售的子囊霉素（测定> 90％）置于反应器中，加入甲苯并在真空中蒸馏，以共沸干燥子囊霉素。将残余物溶于THF中，再次蒸馏除去THF并用新鲜THF代替。 （0100）在不同的反应器中，将40kg三苯基膦溶解在THF中。向该溶液中分批加入21.3kg N-氯代琥珀酰亚胺。将该反应混合物在室温下搅拌，然后缓慢加入40L可力丁，保持温度在室温。抽吸在THF中的子囊霉素溶液并在39℃下搅拌。分析批次的子囊霉素含量。如果子囊霉素含量太高，则加入更多量的三苯基膦和NCS并继续搅拌。 （0101）将反应混合物冷却至20℃。加入环己烷，在20℃下加入40kg柠檬酸的水溶液和甲醇溶液。阶段是分开的。上层有机相用水和甲醇的混合物洗涤。重复洗涤。合并下层相，用环己烷再萃取两次。将合并的有机相用水洗涤。然后蒸发环己烷。将浓稠的残余物溶解在丙酮中。蒸发溶剂，最后将残余物溶于400kg丙酮中。该溶液含有103千克（理论值的86％）吡美莫司，色谱纯度> 70％，不大于10％（w / w）的子囊霉素，不超过20％（w / w）的33-表 - 氯 - A23'24-子囊霉素。 （0102）HPLC纯化（0103）将57.1kg具有17.52％（w / w）吡美莫司（= 10kg吡美莫司）的测定溶液蒸发至干燥，溶于异丙醇，甲基 - 叔丁基的混合物中。用丁醚和正庚烷得到181kg进料溶液，用1.5kg硅胶过滤。将过滤的溶液用作在填充有Kromasil 60-10二醇，60A孔，10μm颗粒作为固定相的柱上进行色谱纯化的进料。使用的流动相为81.1％（w / w）庚烷，14.4％（w / w）甲基 - 叔丁基醚，4.5％（w / w）异丙醇。当从进料溶液变为流动相时，令人惊讶的是，即使吡美莫司在进料浓度下不溶于该混合物，也不会发生吡美莫司的结晶。 （0104）使用波长为254nm的UV检测器进行分离，并基于该信号将洗脱液分离成空的，侧部和主要部分。当洗脱完成时，用纯异丙醇再生柱，并且由于两部分的高ΔP，用流动相进行调节。 （0105）将合并的主要级分在薄层蒸发器上真空蒸发（150毫巴）。将残余物溶于丙酮中。获得具有吡美莫司浓度为6.5％（w / w）的106.8kg丙酮溶液。这相当于原油原料溶液中来自10kg吡美莫司的6.94kg吡美莫司，得到主要馏分的产率为理论值的69％。以与主要馏分相同的方式浓缩副馏分。获得另一种含有4.6％（w / w）吡美莫司的54kg丙酮溶液，其是另一种2.5kg吡美莫司，产率为理论值的25％。将该物质再循环到色谱步骤中，得到含有另外0.65kg（理论值的26％）吡美莫司的主要级分。来自主要组分的吡美莫司的总产率为7.59kg（理论值的75.9％）。 （0106）浓缩和结晶：（0107）将溶解在含有11.2kg吡美莫司的丙酮中的主要级分的浓缩物在容器中混合。过滤溶液并真空浓缩。加入乙醇。在真空中蒸馏出丙酮和乙醇，同时加入另外的乙醇以保持浓度恒定。最后，通过加入乙醇将浓度调节至25％（w / w）吡美莫司。 （0108）制备吡美莫司在水和乙醇的混合物中的悬浮液作为结晶种子悬浮液。 （0109）将25％（w / w）吡美莫司在乙醇中的溶液加热至回流温度30分钟，冷却至55℃，并加入种子悬浮液。将混合物在55℃下搅拌另外（最多）45分钟。在2小时内加入去离子水。将混合物在55℃下再搅拌30分钟。将悬浮液冷却至10℃并在10℃下搅拌。 （0110）将晶体通过过滤 - 干燥器过滤。将滤饼用33％（w / w）含水乙醇洗涤3次。将滤饼在过滤器 - 干燥器中在48℃夹套温度下真空干燥，直至水含量低于0.1％（w / w），得到105.6kg | ||||
| 89.1% | Stage #1: With 2,6-dimethylpyridine; trifluoromethylsulfonic anhydride In dichloromethane at -20℃; for 1 h; Large scale Stage #2: With N-benzyl-N,N,N-triethylammonium chloride; lithium chloride In dichloromethane at 5 - 28℃; for 2 h; Large scale |
将3.0kg子囊霉素溶于18L无水二氯甲烷中。将所得溶液冷却至-20℃并向反应溶液中加入1.625Kg的2,6-二甲基吡啶溶液，滴加该过程以控制反应溶液温度不超过-20℃。进行滴加反应以将反应溶液的温度控制在不超过-20℃。将1.39Kg三氟甲磺酸酐溶液滴加到反应溶液中。滴加过程将反应溶液的温度控制在不超过-20℃。滴加完成后，将混合物在-20℃（±2℃）下搅拌1小时。 TLC监测反应完成情况。将反应溶液温热至5℃（±2℃），然后加入4.315Kg三乙基苄基氯化铵和1.445kg无水氯化锂，然后加热至28℃（±2℃）并温育2℃。小时。监测TLC直至反应完成。然后加入20L水。充分搅拌混合物后，加入20L水，萃取有机层，蒸馏除去溶剂，得到粗制吡美莫司。向上面制备的粗制吡美莫司中加入16L异丙醇，然后加热至30~35℃直至完全溶解。在25℃~30℃下滴加4L水，并在该温度下搅拌约2小时。然后将反应溶液冷却至0-5℃，并在该温度下搅拌4小时。然后过滤，用1.5L异丙醇和0.5L水的混合物洗涤固体，然后进行，用1.5L庚烷洗涤。将得到的固体在35℃±5℃下真空干燥，得到吡美莫司（以子囊霉素为起始原料，总产率为89.1％），HPLC：99.89％（HPLC峰面积法）。 | ||||
| 48.1% | With pyridine; N-chloro-succinimide; triphenylphosphine In tetrahydrofuran at 20 - 65℃; for 6 h; | 实施例3 33-Epi-33-氯-FR 520将100mg三苯基膦在1ml四氢呋喃（THF）中的溶液滴加到50mg N-氯代琥珀酰亚胺的1.2ml THF溶液中。 将得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，加入0.1ml吡啶，然后加入244mg FR520在2ml THF中的溶液，将得到的混合物在65°搅拌1小时。 将混合物用甲苯稀释，加入水，分离得到的两相。 获得的有机层用1N HCl，H 2 O和饱和NaCl溶液洗涤并干燥。 从所得溶液中蒸发溶剂，将得到的蒸发残余物经硅胶色谱纯化。 获得33-Epi-33-氯-FR 520。 产率：48.1％。 | ||||
| 45% | for 18 h; Heating / reflux | 实施例2 33-Epi-33-氯-FR 520将277mg FR520和138ml三苯基膦在8ml CCl4中的溶液加热回流18小时。 向所得混合物中加入甲苯，过滤得到的混合物，从得到的滤液中蒸发溶剂。 蒸发残余物经硅胶色谱纯化。 获得33-Epi-33-氯-FR 520。 产量：45％。 | ||||
| 40.7% | With pyridine; dichlorotriphenylphosphorane In toluene at 60℃; for 1 h; | 类似于实施例1中所述，但使用如下表1中所示的FR520，二氯三苯基膦和有机溶剂和碱，以下表1中列出的量和比例，以产率获得33-表-333-氯-FR520。 （百分比）如下表1所示。表1 FR520比率EX（g）FR520：CL-A：BASE碱溶剂（百分比）1a 0.2 1：1.25：4吡啶甲苯55.4 1b 2.0 1：1：4吡啶甲苯58.6 1c 2.0 1：1：8吡啶甲苯40.7 1d 2.0 1：1.25：5.5咪唑乙腈13.6 1e 2.0 1：1.25：5.5吡啶乙腈32.4 1f 2.0 1：1.2：4 s-可力丁甲苯60.0 1g 10 1：1.2：4吡啶甲苯52.4 1h 48 1：1.1：4吡啶甲苯48.8 1i27 *）1：1.2：4s-可力丁甲苯33.8 *）未反应并从其它实施例中回收的子囊霉素在上述表1中，FR520（g）表示FR520的克数，“RATIO FR520：CL-A：BASE “表示FR520：二氯三苯基膦：碱的摩尔比; “EX”表示实施例编号。 | ||||
| 33.8% | With 2,4,6-trimethyl-pyridine; dichlorotriphenylphosphorane In toluene at 60℃; for 1 h; | 实施例1 33-Epi-33-氯-FR 520将9.69g的s-可力丁（2,4,6-三甲基吡啶）和15.84g的FR520加入到24.8mMol二氯三苯基膦在160ml甲苯中的溶液中。将所得混合物在60°搅拌1小时，加入H 2 O，分离得到的两相，用饱和NaCl水溶液洗涤得到的有机层并干燥。从得到的混合物中蒸发溶剂，将得到的蒸发残余物经硅胶层析。获得33-epi-33-chloro-FR 520。产率：51.4％。通过色谱法，获得含有未反应的FR520的馏分。将含有未反应的FR520的级分与二乙醚一起研磨，得到4.5g粗制的子囊霉素，其可以进行如上文实施例1或下文实施例2或3中所述的反应。类似于实施例1中所述，但使用如下表1中所示的FR520，二氯三苯基膦和有机溶剂和碱，以下表1中列出的量和比例，以产率获得33-表-333-氯-FR520。 （百分比）如下表1所示。表1 FR520比率EX（g）FR520：CL-A：BASE碱溶剂（百分比）1a 0.2 1：1.25：4吡啶甲苯55.4 1b 2.0 1：1：4吡啶甲苯58.6 1c 2.0 1：1：8吡啶甲苯40.7 1d 2.0 1：1.25：5.5咪唑乙腈13.6 1e 2.0 1：1.25：5.5吡啶乙腈32.4 1f 2.0 1：1.2：4 s-可力丁甲苯60.0 1g 10 1：1.2：4吡啶甲苯52.4 1h 48 1：1.1：4吡啶甲苯48.8 1i27 *）1：1.2：4s-可力丁甲苯33.8 *）未反应并从其它实施例中回收的子囊霉素在上述表1中，FR520（g）表示FR520的克数，“RATIO FR520：CL-A：BASE “表示FR520：二氯三苯基膦：碱的摩尔比; “EX”表示实施例编号。 | ||||
| 32.4% | With pyridine; dichlorotriphenylphosphorane In acetonitrile at 60℃; for 1 h; | 类似于实施例1中所述，但使用如下表1中所示的FR520，二氯三苯基膦和有机溶剂和碱，以下表1中列出的量和比例，以产率获得33-表-333-氯-FR520。 （百分比）如下表1所示。表1 FR520比率EX（g）FR520：CL-A：BASE碱溶剂（百分比）1a 0.2 1：1.25：4吡啶甲苯55.4 1b 2.0 1：1：4吡啶甲苯58.6 1c 2.0 1：1：8吡啶甲苯40.7 1d 2.0 1：1.25：5.5咪唑乙腈13.6 1e 2.0 1：1.25：5.5吡啶乙腈32.4 1f 2.0 1：1.2：4 s-可力丁甲苯60.0 1g 10 1：1.2：4吡啶甲苯52.4 1h 48 1：1.1：4吡啶甲苯48.8 1i27 *）1：1.2：4s-可力丁甲苯33.8 *）未反应并从其它实施例中回收的子囊霉素在上述表1中，FR520（g）表示FR520的克数，“RATIO FR520：CL-A：BASE “表示FR520：二氯三苯基膦：碱的摩尔比; “EX”表示实施例编号。 | ||||
| 13.6% | With 1H-imidazole; dichlorotriphenylphosphorane In acetonitrile at 60℃; for 1 h; | 类似于实施例1中所述，但使用如下表1中所示的FR520，二氯三苯基膦和有机溶剂和碱，以下表1中列出的量和比例，以产率获得33-表-333-氯-FR520。 （百分比）如下表1所示。表1 FR520比率EX（g）FR520：CL-A：BASE碱溶剂（百分比）1a 0.2 1：1.25：4吡啶甲苯55.4 1b 2.0 1：1：4吡啶甲苯58.6 1c 2.0 1：1：8吡啶甲苯40.7 1d 2.0 1：1.25：5.5咪唑乙腈13.6 1e 2.0 1：1.25：5.5吡啶乙腈32.4 1f 2.0 1：1.2：4 s-可力丁甲苯60.0 1g 10 1：1.2：4吡啶甲苯52.4 1h 48 1：1.1：4吡啶甲苯48.8 1i27 *）1：1.2：4s-可力丁甲苯33.8 *）未反应并从其它实施例中回收的子囊霉素在上述表1中，FR520（g）表示FR520的克数，“RATIO FR520：CL-A：BASE “表示FR520：二氯三苯基膦：碱的摩尔比; “EX”表示实施例编号。 | ||||
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更多
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| 一般 | |
| 编码 | 说明 |
| P101 | 如需求医，请随身携带产品容器或标签。 |
| P102 | 切勿让儿童接触。 |
| P103 | 使用前请看明标签。 |
| 预防 | |
| 编码 | 说明 |
| P201 | 使用前取得专用说明。 |
| P202 | 在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。 |
| P210 | 远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。 |
| P211 | 切勿喷洒在明火或其他点火源上。 |
| P220 | 远离服装和其他可燃材料。 |
| P221 | 采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。 |
| P222 | 不得与空气接触。 |
| P223 | 由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。 |
| P230 | 保持湿润。 |
| P231 | 用惰性气体处理。 |
| P232 | 防潮。 |
| P233 | 保持容器密闭。 |
| P234 | 只能在原容器中存放。 |
| P235 | 保持低温。 |
| P240 | 搁置/结合容器和接收设备。 |
| P241 | 使用防爆的电气/通风/照明等设备。 |
| P242 | 只使用不产生火花的工具。 |
| P243 | 采取防止静电放电的措施。 |
| P244 | 阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。 |
| P250 | 不得遭受研磨/冲击/摩擦等 |
| P251 | 高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。 |
| P260 | 不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
| P261 | 避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
| P262 | 严防进入眼中、接触皮肤或衣服。 |
| P263 | 怀孕和哺乳期间避免接触。 |
| P264 | 处理后要彻底清洗...... |
| P265 | 处理后请将皮肤彻底洗净。 |
| P270 | 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 |
| P271 | 只能在室外或通风良好处使用。 |
| P272 | 受沾染的工作服不得带出工作场地。 |
| P273 | 避免释放到环境中。 |
| P280 | 戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。 |
| P281 | 根据需要使用个人防护装备。 |
| P282 | 戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。 |
| P283 | 穿防火或阻燃服装。 |
| P284 | 佩戴呼吸防护装置。 |
| P285 | 如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。 |
| P231 + P232 | 在惰性气体下处理。 防潮。 |
| P235 + P410 | 保持凉爽。 避免日晒。 |
| 响应 | |
| 编码 | 说明 |
| P301 | 如误吞咽： |
| P301 + P310 | 如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。 |
| P301 + P312 | 如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。 |
| P301 + P330 + P331 | 如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐 |
| P302 | 如皮肤沾染： |
| P302 + P334 | 如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
| P302 + P350 | 如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
| P302 + P352 | 如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。 |
| P303 | 如皮肤(或头发)沾染： |
| P303 + P361 + P353 | 如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。 |
| P304 | 如误吸入： |
| P304 + P312 | 如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生…… |
| P304 + P340 | 如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。 |
| P304 + P341 | 如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
| P305 | 如进入眼睛： |
| P305 + P351 + P338 | 如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
| P306 | 如沾染衣服： |
| P306 + P360 | 如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。 |
| P307 | 如果暴露： |
| P307 + P311 | 如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。 |
| P308 | 如接触到或相关暴露： |
| P308 + P313 | 如接触到或相关暴露：求医/就诊。 |
| P309 | 如果暴露或感觉不适： |
| P309 + P311 | 如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。 |
| P310 | 立即呼叫中毒急救中心/医生/…… |
| P311 | 呼叫中毒急救中心/医生/…… |
| P312 | 如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/…… |
| P313 | 求医/就诊。 |
| P314 | 如感觉不适，须求医/就诊。 |
| P315 | 立即求医/就诊。 |
| P320 | 紧急的具体治疗(见本标签上的……)。 |
| P321 | 具体治疗(见本标签上的……)。 |
| P322 | 具体措施(见本标签上的……)。 |
| P330 | 漱口。 |
| P331 | 不得引吐。 |
| P332 | 如发生皮肤刺激： |
| P332 + P313 | 如发生皮肤刺激：求医/就诊。 |
| P333 | 如发生皮肤刺激或皮疹： |
| P333 + P313 | 如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。 |
| P334 | 浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
| P335 | 掸掉皮肤上的细小颗粒。 |
| P335 + P334 | 刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。 |
| P336 | 用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。 |
| P337 | 如长时间眼刺激： |
| P337 + P313 | 如眼刺激持续不退：求医/就诊。 |
| P338 | 如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
| P340 | 将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。 |
| P341 | 如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
| P342 | 如有呼吸系统病症： |
| P342 + P311 | 如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/…… |
| P350 | 用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
| P351 | 用水小心冲洗几分钟。 |
| P352 | 用水充分清洗/…… |
| P353 | 用水清洗皮肤/淋浴。 |
| P360 | 立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。 |
| P361 | 立即脱掉所有沾染的衣服。 |
| P362 | 脱掉沾染的衣服。 |
| P363 | 沾染的衣服清洗后方可重新使用。 |
| P370 | 火灾时： |
| P370 + P376 | 火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。 |
| P370 + P378 | 火灾时：使用……灭火。 |
| P370 + P380 | 如果发生火灾：疏散区域。 |
| P370 + P380 + P375 | 火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。 |
| P371 | 在发生大火和大量泄漏的情况下： |
| P371 + P380 + P375 | 如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。 |
| P372 | 爆炸危险 |
| P373 | 火烧到爆炸物时切勿救火。 |
| P374 | 在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。 |
| P375 | 因有爆炸危险，须远距离救火。 |
| P376 | 如能保证安全，可设法堵塞泄漏。 |
| P377 | 漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。 |
| P378 | 使用……灭火。 |
| P380 | 撤离现场。 |
| P381 | 在安全的前提下，消除一切火源 |
| P390 | 吸收溢出物，防止材料损坏。 |
| P391 | 收集溢出物。 |
| 存储 | |
| 编码 | 说明 |
| P401 | 存放须遵照…… |
| P402 | 存放于干燥处。 |
| P402 + P404 | 存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。 |
| P403 | 存放于通风良好处。 |
| P403 + P233 | 存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。 |
| P403 + P235 | 存放在通风良好的地方。 保持凉爽。 |
| P404 | 存放于密闭的容器中。 |
| P405 | 存放处须加锁。 |
| P406 | 存放于耐腐蚀的容器中。 |
| P407 | 堆垛或托盘之间应留有空隙。 |
| P410 | 防日晒。 |
| P410 + P403 | 避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。 |
| P410 + P412 | 防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
| P411 | 贮存温度不超过…… |
| P411 + P235 | 贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。 |
| P412 | 不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
| P413 | 温度不超过……时，贮存散货质量大于…… |
| P420 | 单独存放。 |
| P422 | 将内容存储在…… |
| 处理 | |
| 编码 | 说明 |
| P501 | 根据……来处置内装物/容器 |
| P502 | 有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商 |
| 物理危险 | |
| 编码 | 说明 |
| H200 | 不稳定爆炸物 |
| H201 | 爆炸物；整体爆炸危险 |
| H202 | 爆炸物；严重迸射危险 |
| H203 | 爆炸物；起火、爆炸或迸射危险 |
| H204 | 起火或迸射危险 |
| H205 | 遇火可能整体爆炸 |
| H220 | 极其易燃气体 |
| H221 | 易燃气体 |
| H222 | 极其易燃气雾剂 |
| H223 | 易燃气雾剂 |
| H224 | 极其易燃液体和蒸气 |
| H225 | 高度易燃液体和蒸气 |
| H226 | 易燃液体和蒸气 |
| H227 | 可燃液体 |
| H228 | 易燃固体 |
| H240 | 加热可能爆炸 |
| H241 | 加热可能起火或爆炸 |
| H242 | 加热可能起火 |
| H250 | 暴露在空气中会自燃 |
| H251 | 自热；可能燃烧 |
| H252 | 数量大时自热；可能燃烧 |
| H260 | 遇水会释放出可燃气体，可能会自燃 |
| H261 | 遇水放出易燃气体 |
| H270 | 可能导致或加剧燃烧；氧化剂 |
| H271 | 可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂 |
| H272 | 可能加剧燃烧；氧化剂 |
| H280 | 内装高压气体；遇热可能爆炸 |
| H281 | 内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤 |
| H290 | 可能腐蚀金属 |
| 健康危险 | |
| 编码 | 说明 |
| H300 | 吞咽致命 |
| H301 | 吞咽中毒 |
| H302 | 吞咽有害 |
| H303 | 吞咽可能有害 |
| H304 | 吞咽并进入呼吸道可能致命 |
| H305 | 吞咽并进入呼吸道可能有害 |
| H310 | 和皮肤接触致命 |
| H311 | 和皮肤接触有毒 |
| H312 | 和皮肤接触有害 |
| H313 | 皮肤接触可能有害 |
| H314 | 造成严重皮肤灼伤和眼损伤 |
| H315 | 造成皮肤刺激 |
| H316 | 造成轻微皮肤刺激 |
| H317 | 可能导致皮肤过敏反应 |
| H318 | 造成严重眼损伤 |
| H319 | 造成严重眼刺激 |
| H320 | 造成眼刺激 |
| H330 | 吸入致命 |
| H331 | 吸入有毒 |
| H332 | 吸入有害 |
| H333 | 吸入可能有害 |
| H334 | 吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难 |
| H335 | 可引起呼吸道刺激 |
| H336 | 可引起昏睡或眩晕 |
| H340 | 可能导致遗传性缺陷 |
| H341 | 怀疑会导致遗传性缺陷 |
| H350 | 可能致癌 |
| H351 | 怀疑会致癌 |
| H360 | 可能对生育能力或胎儿造成伤害 |
| H361 | 怀疑对生育能力或胎儿造成伤害 |
| H362 | 可能对母乳喂养 的儿童造成伤害 |
| H370 | 对器官造成损害 |
| H371 | 可能对器官造成损害 |
| H372 | 长期或重复接触会对器官造成伤害 |
| H373 | 长期或重复接触可能对器官造成伤害 |
| 环境危险 | |
| 编码 | 说明 |
| H400 | 对水生生物毒性极大 |
| H401 | 对水生生物有毒 |
| H402 | 对水生生物有害 |
| H410 | 对水生生物毒性极大并具有长期持续影响 |
| H411 | 对水生生物有毒并具有长期持续影响 |
| H412 | 对水生生物有害并具有长期持续影响 |
| H413 | 可能对水生生物造成长期持续有害影响 |
| H420 | 破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境 |
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