(1R,2S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯 (请以英文为准,中文仅做参考)
(1R,2S)-Ethyl 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-vinylcyclopropanecarboxylate
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标准纯度 | 包装 | 价格 | 上海 | 深圳 | 天津 | 武汉 | 成都 | VIP价格 | 数量 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
100 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide; disodium hydrogenphosphate; phosphoric acid In water; dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41.17 h; Stage #2: With sulfuric acid In water |
分辨率A向装在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Acalase 2.4。 L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19. 5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。在24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的过量过量。 100%的。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2×2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3×100mL),水(3×100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷。羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.5g;纯度:97%,210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后用50%H2SO4将萃取过程中的水层酸化至pH2。用MTBE(2×2L)萃取.MTBE萃取液用5水(3×100mL)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%210nm,不含酯)。 H 10 H 0 0 7 N 1 11 0 7 N ,,,“1 4 3 2 6 3 2 6 5 1 R,2S-酯1 S,2R-酸酯酸高(+)ESI,C 13 H 22 NO 4,[M + H] +,( - )ESI,Cl 1H16N04,[M-分辨率cal.256.1549,实测值256.1542H] - ,cal.226.1079,发现质谱226.1089 NMR观察到化学位移溶剂:CDCl3(质子8 7.24ppm,C- 13 8 77.0 ppm)Bruker DRX-SOOC:质子500.032MHz,碳125.746 MHz位置质子(模式)C-13质子(模式)C-13 ppm ppm ppm ppm 1 ---- 40.9 ---- 40.7 2 2.10(q,J = 9.0 Hz)34.1 2.17(q,J = 9.0 35.0 Hz)3a 1.76(br)23.2 1.79(br)23.4 3b 1.46(br)1.51,(br)4 ---- 170.8 ---- 175.8 5 5.74(ddd,J = 9.0,133.7 5.75(m)133.4 10.0,17.0Hz)6al 5.25(d,J = 17. 0 Hz)117。6 5. 28(d,'J = 17. 0'118。 1 Hz)6b 5.08(dd,J = 10.0,5.12(d,J = 10.5 1.5 Hz)Hz)7 ---- 155.8 ---- 156.2 8 ---- 80.0 ---- 80.6 9 1.43(s )28.3 1.43(s)28.3 10 4.16(m)61.3 ---- ---- 10 4.16(m)61。3 ---- 11 1.23(t,J = 7.5 Hz)14.2 | ||||||
100 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41.17 h; Aqueous phosphate buffer; Enzymatic reaction Stage #2: With sulfuric acid In water; dimethyl sulfoxide |
2.N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的拆分分辨率A至磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25L,pH8)的水溶液)将该容器装在12升升高的反应器中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空浓缩,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为淡黄色固体(42.55g;纯度:97%(210nm,不含酸; 100%对映体过量)(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化至pH 2用50%H 2 SO 4并用MTBE(2.x.2L)萃取.MTBE萃取液用水(3.x.100mL)洗涤并浓缩,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%@ 210nm,不含酯)。酯酸高(+)ESI,C13H22NO4,( - )ESI,C11H16NO4,分辨率[M + H] +,计算值[M-H] - ,计算值:质谱256.1549,实测值256.1542 226.1079,发现226.1089 NMR观察到化学位移溶剂:CDCl3(质子δ7.24,C-13δ77.0)Bruker DRX-500C:质子500.032MHz,碳125.746MHz质子(模式)C-13质子(模式)C-13位置ppm ppm ppm ppm 1 - 40.9 - 40.7 2 2.10(q,J = 9.0 Hz)34.1 2.17(q,J = 9.0 Hz)35.0 3a 1.76(br)23.2 1.79(br)23.4 3b 1.46( br)1.51,(br)4 - 170.8 - 175.8 5 5.74(ddd,J = 9.0,133.7 5.75(m)133.4 10.0,17.0 Hz)6a 5.25(d,J = 17.0 Hz)117.6 5.28(d,J = 17.0) Hz)118.1 6b 5.08(dd,J = 10.0,5.12(d,J = 10.5 Hz)1.5 Hz)7 - 155.8 - 156.2 8 - 80.0 - 80.6 9 1.43(s)28.3 1.43(s)28.3 10 4.16(m) 61.3 - - 11 1.23(t,J = 7.5 Hz)14.2 - - | ||||||
100 % ee | With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 40.50 h; Resolution of racemate | 向装在12升顶升反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Acalase 2.4L(约425 mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。然后将反应温度在40℃保持24.5小时,在此期间将混合物的pH在1℃下调节至8.0。 5h和19。使用50%NaOH在水中5h时间点。在24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的过量过量。 100%的。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2×2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3×100mL),水(3×100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2-乙烯基环丙烷。羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%,210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后用50%H 2 SO 4将萃取过程中的水层酸化至pH 2并用MTBE(2×2L)。用水(3×100mL)洗涤MTBE萃取物并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%210nm,不含酯)。 | ||||||
100 % ee | With acalase In dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41 h; Sodium phosphate buffer; Resolution of racemate | 向装在12升顶升反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克ACALASE 2.4L。 (约425 ML)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%的NAOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-BOC-(LR,2S)/(LS,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NAOH水溶液在1.5小时和19. 5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。在24.5H后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的过量过量。是100%。然后用50%NAOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2×2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NAHC03(3×100mL),水(3×100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N- BOC-(1R,2S)/ - L-AMINO-2。 -VINYLCYCLOPROPANE羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层用50%H 2 SO 4酸化至pH 2并且用MTBE(2×2L)萃取.MTBE萃取液用水(3×100ML)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%210nm,不含酯).1R 2S-酯1S,2R-酸酯酸高(+)ESI,C 13 H 22 NO 4,[M + H] +,cal。( - )ESI,Cl 1H16N04,[M-Resoluti 256.1549,found 256.1542 H] - ,cal 226.1079,发现于大麻226.1089规格核磁共振观察到化学位移溶剂:CDCL3(质子号7.24 PPM,C-13号77.0 PPM)布鲁克DRX-500C:质子500.032 MHz,碳125.746 MHz位置质子(模式)C-13 Pro吨(模式)C-13 ppm ppm ppm ppm 1 ---- 40.9 ---- 40. 7 2 2.10(q,J = 9.0 Hz)34.1 2.17(q,J = 9.0 35.0 Hz)3b 1.46(br) 1.51,(br)4 ---- 170.8 ---- 175.8 5 5.74(ddd,J = 9.0,133.7 5.75(m)133.4 10.0,17.0 Hz)6a 5.25(d,J = 17.0 Hz)117.6 5.28(d ,J = 17.0 118.1 Hz)6b 5.08(dd,J = 10.0,5.12(d,J = 10.5 1.5 Hz)Hz)7 ---- 155.8 ---- 156.2 8 ---- 80.0 ---- 80.6 9 1.43(s)28.3 1.43(s)28.3 10 4.16(m)61.3 ---- ---- 11 1.23(t,J = 7.5 Hz)14.2 | ||||||
100 % ee | With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41.20 h; sodium phosphate buffer | 分辨率A向容纳在12升顶升反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Acalase 2.4L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850-L DMSO中的溶液。分钟。然后将反应温度保持在40℃下24.5h,在此期间使用50μl的NaOH水溶液将混合物的pH在1.5h和19.5h时间点调节至8.0。 24.5h后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的过量过量。是100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2×2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3×100mL),水(3×100mL)洗涤,真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%,在210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化至pH2,含50%用MTBE(2×2L)萃取H 2 SO 4。用水(3×100mL)洗涤MTBE萃取物并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%,在210nm,不含酯) )。 | ||||||
100 % ee | With water In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps-Na buffer | 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Heps.bul.Na缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc) 。)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 在离心后,用手性FPLC分析10μl上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||||
100 % ee | With water In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps-Na buffer | 在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100mM Heps.bul.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)。 )加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||||
100 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41.16 h; Aqueous phosphate buffer; Resolution of racemate Stage #2: With sulfuric acid In water |
向容纳在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4。 L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%(at)210纳摩尔(“nM”),不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后用50%H 2 SO 4将萃取过程酸化至pH 2并用MTBE(2.x.2L)萃取。用水(3.x.100mL)洗涤MTBE萃取物并蒸发,得到酸,为浅黄色固体( 42.74克;纯度:99%(at)210nM,不含酯)。 | ||||||
100 % ee | Stage #1: at 40℃; for 18 h; Heps.Na buffer Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide |
在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋N-Boc - /(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||||
100 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide; alcalase 2.4L; water In dimethyl sulfoxide at 39 - 40℃; sodium phosphate buffer; Resolution of racemate Stage #2: With sulfuric acid In water; dimethyl sulfoxide |
分辨率A向容纳在12升顶升反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为淡黄色固体(42.55g;纯度:97%(210nm,不含酸; 100%对映体过量)(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化至pH 2用50%H 2 SO 4并用MTBE(2.x.2L)萃取.MTBE萃取液用水(3.x.100mL)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%(在不升高的20升反应器中,将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)保持在38℃,以130rpm搅拌.4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America)将1升去离子水加入到反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。外消旋N-Boc-(1R,2S)的溶液。 )通过加料漏斗在1小时内将5升DMSO中的(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)加入到反应器中。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400ml)和水(3.x.400ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(210nm,不含酸; 100%ee); 10L 0.1M磷酸钠缓冲液(pH8)保持在40℃。在20升升高的反应器中,以360rpm搅拌。向反应器中加入1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度接近38℃时,用10将pH调节至8.0。 N NaOH。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液加入到反应器中。然后通过加料漏斗将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0 .2小时后,将反应冷却至25℃。反应混合物用10N NaOH将re调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500ml)和水(3.x.200ml)洗涤,蒸发,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%( at)210nm,不含酸; 100%ee)。 | ||||||
100 % ee | Stage #1: at 40℃; for 18 h; Heps.Na buffer Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide |
在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。以下列方式进行样品分析:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注射到HPLC柱上。 2)转化率测定:柱:YMC ODS A,4.6.x.50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2ml / min UV检测:210nm保留时间:酸,1.2min;酯,2.8分钟。 3)酯的过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6.x.150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HClO4水溶液(67/33)流速:0.75ml / min 。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸5.2分钟;外消旋物(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟。 | ||||||
98.6 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide; savinase 16L; water In dimethyl sulfoxide at 35 - 48℃; for 20.67 h; sodium borate buffer Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide |
将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20升顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升DI水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在一段时间内加入到反应器中。 40分钟,通过一个额外的漏斗。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时,将温度降低至35℃。在42小时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300ml)和水(3.x.300ml)洗涤,并蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101Ag;纯度:95.9%(at)210nm,不含酸; 98.6%ee)。 | ||||||
100 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 20 - 48℃; for 25 - 41.16 h; Enzymatic reaction; Resolution of racemate; sodium phosphate buffer Stage #2: With sulfuric acid In water |
9.N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的拆分;决议A;向容纳在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4。 L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空浓缩,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%(at)210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化用50%H 2 SO 4调节至pH 2并用MTBE(2.x.2L)萃取。用水(3.x.100mL)洗涤MTBE萃取物并浓缩,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度: 99%(at)210nm,不含酯);分辨率D;将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升顶升反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。向反应器中加入Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中经1小时加入反应器中。加漏斗。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400mL)和水(3.x.400mL)洗涤,并浓缩,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(210nm,不含酸; 100%ee);分辨率E; 10L 0.1M磷酸钠缓冲液(pH8)保持在40℃在20升升高的反应器中,以360rpm搅拌,向反应器中加入1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度接近38℃时,pH值为用10N NaOH调节至8.0。加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液。通过加料漏斗在1小时内将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。21小时后,将反应冷却至0℃。 25° C,用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500mL)和水(3.x.200mL)洗涤,浓缩,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%(在210nm处,不含酸; 100%ee)。晶体结构对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯已经通过单晶分析表征(X- ray NBNo。:52795-093,refcode:634592N1)。由于缺乏已知的手性中心或较重的原子,因此没有建立绝对构型。通过酰胺基和羰基氧原子(N ... O 3.159)之间的分子间氢键形成沿晶体a轴的链结构.N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2的结构 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯: | ||||||
100 % ee | at 40℃; for 90 h; Resolution of racemate; Heps.Na buffer; Enzymatic reaction | 决议B;在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中,向0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,用手性HPLC分析10微升(“μL”)上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||||
100 % ee | at 40℃; for 90 h; Heps.Na buffer; Resolution of racemate; Enzymatic reaction | 决议C;在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,用手性HPLC分析10μL上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,测定酯的对映体过量为100%。样品分析按以下方式进行:1)样品制备:约0.5mL反应混合物为与10体积的乙醇充分混合。离心后,将10μL上清液注射到HPLC柱上。 2)转化率测定:柱:YMC ODS A,4.6.x.50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,CH3CNGradient:30%B,1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟;在0.5分钟内45%至30%B。流速:2 mL / minUV检测:210 nm保留时间:酸,1.2 min;酯,2.8分钟。 3)酯的过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6.x.150mm,S-5μm移动相:CH 3 CN / 50mM HClO 4水溶液(67/33)流速:0.75mL / min。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸5.2min;外消旋物(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯酯18.5分钟和20.0分钟;(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟。 | ||||||
98.6 % ee | With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 35 - 48℃; for 66.66 h; Resolution of racemate; sodium borate buffer; Enzymatic reaction | 决议F;将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH9)在20升顶升反应器中保持在45℃,并以400rpm搅拌。将3升去离子水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。分钟,通过一个额外的漏斗。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时时,将温度降低至35℃。在42小时时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300mL)和水(3.x300mL)洗涤,并浓缩,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101Ag;纯度:95.9%(at)210nm,不含酸; 98.6%ee)。 | ||||||
100 % ee | With sodium hydroxide; alcalase 2.4L; water In dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 86.66 h; Resolution of racemate; Enzymatic reaction; Aqueous phosphate buffer | 向装在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4L。 (约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(IR,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。然后将反应温度保持在40℃24.5h,在此期间,使用50μl的NaOH水溶液,在1.5h和19.5h时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体积为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的对映体过量。 100%的。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2×2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3×100mL),水(3×100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(\\ R,2S)I-1-氨基2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%(at)210纳摩尔(“nM”),不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。来自萃取过程的水层然后用50%H 2 SO 4将其酸化至pH 2并用MTBE(2×2L)萃取。用水(3×100mL)洗涤MTBE萃取物并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%) (at)210nM,不含酯).1R,2S-酯1S,2R-酸 | ||||||
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
84.6% | With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 17 h; | 将底物(2g,6.1mmol)溶于无水二氯甲烷(24mL)中,缓慢加入三乙胺(0.85mL),反应溶液变粘;然后加入Boc 2 O(1.4g,6.1mmol),反应溶液为 在室温下搅拌17小时,LTC显示反应完全。将反应溶液转移至分液漏斗中,然后加入水(4mL),饱和碳酸氢钠溶液(4mL)和饱和盐水(4mL)。 用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,得到1.84g黄色油状物。柱色谱法得到1.32g(84.6%)纯产物,为无色油状物。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
100 % ee | With water In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps.Na buffer; Enzymatic reaction | 分辨率B在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) )加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μL”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | With water In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps.Na buffer; Enzymatic reaction | 分辨率C在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc) 。)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;在离心后,用手性HPLC分析10μL上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。以下列方式进行样品分析:1)样品制备:将约0.5mL反应混合物与10体积乙醇充分混合。离心后,将10μL上清液注射到HPLC柱上。 2)转化率测定:柱:YMC ODS A,4.6.x.50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,乙腈梯度:30%B,1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45分钟,持续1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2mL / min UV检测:210nm保留时间:酸,1.2分钟;酯,2.8分钟。 3)酯的过量 - 过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6.x.150mm,S-5μm流动相:乙腈/ 50mM HClO4水溶液(67/33)流速:0.75mL /分钟。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸5.2分钟;外消旋体(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟。 | ||||
98.6 % ee | With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 66.67 h; sodium borate buffer; Enzymatic reaction | 将分辨率F 5L的0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20L顶置反应器中保持在45℃并以400rpm搅拌。将3L DI水和4L Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2L DMSO中的溶液在40分钟内加入到反应器中。分钟通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时时,将温度降低至35℃。在42小时时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300mL)和水(3.x300mL)洗涤,并浓缩,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101g;纯度:95.9%,210nm,不含酸; 98.6%ee)。 | ||||
100 % ee | With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 25 h; Aqueous phosphate buffer; Enzymatic reaction | 将分辨率D 5L的0.3M磷酸钠缓冲液(pH 8)在20L顶置反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400mL)和水(3.x.400mL)洗涤,并浓缩,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%,210nm,不含酸; 100%ee)。将分辨率E 10 L的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 8)在20L顶升反应器中保持在40℃,并以360rpm搅拌。将1.5L Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10H NaOH将pH调节至8.0。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2L DMSO中的溶液在1小时内加入到反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。 21小时后,将反应冷却至25℃。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500mL)和水(3.x.200mL)洗涤,浓缩,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%@ 210nm,不含酸; 100%ee)。 | ||||
100 % ee | With Savinase (protease from Bacillus clausii) In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Resolution of racemate | 向24孔板(容量:10ml /孔)的孔中的0.5mL 100mMHeps-Na缓冲液(pH8.5),0.1mL的Savinase 16. 0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在40℃下以250rpm温育另外3天,然后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | With Esperase (protease from Bacillus halodurans) In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Resolution of racemate | 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mMHeps * Na缓冲液(pH8.5),0.1mlEsperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。以下列方式进行样品分析:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注射到HPLC柱上。 2)转化率测定:柱:YMC ODS A,4.6×50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2ml / min UV检测:210nm保留时间:酸,1.2min;酯,2.8分钟。 3)酯的过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6×150mm,S-5Rm流动相:MeCN / 50mM HCl104水溶液(67/33)流速:0.75ml / min。 UV检测:210nm。保留时间:(IS,2R)异构体为酸:5.2分钟; Rcaemate:18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)异构体酯:18.5分钟。 | ||||
100 % ee | With Savinase In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps Na buffer; Resolution of racemate | 向24孔板(容量:10ml /孔)的孔中的0.5mL-100mM HEPSNA缓冲液(pH8.5),0.1mL的Savinase 16. 0L(来自BACILLUS CLAUSII的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(LS,2R)-L-AMINO-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | With Esperase In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps Na buffer; Resolution of racemate | 在24孔板(容量:10ML / WELL)的孔中加入0.5ml 100mM HEPS * NA缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8. 0L,(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) )加入外消旋的N- BOC-(LR,2S)/(1S,2R)-L-AMINO-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1ML乙醇充分混合; 在CENRIFUGATION后,用手性HPLC分析10μL上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | at 40℃; for 90 h; | 分辨率B在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中的0.5mL 100mM HepsoNa缓冲液(pH8.5),0.1mL的Savinase 16. 0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) 加入外消旋的N-Boc-(1R,25)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“凝胶”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在250rpm,40℃下再培养3天,然后向孔中加入4mL乙醇。 A.fter centrimgation,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | at 40℃; for 90 h; | 分辨率C在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM HepsoNa缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8. OL,(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) )加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在250rpm,40℃下再培养3天,然后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41.17 h; Aqueous phosphate buffer; Resolution of racemate | 向装在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Acalase 2.4L。 (约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19. 5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。在24.5h后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的过量过量。是100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2×2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3×100mL),水(3×100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后用50%H 2 SO 4将来自萃取过程的水层酸化至pH 2。用MTBE(2×2L)萃取.MTBE萃取液用水(3×100mL)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%210nm,不含酯)。以下列方式进行分析:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注入HPLC柱2)转化测定:柱:YMC ODS A,4.6×50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2毫升/分钟LTV检测:210纳米保留时间:酸,1.2分钟;酯,2.8分钟。 3)酯的过量 - 过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6×150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HC104水溶液(67/33)流速:0.75ml / min。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)异构体为酸:5.2分钟; Rcaemate:18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)异构体酯:18.5分钟。 | ||||
100 % ee | With Savinase In ethanol; dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps Na buffer; Resolution of racemate | 在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100mM HepsoNa缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16. 0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,用手性HPLC分析10微升(“,ul”)上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。以下列方式进行样品分析:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注入HPLC柱2)转化测定:柱:YMC ODS A,4.6×50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2毫升/分钟LTV检测:210纳米保留时间:酸,1.2分钟;酯,2.8分钟。 3)酯的过量 - 过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6×150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HC104水溶液(67/33)流速:0.75ml / min。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)异构体为酸:5.2分钟; Rcaemate:18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)异构体酯:18.5分钟。 | ||||
100 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41.17 h; Sodium phosphate buffer; Resolution of racemate Stage #3: With sulfuric acid In water |
向容纳在12升顶升反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Acalase 2.4。 L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%(at)210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化用50%H 2 SO 4调节至pH 2并用MTBE(2.x.2L)萃取。用水(3.x.100mL)洗涤MTBE萃取物并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度: 99%(at)210nm,不含酯)。 | ||||
39.6 % ee | With Esperase In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 18 h; Heps.Na buffer; Resolution of racemate | 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
44.3 % ee | With Savinase In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 18 h; Heps.Na buffer; Resolution of racemate | 在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中,0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | With Savinase 16.0 L In water; dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; HepsNa buffer; Resolution of racemate | 在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100毫摩尔(“mM”)HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc) 。)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | With Esperase 8.0 L In water; dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; HepsNa buffer; Resolution of racemate | 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 25 h; Aqueous phosphate buffer; Resolution of racemate | 将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400ml)和水(3.x.400ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at)210nM,不含酸; 100%ee)。将分辨率E 10 L的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 8)在20升升高的反应器中保持在40℃,以360rpm搅拌。将1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。 21小时后,将反应冷却至25℃。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500ml)和水(3.x.200ml)洗涤,蒸发,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%( at)210nM,不含酸; 100%ee)。 | ||||
98.6 % ee | With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 66 h; sodium borate buffer; Resolution of racemate | 将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20升顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升去离子水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。分钟,通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时,将温度降低至35℃。在42小时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300ml)和水(3.x300ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基 - 2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101Ag;纯度:95.9%(at)210nM,不含酸; 98.6%ee)。 | ||||
100 % ee | With savinase 16.0 L In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps.Na buffer; Resolution of racemate | 在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中,0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | With sodium hydroxide; alcalase 2.4L In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 25 h; Aqueous phosphate buffer; Resolution of racemate | 将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400ml)和水(3.x.400ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at)210nm,不含酸; 100%ee)。将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400ml)和水(3.x.400ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at)210nm,不含酸; 100%ee)。 | ||||
98.6 % ee | With sodium hydroxide; savinase 16L In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 66 h; borate buffer; Resolution of racemate | 将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20升顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升DI水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。分钟,通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时,将温度降低至35℃。在42小时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300ml)和水(3.x300ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)A-1-氨基 - 2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101Ag;纯度:95.9%(at)210nm,不含酸; 98.6%ee)。 | ||||
100 % ee | With esperase 8.0L In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps.Na buffer; Resolution of racemate | 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。样品分析以下列方式进行:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注射到HPLC柱上。 2)转化率测定:柱:YMC ODS A,4.6.x.50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2ml / min UV检测:210nm保留时间:酸,1.2min;酯,2.8分钟。 3)酯的过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6.x.150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HClO4水溶液(67/33)流速:0.75ml / min 。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸5.2分钟;外消旋物(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟。 | ||||
100 % ee | With savinase 16.0L In water; dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps*Na buffer; Enzymatic reaction; Resolution of racemate | 在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100毫摩尔(“mM”)HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausi的蛋白酶)(Novozymes North America Inc) 。)加入外消旋的N-Boc-(1R,25)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在250rpm,40℃下再培养3天,然后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | With esperase 8.0L In water; dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps*Na buffer; Enzymatic reaction; Resolution of racemate | 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Hepsva缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋的N-Boc-(1R,25)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在250rpm,40℃下再培养3天,然后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | With sodium hydroxide; alcalase 2.4L In water; dimethyl sulfoxide at 38 - 48℃; for 25 - 86.66 h; Resolution of racemate; Aqueous phosphate buffer; Enzymatic reaction | 将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。通过1小时的时间将外消旋的N-Boc-(1R,25y(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液加入到反应器中。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,反应缓慢冷却至室温(约25℃)。用10μlNOH将反应混合物的pH调节至8.5,用MTBE(2×4L)萃取混合物,用5%NaHCO3(3×400ml)和水洗涤合并的MTBE萃取液( 3×400ml),蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at) )210nM,不含酸; 100%ee)。分辨率E10L的0.1M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在40℃,搅拌在360转。将1.5升Alcalase 2.4L(νovozymesNorthAmerica Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。在一段时间内将外消旋的N-Boc-(1R,25)/(1“S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液加入反应器中然后将反应温度调节至40℃,3小时后,用10μlNOH将pH调节至8.0,21小时后,将反应冷却至25℃。反应混合物的pH值用10μlNOH将混合物用MTBE(2×5L)萃取,合并的MTBE萃取液用5%NaHCO3(3×500ml)和水(3×200ml)洗涤,蒸发得到将110克黄色油状物在真空下置于室温下,得到对映体纯的N-Boc - (1R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体( 101g;纯度:97.9%(at)210nM,不含酸; 100%ee)。 | ||||
98.6 % ee | With Savinase 16L, Type EX; sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 66 h; Enzymatic reaction; sodium borate buffer; Resolution of racemate | 将L的0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20升的顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升DI水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,25y(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10μlNOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,酯的对映体积超过72%,将pH调节至室温。用10μlNOH滴加9.0。在24小时,温度降至35℃。在42小时,温度升至48℃,用10μlNaOH将pH调节至9.0。在48小时停止加热,反应是缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2×4L)萃取混合物。用5%νaHCO3洗涤合并的MTBE萃取物。 (6×300ml)和水(3×300ml),蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(IR,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯黄色晶体(101 A g;纯度:95.9%(at)210nM,不含酸; 98.6%ee)。 | ||||
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
49.1% | With Alcalase; sodium hydroxide In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 72 h; | 中间体C5:(1R,2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯按照流程III的步骤,将Alcalase 2.4L(100mL)溶于40℃的缓冲液(500ml)中, 用50%NaOH将pH调节至~8。 向混合物中滴加C4(26.0g,0.11mol)的DMSO(100mL)溶液。 再搅拌72小时后,将pH调节至~8.5。 然后将混合物用水和EA萃取两次。 将合并的有机层用1N HCl和盐水洗涤,用Na 2 SO 4干燥,过滤,浓缩并通过快速柱色谱法纯化,得到标题化合物C5(13.0g,49.1%,100%ee),为浅黄色油状物。 | ||||
100 % ee | at 40℃; for 18 h; Heps. Na buffer | 分辨率BTo 0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5)在24孔板的孔中(容量:10mL /孔),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) 加入(1R,2S)/(1S,2R)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,使用以下程序测定对映体过量的酯:44.3%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合。。 离心后,用手性HPLC分析10微升(“pL”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | at 40℃; for 18 h; Heps. Na buffer | 分辨率CTo 0.5 mL 100 mM Heps.Na缓冲液(pH 8.5),在24孔板的孔中(容量:10 mL /孔),0.1 mL Esperase 8.0 L,(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) )加入(1R,2S)/(1S,2R)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,使用以下程序测定对映体过量的酯:39.6%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合。; 在离心后,用手性HPLC分析10μL上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
96.9 % ee | With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 23 - 24 h; Sodium phosphate buffer | 将0.3M磷酸钠缓冲液(pH8,5L)在38℃下在20L顶置反应器中的溶液以130rpm搅拌并用4L Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1L处理。去离子水。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。在1小时内将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5L DMSO中的溶液加入到反应器中通过加法漏斗。将反应温度调节至48℃并搅拌21小时,此时酯的对映体过量达到99.3%。在24小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400mL)和水(3.x.400mL)洗涤,并浓缩,得到对映体纯的(1R,2S)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷。羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at)210nm,不含酸; 100%ee)。溶解于10L 0.1M磷酸钠缓冲液(pH8)的40°溶液中在以360rpm搅拌的20L顶升反应器中,加入1.5L Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。通过加入,在1小时内将(1R,2S)/(1S,2R)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2L DMSO中的溶液加入到反应器中漏斗。然后将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。 21小时后,将反应冷却至25℃。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500mL)和水(3.x.200mL)洗涤,浓缩,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的(1R,2S)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒晶体(101g;纯度:97.9%(at)) 210nm,不含酸; 100%ee)。对映体纯的(1R,2S)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的晶体结构已经通过单晶分析(X射线NBNo。 :52795-093,refcode:634592N1)。由于缺乏已知的手性中心或较重的原子,因此没有建立绝对构型。沿晶体a轴的链结构通过酰胺基和羰基氧原子(N ... O 3.159)之间的分子间氢键形成。 | ||||
98.6 % ee | With sodium hydroxide In water at 25 - 45℃; for 200.67 h; Sodium borate buffer | 将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在45℃下在200L转速反应器中以400rpm搅拌的溶液用3L去离子水和4L Savinase 16L(EX型)处理(Novozymes)北美公司)。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。通过加入,在40分钟内将(1R,2S)/(1S,2R)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2L DMSO中的溶液加入到反应器中漏斗。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时时,将温度降低至35℃。在42小时时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300mL)和水(3.x.300mL)洗涤并浓缩,得到对映体纯的(1R,2S)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酸乙酯,为浅黄色晶体(101Ag;纯度:95.9%(210nm,不含酸; 98.6%ee)。 | ||||
98.6 % ee | With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 35 - 48℃; Sodium borate buffer | 将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20升顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升去离子水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。 min,通过一个额外的漏斗。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时,将温度降低至35℃。在42小时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300ml)和水(3.x.300ml)洗涤,并蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101g;纯度:95.9%(at)210nm,不含酸; 98.6%ee)。 | ||||
100 % ee | Stage #1: at 40℃; for 18 h; Na buffer Stage #2: at 40℃; for 72 h; HPLC |
在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
100 % ee | With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 38 - 48℃; for 25.17 h; Sodium phosphate buffer | 分辨率A向容纳在12升顶升反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为淡黄色固体(42.55g;纯度:97%(210nm,不含酸; 100%对映体过量)(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化至pH 2用50%H 2 SO 4并用MTBE(2.x.2L)萃取.MTBE萃取液用水(3.x.100mL)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%( 210nm,不含酯); 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)的分辨率DL在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌.4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America)将1升去离子水加入到反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。外消旋N-溶液通过加料漏斗在1小时内将Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液加入到反应器中。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400ml)和水(3.x.400ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at)210nm,不含酸; 100%ee)。将分辨率E 10 L的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 8)在20升升高的反应器中保持在40℃,以360rpm搅拌。将1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过加法漏斗。然后将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。 21小时后,将反应冷却至25℃。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500ml)和水(3.x.200ml)洗涤,蒸发,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%( at)210nm,不含酸; 100%ee)。通过单晶分析(X射线NBNo。:52795-093,refcode:634592N1)表征了晶体结构对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯。由于缺乏已知的手性中心或较重的原子,因此没有建立绝对构型。沿晶体a轴的链结构通过酰胺基和羰基氧原子(N ... O 3.159)之间的分子间氢键形成。 | ||||
100 % ee | Stage #1: at 40℃; for 18 h; Sodium buffer Stage #2: at 40℃; for 72 h; HPLC |
在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中,0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||
更多 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
100 % ee | With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 39 - 40℃; for 67.17 h; Sodium phosphate buffer | 向装在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25L,pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4L(约425)。 mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入(1R,2S)/(1S,2R)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间,使用50μl的NaOH水溶液,在1.5小时和19.5小时的时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),此时酯的过量过量。确定为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,然后真空浓缩,得到对映体纯的(1R,2S)N-Boc-1-氨基2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%(210nm,不含酸; 100%对映体过量)(“ee”)。萃取过程中的水层用50%调节至pH2。用硫酸钠(2.x.2L)萃取。用水(3.x.100mL)洗涤MTBE萃取物并浓缩,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%(at)210 nm,不含酯)。 | ||||||
100 % ee | With water; sodium hydroxide In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 25 h; Aqueous phosphate buffer; Enzymatic reaction | 将10L的0.1M磷酸钠缓冲液(H 8)在20升的顶升反应器中保持在40℃,以360rpm搅拌。将1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过加法漏斗。然后将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。 21小时后,将反应冷却至25℃,用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500mL)和水(3.x.200mL)洗涤,浓缩,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%(在210nm处,不含酸; 100%ee)。晶体结构对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯已经通过单晶分析表征(X- ray NBNo。:52795-093,refcode:634592N1)。由于缺乏已知的手性中心或较重的原子,因此没有建立绝对构型。沿晶体a轴的链结构通过酰胺基和羰基氧原子(N ... O 3.159)之间的分子间氢键形成。 | ||||||
100 % ee | Stage #1: at 40℃; for 90 h; Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide |
在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100mM HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和溶液。 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||||
100 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide; Alcalase In water; dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide |
向容纳在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4。 L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为淡黄色固体(42.55g;纯度:97%(210nm,不含酸; 100%对映体过量)(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化至pH 2用50%H 2 SO 4并用MTBE(2.x.2L)萃取.MTBE萃取液用水(3.x.100mL)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%( 210纳米,不含酯) | ||||||
100 % ee | Stage #1: at 40℃; for 90 h; Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide |
在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。以下列方式进行样品分析:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注射到HPLC柱上。 2)转化率测定:柱:YMC ODS A,4.6.x.50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2ml / min UV检测:210nm保留时间:酸,1.2min;酯,2.8分钟。 3)酯的过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6.x.150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HClO4水溶液(67/33)流速:0.75ml / min 。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸5.2分钟;外消旋物(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟。 | ||||||
100 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide; Alcalase In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 25 h; Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide |
将10L 0.1M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在40℃,以360rpm搅拌。将1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。 21小时后,将反应冷却至25℃。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500ml)和水(3.x.200ml)洗涤,蒸发,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%( 210nm,不含酸; 100%ee)。晶体结构对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯已通过单晶分析(X射线NBNo)表征。:52795-093,refcode:634592N1)。由于缺乏已知的手性中心或较重的原子,没有建立绝对构型。通过酰胺基团之间的分子间氢键形成沿晶体a轴的链结构。和羰基氧原子(N,O 3.159)。 | ||||||
100 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide; Alcalase; water In dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide |
将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400ml)和水(3.x.400ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(210nm,不含酸; 100%ee)。 | ||||||
100 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 25 - 45℃; Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide |
将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20升顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升DI水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。分钟,通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时,将温度降低至35℃。在42小时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300ml)和水(3.x300ml)洗涤,并蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基 - 2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101Ag;纯度:95.9%(210nm,不含酸; 98.6%ee)。 | ||||||
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
100 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 25 - 40.5 h; Aqueous sodium phosphate buffer; Enzymatic reaction; Resolution of racemate |
决议A;向装在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4L。 (约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在一段时间内加入外消旋的N-Boc-(Li 2,25)/(1“S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 40分钟,然后将反应温度保持在40℃,保持24.5小时,在此期间,使用50%NaOH水溶液,在1.5小时和19.5小时的时间点将混合物的pH调节至8.0。在24.5小时后,反应温度超过测定酯为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的对映体过量为100%。反应混合物的pH值为然后用50%NaOH调节至8.5,用MTBE(2×2L)萃取所得混合物,然后用5%νHCHC3(3×100mL),水(3×100mL)洗涤合并的MTBE萃取物,并蒸发。真空,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g; p尿液:97%(at)210纳摩尔(“nM”),不含酸;然后将来自萃取过程的水层用50%H 2 SO 4酸化至pH 2并用MTBE(2×2L)萃取。将MTBE萃取液用水(3×100mL)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%(at)210nM,不含酯)。决议D;将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。通过1小时的时间将外消旋的N-Boc-(1R,25y(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液加入到反应器中。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,反应缓慢冷却至室温(约25℃)。用10μlNaOH将反应混合物的pH调节至8.5,用MTBE(2×4L)萃取混合物,用5%νHCHC3(3×400ml)和水洗涤合并的MTBE萃取液( 3×400ml),蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at) )210nM,不含酸; 100%ee);将分辨率E10L的0.1M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在40℃,搅拌d在360转/分钟。将1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。将外消旋的N-Boc-(Li 2,25)/(1“S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液加入到反应器中。然后将反应温度调节至40℃,3小时后,用10μlNOH将pH调节至8.0,21小时后,将反应冷却至25℃。用10μlNOH将混合物调节至8.5,用MTBE(2×5L)萃取混合物,用5%NaHCO3(3×500ml)和水(3×200ml)洗涤合并的MTBE萃取液,蒸发至得到110克黄色油状物。将该油状物置于室温下室内真空下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体。 (101g;纯度:97.9%(at)210nM,不含酸; 100%ee)。晶体结构对映体纯的N-Boc-(\\ R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸通过单晶分析(X射线νBNo:52795-093,refcode:634592N1)表征了乙酯。由于缺乏已知的手性中心或较重的原子,因此没有建立绝对构型。通过酰胺基和羰基氧原子(N ... 0 3.159 A)之间的分子间氢键形成沿结晶α轴的链结构.N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2的结构 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯:N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的结构:晶体数据:实验:化学式:C13H21ν1O4结晶晶体系:正交晶体源:MTBESpace组: Pl1I1I1水晶描述:Colorle | ||||||
100 % ee | With water In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps-Na buffer; Enzymatic reaction; Resolution of racemate | 决议C;在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和加入外消旋的N-Boc-(1R,25)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在250rpm,40℃下再培养3天,然后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,测定酯的对映体过量为100%。样品分析按以下方式进行:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物混合与10体积的EtOH一起使用。离心后,将10μl上清液注射到HPLC柱上.2)转化测定:柱:YMC ODS A,4.6×50毫米(“mm”),S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2ml / min UV检测:210nM保留时间:酸,1.2min;酯,2.8分钟.3)酯的过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6×150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HClO4水溶液(67/33)流速:0.75毫升/分钟。紫外检测:210 nM。保留时间:(15r,2i) - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸5.2分钟;外消旋物(二氢呋喃,25)/(15r,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟20分钟;(1α,25)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟。 | ||||||
100 % ee | With water In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps-Na buffer; Enzymatic reaction; Resolution of racemate | 决议B;在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100毫摩尔(“mM”)HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausi的蛋白酶)(Novozymes North America Inc) 。)加入外消旋的N-Boc-(Li 2,25)/(15r,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在250rpm,40℃下再培养3天,然后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。 | ||||||
98.6 % ee | Stage #1: With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; Aqueous sodium borate buffer; Enzymatic reaction; Resolution of racemate |
决议F;将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH9)在20升顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升DI水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,25y(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10μlNOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,酯的对映体积超过72%,将pH调节至室温。用10μlNOH滴加9.0,24小时,温度降至35℃,42小时,温度升至48℃,用10N NaOH调节pH至9.0,48小时停止加热,反应结束。缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2×4L)萃取混合物。用5%NaHCO 3洗涤合并的MTBE萃取物。 (6×300ml)和水(3×300ml),蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯。 t黄色晶体(101 A g;纯度:95.9%(at)210nM,不含酸; 98.6%ee)。 | ||||||
更多 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
49.9% | Supercritical conditions | 通过SFC分离化合物37C(1g),得到两种异构体。 SFC方法:柱:AY(250mm×30mm,1um)流动相:A:CO7 13:0.1%NH 3 H 2 O·ETOH; 梯度:B的15%; 流速:60mL / in。化合物37C用SFC分离,得到化合物371)(500mg,收率:49.9%)(Rt 149mm)和化合物37E(450mg,收率:259%)(Rt = 2.68mm) )都是黄油。 1 1-1 NMR(400MHz,DMSO-d6)764(s,1H),567-554(m,1FF)。 5.21(hr d,J :::: 17.2 Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.10-394(rn,2H),2.08(q,J :::: 8.7 Hz,lET),157 - 1.44(m,1H),1.38-1.31(m,9H),127-123(m,1H),1.18-1.10(m,3H)。 MS(ESI m / z(M100Y 155.8.'HMR(400'llTz,DMSO-d6)5 7.64(s,1H),5.67-5.54(m,1H),5.21(hr d,J = 17.0Hz,1H) ,5.04(dd,J = 1.7,10.3Hz,1H),4.11-3.95(m,2H),2.08(q,J = 8.8Hz,1H),1.54(brdd,J = 5.4,7.2Hz,1H), 1.38-1.31(m,9H),1.27-1.23(m,1H),1.19-1.10(m,3H).MS(ESI)m /(M-i00 1559 .. |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
100 % ee | With Esperase In ethanol; dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps Na buffer; Resolution of racemate | 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Heps * Na缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8. 0L,(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America)加入外消旋的N-Boc-(1R,22 /(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,10用手性HPLC分析上清液,向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在40℃,250℃下再培养3天,然后加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%;样品分析为carr。以下列方式进行:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注入HPLC柱2)转化测定:柱:YMC ODS A,4.6×50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2毫升/分钟LTV检测:210纳米保留时间:酸,1.2分钟;酯,2.8分钟。 3)酯的过量 - 过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6×150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HC104水溶液(67/33)流速:0.75ml / min。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)异构体为酸:5.2分钟; Rcaemate:18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)异构体酯:18.5分钟。 |
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一般 | |
编码 | 说明 |
P101 | 如需求医,请随身携带产品容器或标签。 |
P102 | 切勿让儿童接触。 |
P103 | 使用前请看明标签。 |
预防 | |
编码 | 说明 |
P201 | 使用前取得专用说明。 |
P202 | 在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。 |
P210 | 远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。 |
P211 | 切勿喷洒在明火或其他点火源上。 |
P220 | 远离服装和其他可燃材料。 |
P221 | 采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。 |
P222 | 不得与空气接触。 |
P223 | 由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。 |
P230 | 保持湿润。 |
P231 | 用惰性气体处理。 |
P232 | 防潮。 |
P233 | 保持容器密闭。 |
P234 | 只能在原容器中存放。 |
P235 | 保持低温。 |
P240 | 搁置/结合容器和接收设备。 |
P241 | 使用防爆的电气/通风/照明等设备。 |
P242 | 只使用不产生火花的工具。 |
P243 | 采取防止静电放电的措施。 |
P244 | 阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。 |
P250 | 不得遭受研磨/冲击/摩擦等 |
P251 | 高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。 |
P260 | 不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P261 | 避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P262 | 严防进入眼中、接触皮肤或衣服。 |
P263 | 怀孕和哺乳期间避免接触。 |
P264 | 处理后要彻底清洗...... |
P265 | 处理后请将皮肤彻底洗净。 |
P270 | 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 |
P271 | 只能在室外或通风良好处使用。 |
P272 | 受沾染的工作服不得带出工作场地。 |
P273 | 避免释放到环境中。 |
P280 | 戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。 |
P281 | 根据需要使用个人防护装备。 |
P282 | 戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。 |
P283 | 穿防火或阻燃服装。 |
P284 | 佩戴呼吸防护装置。 |
P285 | 如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。 |
P231 + P232 | 在惰性气体下处理。 防潮。 |
P235 + P410 | 保持凉爽。 避免日晒。 |
响应 | |
编码 | 说明 |
P301 | 如误吞咽: |
P301 + P310 | 如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。 |
P301 + P312 | 如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P301 + P330 + P331 | 如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐 |
P302 | 如皮肤沾染: |
P302 + P334 | 如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P302 + P350 | 如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P302 + P352 | 如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。 |
P303 | 如皮肤(或头发)沾染: |
P303 + P361 + P353 | 如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。 |
P304 | 如误吸入: |
P304 + P312 | 如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生…… |
P304 + P340 | 如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P304 + P341 | 如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P305 | 如进入眼睛: |
P305 + P351 + P338 | 如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P306 | 如沾染衣服: |
P306 + P360 | 如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P307 | 如果暴露: |
P307 + P311 | 如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P308 | 如接触到或相关暴露: |
P308 + P313 | 如接触到或相关暴露:求医/就诊。 |
P309 | 如果暴露或感觉不适: |
P309 + P311 | 如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。 |
P310 | 立即呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P311 | 呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P312 | 如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P313 | 求医/就诊。 |
P314 | 如感觉不适,须求医/就诊。 |
P315 | 立即求医/就诊。 |
P320 | 紧急的具体治疗(见本标签上的……)。 |
P321 | 具体治疗(见本标签上的……)。 |
P322 | 具体措施(见本标签上的……)。 |
P330 | 漱口。 |
P331 | 不得引吐。 |
P332 | 如发生皮肤刺激: |
P332 + P313 | 如发生皮肤刺激:求医/就诊。 |
P333 | 如发生皮肤刺激或皮疹: |
P333 + P313 | 如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。 |
P334 | 浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P335 | 掸掉皮肤上的细小颗粒。 |
P335 + P334 | 刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。 |
P336 | 用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。 |
P337 | 如长时间眼刺激: |
P337 + P313 | 如眼刺激持续不退:求医/就诊。 |
P338 | 如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P340 | 将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P341 | 如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P342 | 如有呼吸系统病症: |
P342 + P311 | 如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P350 | 用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P351 | 用水小心冲洗几分钟。 |
P352 | 用水充分清洗/…… |
P353 | 用水清洗皮肤/淋浴。 |
P360 | 立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P361 | 立即脱掉所有沾染的衣服。 |
P362 | 脱掉沾染的衣服。 |
P363 | 沾染的衣服清洗后方可重新使用。 |
P370 | 火灾时: |
P370 + P376 | 火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。 |
P370 + P378 | 火灾时:使用……灭火。 |
P370 + P380 | 如果发生火灾:疏散区域。 |
P370 + P380 + P375 | 火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P371 | 在发生大火和大量泄漏的情况下: |
P371 + P380 + P375 | 如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P372 | 爆炸危险 |
P373 | 火烧到爆炸物时切勿救火。 |
P374 | 在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。 |
P375 | 因有爆炸危险,须远距离救火。 |
P376 | 如能保证安全,可设法堵塞泄漏。 |
P377 | 漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。 |
P378 | 使用……灭火。 |
P380 | 撤离现场。 |
P381 | 在安全的前提下,消除一切火源 |
P390 | 吸收溢出物,防止材料损坏。 |
P391 | 收集溢出物。 |
存储 | |
编码 | 说明 |
P401 | 存放须遵照…… |
P402 | 存放于干燥处。 |
P402 + P404 | 存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。 |
P403 | 存放于通风良好处。 |
P403 + P233 | 存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。 |
P403 + P235 | 存放在通风良好的地方。 保持凉爽。 |
P404 | 存放于密闭的容器中。 |
P405 | 存放处须加锁。 |
P406 | 存放于耐腐蚀的容器中。 |
P407 | 堆垛或托盘之间应留有空隙。 |
P410 | 防日晒。 |
P410 + P403 | 避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。 |
P410 + P412 | 防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P411 | 贮存温度不超过…… |
P411 + P235 | 贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。 |
P412 | 不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P413 | 温度不超过……时,贮存散货质量大于…… |
P420 | 单独存放。 |
P422 | 将内容存储在…… |
处理 | |
编码 | 说明 |
P501 | 根据……来处置内装物/容器 |
P502 | 有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商 |
物理危险 | |
编码 | 说明 |
H200 | 不稳定爆炸物 |
H201 | 爆炸物;整体爆炸危险 |
H202 | 爆炸物;严重迸射危险 |
H203 | 爆炸物;起火、爆炸或迸射危险 |
H204 | 起火或迸射危险 |
H205 | 遇火可能整体爆炸 |
H220 | 极其易燃气体 |
H221 | 易燃气体 |
H222 | 极其易燃气雾剂 |
H223 | 易燃气雾剂 |
H224 | 极其易燃液体和蒸气 |
H225 | 高度易燃液体和蒸气 |
H226 | 易燃液体和蒸气 |
H227 | 可燃液体 |
H228 | 易燃固体 |
H240 | 加热可能爆炸 |
H241 | 加热可能起火或爆炸 |
H242 | 加热可能起火 |
H250 | 暴露在空气中会自燃 |
H251 | 自热;可能燃烧 |
H252 | 数量大时自热;可能燃烧 |
H260 | 遇水会释放出可燃气体,可能会自燃 |
H261 | 遇水放出易燃气体 |
H270 | 可能导致或加剧燃烧;氧化剂 |
H271 | 可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂 |
H272 | 可能加剧燃烧;氧化剂 |
H280 | 内装高压气体;遇热可能爆炸 |
H281 | 内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤 |
H290 | 可能腐蚀金属 |
健康危险 | |
编码 | 说明 |
H300 | 吞咽致命 |
H301 | 吞咽中毒 |
H302 | 吞咽有害 |
H303 | 吞咽可能有害 |
H304 | 吞咽并进入呼吸道可能致命 |
H305 | 吞咽并进入呼吸道可能有害 |
H310 | 和皮肤接触致命 |
H311 | 和皮肤接触有毒 |
H312 | 和皮肤接触有害 |
H313 | 皮肤接触可能有害 |
H314 | 造成严重皮肤灼伤和眼损伤 |
H315 | 造成皮肤刺激 |
H316 | 造成轻微皮肤刺激 |
H317 | 可能导致皮肤过敏反应 |
H318 | 造成严重眼损伤 |
H319 | 造成严重眼刺激 |
H320 | 造成眼刺激 |
H330 | 吸入致命 |
H331 | 吸入有毒 |
H332 | 吸入有害 |
H333 | 吸入可能有害 |
H334 | 吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难 |
H335 | 可引起呼吸道刺激 |
H336 | 可引起昏睡或眩晕 |
H340 | 可能导致遗传性缺陷 |
H341 | 怀疑会导致遗传性缺陷 |
H350 | 可能致癌 |
H351 | 怀疑会致癌 |
H360 | 可能对生育能力或胎儿造成伤害 |
H361 | 怀疑对生育能力或胎儿造成伤害 |
H362 | 可能对母乳喂养 的儿童造成伤害 |
H370 | 对器官造成损害 |
H371 | 可能对器官造成损害 |
H372 | 长期或重复接触会对器官造成伤害 |
H373 | 长期或重复接触可能对器官造成伤害 |
环境危险 | |
编码 | 说明 |
H400 | 对水生生物毒性极大 |
H401 | 对水生生物有毒 |
H402 | 对水生生物有害 |
H410 | 对水生生物毒性极大并具有长期持续影响 |
H411 | 对水生生物有毒并具有长期持续影响 |
H412 | 对水生生物有害并具有长期持续影响 |
H413 | 可能对水生生物造成长期持续有害影响 |
H420 | 破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境 |
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