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吡咯烷-2-甲腈
氯乙酰基

CAS号：207557-35-5

CAS号207557-35-5, 是吡咯烷类化合物, 分子量为172.61, 分子式C7H9ClN2O, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供207557-35-5批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯 (请以英文为准,中文仅做参考)

(S)-1-(2-Chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile

货号：BD44668 (S)-1-(2-Chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile 标准纯度：, 97%
207557-35-5
207557-35-5
207557-35-5

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产品名称 : (S)-1-(2-Chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile
中文名称 : (2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 207557-35-5
分子式 : C7H9ClN2O
线性分子式 : -
分子量 : 172.61
MDL NO : MFCD08689902
沸点 : -
Pubchem ID : 11073883
InChIKey : YCWRPKBYQZOLCD-LURJTMIESA-N

常用 :

SDS-BD44668 MOL

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 11
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.71
Num. rotatable bonds 2
Num. H-bond acceptors 2.0
Num. H-bond donors 0.0
Molar Refractivity 45.2
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

44.1 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

1.26
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

0.65
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

0.36
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.17
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

1.0
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

0.69

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.19
Solubility 11.2 mg/ml ; 0.0649 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-1.15
Solubility 12.2 mg/ml ; 0.0705 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-1.15
Solubility 12.3 mg/ml ; 0.0714 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-6.89 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 1.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

1.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.0

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~18  ►

1. 合成：207557-35-5

79-04-9

7531-52-4

207557-35-5
产率 合成条件 实验步骤
92%
Stage #1: With potassium carbonate In acetonitrile at 0 - 15℃;
Stage #2: at 0 - 15℃; 		一种制备（S）-1-（2-氯乙酰氯）-2-氰基吡咯烷的方法，包括步骤：将L-脯氨酰胺（2（0.17511101）碳酸钾（488,0.348111 0 1）溶解于4001 ^乙腈，0 -15°（：缓慢滴加16mL（0.2lmo 1）氯乙酰氯（滴加时间2-3小时），滴加完毕后，搅拌室温过夜，TLC板反应完全，吸滤器，滤液在滴加完成后，0°-15℃搅拌下降13.4111至0.094111 011 44，25°（：在搅拌下）过夜后，使TLC板完全反应，旋转干燥，然后向其中加入20mL乙酸乙酯。釜中加入过量的TFAA，将残余物溶于150ml乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液将pH调至8，用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并干燥，得到将油放置过夜并固化y（如果未固化，晶种）为浅棕色固体（化合物2），产率为92％。
92%
Stage #1: With potassium carbonate In acetonitrile at 0 - 20℃;
Stage #2: at 0 - 25℃; 		将L-脯氨酰胺（20g，0.175mol），碳酸钾（48g，0.34mol）加入到400mL乙腈中，在搅拌下缓慢滴加（0.21mol）氯乙酰氯（滴加2-3小时）。 0至15℃，滴加完成后，将反应物在室温下搅拌过夜.TLC板反应完成后，过滤，滤液在0-15℃和13.4mL（0.094m）TFAA下搅拌逐滴加入，滴加完成后，在25℃搅拌过夜，TLC板反应完成后，干燥，然后在高压釜中加入20mL乙酸乙酯，进行过量的TFAA，重复3次，将残余物溶于150mL乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液将pH调节至8，用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，干燥，得到油状物，静置过夜，固化（如固化，可在静置一点种子之前加入）12.2克的光棕色固体（化合物2）产率92％。
83.4%
Stage #1: With trifluoroacetyl chloride In N,N-dimethyl-formamide at 50℃; for 1.50 h;
Stage #2: With trifluoroacetyl chloride In N,N-dimethyl-formamide at 60℃; for 1.50 h; 		将反应瓶放入92.0g三氯和6.4g DMF中，在搅拌下分批加入8.0g（S）-N-氯乙酰-2-氨基甲酰基吡咯烷，60℃反应1.5h。 在反应器中在减压下蒸馏出氧化硅烷。在实施例1的处理后，在从甲苯中结晶时，应为6.0g，产率为83.4％。
66%
Stage #1: at 15 - 35℃; for 2 h;
Stage #2: With 1,3,5-trichloro-2,4,6-triazine In Isopropyl acetate; N,N-dimethyl-formamide at 25 - 35℃; for 0.75 h; 		例3;该实施例说明了根据本发明的式（IV）化合物的合成。合成1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷。在惰性气氛下向带有温度计，冷凝器和磁力搅拌的250mL反应器中加入i-PrOAc（41mL），无水DMF（5mL）和氯乙酰氯（19.5g，173mmol）。将所得溶液冷却至15℃并缓慢加入L-脯氨酰胺（17.1g，150mmol）的无水DMF（48mL）溶液（IT35℃）。将反应混合物在35℃下再搅拌2小时以获得完全转化。将内部温度调节至25℃并分批加入氰尿酰氯（13.8g，75mmol）（IT35℃）。将混合物搅拌45分钟，倒入200mL水中并用EtOAc（3.x.200mL）萃取。用5％NaHCO 3水溶液（2.x.200mL）洗涤有机相，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂。将所得油状物在65mL异丙醇中结晶，得到17.16g 1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷（产率66％）。
5.2 g
Stage #1: at 25 - 30℃;
Stage #2: With 2,6-dimethylpyridine In dichloromethane for 0.25 h;
Stage #3: With trichlorophosphate In dichloromethane at 5 - 20℃; 		实施例-8：1-氯乙酰基（S）-2-氰基吡咯烷的制备向机械搅拌的L-脯氨酰胺（5g）和二氯甲烷（40ml）溶液中，氯乙酰氯（3.76ml）的二氯甲烷（10ml）溶液在25至30℃的温度下，在20-25分钟内逐滴加入，放热至40℃。然后将反应物料在25至30℃下再搅拌3小时。将2,6-二甲基吡啶（14.1ml）加入到反应物料中并搅拌15分钟。在5至10℃下将POCl 3（6.12ml）的二氯甲烷（10ml）溶液缓慢加入到反应物料中。将反应物料在室温下搅拌2-3小时。反应完成后，将反应物料冷却至0-5℃。将DM水缓慢加入到反应物料中，观察到放热至40℃。用NaHCO 3溶液（2×50ml）洗涤有机层，然后用6％HCl水溶液（3×30ml）和DM水（2×30ml）洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-氯乙酰基（S）-2-氰基吡咯烷。 [产量：5.2克;纯度：97.31％]

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参考文献：
[1] Patent: CN106045891, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0046; 0047-0049
[2] Patent: CN105523985, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0054; 0055
[3] Patent: CN107501154, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0068-0108
[4] Patent: US2008/167479, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[5] Patent: US6432969, 2002, B1
[6] Patent: WO2013/179300, 2013, A2. Location in patent: Page/Page column 30

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2. 合成：207557-35-5

23500-10-9

207557-35-5
产率 合成条件 实验步骤
70%
Stage #1: With 4-methyl-morpholine; 2-chloro-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazine; ammonium bicarbonate In acetonitrile at 20℃; for 4.50 h;
Stage #2: at 40℃; for 4 h; 		将乙腈（50mL），CDMT（自制11,12,3.85g，3.85mol），NH 4 HCO 3（9.12g，0.12mol）和化合物3（3.85g，0.02mol）加入装有150mL三颈瓶中。用温度计，冷凝管和恒压漏斗。搅拌混合物10分钟后，加入N-甲基吗啉（2.4mL，0.022mol）。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时，用TLC（95％CH 2 Cl 2 -CH 3 OH）监测。反应完成后，过滤混合物，滤饼用二氯甲烷（3×40mL）洗涤。收集滤液，合并并在真空下浓缩，得到一些油状物质。向该油状物质中加入DMF（20mL）和TCT（2g，0.011mol），然后将反应混合物在40℃下搅拌4小时。通过TLC（95％CH 2 Cl 2 -CH 3 OH）监测反应。完成反应后，加入水（100mL）和乙酸乙酯（100mL），收集有机层。将水层用乙酸乙酯（3×30mL）再萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液（3×30mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到蜂蜜状残余物。在搅拌下加入15mL异丙醚，得到结晶将固体过滤并在45℃下真空干燥，得到化合物4（2.4g，70％）。熔点62-63℃，IR（KBr，νmax，cm -1）：2952,2887,2241,1655; 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ2.15-2.4（m，4H，CH 2），3.55-3.65（m，1H，CH 2），3.7-3.8（m，1H，CH 2），4.075- 4.125（s，2H，CH 2 Cl），4.725-4.875（m，1H，CHCN）; 13 C NMR（75MHz，DMSO-d 6）δ22.5,24.5,25,30,32.3,41.7,46.5,46.8,47.1,117.9,164.5,165; MS（m / z）：173.1 [M + 1] 5。
参考文献：
[1] Asian Journal of Chemistry, 2014, vol. 26, # 18, p. 6275 - 6278
[2] Patent: WO2011/101861, 2011, A1
[3] Letters in Organic Chemistry, 2013, vol. 10, # 3, p. 159 - 163
[4] Asian Journal of Chemistry, 2014, vol. 26, # 12, p. 3489 - 3492
[5] Letters in Organic Chemistry, 2014, vol. 11, # 10, p. 780 - 784
[6] European Journal of Organic Chemistry, 2016, vol. 2016, # 30, p. 5160 - 5168
[7] Patent: CN104817482, 2017, B

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3. 合成：207557-35-5

204387-53-1

79-04-9

207557-35-5
产率 合成条件 实验步骤
90.2% With potassium carbonate In tetrahydrofuran at 0 - 10℃; for 1 h; Inert atmosphere 在氮气存在下，将9.61g（100mmol）（S）-2-氰基吡咯烷溶解在四氢呋喃中以溶解碳酸钾。将27.64g（200mmol）加入到反应体系中，然后将体系冷却至 加入0〜10°C氯化乙酰氯12.42 g（110 mmol）搅拌反应1小时，TLC检测反应完成，饱和碳酸氢钠洗涤，二氯甲烷萃取，减压浓缩，分馏，柱层析后，得到15.57 g维格列汀中间体（ 得到S）-1-（2-氯乙酰基）-2-氰基吡咯烷，90.2％，纯度99.37％。
75 g at 20 - 30℃; Inert atmosphere 将二氯甲烷（500ml），L-脯氨酰胺（100g），碳酸钾（60.50g）在氮气氛下在圆底烧瓶中混合并搅拌。将反应物质冷却至10-15℃，然后冷却二碳酸二叔丁酯（210.30克）加入。搅拌反应混合物直至反应完成。完成后，加入水（500ml）并将产物在二氯甲烷中萃取。除去二氯甲烷，然后在氮气氛下加入二甲基甲酰胺（140ml）和二氯甲烷（700ml）。在氮气氛下，在20-25℃下将氰尿酰氯（72.70g）以2-3批次加入到反应物料中。将反应物质保持在35-40℃下4-5小时。反应完成后，过滤固体并用MDC洗涤。将甲磺酸（252.60g）加入滤液中，并将反应物料加热至40-45℃，保持3-4小时。反应完成后，将反应物质冷却至0-5℃并加入三乙胺（88.65g）和氯乙酰氯（118.70g）。在氮气氛下将反应物质在20-30℃保持1-2小时。反应完成后，加入水，产物用二氯甲烷萃取。首先用稀HCl溶液洗涤有机层，然后用氨溶液洗涤。除去有机溶剂，用异丙醇使产物结晶。产量：75.0克
参考文献：
[1] Patent: CN107954914, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0064; 0065; 0066
[2] Patent: WO2014/20462, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 9

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CAS号: 1477-57-2

相似度: 66.67%

货号: BD142735

CAS号: 19047-31-5

相似度: 62.79%

货号: BD257049

CAS号: 207852-63-9

相似度: 59.57%

腈

货号: BD446726

CAS号: 7336-15-4

相似度: 60.87%

货号: BD228450

CAS号: 117921-54-7

相似度: 58.14%

货号: BD301864

CAS号: 709031-78-7

相似度: 57.14%

货号: BD02538301

CAS号: 709031-78-7

相似度: 57.14%

货号: BD02576581

CAS号: 709031-78-7

相似度: 57.14%

货号: BD41522

CAS号: 26391-06-0

相似度: 54.35%

货号: BD216304

CAS号: 144688-70-0

相似度: 50.79%

酰胺

货号: BD72597

CAS号: 1440-60-4

相似度: 74.42%

货号: BD143758

CAS号: 5349-24-6

相似度: 66.67%

货号: BD142371

CAS号: 1477-57-2

相似度: 66.67%

货号: BD02571086

CAS号: 1477-57-2

相似度: 66.67%

货号: BD220472

CAS号: 71879-46-4

相似度: 63.64%

货号: BD142735

CAS号: 19047-31-5

相似度: 62.79%

合成路线

1. 合成：207557-35-5

79-04-9

7531-52-4

207557-35-5
产率 合成条件 实验参考步骤
92%
Stage #1: With potassium carbonate In acetonitrile at 0 - 15℃;
Stage #2: at 0 - 15℃; 		一种制备（S）-1-（2-氯乙酰氯）-2-氰基吡咯烷的方法，包括步骤：将L-脯氨酰胺（2（0.17511101）碳酸钾（488,0.348111 0 1）溶解于4001 ^乙腈，0 -15°（：缓慢滴加16mL（0.2lmo 1）氯乙酰氯（滴加时间2-3小时），滴加完毕后，搅拌室温过夜，TLC板反应完全，吸滤器，滤液在滴加完成后，0°-15℃搅拌下降13.4111至0.094111 011 44，25°（：在搅拌下）过夜后，使TLC板完全反应，旋转干燥，然后向其中加入20mL乙酸乙酯。釜中加入过量的TFAA，将残余物溶于150ml乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液将pH调至8，用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并干燥，得到将油放置过夜并固化y（如果未固化，晶种）为浅棕色固体（化合物2），产率为92％。
92%
Stage #1: With potassium carbonate In acetonitrile at 0 - 20℃;
Stage #2: at 0 - 25℃; 		将L-脯氨酰胺（20g，0.175mol），碳酸钾（48g，0.34mol）加入到400mL乙腈中，在搅拌下缓慢滴加（0.21mol）氯乙酰氯（滴加2-3小时）。 0至15℃，滴加完成后，将反应物在室温下搅拌过夜.TLC板反应完成后，过滤，滤液在0-15℃和13.4mL（0.094m）TFAA下搅拌逐滴加入，滴加完成后，在25℃搅拌过夜，TLC板反应完成后，干燥，然后在高压釜中加入20mL乙酸乙酯，进行过量的TFAA，重复3次，将残余物溶于150mL乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液将pH调节至8，用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，干燥，得到油状物，静置过夜，固化（如固化，可在静置一点种子之前加入）12.2克的光棕色固体（化合物2）产率92％。
83.4%
Stage #1: With trifluoroacetyl chloride In N,N-dimethyl-formamide at 50℃; for 1.50 h;
Stage #2: With trifluoroacetyl chloride In N,N-dimethyl-formamide at 60℃; for 1.50 h; 		将反应瓶放入92.0g三氯和6.4g DMF中，在搅拌下分批加入8.0g（S）-N-氯乙酰-2-氨基甲酰基吡咯烷，60℃反应1.5h。 在反应器中在减压下蒸馏出氧化硅烷。在实施例1的处理后，在从甲苯中结晶时，应为6.0g，产率为83.4％。
66%
Stage #1: at 15 - 35℃; for 2 h;
Stage #2: With 1,3,5-trichloro-2,4,6-triazine In Isopropyl acetate; N,N-dimethyl-formamide at 25 - 35℃; for 0.75 h; 		例3;该实施例说明了根据本发明的式（IV）化合物的合成。合成1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷。在惰性气氛下向带有温度计，冷凝器和磁力搅拌的250mL反应器中加入i-PrOAc（41mL），无水DMF（5mL）和氯乙酰氯（19.5g，173mmol）。将所得溶液冷却至15℃并缓慢加入L-脯氨酰胺（17.1g，150mmol）的无水DMF（48mL）溶液（IT35℃）。将反应混合物在35℃下再搅拌2小时以获得完全转化。将内部温度调节至25℃并分批加入氰尿酰氯（13.8g，75mmol）（IT35℃）。将混合物搅拌45分钟，倒入200mL水中并用EtOAc（3.x.200mL）萃取。用5％NaHCO 3水溶液（2.x.200mL）洗涤有机相，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂。将所得油状物在65mL异丙醇中结晶，得到17.16g 1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷（产率66％）。
5.2 g
Stage #1: at 25 - 30℃;
Stage #2: With 2,6-dimethylpyridine In dichloromethane for 0.25 h;
Stage #3: With trichlorophosphate In dichloromethane at 5 - 20℃; 		实施例-8：1-氯乙酰基（S）-2-氰基吡咯烷的制备向机械搅拌的L-脯氨酰胺（5g）和二氯甲烷（40ml）溶液中，氯乙酰氯（3.76ml）的二氯甲烷（10ml）溶液在25至30℃的温度下，在20-25分钟内逐滴加入，放热至40℃。然后将反应物料在25至30℃下再搅拌3小时。将2,6-二甲基吡啶（14.1ml）加入到反应物料中并搅拌15分钟。在5至10℃下将POCl 3（6.12ml）的二氯甲烷（10ml）溶液缓慢加入到反应物料中。将反应物料在室温下搅拌2-3小时。反应完成后，将反应物料冷却至0-5℃。将DM水缓慢加入到反应物料中，观察到放热至40℃。用NaHCO 3溶液（2×50ml）洗涤有机层，然后用6％HCl水溶液（3×30ml）和DM水（2×30ml）洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-氯乙酰基（S）-2-氰基吡咯烷。 [产量：5.2克;纯度：97.31％]

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参考文献：
[1] Patent: CN106045891, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0046; 0047-0049
[2] Patent: CN105523985, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0054; 0055
[3] Patent: CN107501154, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0068-0108
[4] Patent: US2008/167479, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[5] Patent: US6432969, 2002, B1
[6] Patent: WO2013/179300, 2013, A2. Location in patent: Page/Page column 30

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2. 合成：207557-35-5

23500-10-9

207557-35-5
产率 合成条件 实验参考步骤
70%
Stage #1: With 4-methyl-morpholine; 2-chloro-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazine; ammonium bicarbonate In acetonitrile at 20℃; for 4.50 h;
Stage #2: at 40℃; for 4 h; 		将乙腈（50mL），CDMT（自制11,12,3.85g，3.85mol），NH 4 HCO 3（9.12g，0.12mol）和化合物3（3.85g，0.02mol）加入装有150mL三颈瓶中。用温度计，冷凝管和恒压漏斗。搅拌混合物10分钟后，加入N-甲基吗啉（2.4mL，0.022mol）。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时，用TLC（95％CH 2 Cl 2 -CH 3 OH）监测。反应完成后，过滤混合物，滤饼用二氯甲烷（3×40mL）洗涤。收集滤液，合并并在真空下浓缩，得到一些油状物质。向该油状物质中加入DMF（20mL）和TCT（2g，0.011mol），然后将反应混合物在40℃下搅拌4小时。通过TLC（95％CH 2 Cl 2 -CH 3 OH）监测反应。完成反应后，加入水（100mL）和乙酸乙酯（100mL），收集有机层。将水层用乙酸乙酯（3×30mL）再萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液（3×30mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到蜂蜜状残余物。在搅拌下加入15mL异丙醚，得到结晶将固体过滤并在45℃下真空干燥，得到化合物4（2.4g，70％）。熔点62-63℃，IR（KBr，νmax，cm -1）：2952,2887,2241,1655; 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ2.15-2.4（m，4H，CH 2），3.55-3.65（m，1H，CH 2），3.7-3.8（m，1H，CH 2），4.075- 4.125（s，2H，CH 2 Cl），4.725-4.875（m，1H，CHCN）; 13 C NMR（75MHz，DMSO-d 6）δ22.5,24.5,25,30,32.3,41.7,46.5,46.8,47.1,117.9,164.5,165; MS（m / z）：173.1 [M + 1] 5。
参考文献：
[1] Asian Journal of Chemistry, 2014, vol. 26, # 18, p. 6275 - 6278
[2] Patent: WO2011/101861, 2011, A1
[3] Letters in Organic Chemistry, 2013, vol. 10, # 3, p. 159 - 163
[4] Asian Journal of Chemistry, 2014, vol. 26, # 12, p. 3489 - 3492
[5] Letters in Organic Chemistry, 2014, vol. 11, # 10, p. 780 - 784
[6] European Journal of Organic Chemistry, 2016, vol. 2016, # 30, p. 5160 - 5168
[7] Patent: CN104817482, 2017, B

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3. 合成：207557-35-5

204387-53-1

79-04-9

207557-35-5
产率 合成条件 实验参考步骤
90.2% With potassium carbonate In tetrahydrofuran at 0 - 10℃; for 1 h; Inert atmosphere 在氮气存在下，将9.61g（100mmol）（S）-2-氰基吡咯烷溶解在四氢呋喃中以溶解碳酸钾。将27.64g（200mmol）加入到反应体系中，然后将体系冷却至 加入0〜10°C氯化乙酰氯12.42 g（110 mmol）搅拌反应1小时，TLC检测反应完成，饱和碳酸氢钠洗涤，二氯甲烷萃取，减压浓缩，分馏，柱层析后，得到15.57 g维格列汀中间体（ 得到S）-1-（2-氯乙酰基）-2-氰基吡咯烷，90.2％，纯度99.37％。
75 g at 20 - 30℃; Inert atmosphere 将二氯甲烷（500ml），L-脯氨酰胺（100g），碳酸钾（60.50g）在氮气氛下在圆底烧瓶中混合并搅拌。将反应物质冷却至10-15℃，然后冷却二碳酸二叔丁酯（210.30克）加入。搅拌反应混合物直至反应完成。完成后，加入水（500ml）并将产物在二氯甲烷中萃取。除去二氯甲烷，然后在氮气氛下加入二甲基甲酰胺（140ml）和二氯甲烷（700ml）。在氮气氛下，在20-25℃下将氰尿酰氯（72.70g）以2-3批次加入到反应物料中。将反应物质保持在35-40℃下4-5小时。反应完成后，过滤固体并用MDC洗涤。将甲磺酸（252.60g）加入滤液中，并将反应物料加热至40-45℃，保持3-4小时。反应完成后，将反应物质冷却至0-5℃并加入三乙胺（88.65g）和氯乙酰氯（118.70g）。在氮气氛下将反应物质在20-30℃保持1-2小时。反应完成后，加入水，产物用二氯甲烷萃取。首先用稀HCl溶液洗涤有机层，然后用氨溶液洗涤。除去有机溶剂，用异丙醇使产物结晶。产量：75.0克
参考文献：
[1] Patent: CN107954914, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0064; 0065; 0066
[2] Patent: WO2014/20462, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 9
4. 合成：207557-35-5

204387-54-2

79-04-9

207557-35-5
产率 合成条件 实验参考步骤
88.6% With triethylamine In dichloromethane at -5℃; 将（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸酯（40g，0.15mol）和二氯甲烷（200mL）加入到反应烧瓶中并冷却至-10℃，三乙胺（0.15mol）并搅拌以澄清溶液。将氯乙酰氯（0.225mol）滴加到得到的澄清溶液中，并将温度控制在-5℃。滴加完成后，继续反应直至反应完成。加入100mL水以淬灭反应后，使S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与三乙胺反应，形成吡咯烷-2-腈。通过薄层色谱法检测吡咯烷-2-腈。将有机相用饱和NaHCO 3溶液洗涤两次，并且饱和NaHCO 3溶液的体积各为100mL。洗涤后，使溶液静置，并以相同的方式使溶液静置。有机相用无水硫酸镁洗涤并浓缩，得到23g白色固体，产率88.6％。所得白色固体经核磁共振检测，为（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2。 - 甲腈，HPLC法测定纯度99.5％，手性高效液相色谱法测定光学纯度> 99.9％，核磁共振检测图如图1所示
参考文献：
[1] Patent: CN104030958, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0047-0048
5. 合成：207557-35-5

79-11-8

N/A

207557-35-5
产率 合成条件 实验参考步骤
89% With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 0 - 30℃; for 5 h; 向1L反应烧瓶中加入100g中间体-1和500ml二氯甲烷，冷却至010℃。加入214.5g DIEA，173.5g EDCI和20.4g HoBt，加入后，在0-10℃下搅拌1小时.82.0g氯乙酸分批加入，加入后，升温至20~30℃加热反应5h。将反应溶液倒入500ml纯水中。搅拌10分钟，静置分离。水相弃去，有机相用300ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤相。向有机相中加入50g无水硫酸钠，在20-30℃下搅拌1小时。过滤后，滤饼用50ml二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩至干。加入300ml异丙醇，将混合物在0-1010℃搅拌2小时。过滤后，滤饼用100ml异丙醇洗涤，滤饼在45℃下真空干燥4小时。 h得到115.9g中间体-2。收率为89.0％。
参考文献：
[1] Patent: CN106966947, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0027; 0035; 0039; 0042; 0048; 0052
6. 合成：207557-35-5

214398-99-9

207557-35-5
产率 合成条件 实验参考步骤
90% With 1,3,5-trichloro-2,4,6-triazine In N,N-dimethyl-formamide at 35 - 48℃; for 4 h; 在100mL单颈圆底烧瓶中，将化合物8（4.0g，0.021mol）溶于无水DMF（20mL）中，在室温下一次性加入TCT（2.24g，0.012mol），然后将反应混合物加入 在35-48℃下搅拌4小时。 通过TLC（5％MeOH-CH 2 Cl 2）监测反应。 完成后，将混合物倒入100mL水中并用乙酸乙酯（4×40mL）萃取。 将收集的有机相用5％碳酸氢钠水溶液（2×50mL）洗涤。 将有机相用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 将油状残余物在二异丙醚（20mL）中在冰浴中搅拌0.5小时，然后将混合物冷却至0℃并保持2小时。 过滤沉淀的结晶白色固体，用冷的二异丙醚洗涤，并在40℃下真空干燥，得到化合物9（3.45g，产率90％）。 熔点62-63°C（点亮[10] 52-53°C）
90% With 1,3,5-trichloro-2,4,6-triazine In N,N-dimethyl-formamide at 40℃; for 4 h; 将化合物4（4g，0.021mol）和TCT（2g，0.011mol）加入到DMF（40mL）溶液中。 然后将混合物在40℃反应4小时，并用乙酸乙酯（110mL）萃取。 真空浓缩合并的有机层，过滤所得沉淀物并干燥，得到化合物5（产率90％）; 熔点62-63℃（65-66℃[12]）; IR（KBr，cm -1）：2952,2887,2241,1655; 1HNMR（400MHZ，CDCl3）：2.15-2.4（m，4H，CH2），3.55-3.65（m，1H，CH2），3.7-3.8（m，1H，CH2），4.075-4.125（s，2H，CH2Cl） ，4.725-4.875（m，1H，CHCN）; 13C NMR（75MHz，CDCl3）：22.67（C4），25.12（C3），29.87（C5），32.39（C5），41.53（C2），46.43（C2'），46.72（C2'），46.82（C2' ），47.04（C2'），117.85（CN），165.22（C = O））; MS m / z 173.1 [M + 1]。
83.8% With trifluoroacetic anhydride In tetrahydrofuran at 0 - 10℃; for 1 h; 在100ml反应烧瓶中加入100g中间体-1和1000ml四氢呋喃，搅拌使温度降至0~10℃，用1小时滴加137.7g三氟乙酸酐和100ml四氢呋喃的混合溶液，将混合物搅拌1小时，通过TLC完成反应。将反应溶液在减压下浓缩至干。蒸发EtOAc。反应液600ml乙酸乙酯，冷却至15〜25°C，缓慢加入400ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10min，pH1~2。用碳酸氢钠固体（约45g碳酸氢钠）将pH调节至7-8，搅拌0.5小时，再次测量pH，并使溶液静置分离。保留有机相和水溶液。用EtOAc EtOAc EtOAc萃取相。将合并的有机相加入到400ml饱和氯化钠水溶液中。搅拌1小时，静置进行相分离。向有机相中加入50g无水硫酸钠和2g活性炭，并搅拌0.5小时。过滤，50ml乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液浓缩至接近干燥，加入80ml乙酸乙酯，加热至40-45℃，搅拌至固体溶解，冷却至2535℃，加入240ml异丙醚，在2035℃下搅拌1h，冷却至05°C并搅拌1小时。过滤，100ml滤饼用异丙醚洗涤，滤饼在35-45℃下真空干燥3小时，得到中间体-2 75.8g，产率83.8％，纯度99.5％。
82% With trichlorophosphate In dichloromethane at 5 - 15℃; for 1 h; 向1000ml干燥的反应烧瓶中加入25g L-脯氨酰胺.250ml二氯甲烷，25g三乙胺，形成混合物，将混合物冷却至-20℃〜-25℃，加入26g氯乙酰氯和50％氯乙酰氯向反应烧瓶中滴加1ml二氯甲烷。滴加完成后，在-20℃下搅拌反应3小时。得到含有1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的反应液I.上述反应将溶液加热至5℃，将反应溶液1的温度控制在5℃至15℃，滴加45g磷酰氯。滴加完成后，反应保持在5℃。在0℃至15℃保持1小时。得到反应液2.将反应液加入到反应溶液II100ml水中，内部温度不超过20℃，搅拌30分钟，静置分层。水层为用二氯甲烷萃取两次。每次a二氯甲烷的加入量为100ml，合并二氯甲烷层。减压下将二氯甲烷层浓缩至干。得到油状物，加入200ml异丙醇并搅拌5分钟。将温度降至-5℃。过滤并用少量异丙醇洗涤。在减压下干燥，得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈固体约31g，产率为82％，HPLC含量是99.2％。
80.2% With trichlorophosphate In N,N-dimethyl-formamide at -5 - 5℃; for 2 h; 将（S）-1-（2-氯乙酰氯）吡咯烷-2-甲酰胺悬浮液在不分离的情况下温热至-5-5℃，依次滴加147.2g（2.0164mol）DMF（N，N-二甲基甲酰胺）。在150.8g（0.9837moL）三氯氧磷滴加完毕后，-5-5℃保温反应2h，将样品溶解并用甲醇稀释，TLC反应完成。反应猝灭通过逐滴加入700.0g水，分离各层。水层用350g二氯甲烷萃取两次，合并有机层.325g水洗1次，真空除去溶剂，得到185.3g棕色油状物;向棕色油状物中加入200.0g无水乙醇。搅拌并溶解，冷却至-5-5℃，沉淀大量固体，搅拌1小时;继续冷却至-25℃，搅拌1h;过滤，40.0g-25℃纯乙醇洗脱滤饼，减压干燥（50℃，-0.09-0.1MPa），得到121.0g白色粉末（产率80.2％，HPLC纯度99.80％，DSC 64.82） -66.82℃。
79.3% With trifluoroacetic anhydride In dimethyl sulfoxide at 10℃; for 3 h; Industrial scale 将7.3kg（34.8mol）三氟乙酸酐分3批（等于每批量）加入上述步骤1）中得到反应，反应3h，10℃，加入24Kg水淬灭完成后 反应，用二氯甲烷萃取40Kg，水层用二氯甲烷20Kg×2次萃取，合并二氯甲烷层，用饱和碳酸钠溶液洗涤至中性，20Kg×有机相用饱和盐水洗涤两次，有机相为无 用无水硫酸镁干燥后浓缩，正丁醇为白色结晶，重结晶2.4Kg，总收率79.3％，HPLC纯度> 99.0％。
78% With 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide In 1,4-dioxane for 5.50 h; Reflux 将化合物（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺（17.2g，90.7mmol）溶于200mL 1,4-二恶烷中，室温下，在1,4-二恶烷（50w）中的丙烷膦酸酐溶液中。 缓慢加入/ wpercent，300mL，179mmol），将混合物在98℃加热30分钟，然后升温至回流，进行反应5小时。 在室温下冷却后，将滤液减压浓缩至1/3体积，加入200mL乙酸乙酯，然后加入500mL去离子水，继续搅拌30分钟，分液，加入乙酸乙酯层。 300mL去离子水，搅拌30分钟。 静置分层液体分离，收集乙酸乙酯层，饱和氯化钠溶液（100mL），干燥（无水硫酸钠）1小时后，浓缩滤液，充分干燥，得到12.1g化合物（S）-1 - （2-氯乙酰基）吡咯烷-2-腈无色油），收率为78.0％。
68% With trichlorophosphate In ethyl acetate at 80 - 85℃; 在干净的圆底烧瓶中，加入100g化合物lv，3000ml乙酸乙酯和氧氯化磷，并将反应物料的温度升至约80-85℃。 将反应物料冷却至约5-10℃并加入水。 用乙酸乙酯萃取水层，用NaOH溶液将pH调节至约7-8。 在真空下浓缩乙酸乙酯层得到残余物，并将IPA和甲基叔丁基醚加入到残余物中。 将沉淀的固体在约0-5℃下搅拌约2小时，过滤，用冷的甲基叔丁基醚洗涤并在真空下干燥，产物分离为固体5 8-62gm（产率65-68％; HPLC纯度> 99％））。
61.8% at 20℃; for 14 h; 步骤9）（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈向（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺1j（步骤8中制备）的溶液中加入三氟乙酸酐 （室温下，30.2g，142.8mmol，阿拉丁）。 将混合物在室温下搅拌14小时并真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯（20mL）中。 将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液（200mL）洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液（200mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物1k，为棕色油状物（9.35g，61.8％），无需进一步操作。 纯化。 通过下列光谱数据表征该化合物：MS m / z（ESI）：173.1（M + 1）; 和1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：4.79-4.78（m，1H），4.35-4.45（s，2H），3.61-3.3.66（m，1H），3.39-3.50（m，1H） ，2.49-2.51（m，2H），2.03-2.16（m，2H）。
50% With trifluoroacetic anhydride In dichloromethane for 2 h; 滴加（2S）-1-（氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺16（0.26mmol）的二氯甲烷（4ml），三氟乙酸酐（6.4mmol，0.9ml）溶液。 2小时后，将反应混合物倒入水（20ml）中，用二氯甲烷（3×10ml）萃取产物。 合并的萃取液用饱和碳酸氢钠溶液（5ml），盐水（5ml）洗涤，用硫酸镁干燥。 减压蒸发溶剂，残余物通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷：甲醇（100：1至10：1）作为洗脱剂，得到17. Lightorange固体，200mg，50％收率。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ2.07-2.44（m，4H），3.51（br.s，1H），3.74（br.s。，1H），4.00-4.25（m，2H），4.71- 4.78（m，0.85H），4.85（dd，J = 7.59,2.08Hz，0.15H）。
2.5 g With trifluoroacetic anhydride In tetrahydrofuran at 0 - 30℃; 实施例-3：1-氯乙酰基（S）-2-氰基吡咯烷的制备向搅拌的1-氯乙酰基（S）-2-甲酰胺吡咯烷（5g）和四氢呋喃（50ml）的溶液中加入三氟乙酸酐（7.3ml）。 在0至5℃下加入反应物质。在25℃至30℃下搅拌反应物料直至反应完成。 反应完成后，在5℃至10℃的温度下批量加入碳酸氢铵（15.8g），将所得反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。 然后将反应物质在真空下浓缩，得到油状残余物，然后加入水（20ml），用正庚烷（10ml×2）洗涤。 分离水层并用甲苯（60ml×3）萃取。 减压浓缩甲苯层，得到1-氯乙酰基（S）-2-氰基吡咯烷，为产物。 [产量：2.3至2.5克]
115 g With trichlorophosphate In dichloromethane at 0℃; Reflux 向溶于DCM（1000mL）的L-脯氨酰胺（100g）溶液中，在25-30℃，N 2气氛下加入三乙胺（88.6g）和DMAP（1.07gms），并在25-30℃搅拌15分钟。 C。将该溶液在N 2气氛下在-5至0℃下在2-3小时内加入氯乙酰氯（98.9克）在DCM（500毫升）中的溶液中。将反应物料温度升至0-5℃并搅拌1小时。反应完成后，在0-5℃下向反应物料中加入磷酰氯（201.5克），将反应物料温度加热至回流并在相同温度下搅拌6小时。反应完成后，冷却至10-20℃并加入DM水（500mL）。分离水层，用DM水洗涤有机层。在25-30℃下向有机层中加入DM水（300mL）并用-500mL碳酸氢钠溶液（-40g NaHCO 3溶解在500mL DM水中）将反应物质pH调节至6.5-7.5。 。分离水层并在30-40℃的温度下在真空下浓缩有机层以得到残余物质。加入异丙醇（100mL）并在<50℃下在真空下完全蒸馏出溶剂。将所得残余物冷却至30-40℃并加入异丙醇（500mL）。将反应物料温度加热至40-45℃，在40-45℃下搅拌30分钟，冷却至0-5℃，搅拌2小时，过滤并用冷却的异丙醇（100mL）洗涤湿饼。在40-45℃下干燥6小时，得到115克（2S）-1-（氯代乙酰基）-2-吡咯烷甲腈。 HPLC纯度：99.86％。
63.16 g With trichlorophosphate In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 5℃; for 2 h; 将N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（16.8ml，217mmol）加入装有温度计，氮气保护装置和恒压滴液漏斗的三颈烧瓶中，在冰浴中冷却至5℃，磷 氯氧化物（7.8毫升，84毫摩尔）。 在滴加完成后，加入化合物5（4.0g，21-10）并将温度控制在0至5℃之间。继续反应2小时。 完成反应，将反应溶液倒入冰中，用饱和碳酸氢钠调节至pH8-9。 加入乙酸乙酯（120ml），收集有机层。 用乙酸乙酯（60ml X2）萃取水层。 合并有机层，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，用乙酸乙酯：正己烷= 1：5重结晶，得到63.16g纯度为白色粉末状化合物。98.94percent

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参考文献：
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7. 合成：207557-35-5

204387-53-1

79-11-8

207557-35-5
产率 合成条件 实验参考步骤
51% With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 0 - 30℃; for 5 h; 将100g（S）-2-氰基吡咯烷加入1L反应烧瓶中，加入500ml二氯甲烷，冷却至010℃。加入214.5g DIEA，173.5g EDCI和20.4g HoBt，加入后，在0-10℃下搅拌1小时.82.0g分批加入氯乙酸。加入后，将温度升至20-30℃并将反应物温育5小时。将反应溶液倒入500ml纯水中，搅拌10分钟，并使其加入用水相分离。弃去水相，用300ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤有机相。向有机相中加入50g无水硫酸钠，在20-30℃下搅拌1小时。过滤后，滤饼用50ml二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩至干。加入300ml异丙醇，将混合物在0-1010℃搅拌2小时。过滤，用100ml异丙醇洗涤滤饼，在45℃下真空干燥滤饼4小时。得到91.6g中间体-2，收率51.0％
参考文献：
[1] Patent: CN106966947, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0045
8. 合成：207557-35-5

7531-52-4

207557-35-5
参考文献：
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9. 合成：207557-35-5

147-85-3

207557-35-5
参考文献：
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10. 合成：207557-35-5

N/A

207557-35-5
参考文献：
[1] Organic Process Research and Development, 2017, vol. 21, # 10, p. 1521 - 1527
11. 合成：207557-35-5

147-85-3

207557-35-5
参考文献：
[1] Patent: WO2005/75426, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 35
12. 合成：207557-35-5

42429-27-6

79-04-9

207557-35-5
参考文献：
[1] Chemical Biology and Drug Design, 2015, vol. 85, # 4, p. 439 - 446
13. 合成：207557-35-5

2577-48-2

207557-35-5
参考文献：
[1] Letters in Organic Chemistry, 2013, vol. 10, # 3, p. 159 - 163
14. 合成：207557-35-5

35150-07-3

207557-35-5
参考文献：
[1] Patent: WO2014/20462, 2014, A1
15. 合成：207557-35-5

15761-39-4

207557-35-5
参考文献：
[1] Chemical Biology and Drug Design, 2015, vol. 85, # 4, p. 439 - 446
16. 合成：207557-35-5

N/A

207557-35-5
参考文献：
[1] Patent: CN107954914, 2018, A
17. 合成：207557-35-5

228244-04-0

207557-35-5
参考文献：
[1] Patent: WO2014/20462, 2014, A1

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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