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氢化喹唑啉
喹唑啉 7-氟喹唑啉-4-酮 喹唑啉酮 氟喹唑啉

CAS号：16499-57-3

CAS号16499-57-3, 是半饱和环/半饱和并环类化合物, 分子量为164.14, 分子式C8H5FN2O, 标准纯度95%, 毕得医药(Bidepharm)提供16499-57-3批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

7-氟-4-喹唑啉酮 (请以英文为准,中文仅做参考)

7-Fluoroquinazolin-4(3H)-one

货号：BD110613 7-Fluoroquinazolin-4(3H)-one 标准纯度：, 95%
16499-57-3
16499-57-3
16499-57-3

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  • 产品信息
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  • 应用领域
产品名称 : 7-Fluoroquinazolin-4(3H)-one
中文名称 : 7-氟-4-喹唑啉酮(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 16499-57-3
分子式 : C8H5FN2O
线性分子式 : -
分子量 : 164.14
MDL NO : MFCD07689443
沸点 : -
Pubchem ID : 135398496
InChIKey : KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD110613

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 12
Num. arom. heavy atoms 10
Fraction Csp3 0.0
Num. rotatable bonds 0
Num. H-bond acceptors 3.0
Num. H-bond donors 1.0
Molar Refractivity 42.32
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

45.75 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

1.22
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

0.87
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

1.48
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

1.55
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

2.5
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.53

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-2.02
Solubility 1.56 mg/ml ; 0.0095 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-1.41
Solubility 6.32 mg/ml ; 0.0385 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-3.5
Solubility 0.0513 mg/ml ; 0.000313 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 Yes
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 Yes
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-6.68 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 1.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

0.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 1.69

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~11  ►

1. 合成：16499-57-3

446-32-2

16499-57-3
产率 合成条件 实验步骤
75% at 210℃; for 0.33 h; Microwave irradiation 在微波容器中的2-氨基-4-氟苯甲酸（0.3g，1.934mmol）的甲氧基乙醇（2.0mL）溶液在210℃下照射20分钟。 冷却后，观察到白色晶体。 浓缩样品并用0.0M氨稀释。 过滤白色固体并用0.0M氨洗涤。 收集棕色固体并干燥，得到29A（0.24g，75％收率）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm7.31-7.50（m，2H）8.12（s，1H）8.17（dd，J = 8.84,6.32Hz，1H）12.33（s，11H）; LCMS在1.475分钟显示（ESI）（m / z）164.9 [M + H] +。使用配备有C18 Phenomenex Luna柱（4.6mm×50mm，5μ）且具有UV检测器组的LCMS分析样品。 在254纳米。 使用梯度方法进行分析：0-100％B，4分钟; 然后在1分钟内100％B，流速为4 mL / min。 溶剂B是90％甲醇-10％水-0.1％TFA，溶剂A是10％甲醇-90％水-0.1％TFA。
75% at 210℃; for 0.33 h; Microwave irradiation 中间体12：6-氨基-7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮; 中间体12A：; 在微波容器中的2-氨基-4-氟苯甲酸（0.3g，1.934mmol）的甲氧基乙醇（2.0mL）溶液在210℃下照射20分钟。 冷却后，观察到白色晶体。 浓缩样品并用0.0M氨稀释。 过滤白色固体并用0.0M氨洗涤。 收集棕色固体并干燥，得到中间体12A（0.24g，75％收率）。 MS（ESI）m / z 164.9（M + H）+。
参考文献：
[1] Patent: US5962458, 1999, A
[2] Patent: US6184225, 2001, B2
[3] Patent: US6265411, 2001, B1
[4] Patent: US6291455, 2001, B1
[5] Patent: US6265411, 2001, B1
[6] Patent: US6294532, 2001, B1
[7] Patent: WO2008/79759, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 155-156
[8] Patent: WO2008/79836, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 101
[9] Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, # 17, p. 3772 - 3793
[10] Patent: EP2314593, 2016, B1

更多

2. 合成：16499-57-3

446-32-2

77287-34-4

16499-57-3
产率 合成条件 实验步骤
89% at 150℃; for 8 h; a）将2-氨基-4-氟苯甲酸（7.75g，50mmol）在甲酰胺（50ml）中于150℃加热8小时。 向反应混合物中加入水（50ml），过滤回收固体，用水洗涤，真空干燥（50℃，0.1mmHg），得到7-氟喹唑啉-4-（3H） - 酮（7.3g） 产率（89％）：1H-NMR（DMSO d6）：8.21（m，1H），8.15（s，1H），7.45（m，1H），7.38（m，1H）。
82% at 150℃; for 6 h; 将2-氨基-4-氟苯甲酸（3g，19.3mmol）的甲酰胺（30ml）溶液在150℃加热6小时。 将反应混合物倒入冰/水1/1（250ml）中。 过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（2.6g，82％）。
81.3% at 180℃; for 14 h; 将2-氨基-4-氟苯甲酸（100g，0.64mol）和甲酰胺（154mL，3.87mol）与催化量（1mL）的N，N-二甲基甲酰胺混合。 将混合物加热至180℃并进一步搅拌14小时。 将混合物冷却至室温，并向其中加入蒸馏水（1000mL）。 将混合物搅拌30分钟并过滤，得到标题化合物（86g，81.3％）.1 H NMR（300MHz，CDCl 3）：+，m / z）：165 [M + H] +
78% at 180℃; for 14 h; <1-2> 7-氟-3H-喹唑啉-4-酮; 将催化量（1ml）的N，N-二甲基酰胺加入到2-氨基-4-氟苯甲酸（50g，322mmol）和甲酰胺（77ml，1934mmol）中，并搅拌所得溶液。 将溶液加热至180℃并搅拌14小时。 将溶液的温度冷却至室温，并向其中加入300ml蒸馏水。 将所得固体搅拌约30分钟，过滤，得到标题化合物41.3g（产率：78％）。1H NMR（DMSO-d6）δ：7.47-7.35（m，2H），8.20-8.13（m，2H） ，11.85（bs，IH）。
78% at 180℃; for 14 h; <1-2> 7-氟-3H-喹唑啉-4-酮; 将催化量（1ml）的N，N-二甲基酰胺加入到2-氨基-4-氟苯甲酸（50g，322mmol）和甲酰胺（77ml，1934mmol）中，并搅拌所得溶液。 将溶液加热至180℃并搅拌14小时。将溶液的温度冷却至室温，并向其中加入300ml蒸馏水。将所得固体搅拌约30分钟，并过滤得到标题。 化合物41.3g（产率：78％）。1H NMR（DMSO-d6）δ：7.47-7.35（m，2H），8.20-8.13（m，2H），11.85（bs，1H）。
72% at 140℃; 一般步骤：向三颈烧瓶中加入过量的邻氨基苯甲酸（1meq。），过量的甲酰胺（6meq）。然后将反应混合物在140℃下加热4-6小时。用薄层色谱法监测反应并完成;将冰加入反应混合物中。过滤所得固体，用水洗涤，溶于乙酸乙酯，用MgSO 4干燥并浓缩，得到纯的所需产物。当产物在加入冰时不沉淀时，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，经MgSO 4干燥并浓缩，得到所需的喹唑啉-4（3H） - 酮衍生物1-9,11-15,17-21和23使用以下通用方法制备氨基衍生物10,16和22：向反应烧瓶中加入取代的硝基喹唑啉-4（3H） - 酮衍生物（0.3g，1.56mmol），然后加入6mL乙基。乙酸盐和SnCl 2 * 2H 2 O（2.12g，9.42mmol），然后将反应混合物回流8小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯（3×50mL）重复萃取。合并有机层，用无水MgSO 4干燥，浓缩，得到所需的氨基取代的喹唑啉-4（3H） - 酮衍生物10,16和22.将取代的邻氨基苯甲酸（1g）溶于过量的乙酸酐（10mL）中。 ）将所得反应混合物在室温下搅拌4-7小时。使用薄层色谱监测反应完成。真空蒸发溶剂，将所得残余物与氨溶液一起搅拌7小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯（3×10mL）萃取，合并有机萃取物，用MgSO 4干燥并蒸发，得到化合物26-30,31a和32. 2-甲基-8-硝基喹唑啉使用与方案1中报道的相同的方法将-4（3H） - 酮中间体（31a）还原成化合物31，用于合成化合物10,16和22。
47% at 150℃; for 0.25 h; Microwave heating using 60 Watts power 实施例7;7-C4苯基 - 哌啶-4-基甲氧基）-3H-喹唑啉-4-酮;7A。7-氟-3H-喹唑啉-4-酮; 将2-氨基-4-氟苯甲酸（0.5g，3.22mmol）悬浮在甲酰胺（2ml）中并在CEM Explorer（TM）中加热。 微波炉在150℃下使用60瓦的功率搅拌15分钟。 冷却至室温后，从溶液中沉淀出固体。 过滤固体，用丙酮洗涤，然后用乙醚洗涤，得到标题化合物，为浅灰色固体（0.25g，47％收率）。 LC / MS：（PS-A2）Rt 1.87 [M-HH] + 164.95。

更多
参考文献：
[1] Patent: WO2004/94410, 2004, A1. Location in patent: Page 124
[2] Patent: EP1119567, 2005, B1. Location in patent: Page/Page column 29
[3] Patent: WO2012/30160, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 25
[4] Patent: WO2007/55514, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 30
[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009, vol. 17, # 8, p. 3152 - 3161
[6] Patent: WO2007/55513, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 19-20
[7] European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 50, p. 264 - 273
[8] Patent: WO2006/51290, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 105; 135
[9] Patent: US2003/225111, 2003, A1. Location in patent: Page 32, 33
[10] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 22, p. 5916 - 5919
[11] Patent: US6806274, 2004, B1. Location in patent: Page/Page column 53
[12] Patent: CN107814773, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0056-0058
[13] Chemistry and Biodiversity, 2018, vol. 15, # 6,

更多

3. 合成：16499-57-3

446-32-2

3473-63-0

16499-57-3
产率 合成条件 实验步骤
99% for 24 h; 将7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮2-氨基-4-氟苯甲酸（13.5g，87mmol）溶解在乙醇（15mL）中，加入到乙酸甲脒（18.1g，174mmol）中并回流1天。。 然后加入水（250mL），滤出沉淀的产物并用70％乙醇洗涤。 （产量：14.2g，99％）。 [或者，转化在几种情况下进行（例如在制备示例性化合物881时），无溶剂，甲酰胺在175℃下进行。
96.4% for 24 h; Reflux 将2-氨基-4-氟苯甲酸（50.0g，0.323mol），乙酸甲脒（67.0g，0.644mol）和乙醇（300mL）的混合物加热并回流24小时，并通过薄层监测反应 色谱（TLC）。 将反应混合物倒入冰水中，然后过滤，滤饼用50％乙醇洗涤，干燥，得到1，为白色固体14（51.0g，96.4％），不经进一步纯化用于下一步。 熔点260.1-261.0℃。 ESI-MS m / z：[M-H] -163.1。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ12.35（s，1H），8.17（d，J = 6.8Hz，1H），8.14（d，J = 7.2Hz，1H），7.43（d，J = 9.8Hz，1H） ），7.37（t，J = 8.8Hz，1H）。
96.4% at 80℃; for 24 h; 依次用300ml无水乙醇在三颈瓶中加入50.0g 4-氟-2-氨基苯甲酸和67.0g甲酰亚胺酰胺，混合物加热回流反应24h。 反应结束后，大部分溶剂在减压下干燥，将反应溶液倒入1000毫升氯化钠水溶液中搅拌30分钟，过滤，用60％乙醇水溶液洗涤，干燥，得51.0g白色 固体，即7- [4-] -4-酮（II），产率：96.4％。
96.4% for 24 h; Reflux 向配备有300mL无水乙醇的三颈烧瓶中加入50.0g 4-氟-2-氨基苯甲酸和67.0g乙酸甲脒，将混合物加热回流24小时。 反应完成后，减压蒸发大部分溶剂，将反应溶液倒入1000mL氯化钠水溶液中30分钟，滤饼用60％乙醇水溶液洗涤并干燥，得到51.0g a 白色固体，即7-氟喹唑啉-4-酮（II），产率96.4％。
96.4% for 24 h; Reflux 向装有300mL无水乙醇的三颈烧瓶中加入50.0g4-氟-2-氨基苯甲酸和67.0g乙酸甲脒，乙酸乙脒。将混合物加热回流24小时。反应完成后，大部分为 减压蒸发溶剂，将反应溶液倒入1000mL氯化钠水溶液中30分钟，滤饼用60％乙醇水溶液洗涤，干燥，得到51.0g白色固体，即7- 氟喹唑啉-4-酮（II），产率96.4％。
96.4% for 24 h; Reflux 接着配备有300mL无水乙醇50.0g 4-氟-2-氨基苯甲酸和67.0g乙酸甲脒的三颈烧瓶。将混合物加热回流24小时。反应完成，大部分为 减压蒸馏除去溶剂，将反应溶液倒入1000mL氯化钠溶液中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用60％乙醇水溶液洗涤，干燥，得到51.0g白色固体， 7-氟喹唑啉-4-酮（II），产率：96.4％。
95.1% for 24 h; Reflux 向含有300mL无水乙醇的三颈烧瓶中依次加入50.0g（322.6mmol）4-氟-2-氨基苯甲酸67.0g（650.5mmol）乙酸甲脒，将混合物加热回流24小时。 h。反应完成后，减压蒸发大部分溶剂，将混合物倒入1000.0mL氯化钠水溶液中，搅拌30分钟，过滤。滤饼用60％水溶液洗涤。 干燥，50.0g白色固体，收率95.1％。
91%
Stage #1: at 165℃; for 2 h;
Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In water for 1 h; 		步骤1将2-氨基-4-氟苯甲酸（8.7g，56mmol）和乙酸甲脒（29.2g，280mmol）的非均相混合物搅拌并在165℃下加热2小时。 将反应混合物悬浮在H 2 O中，用饱和碳酸氢钠溶液小心地碱化混合物，然后搅拌1小时。 过滤收集棕色固体，用H 2 O洗涤并空气干燥，得到8.42g（91％）7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮。 MS 165.0（ES +）。 步骤1A搅拌2-氨基-4-氟苯甲酸（8.7g，56mmol）和乙酸甲脒（29.2g，280mmol）的非均相混合物并在165℃下加热2小时。 将反应混合物悬浮在水中，小心地用饱和碳酸氢钠溶液碱化混合物，然后搅拌1小时。 过滤收集棕色固体，用水洗涤并空气干燥，得到8.42g（91％）7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮。 MS 165.0（ES +）。
91%
Stage #1: at 130℃; for 24 h;
Stage #2: With ammonia In 2-methoxy-ethanol; water		 7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮：加热2-氨基-4-氟苯甲酸（1.5g，9.4mmol）和乙酸甲脒（2.0g，18.8mmol）在乙二醇单甲醚（15mL）中的混合物 在130℃下保持24小时。 冷却至室温后，约 蒸发一半溶剂，沉淀出白色固体。 加入氨水（2mL 30％氢氧化铵的20mL水溶液），过滤固体，用水洗涤，用己烷洗涤，真空干燥，得到1.4g（产率91％）标题化合物。 MS（AP / CI）：165.2（M + H）+。
90% for 16 h; Heating / reflux 7-氟-3H-喹唑啉-4-酮将2-氨基-4-氟苯甲酸（8.8g，56.7mmol）和乙酸甲脒（23.63g，227mmol，4当量）在乙氧基乙醇（400ml）中的溶液回流 持续16个小时。 真空除去溶剂，残余物用甲醇 - 水结晶，得到标题化合物，为浅棕色固体（8.35g，收率90％，M + 1 = 165）。 元素分析：C8H5FN2O计算值：C，58.54; H，3.07; N，17.07实测值：C，58.60; H，3.19; N，17.27
90% for 16 h; Heating / reflux 实施例1023 7-氟-3H-喹唑啉-4-酮2-氨基-4-氟苯甲酸（8.8g，56.7mmol）和乙酸甲脒（23.63g，227mmol，4当量）在乙氧基乙醇（400ml）中的溶液 回流16小时。 真空除去溶剂，残余物用甲醇 - 水结晶，得到标题化合物，为浅棕色固体（8.35g，收率90％，M + 1 = 165）。 元素分析：C8HsFN2O计算值：C，58.54; H，3.07; N，17.07实测值：C，58.60; H，3.19; N，17.27
89% for 16 h; Heating / reflux 实施例33环丙基 - （7-氟 - 喹唑啉-4-基） - 胺; 将乙酸甲脒（31.2g，300mmol）和2-氨基-4-氟苯甲酸（23.3g，150mmol）在乙氧基乙醇中回流加热16小时。 将粗产物倒入饱和碳酸氢钠溶液中。 收集，洗涤并干燥固体，得到标题7-氟-3H-喹唑啉-4-酮（21.8g，89％）。
88% for 18 h; Reflux 将2-氨基-4-氟苯甲酸（126g，0.82mol）和甲脒乙酸盐（170g，1.64mol）在2-甲氧基乙醇（800mL）中的混合物在回流下加热18小时，并将溶液浓缩。 用水稀释，过滤悬浮液，用水洗涤，干燥，得到纯产物（产率88％）。 Mp 235-237℃.1H NMR（500MHz，DMSO）d 12.37（s，1H），8.19（dd，J = 8.5,6.5Hz，1H），8.15（s，1H），7.46（dd，J = 10.0） ，2.5Hz，1H），7.40（td，J = 9.0,2.5Hz，1H）。 HRMS（ESI）：m / z计算值（C 8 H 5 FN 2 O + H）+：165.0464;实测值：165.0464。 发现：165.0459。
83% at 140℃; for 18 h; 将化合物1（6.3g，41.0mmol）和化合物2（8.5g，82.0mmol）加入到乙酸乙酯单甲醚（40mL）中并在140℃下搅拌18小时。 反应完成后，将混合物浓缩至干，用EtOAc（甲醇）稀释，然后蒸发，蒸发，蒸发并干燥，得到化合物3（5.6g，83％）。
82% for 16 h; Reflux 将25.0g（0.156mol）2-氨基-4-氟苯甲酸和33.0g（0.317mol）乙酸甲脒悬浮在250ml乙醇中。 随后将反应混合物在回流下搅拌16小时。 常规后处理得到21.1g（Y = 82％）7-氟-3H-喹唑啉-4-酮.1H NMR（400MHz，DMSO）δ12.31（s，1H），8.19（dd，J = 8.8,6.4） ，1H），8.14（s，1H），7.45（dd，J = 10.1,2.5,1H），7.39（td，J = 8.7,2.6,1H）。
81% at 130℃; for 18 h; 将2-氨基-4-氟苯甲酸（14.6g，94mmol）和乙酸甲脒（19.6g，18.8mmol）在2-甲氧基乙醇（110mL）中的混合物在130℃下加热18小时。 冷却后，将混合物蒸发一半，形成灰白色固体。 将混合物用氨（25％，10mL，在90mL水中）稀释，滤出固体并用水洗涤。 然后用己烷洗涤固体并在高真空下干燥，得到标题化合物（12.5g，81％），为灰白色固体。 MS：m / e = 165.2（M + H +）。
80% at 120℃; for 22 h; 将2-氨基-4-氟苯甲酸1c（10g，0.065mol）溶于150mL 2-甲氧基乙醇中，加入乙酸甲脒（16.79g，0.16mol），加热至120℃，搅拌反应物22 在减压下浓缩反应溶液。将残余物用50mL水打浆，过滤，滤饼用少量乙醇冲洗，得到标题产物7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮。 （8.42g，灰色粉末状固体）产率：80％。
69% for 10 h; Reflux 将2-氨基-4-氟苯甲酸1（31.5g，0.20mol）和乙酸甲脒（42.5g，0.36mol）在2-甲氧基乙醇（150mL）中的溶液加热并回流10小时。 然后减压除去溶剂，残余物用氨水（0.01M）洗涤，然后干燥，得到2（23.1g，69％），为米色固体，mp：237-239℃（lit.40mp：234℃））。
65%
Stage #1: for 18 h; Heating / reflux
Stage #2: With ammonia In water for 1 h; 		a）将2-氨基-4-氟苯甲酸（15g，96mmol）溶于2-甲氧基乙醇（97ml）中。 加入乙酸甲脒（20.13g，193.4mmol），将混合物加热回流18小时。 将反应冷却，浓缩，将残余物在氢氧化铵水溶液（0.01N，250ml）中搅拌1小时。 过滤悬浮液，用水洗涤并用五氧化二磷干燥，得到7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮，为灰白色固体（10.35g，65％收率）：1H-NMR（DMSO d6）： 12.32（br s，1H），8.19（dd，1H），8.14（s，1H），7.45（dd，1H），7.39（M，1H）：MS（-ve ESI）：163（MH） - ，MS （+ ve ESI）：165（M + H）+。
65% for 18 h; Heating / reflux 将2-氨基-4-氟苯甲酸（15g，96.7mmol）溶于2-甲氧基乙醇（97ml）中，加入甲脒乙酸盐（20.13g，193.4mmol），然后将混合物加热回流18小时。 将反应冷却，浓缩，将残余物在0.01N氢氧化铵水溶液（250ml）中搅拌1小时。 过滤悬浮液，用水洗涤并用磷酸二甲酯干燥，得到7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮，为灰白色固体（10.35g，65％收率）：1 H-NMR（DMSO d6） ：12.32（br s，1H），8.19（dd，1H），8.14（s，1H），7.45（dd，1H），7.39（M，1H）：MS（+ VE ESI）：165（M + H） + MS（-ve ESI）：163（MH） -
65% for 18 h; Heating / reflux 将2-氨基-4-氟苯甲酸（15g，96mmol）溶于2-甲氧基乙醇（97ml）中。 加入乙酸甲脒（20.13g，193.4mmol），将混合物加热回流18小时。 将反应冷却，浓缩，将残余物在氢氧化铵水溶液（0.01N，250ml）中搅拌1小时。 过滤悬浮液，用水洗涤并用五氧化二磷干燥，得到7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮，为灰白色固体（10.35g，65％收率）：1H-NMR（DMSO D6）： 12.32（br s，1H），8.19（dd，1H），8.14（s，1H），7.45（dd，1H），7.39（m，1H）：MS（-ve ESI）：163（MH） - ，MS （+ ve ESI）：165（M + H）+。

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参考文献：
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[18] Patent: US2013/12489, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0198; 0199
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[22] Patent: WO2004/58781, 2004, A1. Location in patent: Page 105
[23] Patent: WO2004/58752, 2004, A1. Location in patent: Page 137
[24] Patent: WO2004/105764, 2004, A1. Location in patent: Page 42
[25] Patent: WO2012/182, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 12
[26] Patent: WO2012/356, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 12
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[28] MedChemComm, 2015, vol. 6, # 1, p. 222 - 229
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[30] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 154, p. 29 - 43
[31] Angewandte Chemie - International Edition, 2017, vol. 56, # 29, p. 8417 - 8421
[32] Angew. Chem., 2017, vol. 129, # 29, p. 8537 - 8541,5
[33] Patent: WO2007/132227, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 23-24
[34] Patent: WO2007/132215, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 19; 23

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合成路线

1. 合成：16499-57-3

446-32-2

16499-57-3
产率 合成条件 实验参考步骤
75% at 210℃; for 0.33 h; Microwave irradiation 在微波容器中的2-氨基-4-氟苯甲酸（0.3g，1.934mmol）的甲氧基乙醇（2.0mL）溶液在210℃下照射20分钟。 冷却后，观察到白色晶体。 浓缩样品并用0.0M氨稀释。 过滤白色固体并用0.0M氨洗涤。 收集棕色固体并干燥，得到29A（0.24g，75％收率）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm7.31-7.50（m，2H）8.12（s，1H）8.17（dd，J = 8.84,6.32Hz，1H）12.33（s，11H）; LCMS在1.475分钟显示（ESI）（m / z）164.9 [M + H] +。使用配备有C18 Phenomenex Luna柱（4.6mm×50mm，5μ）且具有UV检测器组的LCMS分析样品。 在254纳米。 使用梯度方法进行分析：0-100％B，4分钟; 然后在1分钟内100％B，流速为4 mL / min。 溶剂B是90％甲醇-10％水-0.1％TFA，溶剂A是10％甲醇-90％水-0.1％TFA。
75% at 210℃; for 0.33 h; Microwave irradiation 中间体12：6-氨基-7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮; 中间体12A：; 在微波容器中的2-氨基-4-氟苯甲酸（0.3g，1.934mmol）的甲氧基乙醇（2.0mL）溶液在210℃下照射20分钟。 冷却后，观察到白色晶体。 浓缩样品并用0.0M氨稀释。 过滤白色固体并用0.0M氨洗涤。 收集棕色固体并干燥，得到中间体12A（0.24g，75％收率）。 MS（ESI）m / z 164.9（M + H）+。
参考文献：
[1] Patent: US5962458, 1999, A
[2] Patent: US6184225, 2001, B2
[3] Patent: US6265411, 2001, B1
[4] Patent: US6291455, 2001, B1
[5] Patent: US6265411, 2001, B1
[6] Patent: US6294532, 2001, B1
[7] Patent: WO2008/79759, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 155-156
[8] Patent: WO2008/79836, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 101
[9] Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, # 17, p. 3772 - 3793
[10] Patent: EP2314593, 2016, B1

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2. 合成：16499-57-3

446-32-2

77287-34-4

16499-57-3
产率 合成条件 实验参考步骤
89% at 150℃; for 8 h; a）将2-氨基-4-氟苯甲酸（7.75g，50mmol）在甲酰胺（50ml）中于150℃加热8小时。 向反应混合物中加入水（50ml），过滤回收固体，用水洗涤，真空干燥（50℃，0.1mmHg），得到7-氟喹唑啉-4-（3H） - 酮（7.3g） 产率（89％）：1H-NMR（DMSO d6）：8.21（m，1H），8.15（s，1H），7.45（m，1H），7.38（m，1H）。
82% at 150℃; for 6 h; 将2-氨基-4-氟苯甲酸（3g，19.3mmol）的甲酰胺（30ml）溶液在150℃加热6小时。 将反应混合物倒入冰/水1/1（250ml）中。 过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（2.6g，82％）。
81.3% at 180℃; for 14 h; 将2-氨基-4-氟苯甲酸（100g，0.64mol）和甲酰胺（154mL，3.87mol）与催化量（1mL）的N，N-二甲基甲酰胺混合。 将混合物加热至180℃并进一步搅拌14小时。 将混合物冷却至室温，并向其中加入蒸馏水（1000mL）。 将混合物搅拌30分钟并过滤，得到标题化合物（86g，81.3％）.1 H NMR（300MHz，CDCl 3）：+，m / z）：165 [M + H] +
78% at 180℃; for 14 h; <1-2> 7-氟-3H-喹唑啉-4-酮; 将催化量（1ml）的N，N-二甲基酰胺加入到2-氨基-4-氟苯甲酸（50g，322mmol）和甲酰胺（77ml，1934mmol）中，并搅拌所得溶液。 将溶液加热至180℃并搅拌14小时。 将溶液的温度冷却至室温，并向其中加入300ml蒸馏水。 将所得固体搅拌约30分钟，过滤，得到标题化合物41.3g（产率：78％）。1H NMR（DMSO-d6）δ：7.47-7.35（m，2H），8.20-8.13（m，2H） ，11.85（bs，IH）。
78% at 180℃; for 14 h; <1-2> 7-氟-3H-喹唑啉-4-酮; 将催化量（1ml）的N，N-二甲基酰胺加入到2-氨基-4-氟苯甲酸（50g，322mmol）和甲酰胺（77ml，1934mmol）中，并搅拌所得溶液。 将溶液加热至180℃并搅拌14小时。将溶液的温度冷却至室温，并向其中加入300ml蒸馏水。将所得固体搅拌约30分钟，并过滤得到标题。 化合物41.3g（产率：78％）。1H NMR（DMSO-d6）δ：7.47-7.35（m，2H），8.20-8.13（m，2H），11.85（bs，1H）。
72% at 140℃; 一般步骤：向三颈烧瓶中加入过量的邻氨基苯甲酸（1meq。），过量的甲酰胺（6meq）。然后将反应混合物在140℃下加热4-6小时。用薄层色谱法监测反应并完成;将冰加入反应混合物中。过滤所得固体，用水洗涤，溶于乙酸乙酯，用MgSO 4干燥并浓缩，得到纯的所需产物。当产物在加入冰时不沉淀时，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，经MgSO 4干燥并浓缩，得到所需的喹唑啉-4（3H） - 酮衍生物1-9,11-15,17-21和23使用以下通用方法制备氨基衍生物10,16和22：向反应烧瓶中加入取代的硝基喹唑啉-4（3H） - 酮衍生物（0.3g，1.56mmol），然后加入6mL乙基。乙酸盐和SnCl 2 * 2H 2 O（2.12g，9.42mmol），然后将反应混合物回流8小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯（3×50mL）重复萃取。合并有机层，用无水MgSO 4干燥，浓缩，得到所需的氨基取代的喹唑啉-4（3H） - 酮衍生物10,16和22.将取代的邻氨基苯甲酸（1g）溶于过量的乙酸酐（10mL）中。 ）将所得反应混合物在室温下搅拌4-7小时。使用薄层色谱监测反应完成。真空蒸发溶剂，将所得残余物与氨溶液一起搅拌7小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯（3×10mL）萃取，合并有机萃取物，用MgSO 4干燥并蒸发，得到化合物26-30,31a和32. 2-甲基-8-硝基喹唑啉使用与方案1中报道的相同的方法将-4（3H） - 酮中间体（31a）还原成化合物31，用于合成化合物10,16和22。
47% at 150℃; for 0.25 h; Microwave heating using 60 Watts power 实施例7;7-C4苯基 - 哌啶-4-基甲氧基）-3H-喹唑啉-4-酮;7A。7-氟-3H-喹唑啉-4-酮; 将2-氨基-4-氟苯甲酸（0.5g，3.22mmol）悬浮在甲酰胺（2ml）中并在CEM Explorer（TM）中加热。 微波炉在150℃下使用60瓦的功率搅拌15分钟。 冷却至室温后，从溶液中沉淀出固体。 过滤固体，用丙酮洗涤，然后用乙醚洗涤，得到标题化合物，为浅灰色固体（0.25g，47％收率）。 LC / MS：（PS-A2）Rt 1.87 [M-HH] + 164.95。

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参考文献：
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[6] Patent: WO2007/55513, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 19-20
[7] European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 50, p. 264 - 273
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[13] Chemistry and Biodiversity, 2018, vol. 15, # 6,

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3. 合成：16499-57-3

446-32-2

3473-63-0

16499-57-3
产率 合成条件 实验参考步骤
99% for 24 h; 将7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮2-氨基-4-氟苯甲酸（13.5g，87mmol）溶解在乙醇（15mL）中，加入到乙酸甲脒（18.1g，174mmol）中并回流1天。。 然后加入水（250mL），滤出沉淀的产物并用70％乙醇洗涤。 （产量：14.2g，99％）。 [或者，转化在几种情况下进行（例如在制备示例性化合物881时），无溶剂，甲酰胺在175℃下进行。
96.4% for 24 h; Reflux 将2-氨基-4-氟苯甲酸（50.0g，0.323mol），乙酸甲脒（67.0g，0.644mol）和乙醇（300mL）的混合物加热并回流24小时，并通过薄层监测反应 色谱（TLC）。 将反应混合物倒入冰水中，然后过滤，滤饼用50％乙醇洗涤，干燥，得到1，为白色固体14（51.0g，96.4％），不经进一步纯化用于下一步。 熔点260.1-261.0℃。 ESI-MS m / z：[M-H] -163.1。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ12.35（s，1H），8.17（d，J = 6.8Hz，1H），8.14（d，J = 7.2Hz，1H），7.43（d，J = 9.8Hz，1H） ），7.37（t，J = 8.8Hz，1H）。
96.4% at 80℃; for 24 h; 依次用300ml无水乙醇在三颈瓶中加入50.0g 4-氟-2-氨基苯甲酸和67.0g甲酰亚胺酰胺，混合物加热回流反应24h。 反应结束后，大部分溶剂在减压下干燥，将反应溶液倒入1000毫升氯化钠水溶液中搅拌30分钟，过滤，用60％乙醇水溶液洗涤，干燥，得51.0g白色 固体，即7- [4-] -4-酮（II），产率：96.4％。
96.4% for 24 h; Reflux 向配备有300mL无水乙醇的三颈烧瓶中加入50.0g 4-氟-2-氨基苯甲酸和67.0g乙酸甲脒，将混合物加热回流24小时。 反应完成后，减压蒸发大部分溶剂，将反应溶液倒入1000mL氯化钠水溶液中30分钟，滤饼用60％乙醇水溶液洗涤并干燥，得到51.0g a 白色固体，即7-氟喹唑啉-4-酮（II），产率96.4％。
96.4% for 24 h; Reflux 向装有300mL无水乙醇的三颈烧瓶中加入50.0g4-氟-2-氨基苯甲酸和67.0g乙酸甲脒，乙酸乙脒。将混合物加热回流24小时。反应完成后，大部分为 减压蒸发溶剂，将反应溶液倒入1000mL氯化钠水溶液中30分钟，滤饼用60％乙醇水溶液洗涤，干燥，得到51.0g白色固体，即7- 氟喹唑啉-4-酮（II），产率96.4％。
96.4% for 24 h; Reflux 接着配备有300mL无水乙醇50.0g 4-氟-2-氨基苯甲酸和67.0g乙酸甲脒的三颈烧瓶。将混合物加热回流24小时。反应完成，大部分为 减压蒸馏除去溶剂，将反应溶液倒入1000mL氯化钠溶液中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用60％乙醇水溶液洗涤，干燥，得到51.0g白色固体， 7-氟喹唑啉-4-酮（II），产率：96.4％。
95.1% for 24 h; Reflux 向含有300mL无水乙醇的三颈烧瓶中依次加入50.0g（322.6mmol）4-氟-2-氨基苯甲酸67.0g（650.5mmol）乙酸甲脒，将混合物加热回流24小时。 h。反应完成后，减压蒸发大部分溶剂，将混合物倒入1000.0mL氯化钠水溶液中，搅拌30分钟，过滤。滤饼用60％水溶液洗涤。 干燥，50.0g白色固体，收率95.1％。
91%
Stage #1: at 165℃; for 2 h;
Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In water for 1 h; 		步骤1将2-氨基-4-氟苯甲酸（8.7g，56mmol）和乙酸甲脒（29.2g，280mmol）的非均相混合物搅拌并在165℃下加热2小时。 将反应混合物悬浮在H 2 O中，用饱和碳酸氢钠溶液小心地碱化混合物，然后搅拌1小时。 过滤收集棕色固体，用H 2 O洗涤并空气干燥，得到8.42g（91％）7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮。 MS 165.0（ES +）。 步骤1A搅拌2-氨基-4-氟苯甲酸（8.7g，56mmol）和乙酸甲脒（29.2g，280mmol）的非均相混合物并在165℃下加热2小时。 将反应混合物悬浮在水中，小心地用饱和碳酸氢钠溶液碱化混合物，然后搅拌1小时。 过滤收集棕色固体，用水洗涤并空气干燥，得到8.42g（91％）7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮。 MS 165.0（ES +）。
91%
Stage #1: at 130℃; for 24 h;
Stage #2: With ammonia In 2-methoxy-ethanol; water		 7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮：加热2-氨基-4-氟苯甲酸（1.5g，9.4mmol）和乙酸甲脒（2.0g，18.8mmol）在乙二醇单甲醚（15mL）中的混合物 在130℃下保持24小时。 冷却至室温后，约 蒸发一半溶剂，沉淀出白色固体。 加入氨水（2mL 30％氢氧化铵的20mL水溶液），过滤固体，用水洗涤，用己烷洗涤，真空干燥，得到1.4g（产率91％）标题化合物。 MS（AP / CI）：165.2（M + H）+。
90% for 16 h; Heating / reflux 7-氟-3H-喹唑啉-4-酮将2-氨基-4-氟苯甲酸（8.8g，56.7mmol）和乙酸甲脒（23.63g，227mmol，4当量）在乙氧基乙醇（400ml）中的溶液回流 持续16个小时。 真空除去溶剂，残余物用甲醇 - 水结晶，得到标题化合物，为浅棕色固体（8.35g，收率90％，M + 1 = 165）。 元素分析：C8H5FN2O计算值：C，58.54; H，3.07; N，17.07实测值：C，58.60; H，3.19; N，17.27
90% for 16 h; Heating / reflux 实施例1023 7-氟-3H-喹唑啉-4-酮2-氨基-4-氟苯甲酸（8.8g，56.7mmol）和乙酸甲脒（23.63g，227mmol，4当量）在乙氧基乙醇（400ml）中的溶液 回流16小时。 真空除去溶剂，残余物用甲醇 - 水结晶，得到标题化合物，为浅棕色固体（8.35g，收率90％，M + 1 = 165）。 元素分析：C8HsFN2O计算值：C，58.54; H，3.07; N，17.07实测值：C，58.60; H，3.19; N，17.27
89% for 16 h; Heating / reflux 实施例33环丙基 - （7-氟 - 喹唑啉-4-基） - 胺; 将乙酸甲脒（31.2g，300mmol）和2-氨基-4-氟苯甲酸（23.3g，150mmol）在乙氧基乙醇中回流加热16小时。 将粗产物倒入饱和碳酸氢钠溶液中。 收集，洗涤并干燥固体，得到标题7-氟-3H-喹唑啉-4-酮（21.8g，89％）。
88% for 18 h; Reflux 将2-氨基-4-氟苯甲酸（126g，0.82mol）和甲脒乙酸盐（170g，1.64mol）在2-甲氧基乙醇（800mL）中的混合物在回流下加热18小时，并将溶液浓缩。 用水稀释，过滤悬浮液，用水洗涤，干燥，得到纯产物（产率88％）。 Mp 235-237℃.1H NMR（500MHz，DMSO）d 12.37（s，1H），8.19（dd，J = 8.5,6.5Hz，1H），8.15（s，1H），7.46（dd，J = 10.0） ，2.5Hz，1H），7.40（td，J = 9.0,2.5Hz，1H）。 HRMS（ESI）：m / z计算值（C 8 H 5 FN 2 O + H）+：165.0464;实测值：165.0464。 发现：165.0459。
83% at 140℃; for 18 h; 将化合物1（6.3g，41.0mmol）和化合物2（8.5g，82.0mmol）加入到乙酸乙酯单甲醚（40mL）中并在140℃下搅拌18小时。 反应完成后，将混合物浓缩至干，用EtOAc（甲醇）稀释，然后蒸发，蒸发，蒸发并干燥，得到化合物3（5.6g，83％）。
82% for 16 h; Reflux 将25.0g（0.156mol）2-氨基-4-氟苯甲酸和33.0g（0.317mol）乙酸甲脒悬浮在250ml乙醇中。 随后将反应混合物在回流下搅拌16小时。 常规后处理得到21.1g（Y = 82％）7-氟-3H-喹唑啉-4-酮.1H NMR（400MHz，DMSO）δ12.31（s，1H），8.19（dd，J = 8.8,6.4） ，1H），8.14（s，1H），7.45（dd，J = 10.1,2.5,1H），7.39（td，J = 8.7,2.6,1H）。
81% at 130℃; for 18 h; 将2-氨基-4-氟苯甲酸（14.6g，94mmol）和乙酸甲脒（19.6g，18.8mmol）在2-甲氧基乙醇（110mL）中的混合物在130℃下加热18小时。 冷却后，将混合物蒸发一半，形成灰白色固体。 将混合物用氨（25％，10mL，在90mL水中）稀释，滤出固体并用水洗涤。 然后用己烷洗涤固体并在高真空下干燥，得到标题化合物（12.5g，81％），为灰白色固体。 MS：m / e = 165.2（M + H +）。
80% at 120℃; for 22 h; 将2-氨基-4-氟苯甲酸1c（10g，0.065mol）溶于150mL 2-甲氧基乙醇中，加入乙酸甲脒（16.79g，0.16mol），加热至120℃，搅拌反应物22 在减压下浓缩反应溶液。将残余物用50mL水打浆，过滤，滤饼用少量乙醇冲洗，得到标题产物7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮。 （8.42g，灰色粉末状固体）产率：80％。
69% for 10 h; Reflux 将2-氨基-4-氟苯甲酸1（31.5g，0.20mol）和乙酸甲脒（42.5g，0.36mol）在2-甲氧基乙醇（150mL）中的溶液加热并回流10小时。 然后减压除去溶剂，残余物用氨水（0.01M）洗涤，然后干燥，得到2（23.1g，69％），为米色固体，mp：237-239℃（lit.40mp：234℃））。
65%
Stage #1: for 18 h; Heating / reflux
Stage #2: With ammonia In water for 1 h; 		a）将2-氨基-4-氟苯甲酸（15g，96mmol）溶于2-甲氧基乙醇（97ml）中。 加入乙酸甲脒（20.13g，193.4mmol），将混合物加热回流18小时。 将反应冷却，浓缩，将残余物在氢氧化铵水溶液（0.01N，250ml）中搅拌1小时。 过滤悬浮液，用水洗涤并用五氧化二磷干燥，得到7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮，为灰白色固体（10.35g，65％收率）：1H-NMR（DMSO d6）： 12.32（br s，1H），8.19（dd，1H），8.14（s，1H），7.45（dd，1H），7.39（M，1H）：MS（-ve ESI）：163（MH） - ，MS （+ ve ESI）：165（M + H）+。
65% for 18 h; Heating / reflux 将2-氨基-4-氟苯甲酸（15g，96.7mmol）溶于2-甲氧基乙醇（97ml）中，加入甲脒乙酸盐（20.13g，193.4mmol），然后将混合物加热回流18小时。 将反应冷却，浓缩，将残余物在0.01N氢氧化铵水溶液（250ml）中搅拌1小时。 过滤悬浮液，用水洗涤并用磷酸二甲酯干燥，得到7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮，为灰白色固体（10.35g，65％收率）：1 H-NMR（DMSO d6） ：12.32（br s，1H），8.19（dd，1H），8.14（s，1H），7.45（dd，1H），7.39（M，1H）：MS（+ VE ESI）：165（M + H） + MS（-ve ESI）：163（MH） -
65% for 18 h; Heating / reflux 将2-氨基-4-氟苯甲酸（15g，96mmol）溶于2-甲氧基乙醇（97ml）中。 加入乙酸甲脒（20.13g，193.4mmol），将混合物加热回流18小时。 将反应冷却，浓缩，将残余物在氢氧化铵水溶液（0.01N，250ml）中搅拌1小时。 过滤悬浮液，用水洗涤并用五氧化二磷干燥，得到7-氟喹唑啉-4（3H） - 酮，为灰白色固体（10.35g，65％收率）：1H-NMR（DMSO D6）： 12.32（br s，1H），8.19（dd，1H），8.14（s，1H），7.45（dd，1H），7.39（m，1H）：MS（-ve ESI）：163（MH） - ，MS （+ ve ESI）：165（M + H）+。

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更多

4. 合成：16499-57-3

77287-34-4

117324-05-7

16499-57-3
产率 合成条件 实验参考步骤
2.82 g at 140℃; for 30 h; B.合成7-氟-3-氢喹唑啉-4-酮（0245）向2-氨基-4-氟苯甲酸乙酯（1.73g，9.45mmol）的甲酰胺（8mL）中的悬浮液中加入甲酸铵（0.9g） ，14毫摩尔）。 将反应混合物在140℃下搅拌24小时，在6小时时另外加入甲酸铵（0.92g，15mmol）。 将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用EtOAc反萃取，干燥并真空浓缩，得到7-氟-3-氢喹唑啉-4-酮（2.82g），其含有一些甲酰胺。 ES-MS（M + H）+ = 165。
参考文献：
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[2] Patent: EP2314593, 2016, B1. Location in patent: Paragraph 0245
5. 合成：16499-57-3

117324-05-7

16499-57-3
参考文献：
[1] Patent: US2002/77486, 2002, A1
[2] Patent: US6906063, 2005, B2
6. 合成：16499-57-3

446-32-2

463-52-5

16499-57-3
参考文献：
[1] Patent: EP2612860, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0063; 0064
[2] Patent: US2013/184297, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0065; 0066
7. 合成：16499-57-3

64-18-6

106754-80-7

16499-57-3
参考文献：
[1] RSC Advances, 2015, vol. 5, # 15, p. 11132 - 11135
8. 合成：16499-57-3

446-32-2

6313-33-3

16499-57-3
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, # 19, p. 3860 - 3873
9. 合成：16499-57-3

394-01-4

16499-57-3
参考文献：
[1] Patent: US2016/83401, 2016, A1
10. 合成：16499-57-3

2475-81-2

77287-34-4

16499-57-3
参考文献：
[1] MedChemComm, 2014, vol. 5, # 9, p. 1290 - 1296
产率 合成条件 实验参考步骤
45% With copper 8-hydroxyquinolinate; sodium hydroxide In water at 100℃; for 0.50 h; Microwave irradiation 通用方法：1mmol 2-碘-5-甲基苯甲酸，1mmol甲脒盐酸盐和8-羟基喹啉铜（B）0.05mmol，1mmol氢氧化钠和3mL水。 置于微波反应器中，微波反应器在150W电源下加热100°C至30分钟，冷却至室温。 用乙酸乙酯萃取产物并减压浓缩。 通过柱色谱法纯化产物，得到白色固体，收率92％。

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一般
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P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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