CAS号：24484-93-3

CAS号24484-93-3, 是吡啶类化合物, 分子量为171.58, 分子式C7H6ClNO2, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供24484-93-3批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

4-氯吡啶甲酸甲酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

Methyl 4-chloropicolinate

货号：BD19625 Methyl 4-chloropicolinate 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	Methyl 4-chloropicolinate
中文名称 :	4-氯吡啶甲酸甲酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	24484-93-3
分子式 :	C₇H₆ClNO₂
线性分子式 :	-
分子量 :	171.58
MDL NO :	MFCD04116183
沸点 :	-
Pubchem ID :	820890
InChIKey :	VTENWIPSWAMPKI-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD19625 MOL

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	11
Num. arom. heavy atoms	6
Fraction Csp3	0.14
Num. rotatable bonds	2
Num. H-bond acceptors	3.0
Num. H-bond donors	0.0
Molar Refractivity	40.53
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	39.19 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	1.79
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	1.67
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	1.52
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	0.93
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	1.83
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	1.55

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-2.23
Solubility	1.02 mg/ml ; 0.00592 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-2.11
Solubility	1.34 mg/ml ; 0.00781 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-2.71
Solubility	0.333 mg/ml ; 0.00194 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	Yes
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	No
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	Yes
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.16 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	1.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	1.55

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~18 ►

1. 合成：24484-93-3

98-98-6

67-56-1

24484-93-3

产率

合成条件

实验步骤

85%

Stage #1: at 20 - 72℃; for 16.67 h;
Stage #2: at 20 - 55℃; for 0.75 h;
Stage #3: With water; sodium hydrogencarbonate In methanol at 45℃;

实施例1（R）-4-（4-（3-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯氧基）-N-（1-（羟基氨基）-1-氧代丙烷-2-基）吡啶酰胺的制备（化合物1）步骤1a。 4-氯吡啶甲酸甲酯（化合物102）;在40-48℃下将无水DMF（10mL）缓慢加入到SOCl 2（300mL）中。将溶液在室温下搅拌10分钟，然后在30分钟内加入化合物101（100.0g，813.0mmol）。将所得溶液在72℃（剧烈SO 2释放）下加热16小时以产生黄色固体。将静置混合物冷却至室温，用甲苯（500mL）稀释并浓缩至200mL。将甲苯添加/浓缩过程重复两次。将得到的溶液和固体在冰浴中加入到200mL甲醇中以保持内部温度低于55℃。将内容物在室温下搅拌。保持45分钟，冷却至5℃并逐滴用Et 2 O（200mL）处理。过滤所得固体，用Et 2 O（200mL）洗涤并在35℃下干燥，得到白色黄色固体。在将固体溶剂化为热水（500mL，约45℃）后，加入NaHCO 3以将pH调节至8-9。用乙酸乙酯萃取混合物，浓缩有机相，得到所需化合物102，为灰白色固体（118.2g，85％）。 LCMS：172 [M + 1] +。

71%

Stage #1: With thionyl chloride; sodium bromide In water; chlorobenzene for 16 h; Reflux; Large scale
Stage #2: for 1 h; Reflux; Large scale

77千克氯苯，50千克2-吡啶甲酸，6.7千克溴化钠，360克水，搅拌温度至72℃并控制温度在60~72℃之间，硫化砜270Kg滴加，缓慢升温至回流，反应16小时，减压蒸馏大部分亚硫酰氯，加入160Kg甲苯，减压蒸发亚硫酰氯。冷却至10℃，滴加70Kg甲醇，并将混合物回流1小时。减压蒸发甲醇并过滤，得到黄色固体。加入150Kg水溶解，缓慢搅拌，使碳酸钠固体中和至pH7，过滤得到黄色固体。将固体从水中重结晶并在40℃下空气干燥，得到49.5kg的白色晶体，产率71.0οΜ40^ 42℃，HPLC 99.6％0

65%

Heating / reflux

实施例2.4：3-羟基-8-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸甲酯的制备; 将叔丁醇2-吡啶甲酸与亚硫酰氯和甲醇反应，得到4-氯-2-吡啶甲酸甲酯，将其水解，得到盐酸盐，并进行Curtius重排。切割Boc保护基团得到2-氨基-4-氯吡啶。 W02006040520中描述的方法适于在位置4引入吗啉。使用实施例2中描述的方法，将其环化成中间体酯，其中反应在60℃下进行.1 H NMR（300MHz，DMSO- /）δ3.43（t，J = 4.7Hz，4H），3.73（t，J = 4.7Hz，4H），3.85（s，3H），6.67（d，J = 2.4Hz，1H），7.27（dd， J = 8.2Hz，2.5Hz，1H），8.59（d，J = 8.2Hz，1H），9.29-9.63（brs，1H）MS（ESI +）m / z 328（M + 23）

64%

Stage #1: at 80℃; for 5 h;
Stage #2: at 20℃; for 0.50 h;

将吡啶甲酸（10.0g，81.0mmol，1当量）和溴化钠（16.7g，162.0mmol，2当量）在亚硫酰氯（41mL）中的混合物在80℃下回流5小时。之后，在真空下在85℃下除去溶剂，得到棕色残余物。将80mL无水甲醇缓慢加入到残余物中，并将混合物在室温下搅拌半小时。蒸发溶剂，将残余物溶于饱和碳酸氢钠中并用乙酸乙酯萃取（三次）。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥并蒸发。残留物用硅胶柱纯化; 用33％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-氯吡啶甲酸甲酯（CYD-1-1）（8.0g，64％），为棕色固体; 硅胶TLC Rf = 0.15（1：3EtOAc /己烷）; 熔点55-56℃。 1 H NMR（600MHz，CDCl 3）δ8.67（d，1H，J = 4.8Hz），8.16（d，1H，J = 1.8Hz），7.51（m，1H），4.04（s，3H）。

58%

Stage #1: With thionyl chloride In water at 0℃; for 120.50 h; Reflux
Stage #2: at 20℃; for 1 h;

向冷却的（0℃）吡啶甲酸（5.0g，40.6mmol）的SOCl 2（15mL）溶液中小心地加入H 2 O（950μL）。回流30分钟后，在室温下加入SOCl 2（5mL）并将混合物回流3天。在室温下加入SOCl 2（10mL）和H 2 O（950μL）并将混合物再回流2天。减压浓缩后，将残余物溶于无水甲苯（30mL）中。加入MeOH（2.5mL），并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤后，将固体溶解在CHCl 3中并用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，蒸发浓缩。残留物经SiO2快速柱色谱纯化（己烷：AcOEt = 3：1），得到24（4.1g，58％），为浅黄色固体。

44%

Stage #1: With thionyl chloride In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 45 - 80℃; for 24.75 h;
Stage #2: at 0℃; for 1 h;

在氮气氛下将60ml亚硫酰氯加热至45℃的温度，缓慢加入1.83ml二甲基甲酰胺。将20g吡啶-2-羧酸分批加入溶液中，将反应混合物在45℃下再搅拌15分钟，然后加热至80℃保持24小时。蒸发反应混合物，用干燥甲苯作为载体处理所得残余物，然后蒸发。该过程重复几次。将所得油状物溶于甲苯中，冷却至0℃，用甲醇缓慢处理并搅拌1小时。抽滤所得沉淀物，用甲苯洗涤并用丙酮重结晶。产量：15g（44％）1，无色晶体

44%

Stage #1: With thionyl chloride In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 45 - 80℃; for 24 h;
Stage #2: at 0℃; for 1 h;

1）（4-氯吡啶-2-羧酸） - 甲基丙烯酰胺（2）ci I的合成1. SOC12 CH NH DMF MgCl 2 _O THF THF 2. MeOH NN甲苯1将60ml亚硫酰氯加热至45℃ 在N 2气氛下，缓慢与1.83ml二甲基甲酰胺混合。向该溶液中分批加入20g吡啶-2-羧酸。将反应混合物在45℃下再搅拌15分钟，随后在80℃下保持24小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物用无水甲苯汽提几次。将通过该方法获得的油溶解在甲苯中，冷却至0℃，与甲醇缓慢混合并搅拌1小时。通过抽滤分离沉淀的固体，用甲苯洗涤并从丙酮中重结晶。产量：15克（44％）1无色晶体

39.6%

Stage #1: With thionyl chloride In N,N-dimethyl-formamide at 20 - 72℃; for 16 h;
Stage #2: at 20 - 55℃; for 0.75 h;

在45℃下将无水DMF（1mL）缓慢加入到二硫化亚硫（30mL）中。将溶液在室温下搅拌10分钟，然后在30分钟内加入吡啶甲酸（10g，81mmol）。将所得溶液在72℃下加热16小时，得到黄色固体。将混合物冷却至室温，用甲苯（50mL）稀释并浓缩至20mL。将甲苯添加/浓缩过程重复两次。将得到的固体在冰浴中加入20mL甲醇中，使内部温度保持在55℃以下。将混合物在室温下搅拌45分钟，冷却至5℃并逐滴用乙醚（20mL）处理。过滤所得固体，用乙醚（20mL）洗涤并在35℃下干燥，得到白色黄色固体。在用热水（50mL，45℃）溶剂化固体后，加入碳酸氢钠水溶液以将pH调节至8-9。用乙酸乙酯（2×30mL）萃取混合物，浓缩有机相，得到所需化合物（5.5g，产率：39.6％），为灰白色固体。

25 g

Stage #1: at 0 - 20℃; for 7 h; Reflux
Stage #2: for 16 h; Reflux
Stage #3: for 2 h; Reflux

向150g亚硫酰氯中加入38g 2-吡啶羧酸盐酸盐和2-吡啶羧酸甲酯盐酸盐和3g溴化钠的混合物，缓慢升温至回流，然后保持回流16小时。冷却至40℃后，加入200g甲苯，减压蒸馏出亚硫酰氯，温度降至10℃，滴加50g甲醇并回流2小时。然后冷却至0℃。滤液用甲苯洗涤并悬浮在10℃水中。加入碳酸钠以沉淀出浅黄色固体。滤出固体，用水重结晶，在室温下干燥18小时，得到25g白色针状晶体。

参考文献：

[1] Patent: US2008/234332, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 22; 25
[2] Patent: CN105175325, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0024; 0025
[3] Patent: WO2008/77188, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 28
[4] Patent: US9533973, 2017, B2. Location in patent: Page/Page column 34
[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 8, p. 2512 - 2515
[6] Bulletin of the Chemical Society of Japan, 2015, vol. 88, # 6, p. 784 - 791
[7] Patent: WO2005/4864, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 120-121
[8] Patent: WO2005/58832, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 157
[9] Organic and Biomolecular Chemistry, 2013, vol. 11, # 5, p. 732 - 745
[10] Patent: WO2014/206344, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 141
[11] Patent: WO2008/60568, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 57
[12] Patent: WO2008/70014, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 53
[13] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 21, p. 6549 - 6553,5
[14] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 115, p. 1 - 13
[15] Patent: CN105218436, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0014

2. 合成：24484-93-3

67-56-1

5470-22-4

24484-93-3

产率

合成条件

实验步骤

92%

Stage #1: With oxalyl dichloride; N,N-dimethyl-formamide In dichloromethane at 0 - 20℃;
Stage #2: at 20℃; for 0.50 h;

步骤1将草酰氯（6.7mL，76.8mmol，1.2当量）加入到4-氯 - 吡啶-2-甲酸（10.0g，63.4mmol，1当量）的二氯甲烷（270mL）溶液中。将溶液冷却至0℃并逐滴加入二甲基甲酰胺（1.1mL）。将混合物在室温下搅拌1.5小时并蒸发至干。将橙色残余物在甲醇（110mL）中稀释，将混合物在室温下搅拌30分钟并蒸发至干。将5％碳酸氢钠溶液（50mL）倒在残余物上，水相用乙酸乙酯（2×40mL）萃取。将有机层用盐水（3×20mL）洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到4-氯 - 吡啶-2-甲酸甲酯，为米色粉末（10.0g，收率92％）。

90%

Stage #1: With oxalyl dichloride In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1.50 h;
Stage #2: at 20℃; for 0.50 h;

在Ar 2下，向4-氯吡啶-2-甲酸（4.5g，29.0mmol）的二氯甲烷（120mL）悬浮液中加入草酰氯（3.0mL，1.2当量）。将反应冷却至0℃，加入500uL DMF。原位产生大量气体。将反应在室温下搅拌1.5小时，然后浓缩。将干燥的MeOH（50mL）加入到粗酰氯残余物中。将反应在室温下搅拌0.5小时，然后用NaHCO 3（5％）淬灭至中性，用EtOAc萃取，并用盐水洗涤。将合并的有机物用MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到5.0g粗固体，将其用5％EtOAc /己烷研磨，得到所需的中间体甲酯，为浅黄色固体（4.5g，90％）。

74%

Stage #1: With oxalyl dichloride; N,N-dimethyl-formamide In dichloromethane at 20℃; for 2 h;
Stage #2: at 20℃; for 16 h;

根据改进的方法（WO2013 / 057253）制备化合物5。在0℃，向市售的4-氯 - 吡啶-2-羧酸4（5.0g，31.84mmol）的二氯甲烷（135ml）悬浮液中加入草酰氯（4.8g，38.21mmol），然后加入缓慢加入催化量的二甲基甲酰胺（0.55ml）。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。此后，将混合物在减压下浓缩至干。将固体残余物溶解在甲醇（55ml）中并在室温下再搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩至干，并将残余物用5％水溶液重新悬浮。的NaHCO> 3。用EtOAc（2×20ml）萃取产物。将合并的有机层用盐水（2×10ml）洗涤，用无水MgSO 4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到5（4.0g，74％），为米色固体。 XH N MR（300 M Hz，CDCl 3）：δ8.63（d，J = 5.0 Hz，1H），8.12（dd，J = 2.0,0.5 Hz，1H），7.48（dd，J = 5.0,2.0 Hz，1H ），4.00（s，3H）。 13C N MR（75MHz，CDCl 3）：δ164.7,150.7,149.3,145.5,127.2,125.7,53.3。 HRMS（APPI）计算。 MS（ESI）：C 7 H 7 Cl NO 2 + [M + H] + 172.0160，实测值：172.0156。

64%

at 20℃; for 0.50 h;

4-氯吡啶甲酸甲酯（CYD-1-1）。将吡啶甲酸（10.0g，81.0mmol，1当量）和溴化钠（16.7g，162.0mmol，2当量）在亚硫酰氯（41mL）中的混合物在80℃下回流5小时。之后，在真空下在85℃下除去溶剂，得到棕色残余物。将80mL无水甲醇缓慢加入到残余物中，并将混合物在室温下搅拌半小时。蒸发溶剂，将残余物溶于饱和碳酸氢钠中并用乙酸乙酯萃取（三次）。合并有机层，用饱和盐水洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并蒸发。残留物用硅胶柱纯化;用33％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-氯吡啶甲酸甲酯（CYD-1-1）（8.0g，64％），为棕色固体;硅胶TLC Rf = 0.15（1：3EtOAc /己烷）;熔点55-56℃; 1 H NMR（600MHz，CDCl 3）δ8.67（d，1H，J = 4.8Hz），8.16（d，1H，J = 1.8Hz），7.51（m，1H），4.04（s，3H）。

158.5 g

at 0 - 15℃; for 1.50 h;

向吡啶甲酸（150g，1.22mol）和溴化钠（20.1g，0.197mol）的氯苯（200mL）溶液中，在室温下缓慢加入亚硫酰氯（355mL，4.88mol）。将反应混合物在50℃下搅拌30分钟，并加热至85℃并再搅拌20小时。通过TLC确定反应完成，此时在减压下除去溶剂，得到棕色油状物，将其立即溶解在甲苯（300mL）中。然后在冰浴中滴加无水甲醇（80mL）。将混合物在15℃下搅拌1.5小时。滤出沉淀物并溶解在CH 2 Cl 2（500mL）中。将有机溶液用饱和的K 2 CO 3水溶液（300mL）洗涤，用Na 2 SO 4干燥并蒸发，得到浅黄色固体状的2（158.5g，产率76.0％）。熔点 67-68°C; 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.65（d，J = 5.2Hz，1H），8.02（d，J = 1.7Hz，1H），7.78（dd，J = 5.1,1.6Hz，1H），3.85 （s，3H）; ESI-MS m / z：194.0 [M + Na] +。

参考文献：

[1] Patent: US2013/102600, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0160; 0161
[2] Patent: US2004/186114, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 69; 70
[3] Patent: WO2017/102934, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 23
[4] Patent: WO2013/86266, 2013, A2. Location in patent: Paragraph 00091
[5] Chemical Communications, 2009, # 20, p. 2848 - 2850
[6] Archiv der Pharmazie, 2013, vol. 346, # 11, p. 840 - 850
[7] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 81, p. 47 - 58

3. 合成：24484-93-3

67-56-1

24484-93-3

产率

合成条件

实验步骤

65.2%

Stage #1: at 20 - 100℃; for 157.33 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 18.50 h;
Stage #3: With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; water; ethyl acetate

（制备实施例21）4-氯吡啶-2-羧酸甲酯在室温下搅拌的亚硫酰氯（500ml）中逐渐加入吡啶甲酸（200g）。将反应混合物在氮气氛下在85℃下搅拌20分钟，并进一步在100℃下搅拌157小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压除去亚硫酰氯。在冰浴中搅拌的同时，将甲醇（500ml）逐渐加入到残余物中。将反应混合物在冰浴中搅拌1小时，然后在室温下搅拌17.5小时。减压浓缩反应混合物，残余物在乙酸乙酯：四氢呋喃= 2：1（1.0升）和1N氢氧化钠水溶液（500毫升）之间分配。将水层用乙酸乙酯（500ml）萃取两次。将合并的有机层用盐水（500ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，向所得残余物中加入己烷（200ml）和乙醚（40ml）并在室温下搅拌13小时。过滤收集沉淀的固体，用己烷（100ml） - 二乙醚（20ml）的混合溶剂洗涤两次，并在通气下干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体（182g，65.2％）。 1H-NMR谱（DMSO-d6）δ（ppm）：3.99（3H，s），7.83（1H，dd，J = 2.0,5.2Hz），8.09（1H，d，J = 2.0Hz），8.70（1H），d，J = 5.2Hz）。

57%

Stage #1: at 80℃; for 72 h;
Stage #2: at 0℃; for 1 h;

实施例1 4-氯 - 吡啶-2-甲酸甲酯（2）。将吡啶甲酸（1）（10g，81mmol）溶解在亚硫酰氯（40ml）中。将反应混合物加热至80℃并搅拌3天。将反应混合物在冰浴中冷却，非常缓慢地加入MeOH（20ml）。将反应混合物搅拌1小时，并在真空下除去所有溶剂。将粗产物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用盐水洗涤并经MgSO 4干燥。将粗产物在硅胶上纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题产物2，棕褐色结晶固体（8.1g（57％），46.5mmol）。 1H NMR（DMSO-d6）：δ8.72（d，J = 5.2Hz，1H），8.11（d，J = 2.0Hz，1H），7.83（dd，J = 5.2Hz，2.1Hz，1H），3.93（ s，3H）。 MS（ESI-POS）：[M + H] + = 172。

44%

Stage #1: at 45 - 80℃;
Stage #2: at 0℃; for 1 h;

在氮气氛下将60ml亚硫酰氯加热至45℃的温度，缓慢加入1.83ML二甲基甲酰胺。将20g吡啶-2-碳酸分批加入溶液中，将反应混合物在45℃下再搅拌15分钟，然后加热至80℃保持24小时。蒸发反应混合物，用干燥甲苯作为载体处理所得残余物，然后蒸发。该过程重复几次。将所得油状物溶于甲苯中，冷却至0℃，用甲醇缓慢处理并搅拌1小时。抽滤所得沉淀物，用甲苯洗涤并用丙酮重结晶。产量：15g（44％）10，无色晶体将60ML亚硫酰氯在氮气氛下加热至45℃，并用1.83ML二甲基甲酰胺缓慢处理。向该溶液中分批加入20g吡啶 - 碳酸，并将反应混合物在相同温度下再搅拌45分钟，然后加热至80℃保持24小时。蒸发反应混合物，用干燥甲苯作为载体处理所得残余物，然后蒸发。该过程重复几次。将所得油状物溶于甲苯中，冷却至0℃，用甲醇缓慢处理并搅拌1小时。抽滤所得沉淀物，用甲苯洗涤并用丙酮重结晶。产量：15g（45％）化合物17，无色晶体

44%

Stage #1: for 41 h; Heating / reflux
Stage #2: at 0 - 20℃; for 1.50 h;
Stage #3: With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane; water

4-氯 - 吡啶-2-羧酸甲酯（根据通过的流氓，D。等人，Heterocycles，2000年，53（4），797中描述的改进的方法）：2-吡啶甲酸甲绿悬浮液（50.0克将亚硫酰氯（200mL）中的406mmol）加热至回流。 41小时后，将澄清的红橙色溶液冷却至室温并通过旋转蒸发除去过量的亚硫酰氯，得到含有少量固体的红橙色液体。加入二氯乙烷（200mL），浓缩反应。再次重复上述过程以获得橙色残余物。加入乙醚（1.4L），得到悬浮液，将反应混合物冷却至0℃，剧烈搅拌，滴加甲醇（200mL）。将得到的黄色悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温并搅拌1小时。过滤得到黄色固体，用乙醚洗涤，空气干燥，然后真空干燥，得到2120g 95％纯产物。将滤液浓缩至干，加入乙醚（500mL）。超声处理得到细悬浮液，将其过滤，得到黄色固体，将其用乙醚洗涤，空气干燥，然后真空干燥，得到另外的35.5g 50％纯产物。向冷却的（0℃）后一种物质（35.5g）的CH 2 Cl 2（500mL）悬浮液中加入饱和NaHCO 3水溶液。 NaHCO 3（300mL）。剧烈搅拌悬浮液以溶解大部分固体。分离各层，水层用CH 2 Cl 2（200mL）萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO 4干燥，过滤并浓缩，得到橙色液体的称重硅胶28 g.Column色谱（0-10percent乙酸乙酯CH 2 Cl 2中，然后在15：1二氯甲烷：乙酸乙酯），得到13.0 g所需产物，为白色固体。上述分离的第一种固体的中和和以相同方式提取游离碱提供额外的17.4g，总共30.4g（44％）的162A。 1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.66（d，J = 5.2Hz，1H），8.15（d，J = 2.6Hz，1H），7.50（dd，J = 5.0,2.0Hz，1H），4.02 （s，3H）。

参考文献：

[1] Patent: EP1889836, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 45
[2] Patent: US2006/189617, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 14; 20
[3] Patent: WO2004/37789, 2004, A2. Location in patent: Page 303; 315
[4] Patent: WO2007/70826, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 227-228

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浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

相同母核产品

吡啶

货号: BD242245

CAS号: 64064-56-8

相似度: 96.92%

货号: BD227258

CAS号: 1104455-41-5

相似度: 91.3%

货号: BD21378

CAS号: 5470-22-4

相似度: 90.48%

货号: BD223985

CAS号: 1260764-76-8

相似度: 90.0%

货号: BD260480

CAS号: 1261739-13-2

相似度: 88.73%

相同官能团产品

氯代物

货号: BD242245

CAS号: 64064-56-8

相似度: 96.92%

货号: BD227258

CAS号: 1104455-41-5

相似度: 91.3%

货号: BD21378

CAS号: 5470-22-4

相似度: 90.48%

货号: BD223985

CAS号: 1260764-76-8

相似度: 90.0%

货号: BD260480

CAS号: 1261739-13-2

相似度: 88.73%

酯

货号: BD242245

CAS号: 64064-56-8

相似度: 96.92%

货号: BD227258

CAS号: 1104455-41-5

相似度: 91.3%

货号: BD223985

CAS号: 1260764-76-8

相似度: 90.0%

货号: BD260480

CAS号: 1261739-13-2

相似度: 88.73%

货号: BD103674

CAS号: 132308-19-1

相似度: 86.57%

合成路线

1. 合成：24484-93-3

98-98-6

67-56-1

24484-93-3

产率

合成条件

实验参考步骤

85%

Stage #1: at 20 - 72℃; for 16.67 h;
Stage #2: at 20 - 55℃; for 0.75 h;
Stage #3: With water; sodium hydrogencarbonate In methanol at 45℃;

71%

Stage #1: With thionyl chloride; sodium bromide In water; chlorobenzene for 16 h; Reflux; Large scale
Stage #2: for 1 h; Reflux; Large scale

65%

Heating / reflux

64%

Stage #1: at 80℃; for 5 h;
Stage #2: at 20℃; for 0.50 h;

58%

Stage #1: With thionyl chloride In water at 0℃; for 120.50 h; Reflux
Stage #2: at 20℃; for 1 h;

44%

Stage #1: With thionyl chloride In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 45 - 80℃; for 24.75 h;
Stage #2: at 0℃; for 1 h;

44%

Stage #1: With thionyl chloride In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 45 - 80℃; for 24 h;
Stage #2: at 0℃; for 1 h;

39.6%

Stage #1: With thionyl chloride In N,N-dimethyl-formamide at 20 - 72℃; for 16 h;
Stage #2: at 20 - 55℃; for 0.75 h;

25 g

Stage #1: at 0 - 20℃; for 7 h; Reflux
Stage #2: for 16 h; Reflux
Stage #3: for 2 h; Reflux

参考文献：

2. 合成：24484-93-3

67-56-1

5470-22-4

24484-93-3

产率

合成条件

实验参考步骤

92%

Stage #1: With oxalyl dichloride; N,N-dimethyl-formamide In dichloromethane at 0 - 20℃;
Stage #2: at 20℃; for 0.50 h;

90%

Stage #1: With oxalyl dichloride In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1.50 h;
Stage #2: at 20℃; for 0.50 h;

74%

Stage #1: With oxalyl dichloride; N,N-dimethyl-formamide In dichloromethane at 20℃; for 2 h;
Stage #2: at 20℃; for 16 h;

64%

at 20℃; for 0.50 h;

158.5 g

at 0 - 15℃; for 1.50 h;

参考文献：

3. 合成：24484-93-3

67-56-1

24484-93-3

产率

合成条件

实验参考步骤

65.2%

Stage #1: at 20 - 100℃; for 157.33 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 18.50 h;
Stage #3: With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; water; ethyl acetate

57%

Stage #1: at 80℃; for 72 h;
Stage #2: at 0℃; for 1 h;

44%

Stage #1: at 45 - 80℃;
Stage #2: at 0℃; for 1 h;

44%

Stage #1: for 41 h; Heating / reflux
Stage #2: at 0 - 20℃; for 1.50 h;
Stage #3: With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane; water

参考文献：

4. 合成：24484-93-3

98-98-6

24484-93-3

产率

合成条件

实验参考步骤

72%

With sodium bromide In methanol; thionyl chloride; sodium hydrogencarbonate

方法P 4-氯吡啶甲酸甲酯将吡啶甲酸（20g，162mmol，1当量）和溴化钠（33.43g，325mmol，2当量）在亚硫酰氯（81mL）中的混合物回流5小时。在真空下除去溶剂。加入无水甲醇（160mL）并将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，将残余物溶于5％碳酸氢钠中，用乙酸乙酯（3x）萃取。合并有机层，用MgSO 4干燥，蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到4-氯吡啶甲酸甲酯（19.9g，72％），为白色固体：1H NMR（300MHz，CDCl3）δ8.63（d，J = 5.4,1），8.13（d，J = 2.1,1），7.48（dd，J = 2.0,5.3,1），4.00（s，3）。

72%

With sodium bromide In methanol; thionyl chloride; sodium hydrogencarbonate

50%

With thionyl chloride In ethyl acetate; N,N-dimethyl-formamide

实施例21 4-氯-2-吡啶羧酸甲酯的制备向50℃的亚硫酰氯（14.8mL，203.1mmol，5.0当量）中加入无水N，N-二甲基甲酰胺（0.62mL，8.12mmol，0.20当量）。将溶液搅拌15分钟，然后加入吡啶甲酸（5.0g，40.6mmol），为固体。立即将反应温热至回流。回流16小时后，将混合物冷却至室温并通过旋转蒸发浓缩。将残余物用甲苯稀释并再次浓缩。将所得油状物倒入摩尔过量的甲醇中并在室温下搅拌1小时。通过旋转蒸发除去甲醇，并将得到的粗产物在乙酸乙酯和水之间分配。用1N氢氧化钠水溶液将水层调节至pH7，分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥（MgSO 4），真空浓缩，得到深色油状物。经硅胶快速色谱纯化，用100：0至70:30己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物，为浅橙色固体（3.5g，50％）：1H NMR（300MHz，CDCl3）δ8.61（ d，1H），8.10（s，1H），7.46（d，1H），3.98（s，3H）; MS m / z 172.1（MH +）。

参考文献：

[1] Patent: US2005/43248, 2005, A1
[2] Patent: US2005/215488, 2005, A1
[3] Patent: US2003/78260, 2003, A1
[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2012, vol. 20, # 9, p. 2923 - 2929
[5] Inorganic Chemistry, 2013, vol. 52, # 11, p. 6481 - 6501
[6] Medicinal Chemistry Research, 2013, vol. 22, # 8, p. 3959 - 3968
[7] Patent: WO2013/86266, 2013, A2
[8] Archiv der Pharmazie, 2013, vol. 346, # 11, p. 840 - 850
[9] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 76, p. 531 - 538
[10] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 81, p. 47 - 58
[11] Patent: WO2014/206343, 2014, A1
[12] Patent: CN104045598, 2017, B

5. 合成：24484-93-3

5470-22-4

18107-18-1

24484-93-3

产率

合成条件

实验参考步骤

96%

Stage #1: With methanol In tetrahydrofuran at 0 - 20℃;
Stage #2: With acetic acid In tetrahydrofuran; methanol; water

69A：将4-氯吡啶甲酸（200mg，1.27mmol）溶于2mL THF和600μl甲醇的混合物中并冷却至0℃。逐滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷（552L，1.1mmol）（强气体放出）。将溶液在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。此后，加入几滴乙酸，然后加入水。将水溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。获得化合物69A，为白色结晶固体（210mg，96％收率）。 NMR（ppm，CDCl3）：“54.01（s，3H），7.50（dd，J = 2.0Hz和5.3Hz，1H），8.13（d，J = 2.1Hz，1H），8.67（d，J = 5.3） Hz，1H）.LCMS（+ esi）：171.9（M + H +）。

参考文献：

[1] Patent: WO2012/3544, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 78

6. 合成：24484-93-3

67-56-1

53750-66-6

24484-93-3

产率

合成条件

实验参考步骤

72%

at 20℃; for 0.50 h;

将吡啶甲酸（Aldrich）（20g，162mmol，[1]当量）和溴化钠（33.43g，325mmol，2当量）在亚硫酰氯（81mL）中的混合物回流5小时。在真空下除去溶剂。加入无水甲醇（160mL）并将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，将残余物溶于5％碳酸氢钠中，用乙酸乙酯（3x）萃取。合并有机层，用[MGSO 4]干燥，蒸发。通过色谱法纯化残余物，得到4-氯吡啶甲酸甲酯，为白色固体（19.9g，72％）[：1H] NMR（300MHz，[CDCl 3]] 8 8.63（d，J = 5.4,1），8.13 （d，J = 2.1,1），7.48（dd，J = 2.0,5.3,1），4.00（s，3）。 [0217]将4-氯吡啶甲酸甲酯（2.4g，14.1mmol），57％氢碘酸（13.3mL）和50％次磷酸水溶液（0.66mL）的混合物在85 [℃]下搅拌2小时，并且然后在[107℃]搅拌过夜。将混合物冷却至95 [℃]。在该温度下经30分钟加入10M氢氧化钠水溶液（4.2mL），然后加入水（15.2mL）。将混合物冷却至室温并在室温下搅拌[LH]。过滤沉淀物，用冷水洗涤并在高真空下干燥过夜，得到4-碘代哌啶酸13a（3.5g，[66％]：1H] NMR（300 MHz，DMSO d6）8 8. [39]（d，[J =] 5.1,1），[8。 35]（d，[J = 1.] 8,1），8.07（dd，[J = 1] 7,5.2，[1];] MS（ESPOS）：250.2 [M + H] [+ []带有7-Me MTL HCl盐2b [（RAPOS; = ME，] R2 = Me）（200mg，0.69mmol，[1]当量）在无水DMF（1.8mL）中的混合物，向[0℃]中加入三乙胺（0.50mL，3.61mmol，5.2当量），然后加入BSTFA（0.28mL，1.04mmol，1.5当量）。将反应混合物在[0℃]搅拌10分钟，然后在室温下搅拌50分钟。向反应混合物中加入酸13a（341mg，0.90mmol，1.3当量）和HATU（423mg，1.11mmol，1.6当量）。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，溶于乙酸乙酯中，用水[（1×x），饱和水溶液洗涤。 [NAHC03] [（1] x）和盐水。将有机层用[Na 2 SO 4]干燥并蒸发，得到黄色残余物，将其溶于甲醇（20mL）中，向其中加入干燥的Dowex树脂（250mg）。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤除去树脂，粗产物用2M氨的甲醇溶液洗脱。蒸发甲醇洗脱液，并通过色谱法纯化所得残余物，得到白色固体13b（R1 = Me，R2 = Me，[R3 = H）]（250mg，75％）[：1H NMR]（300MHz， CD30D）8 8.46（d，[J = 1.] 8,1），8.30（d，J = 5.4,1），7.98（dd，J = 1.8,5.1,1），5.25（d，J = 6.0， 1），4.32-4。 23（m，2），4.09（dd，J = 5.7,10.2,1），3.87（d，J = 3.0,1），3.54（dd，J = 3.3,10.2,1），2.24-2。 15（m，1），2.11（s，3），0.99-0。 96（m，6）; MS（ESPOS）：[483] 5 [M + [H] +]; MS（ESNEG）：481.4 [[MH] - 。]向干燥烧瓶中加入13b [（RL = ME，] R2 = Me，R3 = H）（133.9mg，[0.2] 28mmol，1当量），三苯基膦（46.7mg，0.18mmol，0.64当量），碘化铜（I）[（33.] 9mg，0.18mmol，0.64当量），乙酸钯（20mg，0.09mmol，0.32当量）和三乙胺（ 1.6毫升）。将混合物用氮气脱气，然后加入3-丙-2-炔基 - 环戊烷（120mg，[1.1] 11mmol，4当量）。将混合物在50℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到深色残余物。通过色谱法纯化残余物，得到13c（R1 = Me，R9'= 3-环戊基 - 丙-1-炔基，R2 = Me，R3 = H），为黄色固体（106mg，83％）：1H NMR（300） [MHZ，CD30D] 6] 8.55（d，J = 4.8,1），7.98（s，1），7.47 [（DD，] [J =] 1.7,5.0,1），5.26（d，[J =] 5.4，[1]，] 4. [33-4。] 22（m，2），4.10（dd，[J =] 5.5,10.4,1），3.86（d，J = 3.3,1），3.55（ dd，J = 3.3,10.5,1），2.49（d，J = 6.9,2），2.26-2。 12（m，2），2.11（s，3），1.93-1.82（m，2），1.73-1。 55（m，4），1.43-1。 31（m，2），1.00-0。 96（m，6）; MS（ESPOS）：463.6 [M [+ H] +]; MS（ESNEG）：461.5 [M-H] - 。

39.6%

at 20 - 55℃; for 0.75 h;

在45℃下，将无水DMF（1mL）缓慢加入到二硫化亚硫（30mL）中。将溶液在室温下搅拌10mm，然后在30mm内加入吡啶甲酸（10g，81mmol）。将所得溶液在72℃下加热16小时，得到黄色固体。将混合物冷却至室温，用甲苯（50mL）稀释并浓缩至20mL。将甲苯添加/浓缩过程重复两次。将得到的溶液和固体在冰浴中加入20mL甲醇中，使内部温度保持在55℃以下。将混合物在室温下搅拌45mm，冷却至5℃并逐滴用乙醚（20mL）处理。过滤所得固体，用乙醚（20mL）洗涤并在35℃下干燥，得到白色黄色固体。将固体溶剂化为热水（50mL，45℃）后，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH至89.用乙酸乙酯（2×30mL）萃取混合物，浓缩有机相，得到所需浓度。化合物（5.5g，收率：3 9.6％），为灰白色固体。

17.5 g

at 30℃; for 2 h;

在45-50℃的温度范围内，在搅拌下将2-吡啶甲酸（15g，0.122mol）缓慢加入到亚硫酰氯（50mL）中。然后将溶液加热至72℃，并保持回流约14小时。冷却至室温后，将混合物用甲苯（100mL）稀释，并真空浓缩至接近干燥。向得到的油状残余物中加入甲醇（40mL）。将内容物在30℃下搅拌2小时。过滤后，向滤饼中加入15％Na 2 CO 3溶液，将其pH值调节至中性，滤液用冷甲醇洗涤，得到淡黄色固体17.5g（83.7％），熔点：52-54℃。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ3.88（s，3H）; 7.89（dd，J = 5.4,2.0 Hz，1H）; 8.10（d，J = 2.1 Hz，1H）; 8.70（d，J = 5.4Hz，1H）。

10 g

at 20℃; for 0.50 h;

32.49 g

at 0 - 5℃; for 1 h;

将吡啶甲酸（1）（30.84g，250mmol）滴加到搅拌的亚硫酰氯（50mL）中。将得到的混合物加热回流3天，得到澄清的橙色溶液。冷却至环境温度后，将溶液浓缩至小体积，并将残余物与甲苯（2×20mL）共蒸发。将残余物溶于甲苯（40mL）中并冷却至0-5℃。然后将甲醇（16mL）滴加到冷的反应混合物中并搅拌1小时，得到白色沉淀。过滤收集沉淀物，用甲苯（3×10mL）洗涤，并在40℃下干燥24小时，得到化合物4-氯吡啶甲酸甲酯（2），为白色晶体[25]。产量：32.49g，76％。熔点：131-132℃。 1H NMR（DMSO-d6，ppm）δ：8.72（d，1H，J = 5.4Hz，CH），8.09（s，1H，CH），7.84（d，1H，J = 2.0Hz，CH），3.85（ s，3H，CH3）。 ESI-MS：m / z 172.1（M + 1），C 7 H 6 ClNO 2 [171.01]。

36.9 g

at 20 - 30℃; for 2 h;

将112.5mL亚硫酰氯加入到250mL反应烧瓶中，并在45℃下在不断搅拌下分批加入2-吡啶甲酸（34g，0.275mol）。将反应加热回流14小时。顶部反应，冷却室温下，加入200mL甲苯，减压蒸馏回收甲苯，得到黄色固液混合物。加入60mL甲醇，室温（20-30℃）搅拌反应2h，过滤中和，干燥，得到36.9g浅黄色固体，收率78.5％Mp：52-54℃，含量98.8％（HPLC）。

参考文献：

[1] Patent: WO2004/16632, 2004, A2. Location in patent: Page 57-58
[2] Patent: WO2014/206343, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 99
[3] Chemische Berichte, 1926, vol. 59, p. 1479,1482
[4] Chemische Berichte, 1928, vol. 61, p. 2211
[5] Journal of Organic Chemistry, 1955, vol. 20, p. 283,285
[6] Organic Preparations and Procedures International, 1997, vol. 29, # 1, p. 117 - 122
[7] Heterocycles, 2000, vol. 53, # 4, p. 797 - 804
[8] Patent: US2005/277652, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 73
[9] Patent: EP1897880, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 15-16
[10] Patent: US2006/19853, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 19
[11] Patent: WO2006/24034, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 31
[12] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2012, vol. 20, # 9, p. 2923 - 2929
[13] Patent: US2013/102601, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0173-0174
[14] Inorganic Chemistry, 2013, vol. 52, # 11, p. 6481 - 6501
[15] Medicinal Chemistry Research, 2013, vol. 22, # 8, p. 3959 - 3968
[16] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 76, p. 531 - 538
[17] Patent: CN104045598, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0067; 0068; 0069

7. 合成：24484-93-3

29745-44-6

67-56-1

24484-93-3

产率

合成条件

实验参考步骤

33%

at 0℃; for 1 h;

。）a）在N 2气氛下将750ml亚硫酰氯加热至45℃，并逐滴加入23ml DMF。随后分批加入250g（2.031mol）吡啶-2-羧酸，并将反应混合物在45℃下再搅拌15分钟并在80℃下搅拌24小时。蒸发黄色悬浮液，并将残余物用甲苯夹带多次。将油状残余物溶于180ml甲苯中，将溶液冷却至0℃，滴加110ml甲醇。将悬浮液再搅拌1小时，抽滤出沉淀的固体并用甲苯冲洗。将得到的粗产物从丙酮中重结晶多次，并在真空干燥箱中干燥。产量：140g（33％）7的浅色晶体

参考文献：

[1] Patent: WO2005/82853, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 200-201
[2] Patent: US2008/64729, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 62

8. 合成：24484-93-3

N/A

24484-93-3

参考文献：

[1] Patent: WO2005/123680, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 79-80

9. 合成：24484-93-3

N/A

24484-93-3

产率

合成条件

实验参考步骤

57.9%

for 16 h; Reflux

向150g亚硫酰氯，38g 2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐和3g溴化钠中缓慢升温至回流，然后保持回流16小时。氯化完成至40℃后，加入200g 甲苯，在亚硫酰氯压力下蒸汽蒸馏，冷却至0℃，抽滤，滤饼用甲苯洗涤，悬浮于10℃水中，逐渐加入碳酸钠沉淀固体。滤出固体，从水中重结晶，在室温下干燥18小时，得到24g白色针状晶体。收率57.9％。

参考文献：

[1] Patent: CN105218436, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0020; 0021

10. 合成：24484-93-3

98-98-6

24484-93-3

N/A

参考文献：

[1] Patent: US2002/188000, 2002, A1

11. 合成：24484-93-3

5470-22-4

74-88-4

N/A

参考文献：

[1] Patent: US2004/186114, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 61; 62; 64

12. 合成：24484-93-3

5470-22-4

68-12-2

24484-93-3

参考文献：

[1] Angewandte Chemie - International Edition, 2017, vol. 56, # 23, p. 6483 - 6487
[2] Angew. Chem., 2017, vol. 129, # 23, p. 6583 - 6587,5

13. 合成：24484-93-3

2459-07-6

24484-93-3

参考文献：

[1] Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1997, vol. 39, # 6, p. 455 - 460

14. 合成：24484-93-3

38195-81-2

6636-55-1

24484-93-3

参考文献：

[1] Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1997, vol. 39, # 6, p. 455 - 460

15. 合成：24484-93-3

5470-22-4

24484-93-3

参考文献：

[1] Patent: US2013/102601, 2013, A1

16. 合成：24484-93-3

98-98-6

67-56-1

24484-93-3

98273-19-9

参考文献：

[1] Organic Preparations and Procedures International, 1997, vol. 29, # 1, p. 117 - 122

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：24484-93-3

4-氯吡啶甲酸甲酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

Methyl 4-chloropicolinate

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Lipophilicity

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Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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