(1R,2S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯

CAS号:259217-95-3

CAS号259217-95-3, 是环丙烷类化合物, 分子量为255.31, 分子式C13H21NO4, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供259217-95-3批次质检(如NMR, HPLC, GC)等检测报告。

(1R,2S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

(1R,2S)-Ethyl 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-vinylcyclopropanecarboxylate

货号:BD234022 (1R,2S)-Ethyl 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-vinylcyclopropanecarboxylate 标准纯度:, 97%
259217-95-3
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1. 合成:259217-95-3

N/A

259214-55-6

259217-95-3

产率 合成条件 实验参考步骤
100 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide; disodium hydrogenphosphate; phosphoric acid In water; dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41.17 h;
Stage #2: With sulfuric acid In water
分辨率A向装在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Acalase 2.4。 L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19. 5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。在24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的过量过量。 100%的。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2×2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3×100mL),水(3×100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷。羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.5g;纯度:97%,210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后用50%H2SO4将萃取过程中的水层酸化至pH2。用MTBE(2×2L)萃取.MTBE萃取液用5水(3×100mL)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%210nm,不含酯)。 H 10 H 0 0 7 N 1 11 0 7 N ,,,“1 4 3 2 6 3 2 6 5 1 R,2S-酯1 S,2R-酸酯酸高(+)ESI,C 13 H 22 NO 4,[M + H] +,( - )ESI,Cl 1H16N04,[M-分辨率cal.256.1549,实测值256.1542H] - ,cal.226.1079,发现质谱226.1089 NMR观察到化学位移溶剂:CDCl3(质子8 7.24ppm,C- 13 8 77.0 ppm)Bruker DRX-SOOC:质子500.032MHz,碳125.746 MHz位置质子(模式)C-13质子(模式)C-13 ppm ppm ppm ppm 1 ---- 40.9 ---- 40.7 2 2.10(q,J = 9.0 Hz)34.1 2.17(q,J = 9.0 35.0 Hz)3a 1.76(br)23.2 1.79(br)23.4 3b 1.46(br)1.51,(br)4 ---- 170.8 ---- 175.8 5 5.74(ddd,J = 9.0,133.7 5.75(m)133.4 10.0,17.0Hz)6al 5.25(d,J = 17. 0 Hz)117。6 5. 28(d,'J = 17. 0'118。 1 Hz)6b 5.08(dd,J = 10.0,5.12(d,J = 10.5 1.5 Hz)Hz)7 ---- 155.8 ---- 156.2 8 ---- 80.0 ---- 80.6 9 1.43(s )28.3 1.43(s)28.3 10 4.16(m)61.3 ---- ---- 10 4.16(m)61。3 ---- 11 1.23(t,J = 7.5 Hz)14.2
100 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41.17 h; Aqueous phosphate buffer; Enzymatic reaction
Stage #2: With sulfuric acid In water; dimethyl sulfoxide
2.N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的拆分分辨率A至磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25L,pH8)的水溶液)将该容器装在12升升高的反应器中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空浓缩,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为淡黄色固体(42.55g;纯度:97%(210nm,不含酸; 100%对映体过量)(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化至pH 2用50%H 2 SO 4并用MTBE(2.x.2L)萃取.MTBE萃取液用水(3.x.100mL)洗涤并浓缩,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%@ 210nm,不含酯)。酯酸高(+)ESI,C13H22NO4,( - )ESI,C11H16NO4,分辨率[M + H] +,计算值[M-H] - ,计算值:质谱256.1549,实测值256.1542 226.1079,发现226.1089 NMR观察到化学位移溶剂:CDCl3(质子δ7.24,C-13δ77.0)Bruker DRX-500C:质子500.032MHz,碳125.746MHz质子(模式)C-13质子(模式)C-13位置ppm ppm ppm ppm 1 - 40.9 - 40.7 2 2.10(q,J = 9.0 Hz)34.1 2.17(q,J = 9.0 Hz)35.0 3a 1.76(br)23.2 1.79(br)23.4 3b 1.46( br)1.51,(br)4 - 170.8 - 175.8 5 5.74(ddd,J = 9.0,133.7 5.75(m)133.4 10.0,17.0 Hz)6a 5.25(d,J = 17.0 Hz)117.6 5.28(d,J = 17.0) Hz)118.1 6b 5.08(dd,J = 10.0,5.12(d,J = 10.5 Hz)1.5 Hz)7 - 155.8 - 156.2 8 - 80.0 - 80.6 9 1.43(s)28.3 1.43(s)28.3 10 4.16(m) 61.3 - - 11 1.23(t,J = 7.5 Hz)14.2 - -
100 % ee With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 40.50 h; Resolution of racemate 向装在12升顶升反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Acalase 2.4L(约425 mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。然后将反应温度在40℃保持24.5小时,在此期间将混合物的pH在1℃下调节至8.0。 5h和19。使用50%NaOH在水中5h时间点。在24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的过量过量。 100%的。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2×2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3×100mL),水(3×100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2-乙烯基环丙烷。羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%,210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后用50%H 2 SO 4将萃取过程中的水层酸化至pH 2并用MTBE(2×2L)。用水(3×100mL)洗涤MTBE萃取物并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%210nm,不含酯)。
100 % ee With acalase In dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41 h; Sodium phosphate buffer; Resolution of racemate 向装在12升顶升反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克ACALASE 2.4L。 (约425 ML)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%的NAOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-BOC-(LR,2S)/(LS,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NAOH水溶液在1.5小时和19. 5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。在24.5H后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的过量过量。是100%。然后用50%NAOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2×2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NAHC03(3×100mL),水(3×100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N- BOC-(1R,2S)/ - L-AMINO-2。 -VINYLCYCLOPROPANE羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层用50%H 2 SO 4酸化至pH 2并且用MTBE(2×2L)萃取.MTBE萃取液用水(3×100ML)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%210nm,不含酯).1R 2S-酯1S,2R-酸酯酸高(+)ESI,C 13 H 22 NO 4,[M + H] +,cal。( - )ESI,Cl 1H16N04,[M-Resoluti 256.1549,found 256.1542 H] - ,cal 226.1079,发现于大麻226.1089规格核磁共振观察到化学位移溶剂:CDCL3(质子号7.24 PPM,C-13号77.0 PPM)布鲁克DRX-500C:质子500.032 MHz,碳125.746 MHz位置质子(模式)C-13 Pro吨(模式)C-13 ppm ppm ppm ppm 1 ---- 40.9 ---- 40. 7 2 2.10(q,J = 9.0 Hz)34.1 2.17(q,J = 9.0 35.0 Hz)3b 1.46(br) 1.51,(br)4 ---- 170.8 ---- 175.8 5 5.74(ddd,J = 9.0,133.7 5.75(m)133.4 10.0,17.0 Hz)6a 5.25(d,J = 17.0 Hz)117.6 5.28(d ,J = 17.0 118.1 Hz)6b 5.08(dd,J = 10.0,5.12(d,J = 10.5 1.5 Hz)Hz)7 ---- 155.8 ---- 156.2 8 ---- 80.0 ---- 80.6 9 1.43(s)28.3 1.43(s)28.3 10 4.16(m)61.3 ---- ---- 11 1.23(t,J = 7.5 Hz)14.2
100 % ee With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41.20 h; sodium phosphate buffer 分辨率A向容纳在12升顶升反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Acalase 2.4L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850-L DMSO中的溶液。分钟。然后将反应温度保持在40℃下24.5h,在此期间使用50μl的NaOH水溶液将混合物的pH在1.5h和19.5h时间点调节至8.0。 24.5h后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的过量过量。是100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2×2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3×100mL),水(3×100mL)洗涤,真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%,在210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化至pH2,含50%用MTBE(2×2L)萃取H 2 SO 4。用水(3×100mL)洗涤MTBE萃取物并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%,在210nm,不含酯) )。
100 % ee With water In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps-Na buffer 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Heps.bul.Na缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc) 。)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 在离心后,用手性FPLC分析10μl上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee With water In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps-Na buffer 在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100mM Heps.bul.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)。 )加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41.16 h; Aqueous phosphate buffer; Resolution of racemate
Stage #2: With sulfuric acid In water
向容纳在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4。 L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%(at)210纳摩尔(“nM”),不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后用50%H 2 SO 4将萃取过程酸化至pH 2并用MTBE(2.x.2L)萃取。用水(3.x.100mL)洗涤MTBE萃取物并蒸发,得到酸,为浅黄色固体( 42.74克;纯度:99%(at)210nM,不含酯)。
100 % ee
Stage #1: at 40℃; for 18 h; Heps.Na buffer
Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide
在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋N-Boc - /(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide; alcalase 2.4L; water In dimethyl sulfoxide at 39 - 40℃; sodium phosphate buffer; Resolution of racemate
Stage #2: With sulfuric acid In water; dimethyl sulfoxide
分辨率A向容纳在12升顶升反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为淡黄色固体(42.55g;纯度:97%(210nm,不含酸; 100%对映体过量)(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化至pH 2用50%H 2 SO 4并用MTBE(2.x.2L)萃取.MTBE萃取液用水(3.x.100mL)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%(在不升高的20升反应器中,将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)保持在38℃,以130rpm搅拌.4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America)将1升去离子水加入到反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。外消旋N-Boc-(1R,2S)的溶液。 )通过加料漏斗在1小时内将5升DMSO中的(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)加入到反应器中。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400ml)和水(3.x.400ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(210nm,不含酸; 100%ee); 10L 0.1M磷酸钠缓冲液(pH8)保持在40℃。在20升升高的反应器中,以360rpm搅拌。向反应器中加入1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度接近38℃时,用10将pH调节至8.0。 N NaOH。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液加入到反应器中。然后通过加料漏斗将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0 .2小时后,将反应冷却至25℃。反应混合物用10N NaOH将re调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500ml)和水(3.x.200ml)洗涤,蒸发,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%( at)210nm,不含酸; 100%ee)。
100 % ee
Stage #1: at 40℃; for 18 h; Heps.Na buffer
Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide
在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。以下列方式进行样品分析:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注射到HPLC柱上。 2)转化率测定:柱:YMC ODS A,4.6.x.50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2ml / min UV检测:210nm保留时间:酸,1.2min;酯,2.8分钟。 3)酯的过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6.x.150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HClO4水溶液(67/33)流速:0.75ml / min 。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸5.2分钟;外消旋物(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟。
98.6 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide; savinase 16L; water In dimethyl sulfoxide at 35 - 48℃; for 20.67 h; sodium borate buffer
Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide
将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20升顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升DI水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在一段时间内加入到反应器中。 40分钟,通过一个额外的漏斗。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时,将温度降低至35℃。在42小时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300ml)和水(3.x.300ml)洗涤,并蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101Ag;纯度:95.9%(at)210nm,不含酸; 98.6%ee)。
100 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 20 - 48℃; for 25 - 41.16 h; Enzymatic reaction; Resolution of racemate; sodium phosphate buffer
Stage #2: With sulfuric acid In water
9.N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的拆分;决议A;向容纳在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4。 L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空浓缩,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%(at)210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化用50%H 2 SO 4调节至pH 2并用MTBE(2.x.2L)萃取。用水(3.x.100mL)洗涤MTBE萃取物并浓缩,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度: 99%(at)210nm,不含酯);分辨率D;将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升顶升反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。向反应器中加入Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中经1小时加入反应器中。加漏斗。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400mL)和水(3.x.400mL)洗涤,并浓缩,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(210nm,不含酸; 100%ee);分辨率E; 10L 0.1M磷酸钠缓冲液(pH8)保持在40℃在20升升高的反应器中,以360rpm搅拌,向反应器中加入1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度接近38℃时,pH值为用10N NaOH调节至8.0。加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液。通过加料漏斗在1小时内将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。21小时后,将反应冷却至0℃。 25° C,用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500mL)和水(3.x.200mL)洗涤,浓缩,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%(在210nm处,不含酸; 100%ee)。晶体结构对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯已经通过单晶分析表征(X- ray NBNo。:52795-093,refcode:634592N1)。由于缺乏已知的手性中心或较重的原子,因此没有建立绝对构型。通过酰胺基和羰基氧原子(N ... O 3.159)之间的分子间氢键形成沿晶体a轴的链结构.N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2的结构 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯:
100 % ee at 40℃; for 90 h; Resolution of racemate; Heps.Na buffer; Enzymatic reaction 决议B;在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中,向0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,用手性HPLC分析10微升(“μL”)上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee at 40℃; for 90 h; Heps.Na buffer; Resolution of racemate; Enzymatic reaction 决议C;在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,用手性HPLC分析10μL上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,测定酯的对映体过量为100%。样品分析按以下方式进行:1)样品制备:约0.5mL反应混合物为与10体积的乙醇充分混合。离心后,将10μL上清液注射到HPLC柱上。 2)转化率测定:柱:YMC ODS A,4.6.x.50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,CH3CNGradient:30%B,1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟;在0.5分钟内45%至30%B。流速:2 mL / minUV检测:210 nm保留时间:酸,1.2 min;酯,2.8分钟。 3)酯的过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6.x.150mm,S-5μm移动相:CH 3 CN / 50mM HClO 4水溶液(67/33)流速:0.75mL / min。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸5.2min;外消旋物(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯酯18.5分钟和20.0分钟;(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟。
98.6 % ee With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 35 - 48℃; for 66.66 h; Resolution of racemate; sodium borate buffer; Enzymatic reaction 决议F;将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH9)在20升顶升反应器中保持在45℃,并以400rpm搅拌。将3升去离子水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。分钟,通过一个额外的漏斗。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时时,将温度降低至35℃。在42小时时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300mL)和水(3.x300mL)洗涤,并浓缩,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101Ag;纯度:95.9%(at)210nm,不含酸; 98.6%ee)。
100 % ee With sodium hydroxide; alcalase 2.4L; water In dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 86.66 h; Resolution of racemate; Enzymatic reaction; Aqueous phosphate buffer 向装在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4L。 (约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(IR,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。然后将反应温度保持在40℃24.5h,在此期间,使用50μl的NaOH水溶液,在1.5h和19.5h时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体积为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的对映体过量。 100%的。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2×2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3×100mL),水(3×100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(\\ R,2S)I-1-氨基2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%(at)210纳摩尔(“nM”),不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。来自萃取过程的水层然后用50%H 2 SO 4将其酸化至pH 2并用MTBE(2×2L)萃取。用水(3×100mL)洗涤MTBE萃取物并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%) (at)210nM,不含酯).1R,2S-酯1S,2R-酸

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参考文献:
[1] Patent: WO2005/46712, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 63-65
[2] Journal of Organic Chemistry, 2005, vol. 70, # 15, p. 5869 - 5879
[3] Patent: US2006/183694, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 20-21
[4] Patent: WO2003/99274, 2003, A1. Location in patent: Page 56-58
[5] Patent: WO2003/99316, 2003, A1. Location in patent: Page 75
[6] Patent: US2004/77551, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 128; 129
[7] Patent: US2004/77551, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 128; 129
[8] Patent: US2004/77551, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 128; 129
[9] Patent: US2007/93414, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 35; 36
[10] Patent: US2008/107623, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 20-21
[11] Patent: US2008/107623, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 20-21
[12] Patent: US2008/107623, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 21
[13] Patent: US2008/107623, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 22
[14] Patent: US2008/119461, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 32-34
[15] Patent: US2008/119461, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 33
[16] Patent: US2008/119461, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 33
[17] Patent: US2008/119461, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 35
[18] Patent: WO2008/64057, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 40-42

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2. 合成:259217-95-3

1159609-95-6

24424-99-5

259217-95-3

产率 合成条件 实验参考步骤
84.6% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 17 h; 将底物(2g,6.1mmol)溶于无水二氯甲烷(24mL)中,缓慢加入三乙胺(0.85mL),反应溶液变粘;然后加入Boc 2 O(1.4g,6.1mmol),反应溶液为 在室温下搅拌17小时,LTC显示反应完全。将反应溶液转移至分液漏斗中,然后加入水(4mL),饱和碳酸氢钠溶液(4mL)和饱和盐水(4mL)。 用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,得到1.84g黄色油状物。柱色谱法得到1.32g(84.6%)纯产物,为无色油状物。
参考文献:
[1] Patent: CN107074876, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0348; 0349; 0350; 0351
3. 合成:259217-95-3

N/A

259217-95-3

产率 合成条件 实验参考步骤
100 % ee With water In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps.Na buffer; Enzymatic reaction 分辨率B在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) )加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μL”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee With water In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps.Na buffer; Enzymatic reaction 分辨率C在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc) 。)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;在离心后,用手性HPLC分析10μL上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。以下列方式进行样品分析:1)样品制备:将约0.5mL反应混合物与10体积乙醇充分混合。离心后,将10μL上清液注射到HPLC柱上。 2)转化率测定:柱:YMC ODS A,4.6.x.50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,乙腈梯度:30%B,1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45分钟,持续1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2mL / min UV检测:210nm保留时间:酸,1.2分钟;酯,2.8分钟。 3)酯的过量 - 过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6.x.150mm,S-5μm流动相:乙腈/ 50mM HClO4水溶液(67/33)流速:0.75mL /分钟。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸5.2分钟;外消旋体(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟。
98.6 % ee With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 66.67 h; sodium borate buffer; Enzymatic reaction 将分辨率F 5L的0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20L顶置反应器中保持在45℃并以400rpm搅拌。将3L DI水和4L Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2L DMSO中的溶液在40分钟内加入到反应器中。分钟通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时时,将温度降低至35℃。在42小时时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300mL)和水(3.x300mL)洗涤,并浓缩,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101g;纯度:95.9%,210nm,不含酸; 98.6%ee)。
100 % ee With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 25 h; Aqueous phosphate buffer; Enzymatic reaction 将分辨率D 5L的0.3M磷酸钠缓冲液(pH 8)在20L顶置反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400mL)和水(3.x.400mL)洗涤,并浓缩,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%,210nm,不含酸; 100%ee)。将分辨率E 10 L的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 8)在20L顶升反应器中保持在40℃,并以360rpm搅拌。将1.5L Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10H NaOH将pH调节至8.0。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2L DMSO中的溶液在1小时内加入到反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。 21小时后,将反应冷却至25℃。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500mL)和水(3.x.200mL)洗涤,浓缩,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%@ 210nm,不含酸; 100%ee)。
100 % ee With Savinase (protease from Bacillus clausii) In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Resolution of racemate 向24孔板(容量:10ml /孔)的孔中的0.5mL 100mMHeps-Na缓冲液(pH8.5),0.1mL的Savinase 16. 0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在40℃下以250rpm温育另外3天,然后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee With Esperase (protease from Bacillus halodurans) In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Resolution of racemate 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mMHeps * Na缓冲液(pH8.5),0.1mlEsperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。以下列方式进行样品分析:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注射到HPLC柱上。 2)转化率测定:柱:YMC ODS A,4.6×50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2ml / min UV检测:210nm保留时间:酸,1.2min;酯,2.8分钟。 3)酯的过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6×150mm,S-5Rm流动相:MeCN / 50mM HCl104水溶液(67/33)流速:0.75ml / min。 UV检测:210nm。保留时间:(IS,2R)异构体为酸:5.2分钟; Rcaemate:18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)异构体酯:18.5分钟。
100 % ee With Savinase In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps Na buffer; Resolution of racemate 向24孔板(容量:10ml /孔)的孔中的0.5mL-100mM HEPSNA缓冲液(pH8.5),0.1mL的Savinase 16. 0L(来自BACILLUS CLAUSII的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(LS,2R)-L-AMINO-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee With Esperase In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps Na buffer; Resolution of racemate 在24孔板(容量:10ML / WELL)的孔中加入0.5ml 100mM HEPS * NA缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8. 0L,(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) )加入外消旋的N- BOC-(LR,2S)/(1S,2R)-L-AMINO-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1ML乙醇充分混合; 在CENRIFUGATION后,用手性HPLC分析10μL上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee at 40℃; for 90 h; 分辨率B在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中的0.5mL 100mM HepsoNa缓冲液(pH8.5),0.1mL的Savinase 16. 0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) 加入外消旋的N-Boc-(1R,25)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“凝胶”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在250rpm,40℃下再培养3天,然后向孔中加入4mL乙醇。 A.fter centrimgation,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee at 40℃; for 90 h; 分辨率C在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM HepsoNa缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8. OL,(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) )加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在250rpm,40℃下再培养3天,然后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41.17 h; Aqueous phosphate buffer; Resolution of racemate 向装在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Acalase 2.4L。 (约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19. 5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。在24.5h后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的过量过量。是100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2×2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3×100mL),水(3×100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后用50%H 2 SO 4将来自萃取过程的水层酸化至pH 2。用MTBE(2×2L)萃取.MTBE萃取液用水(3×100mL)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%210nm,不含酯)。以下列方式进行分析:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注入HPLC柱2)转化测定:柱:YMC ODS A,4.6×50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2毫升/分钟LTV检测:210纳米保留时间:酸,1.2分钟;酯,2.8分钟。 3)酯的过量 - 过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6×150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HC104水溶液(67/33)流速:0.75ml / min。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)异构体为酸:5.2分钟; Rcaemate:18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)异构体酯:18.5分钟。
100 % ee With Savinase In ethanol; dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps Na buffer; Resolution of racemate 在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100mM HepsoNa缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16. 0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,用手性HPLC分析10微升(“,ul”)上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。以下列方式进行样品分析:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注入HPLC柱2)转化测定:柱:YMC ODS A,4.6×50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2毫升/分钟LTV检测:210纳米保留时间:酸,1.2分钟;酯,2.8分钟。 3)酯的过量 - 过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6×150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HC104水溶液(67/33)流速:0.75ml / min。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)异构体为酸:5.2分钟; Rcaemate:18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)异构体酯:18.5分钟。
100 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃; for 41.17 h; Sodium phosphate buffer; Resolution of racemate
Stage #3: With sulfuric acid In water
向容纳在12升顶升反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Acalase 2.4。 L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%(at)210nm,不含酸; 100%对映体过量(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化用50%H 2 SO 4调节至pH 2并用MTBE(2.x.2L)萃取。用水(3.x.100mL)洗涤MTBE萃取物并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度: 99%(at)210nm,不含酯)。
39.6 % ee With Esperase In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 18 h; Heps.Na buffer; Resolution of racemate 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
44.3 % ee With Savinase In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 18 h; Heps.Na buffer; Resolution of racemate 在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中,0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee With Savinase 16.0 L In water; dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; HepsNa buffer; Resolution of racemate 在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100毫摩尔(“mM”)HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc) 。)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee With Esperase 8.0 L In water; dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; HepsNa buffer; Resolution of racemate 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 25 h; Aqueous phosphate buffer; Resolution of racemate 将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400ml)和水(3.x.400ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at)210nM,不含酸; 100%ee)。将分辨率E 10 L的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 8)在20升升高的反应器中保持在40℃,以360rpm搅拌。将1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。 21小时后,将反应冷却至25℃。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500ml)和水(3.x.200ml)洗涤,蒸发,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%( at)210nM,不含酸; 100%ee)。
98.6 % ee With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 66 h; sodium borate buffer; Resolution of racemate 将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20升顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升去离子水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。分钟,通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时,将温度降低至35℃。在42小时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300ml)和水(3.x300ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基 - 2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101Ag;纯度:95.9%(at)210nM,不含酸; 98.6%ee)。
100 % ee With savinase 16.0 L In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps.Na buffer; Resolution of racemate 在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中,0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee With sodium hydroxide; alcalase 2.4L In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 25 h; Aqueous phosphate buffer; Resolution of racemate 将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400ml)和水(3.x.400ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at)210nm,不含酸; 100%ee)。将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400ml)和水(3.x.400ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at)210nm,不含酸; 100%ee)。
98.6 % ee With sodium hydroxide; savinase 16L In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 66 h; borate buffer; Resolution of racemate 将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20升顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升DI水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。分钟,通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时,将温度降低至35℃。在42小时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300ml)和水(3.x300ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)A-1-氨基 - 2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101Ag;纯度:95.9%(at)210nm,不含酸; 98.6%ee)。
100 % ee With esperase 8.0L In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps.Na buffer; Resolution of racemate 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。样品分析以下列方式进行:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注射到HPLC柱上。 2)转化率测定:柱:YMC ODS A,4.6.x.50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2ml / min UV检测:210nm保留时间:酸,1.2min;酯,2.8分钟。 3)酯的过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6.x.150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HClO4水溶液(67/33)流速:0.75ml / min 。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸5.2分钟;外消旋物(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟。
100 % ee With savinase 16.0L In water; dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps*Na buffer; Enzymatic reaction; Resolution of racemate 在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100毫摩尔(“mM”)HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausi的蛋白酶)(Novozymes North America Inc) 。)加入外消旋的N-Boc-(1R,25)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在250rpm,40℃下再培养3天,然后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee With esperase 8.0L In water; dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps*Na buffer; Enzymatic reaction; Resolution of racemate 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Hepsva缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋的N-Boc-(1R,25)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在250rpm,40℃下再培养3天,然后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee With sodium hydroxide; alcalase 2.4L In water; dimethyl sulfoxide at 38 - 48℃; for 25 - 86.66 h; Resolution of racemate; Aqueous phosphate buffer; Enzymatic reaction 将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。通过1小时的时间将外消旋的N-Boc-(1R,25y(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液加入到反应器中。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,反应缓慢冷却至室温(约25℃)。用10μlNOH将反应混合物的pH调节至8.5,用MTBE(2×4L)萃取混合物,用5%NaHCO3(3×400ml)和水洗涤合并的MTBE萃取液( 3×400ml),蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at) )210nM,不含酸; 100%ee)。分辨率E10L的0.1M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在40℃,搅拌在360转。将1.5升Alcalase 2.4L(νovozymesNorthAmerica Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。在一段时间内将外消旋的N-Boc-(1R,25)/(1“S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液加入反应器中然后将反应温度调节至40℃,3小时后,用10μlNOH将pH调节至8.0,21小时后,将反应冷却至25℃。反应混合物的pH值用10μlNOH将混合物用MTBE(2×5L)萃取,合并的MTBE萃取液用5%NaHCO3(3×500ml)和水(3×200ml)洗涤,蒸发得到将110克黄色油状物在真空下置于室温下,得到对映体纯的N-Boc - (1R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体( 101g;纯度:97.9%(at)210nM,不含酸; 100%ee)。
98.6 % ee With Savinase 16L, Type EX; sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 66 h; Enzymatic reaction; sodium borate buffer; Resolution of racemate 将L的0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20升的顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升DI水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,25y(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10μlNOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,酯的对映体积超过72%,将pH调节至室温。用10μlNOH滴加9.0。在24小时,温度降至35℃。在42小时,温度升至48℃,用10μlNaOH将pH调节至9.0。在48小时停止加热,反应是缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2×4L)萃取混合物。用5%νaHCO3洗涤合并的MTBE萃取物。 (6×300ml)和水(3×300ml),蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(IR,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯黄色晶体(101 A g;纯度:95.9%(at)210nM,不含酸; 98.6%ee)。

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参考文献:
[1] Patent: US2006/183694, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 20-21
[2] Patent: US2006/183694, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 20-21
[3] Patent: US2006/183694, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 20; 23
[4] Patent: US2006/183694, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 20; 22
[5] Patent: WO2003/99274, 2003, A1. Location in patent: Page 58-59
[6] Patent: WO2003/99274, 2003, A1. Location in patent: Page 59
[7] Patent: WO2003/99316, 2003, A1. Location in patent: Page 77
[8] Patent: WO2003/99316, 2003, A1. Location in patent: Page 77
[9] Patent: WO2005/46712, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 65
[10] Patent: WO2005/46712, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 65; 66
[11] Patent: WO2005/51410, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 63-64; 66-67
[12] Patent: WO2005/51410, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 65-67
[13] Patent: US2005/143316, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 27-28
[14] Patent: US2005/143316, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 28
[15] Patent: US2005/143316, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 28
[16] Patent: US2007/93414, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 36
[17] Patent: US2007/93414, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 36
[18] Patent: US2007/93414, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 37
[19] Patent: US2007/93414, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 38
[20] Patent: US2007/99825, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 25-26
[21] Patent: US2007/99825, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 26
[22] Patent: US2007/99825, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 27
[23] Patent: US2007/99825, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 26
[24] Patent: WO2008/64057, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 42
[25] Patent: WO2008/64057, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 42-43
[26] Patent: WO2008/64057, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 43-44
[27] Patent: WO2008/64057, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 46

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4. 合成:259217-95-3

681807-59-0

259217-95-3

产率 合成条件 实验参考步骤
49.1% With Alcalase; sodium hydroxide In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 72 h; 中间体C5:(1R,2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯按照流程III的步骤,将Alcalase 2.4L(100mL)溶于40℃的缓冲液(500ml)中, 用50%NaOH将pH调节至~8。 向混合物中滴加C4(26.0g,0.11mol)的DMSO(100mL)溶液。 再搅拌72小时后,将pH调节至~8.5。 然后将混合物用水和EA萃取两次。 将合并的有机层用1N HCl和盐水洗涤,用Na 2 SO 4干燥,过滤,浓缩并通过快速柱色谱法纯化,得到标题化合物C5(13.0g,49.1%,100%ee),为浅黄色油状物。
100 % ee at 40℃; for 18 h; Heps. Na buffer 分辨率BTo 0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5)在24孔板的孔中(容量:10mL /孔),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) 加入(1R,2S)/(1S,2R)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,使用以下程序测定对映体过量的酯:44.3%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合。。 离心后,用手性HPLC分析10微升(“pL”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee at 40℃; for 18 h; Heps. Na buffer 分辨率CTo 0.5 mL 100 mM Heps.Na缓冲液(pH 8.5),在24孔板的孔中(容量:10 mL /孔),0.1 mL Esperase 8.0 L,(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) )加入(1R,2S)/(1S,2R)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,使用以下程序测定对映体过量的酯:39.6%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合。; 在离心后,用手性HPLC分析10μL上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μL上清液,确定酯的对映体过量为100%。
96.9 % ee With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 23 - 24 h; Sodium phosphate buffer 将0.3M磷酸钠缓冲液(pH8,5L)在38℃下在20L顶置反应器中的溶液以130rpm搅拌并用4L Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1L处理。去离子水。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。在1小时内将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5L DMSO中的溶液加入到反应器中通过加法漏斗。将反应温度调节至48℃并搅拌21小时,此时酯的对映体过量达到99.3%。在24小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400mL)和水(3.x.400mL)洗涤,并浓缩,得到对映体纯的(1R,2S)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷。羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at)210nm,不含酸; 100%ee)。溶解于10L 0.1M磷酸钠缓冲液(pH8)的40°溶液中在以360rpm搅拌的20L顶升反应器中,加入1.5L Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。通过加入,在1小时内将(1R,2S)/(1S,2R)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2L DMSO中的溶液加入到反应器中漏斗。然后将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。 21小时后,将反应冷却至25℃。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500mL)和水(3.x.200mL)洗涤,浓缩,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的(1R,2S)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒晶体(101g;纯度:97.9%(at)) 210nm,不含酸; 100%ee)。对映体纯的(1R,2S)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的晶体结构已经通过单晶分析(X射线NBNo。 :52795-093,refcode:634592N1)。由于缺乏已知的手性中心或较重的原子,因此没有建立绝对构型。沿晶体a轴的链结构通过酰胺基和羰基氧原子(N ... O 3.159)之间的分子间氢键形成。
98.6 % ee With sodium hydroxide In water at 25 - 45℃; for 200.67 h; Sodium borate buffer 将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在45℃下在200L转速反应器中以400rpm搅拌的溶液用3L去离子水和4L Savinase 16L(EX型)处理(Novozymes)北美公司)。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。通过加入,在40分钟内将(1R,2S)/(1S,2R)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2L DMSO中的溶液加入到反应器中漏斗。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时时,将温度降低至35℃。在42小时时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300mL)和水(3.x.300mL)洗涤并浓缩,得到对映体纯的(1R,2S)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酸乙酯,为浅黄色晶体(101Ag;纯度:95.9%(210nm,不含酸; 98.6%ee)。
98.6 % ee With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 35 - 48℃; Sodium borate buffer 将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20升顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升去离子水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。 min,通过一个额外的漏斗。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时,将温度降低至35℃。在42小时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300ml)和水(3.x.300ml)洗涤,并蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101g;纯度:95.9%(at)210nm,不含酸; 98.6%ee)。
100 % ee
Stage #1: at 40℃; for 18 h; Na buffer
Stage #2: at 40℃; for 72 h; HPLC
在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 38 - 48℃; for 25.17 h; Sodium phosphate buffer 分辨率A向容纳在12升顶升反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为淡黄色固体(42.55g;纯度:97%(210nm,不含酸; 100%对映体过量)(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化至pH 2用50%H 2 SO 4并用MTBE(2.x.2L)萃取.MTBE萃取液用水(3.x.100mL)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%( 210nm,不含酯); 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)的分辨率DL在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌.4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America)将1升去离子水加入到反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。外消旋N-溶液通过加料漏斗在1小时内将Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液加入到反应器中。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400ml)和水(3.x.400ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at)210nm,不含酸; 100%ee)。将分辨率E 10 L的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 8)在20升升高的反应器中保持在40℃,以360rpm搅拌。将1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过加法漏斗。然后将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。 21小时后,将反应冷却至25℃。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500ml)和水(3.x.200ml)洗涤,蒸发,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%( at)210nm,不含酸; 100%ee)。通过单晶分析(X射线NBNo。:52795-093,refcode:634592N1)表征了晶体结构对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯。由于缺乏已知的手性中心或较重的原子,因此没有建立绝对构型。沿晶体a轴的链结构通过酰胺基和羰基氧原子(N ... O 3.159)之间的分子间氢键形成。
100 % ee
Stage #1: at 40℃; for 18 h; Sodium buffer
Stage #2: at 40℃; for 72 h; HPLC
在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中,0.5mL 100mM Heps.Na缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。

更多

参考文献:
[1] Patent: US9321809, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 40; 41
[2] Patent: US2008/14173, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 22-23
[3] Patent: US2008/14173, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 23
[4] Patent: US2008/14173, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 23
[5] Patent: US2008/14173, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 24
[6] Patent: US2008/107625, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 23
[7] Patent: US2008/107625, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 22
[8] Patent: US2008/107625, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 21-22
[9] Patent: US2008/107625, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 21-22

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5. 合成:259217-95-3

681807-59-0

259214-55-6

259217-95-3

产率 合成条件 实验参考步骤
100 % ee With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 39 - 40℃; for 67.17 h; Sodium phosphate buffer 向装在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25L,pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4L(约425)。 mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入(1R,2S)/(1S,2R)N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间,使用50μl的NaOH水溶液,在1.5小时和19.5小时的时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),此时酯的过量过量。确定为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,然后真空浓缩,得到对映体纯的(1R,2S)N-Boc-1-氨基2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g;纯度:97%(210nm,不含酸; 100%对映体过量)(“ee”)。萃取过程中的水层用50%调节至pH2。用硫酸钠(2.x.2L)萃取。用水(3.x.100mL)洗涤MTBE萃取物并浓缩,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%(at)210 nm,不含酯)。
100 % ee With water; sodium hydroxide In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 25 h; Aqueous phosphate buffer; Enzymatic reaction 将10L的0.1M磷酸钠缓冲液(H 8)在20升的顶升反应器中保持在40℃,以360rpm搅拌。将1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过加法漏斗。然后将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。 21小时后,将反应冷却至25℃,用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500mL)和水(3.x.200mL)洗涤,浓缩,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%(在210nm处,不含酸; 100%ee)。晶体结构对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯已经通过单晶分析表征(X- ray NBNo。:52795-093,refcode:634592N1)。由于缺乏已知的手性中心或较重的原子,因此没有建立绝对构型。沿晶体a轴的链结构通过酰胺基和羰基氧原子(N ... O 3.159)之间的分子间氢键形成。
100 % ee
Stage #1: at 40℃; for 90 h;
Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide
在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100mM HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausii的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和溶液。 加入外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。 将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合; 离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。 向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。 离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
100 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide; Alcalase In water; dimethyl sulfoxide at 26 - 40℃;
Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide
向容纳在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4。 L(约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在40分钟内加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 。然后将反应温度保持在40℃下24.5小时,在此期间使用50%NaOH水溶液在1.5小时和19.5小时时间点将混合物的pH调节至8.0。 24.5小时后,测定酯的对映体过量为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16小时),然后测定酯的过量过量。为100%。然后用50%NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.2L)萃取所得混合物。然后将合并的MTBE提取物用5%NaHCO 3(3.x.100mL),水(3.x.100mL)洗涤,并真空蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1 - 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为淡黄色固体(42.55g;纯度:97%(210nm,不含酸; 100%对映体过量)(“ee”)。然后将来自萃取过程的水层酸化至pH 2用50%H 2 SO 4并用MTBE(2.x.2L)萃取.MTBE萃取液用水(3.x.100mL)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%( 210纳米,不含酯)
100 % ee
Stage #1: at 40℃; for 90 h;
Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide
在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和加入外消旋N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%,如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,并将板在40℃下以250rpm温育另外3天,之后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。以下列方式进行样品分析:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注射到HPLC柱上。 2)转化率测定:柱:YMC ODS A,4.6.x.50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2ml / min UV检测:210nm保留时间:酸,1.2min;酯,2.8分钟。 3)酯的过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6.x.150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HClO4水溶液(67/33)流速:0.75ml / min 。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸5.2分钟;外消旋物(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟。
100 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide; Alcalase In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 25 h;
Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide
将10L 0.1M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在40℃,以360rpm搅拌。将1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至40℃.3小时后,用10N NaOH将pH调节至8.0。 21小时后,将反应冷却至25℃。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.5L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.500ml)和水(3.x.200ml)洗涤,蒸发,得到110g黄色油状物。在真空下将油置于室温下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体(101g;纯度:97.9%( 210nm,不含酸; 100%ee)。晶体结构对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯已通过单晶分析(X射线NBNo)表征。:52795-093,refcode:634592N1)。由于缺乏已知的手性中心或较重的原子,没有建立绝对构型。通过酰胺基团之间的分子间氢键形成沿晶体a轴的链结构。和羰基氧原子(N,O 3.159)。
100 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide; Alcalase; water In dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃;
Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide
将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液在1小时内加入反应器中。小时通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。用10N NaOH将反应混合物的pH调节至8.5,并用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(3.x.400ml)和水(3.x.400ml)洗涤,蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ -1-氨基-2。 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(210nm,不含酸; 100%ee)。
100 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 25 - 45℃;
Stage #2: With sulfuric acid In dimethyl sulfoxide
将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH 9)在20升顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升DI水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。分钟,通过一个额外的funel。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10N NaOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,对映体过量的酯达到72%,用10N NaOH将pH调节至9.0。在24小时,将温度降低至35℃。在42小时,将温度升至48℃并用10N NaOH将pH调节至9.0。在48小时时停止加热,并将反应缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2.x.4L)萃取混合物。将合并的MTBE萃取液用5%NaHCO 3(6.x.300ml)和水(3.x300ml)洗涤,并蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)/ - 1-氨基 - 2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(101Ag;纯度:95.9%(210nm,不含酸; 98.6%ee)。

更多

参考文献:
[1] Patent: US2008/14173, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 22-23
[2] Patent: US2009/274652, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 23; 25
[3] Patent: US2008/107624, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 21
[4] Patent: US2008/107624, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 21
[5] Patent: US2008/107624, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 22
[6] Patent: US2008/107624, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 22
[7] Patent: US2008/107624, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 22
[8] Patent: US2008/107624, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 23

更多

6. 合成:259217-95-3

N/A

259217-95-3

924307-75-5

产率 合成条件 实验参考步骤
100 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; for 25 - 40.5 h; Aqueous sodium phosphate buffer; Enzymatic reaction; Resolution of racemate
决议A;向装在12升升高反应器中的磷酸钠缓冲液(0.1M,4.25升(“L”),pH8)的水溶液中,保持在39℃,并以300rpm搅拌,加入511克Alcalase 2.4L。 (约425mL)(Novozymes North America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时,通过加入50%NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后在一段时间内加入外消旋的N-Boc-(Li 2,25)/(1“S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。 40分钟,然后将反应温度保持在40℃,保持24.5小时,在此期间,使用50%NaOH水溶液,在1.5小时和19.5小时的时间点将混合物的pH调节至8.0。在24.5小时后,反应温度超过测定酯为97.2%,将反应冷却至室温(26℃)并搅拌过夜(16h),然后测定酯的对映体过量为100%。反应混合物的pH值为然后用50%NaOH调节至8.5,用MTBE(2×2L)萃取所得混合物,然后用5%νHCHC3(3×100mL),水(3×100mL)洗涤合并的MTBE萃取物,并蒸发。真空,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色固体(42.55g; p尿液:97%(at)210纳摩尔(“nM”),不含酸;然后将来自萃取过程的水层用50%H 2 SO 4酸化至pH 2并用MTBE(2×2L)萃取。将MTBE萃取液用水(3×100mL)洗涤并蒸发,得到酸,为浅黄色固体(42.74g;纯度:99%(at)210nM,不含酯)。决议D;将5L 0.3M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在38℃,以130rpm搅拌。将4升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)和1升去离子水加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至7.8。通过1小时的时间将外消旋的N-Boc-(1R,25y(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(500克)在5升DMSO中的溶液加入到反应器中。然后将反应温度调节至48℃.21小时后,对映体过量的酯达到99.3%。在24小时停止加热,反应缓慢冷却至室温(约25℃)。用10μlNaOH将反应混合物的pH调节至8.5,用MTBE(2×4L)萃取混合物,用5%νHCHC3(3×400ml)和水洗涤合并的MTBE萃取液( 3×400ml),蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为浅黄色晶体(259g;纯度:96.9%(at) )210nM,不含酸; 100%ee);将分辨率E10L的0.1M磷酸钠缓冲液(pH8)在20升升高的反应器中保持在40℃,搅拌d在360转/分钟。将1.5升Alcalase 2.4L(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近38℃时,用10N NaOH将pH调节至8.0。将外消旋的N-Boc-(Li 2,25)/(1“S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液加入到反应器中。然后将反应温度调节至40℃,3小时后,用10μlNOH将pH调节至8.0,21小时后,将反应冷却至25℃。用10μlNOH将混合物调节至8.5,用MTBE(2×5L)萃取混合物,用5%NaHCO3(3×500ml)和水(3×200ml)洗涤合并的MTBE萃取液,蒸发至得到110克黄色油状物。将该油状物置于室温下室内真空下,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯,为无色长棒状晶体。 (101g;纯度:97.9%(at)210nM,不含酸; 100%ee)。晶体结构对映体纯的N-Boc-(\\ R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸通过单晶分析(X射线νBNo:52795-093,refcode:634592N1)表征了乙酯。由于缺乏已知的手性中心或较重的原子,因此没有建立绝对构型。通过酰胺基和羰基氧原子(N ... 0 3.159 A)之间的分子间氢键形成沿结晶α轴的链结构.N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2的结构 - 乙烯基环丙烷羧酸乙酯:N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的结构:晶体数据:实验:化学式:C13H21ν1O4结晶晶体系:正交晶体源:MTBESpace组: Pl1I1I1水晶描述:Colorle
100 % ee With water In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps-Na buffer; Enzymatic reaction; Resolution of racemate 决议C;在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8.0L(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America Inc.)和加入外消旋的N-Boc-(1R,25)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;在离心后,用手性HPLC分析10μl上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在250rpm,40℃下再培养3天,然后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,测定酯的对映体过量为100%。样品分析按以下方式进行:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物混合与10体积的EtOH一起使用。离心后,将10μl上清液注射到HPLC柱上.2)转化测定:柱:YMC ODS A,4.6×50毫米(“mm”),S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2ml / min UV检测:210nM保留时间:酸,1.2min;酯,2.8分钟.3)酯的过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6×150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HClO4水溶液(67/33)流速:0.75毫升/分钟。紫外检测:210 nM。保留时间:(15r,2i) - 1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸5.2分钟;外消旋物(二氢呋喃,25)/(15r,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟20分钟;(1α,25)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯18.5分钟。
100 % ee With water In dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps-Na buffer; Enzymatic reaction; Resolution of racemate 决议B;在24孔板(容量:10ml /孔)的孔中加入0.5mL 100毫摩尔(“mM”)HepsNa缓冲液(pH8.5),0.1mL Savinase 16.0L(来自Bacillus clausi的蛋白酶)(Novozymes North America Inc) 。)加入外消旋的N-Boc-(Li 2,25)/(15r,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将板密封并在40℃下以250rpm温育。 18小时后,测定对映体过量的酯为44.3%:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,用手性HPLC分析10微升(“μl”)上清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在250rpm,40℃下再培养3天,然后向孔中加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%。
98.6 % ee
Stage #1: With sodium hydroxide; water In dimethyl sulfoxide at 25 - 48℃; Aqueous sodium borate buffer; Enzymatic reaction; Resolution of racemate
决议F;将5L 0.2M硼酸钠缓冲液(pH9)在20升顶升反应器中保持在45℃,以400rpm搅拌。将3升DI水和4升Savinase 16L,EX型(Novozymes North America Inc.)加入反应器中。当混合物的温度接近45℃时,用10N NaOH将pH调节至8.5。将外消旋的N-Boc-(1R,25y(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(200克)在2升DMSO中的溶液在40分钟内加入反应器中。然后将反应温度调节至48℃.2小时后,用10μlNOH将pH调节至pH9.0。在18小时时,酯的对映体积超过72%,将pH调节至室温。用10μlNOH滴加9.0,24小时,温度降至35℃,42小时,温度升至48℃,用10N NaOH调节pH至9.0,48小时停止加热,反应结束。缓慢冷却至室温(约25℃)并搅拌过夜。在66小时,反应混合物的pH为8.6。用MTBE(2×4L)萃取混合物。用5%NaHCO 3洗涤合并的MTBE萃取物。 (6×300ml)和水(3×300ml),蒸发,得到对映体纯的N-Boc-(1R,2S)I-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯。 t黄色晶体(101 A g;纯度:95.9%(at)210nM,不含酸; 98.6%ee)。

更多

参考文献:
[1] Patent: WO2008/64061, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 41-43; 45-46
[2] Patent: WO2008/64061, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 44-45
[3] Patent: WO2008/64061, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 43-44
[4] Patent: WO2008/64061, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 47-48
7. 合成:259217-95-3

787548-29-2

24424-99-5

259217-95-3

924307-75-5

参考文献:
[1] Patent: US2009/274652, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 23
[2] Patent: US2008/107624, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 20
8. 合成:259217-95-3

681807-59-0

259217-95-3

924307-75-5

产率 合成条件 实验参考步骤
49.9% Supercritical conditions 通过SFC分离化合物37C(1g),得到两种异构体。 SFC方法:柱:AY(250mm×30mm,1um)流动相:A:CO7 13:0.1%NH 3 H 2 O·ETOH; 梯度:B的15%; 流速:60mL / in。化合物37C用SFC分离,得到化合物371)(500mg,收率:49.9%)(Rt 149mm)和化合物37E(450mg,收率:259%)(Rt = 2.68mm) )都是黄油。 1 1-1 NMR(400MHz,DMSO-d6)764(s,1H),567-554(m,1FF)。 5.21(hr d,J :::: 17.2 Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.10-394(rn,2H),2.08(q,J :::: 8.7 Hz,lET),157 - 1.44(m,1H),1.38-1.31(m,9H),127-123(m,1H),1.18-1.10(m,3H)。 MS(ESI m / z(M100Y 155.8.'HMR(400'llTz,DMSO-d6)5 7.64(s,1H),5.67-5.54(m,1H),5.21(hr d,J = 17.0Hz,1H) ,5.04(dd,J = 1.7,10.3Hz,1H),4.11-3.95(m,2H),2.08(q,J = 8.8Hz,1H),1.54(brdd,J = 5.4,7.2Hz,1H), 1.38-1.31(m,9H),1.27-1.23(m,1H),1.19-1.10(m,3H).MS(ESI)m /(M-i00 1559 ..
参考文献:
[1] Patent: WO2017/156074, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00521
9. 合成:259217-95-3

N/A

259217-95-3

参考文献:
[1] Journal of Organic Chemistry, 2005, vol. 70, # 15, p. 5869 - 5879
[2] Patent: US2008/119461, 2008, A1
[3] Patent: WO2008/64057, 2008, A1
[4] Patent: WO2008/64057, 2008, A1
10. 合成:259217-95-3

N/A

259217-95-3

产率 合成条件 实验参考步骤
100 % ee With Esperase In ethanol; dimethyl sulfoxide at 40℃; for 90 h; Heps Na buffer; Resolution of racemate 在24孔板(容量:10mL /孔)的孔中加入0.5ml 100mM Heps * Na缓冲液(pH8.5),0.1ml Esperase 8. 0L,(来自Bacillus halodurans的蛋白酶)(Novozymes North America)加入外消旋的N-Boc-(1R,22 /(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。密封并在40℃下以250rpm温育.18小时后,测定对映体过量的酯为39.6%如下:取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合;离心后,10用手性HPLC分析上清液,向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO,将板在40℃,250℃下再培养3天,然后加入4mL乙醇。离心后,用手性HPLC分析10μl上清液,确定酯的对映体过量为100%;样品分析为carr。以下列方式进行:1)样品制备:将约0.5ml反应混合物与10体积的EtOH充分混合。离心后,将10μl上清液注入HPLC柱2)转化测定:柱:YMC ODS A,4.6×50mm,S-5μm溶剂:A,1mM HCl水溶液; B,MeCN梯度:30%B,持续1分钟; 0.5分钟内30%至45%B; 45%B,1.5分钟; 0.5分钟内45%至30%B。流速:2毫升/分钟LTV检测:210纳米保留时间:酸,1.2分钟;酯,2.8分钟。 3)酯的过量 - 过量测定:柱:CHIRACEL OD-RH,4.6×150mm,S-5μm流动相:MeCN / 50mM HC104水溶液(67/33)流速:0.75ml / min。 UV检测:210nm。保留时间:(1S,2R)异构体为酸:5.2分钟; Rcaemate:18.5分钟和20.0分钟; (1R,2S)异构体酯:18.5分钟。
参考文献:
[1] Patent: WO2005/51410, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 65-67
11. 合成:259217-95-3

N/A

259217-95-3

N/A

参考文献:
[1] Patent: US2007/99825, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 25
12. 合成:259217-95-3

N/A

259217-95-3

参考文献:
[1] Journal of Organic Chemistry, 2005, vol. 70, # 15, p. 5869 - 5879
[2] Patent: US2008/119461, 2008, A1
13. 合成:259217-95-3

24424-99-5

259217-95-3

参考文献:
[1] Patent: US9321809, 2016, B2
[2] Patent: US2008/107623, 2008, A1
[3] Patent: WO2008/64057, 2008, A1
[4] Patent: WO2008/64057, 2008, A1
14. 合成:259217-95-3

24424-99-5

N/A

259214-55-6

259217-95-3

参考文献:
[1] Patent: US2008/119461, 2008, A1
15. 合成:259217-95-3

1393095-18-5

259217-95-3

参考文献:
[1] Patent: US9321809, 2016, B2
[2] Patent: US2008/107623, 2008, A1
16. 合成:259217-95-3

1023795-84-7

259217-95-3

参考文献:
[1] Patent: WO2017/156074, 2017, A1
[2] Patent: US2008/107623, 2008, A1
17. 合成:259217-95-3

787548-29-2

259217-95-3

参考文献:
[1] Patent: US9321809, 2016, B2
18. 合成:259217-95-3

681807-60-3

259217-95-3

参考文献:
[1] Patent: WO2017/156074, 2017, A1
19. 合成:259217-95-3

1023795-84-7

259217-95-3

924307-75-5

参考文献:
[1] Patent: US2008/107624, 2008, A1
20. 合成:259217-95-3

1393095-18-5

259217-95-3

924307-75-5

参考文献:
[1] Patent: US2008/107624, 2008, A1
21. 合成:259217-95-3

787548-29-2

24424-99-5

259214-55-6

259217-95-3

参考文献:
[1] Patent: US2008/107623, 2008, A1

警告声明

一般
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响应
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P301如误吞咽:
P301 + P310如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染:
P302 + P334如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染:
P303 + P361 + P353如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入:
P304 + P312如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛:
P305 + P351 + P338如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服:
P306 + P360如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P307如果暴露:
P307 + P311如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露:
P308 + P313如接触到或相关暴露:求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适:
P309 + P311如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适,须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激:
P332 + P313如发生皮肤刺激:求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹:
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激:
P337 + P313如眼刺激持续不退:求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症:
P342 + P311如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时:
P370 + P376火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时:使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾:疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下:
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险,须远距离救火。
P376如能保证安全,可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下,消除一切火源
P390吸收溢出物,防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时,贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物;整体爆炸危险
H202爆炸物;严重迸射危险
H203爆炸物;起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热;可能燃烧
H252数量大时自热;可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体,可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧;氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂
H272可能加剧燃烧;氧化剂
H280内装高压气体;遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境

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