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(S)-2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
生命科学
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Anti-infection
药物杂质对照品 Anti-infection 替诺福韦阿拉芬胺中间体
HBV
HIV NRTI Reverse Transcriptase

CAS号：379270-37-8

CAS号379270-37-8, 是Anti-infection类化合物, 分子量为476.46, 分子式C21H29N6O5P, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供379270-37-8批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(S)-2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

Isopropyl ((S)-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate , Tenofovir alafenamide

货号：BD228248 Isopropyl ((S)-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate 标准纯度：, 98%
379270-37-8
379270-37-8
379270-37-8

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产品名称 : Isopropyl ((S)-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate , Tenofovir alafenamide
中文名称 : (S)-2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 379270-37-8
分子式 : C21H29N6O5P
线性分子式 : -
分子量 : 476.47
MDL NO : MFCD23843796
沸点 : -
Pubchem ID : -
InChIKey : -

常用 :

SDS-BD228248

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 33
Num. arom. heavy atoms 15
Fraction Csp3 0.43
Num. rotatable bonds 12
Num. H-bond acceptors 9.0
Num. H-bond donors 2.0
Molar Refractivity 124.1
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

153.29 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

3.44
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

1.92
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

2.98
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.43
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

0.55
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.86

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-3.55
Solubility 0.135 mg/ml ; 0.000283 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-4.76
Solubility 0.00823 mg/ml ; 0.0000173 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Moderately soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-5.09
Solubility 0.00387 mg/ml ; 0.00000813 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Moderately soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 Low
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 Yes
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 Yes
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 Yes
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-7.84 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 1.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 2.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 1.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 1.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

1.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 2.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 5.64

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~19  ►

1. 合成：379270-37-8

N/A

379270-37-8
产率 合成条件 实验步骤
80% With 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene; phenol In acetonitrile at 0 - 20℃; for 43 h; Resolution of racemate; Inert atmosphere 22％（重量）的9 - {（R）-2 - [（（R，S） - {[（S）-1-（异丙氧基羰基）乙基]氨基}苯氧基膦基）甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物15）的溶液将乙腈（2.3kg溶液，0.51kg化合物15,1.1mol，当量）加入装有顶置式搅拌器，蒸馏装置和氮气入口的容器中。通过在100至300mbar下在45℃至55℃的温度范围内蒸馏浓缩混合物至终浓度为30至35wt％。然后除去蒸馏装置，将溶液冷却至20℃。向溶液中加入2.0％化合物16，并在20℃下搅拌1小时。苯酚（9.9g，0.11mol，0.1当量）和DBU加入（16g，0.11mol，0.1当量）并将混合物再搅拌24小时，或直至溶液中剩余的化合物16的重量百分比小于12％。然后将浆液冷却至0℃并在0℃下再搅拌18小时。过滤浆液并在0℃下用1：1乙酸异丙酯：乙腈（1.5L）溶液洗涤。将其在50℃的真空烘箱中干燥，得到0.40kg化合物16（80％收率），为白色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.21（m，9H），1.28（d，J = 7.0Hz，3H），3.65（dd，J = 13.1,10.7,1H）4.00（m，4H），4.33 （dd，J = 14.4,3.1 Hz，1H），5.00（m，1H）6.00（bs，2H），6.99（m，2H），7.07（m，1H），7.19（m，2H），7.97（s ，1H），8.33（s，1-H）。 31P NMR（162MHz，CDCl3）：δ20.8。
80% at 20℃; Inert atmosphere 10301] 22％（重量）的9 - [（R）-2 - [[（R，S）-1 - [[（S） - （异丙氧基羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的非对映异构体混合物（ 15）将乙腈（2.3kg溶液，0.51kg15,1.1mol，1当量）加入装有顶置式搅拌器，蒸馏装置和氮气入口的容器中。通过在100-300mbar下在45-55℃的温度范围内蒸馏浓缩混合物至终浓度为30-35wt％。然后除去蒸馏装置，将溶液冷却至20℃。向溶液中加入2.0％化合物16，并在20℃下搅拌1小时。苯酚（9.9g，0.11mol，0.1当量）和DI3U加入（16g，0.11mol，0.1当量）并将混合物再搅拌24小时或直至溶液中剩余的化合物16的重量百分比小于12％。然后将浆料冷却至0℃，并在0℃下再搅拌18小时。将浆料过滤并在0℃下用1：1的乙酸异丙酯：乙腈（1.5L）溶液洗涤。将其在50℃的真空烘箱中干燥，得到0.40kg化合物16（80％收率），为白色固体。 1 H NMR（400 MHz，CDC13）：ö。 1.21（m，9H），1.28（d，J = 7.0 Hz，3H），3.65（dd，J = 13.1,10.7,1H）4.00（m，4H），4.33（dd，J = 14.4,3.1 Hz，1H ），5.00（m，1H）6.00（bs，2H），6.99（m，2H），7.07（m，1H），7.19（m，2H），7.97（s，1H），8.33（s，1H）。 3'P NMR（162MHz，CDCl3）：ö。 20.8。
40 g With HPLC using Chiral Pak IA In ethanol; ethyl acetateResolution of racemate 实施例5：使用制备型HPLC从外消旋替诺福韦艾拉酚胺非对映异构体中分离替诺福韦艾拉酚胺（R，S，S） - 非对映异构体。 在下列色谱条件下，使用Chiral Pak IA（500x50）mm柱，通过制备型HPLC纯化外消旋替诺福韦艾拉酚胺非对映异构体（100克）：收集所有纯级分，在40℃下真空浓缩至结晶物质并在减压下干燥 得到40克产品作为结晶粉末。 HPLC的手性纯度（面积百分比）：99.5
参考文献：
[1] Patent: US2013/90473, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0033; 0034
[2] Patent: US2017/56423, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 0300
[3] Patent: WO2014/195724, 2014, A1
[4] Patent: WO2015/79455, 2015, A2. Location in patent: Page/Page column 12
[5] Patent: CN108409790, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0052; 0056; 0057; 0058

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2. 合成：379270-37-8

39825-33-7

N/A

379270-37-8
产率 合成条件 实验步骤
95%
Stage #1: at -20℃; for 1 h;
Stage #2: at -20 - 20℃; for 2 h; 		向Ph-PMPA 8（1.47g，4.05mmol）在iPrOAc（25mL）中的悬浮液中加入亚硫酰氯（0.7mL，10.11mmol，2.5当量），并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。然后加入环丁砜（2.2mL）并将所得混合物在80℃下搅拌24-72小时（直至达到70％的de）。冷却至室温后，通过减压（45℃，10毫巴）蒸馏除去挥发性成分。将得到的式7a / 7b的氯化物的混合物悬浮在iPrOAc（25mL）中，并在1小时内加入到冷却的（-20℃）iPr-L-丙氨酸（2.65g，20.23mmol，5当量）的溶液中。 iPrOAc（15mL）。将反应在-20℃下搅拌1小时，然后在20℃下加热1小时。将反应混合物用NaI 12 PO 4水溶液，KFICO 3水溶液，水和饱和NaCl 3溶液洗涤，并进一步用Na 2 SO 4干燥。将所得溶液浓缩至15mL体积，用式la的TA接种，使其在室温下结晶。将产物在合适时吸出，用冷的iPrOAc洗涤并在真空干燥器（40℃，200Pa）中干燥8小时，得到1.3g（68％）式I的替诺福韦Alafenamide，其为白色粉末形式（化学纯度） 95％，de70percent）。将替诺福韦Alafenamide（化学纯度95％，直径70％）在85℃下在iPrOAc（5mL / mmol）中溶解，在2小时内冷却至22℃并在22℃下搅拌2小时。将产物在玻璃料上吸出，用冷的iPrOAc洗涤并在真空干燥器（40℃，200Pa）中干燥8小时，得到Tenofovir Alafenamide，产率为92％，d.c。将替诺福韦艾拉酚胺（d.e.99.0％）在85℃下在iPrOAc（5mL / mmol）中溶解，在2小时内冷却至22℃并在22℃下搅拌2小时。将产物在合适时吸出，用冷的iPrOAc洗涤并在真空干燥器（40℃，200Pa）中干燥8小时，得到式I的替诺福韦丙脲酰胺，产率为95％，d.e。得到99.8％的1H NMR（500MHz，DMSO）δ= 8.12（d，J 16.6Hz，2H），7.29（t，J = 7.9Hz，211），7.23（s，2H），7.13（t，J） = 7.4 Hz，1H），7.04（d，J = 8.4 Hz，2H），5.69 - 5.61（m，111），4.84（hept，J 6.3 Hz，1H），4.27（dd，J = 14.4,3.6 Hz， 111），4.14（dd，J = 14.4,6.6Hz，111），3.97-3.90（m，1H），3.90-3.81（m，2H），3.76（dd，J 13.4,9.8Hz，1H），1.15（ d，J'= 6.3Hz，6H），1.12（d，J 7.1Hz，3H），1.06（d，J = 6.2Hz，3H）ppm .3 C NMR（126MHz，DMSO）ö= 172.92,172.89， 155.99,152.44,150.26,150.19,149.80,141.40,129.50,124.36,120.57,120.54,118.39,75.55,75.45,67.91,64.75,63.52,49.07,46.84,21.45,21.42,20.34,20.30,16.66ppm.31P NMR（ 202MHz，DMSO）= 22.11ppm。
76.4% at -25 - -20℃; for 1.25 h; 在-25℃下向异丙基L-丙氨酸酯11（4.50当量）的DCM（80mL）溶液中加入含有化合物13a（1.00当量）的浆液，该化合物13a（1.00当量）在甲苯（50mL）中至少90％非对映异构纯。保持内部温度≤-20℃至少45分钟。然后将混合物在≤-20℃的温度下保持至少30分钟，并使用水湿pH试纸检查pH。如果pH <4，则用三乙胺将pH调节至4至7.将罐温调节至室温（19℃至25℃）。将混合物转移至分液漏斗中，依次用10％w / v磷酸二氢钠水溶液（2×50mL），15％w / v碳酸氢钾水溶液（2×20mL）和水（50mL）洗涤。 ）。最后的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粘稠的琥珀色油状物。将该油状物溶于甲苯/乙腈（4：1）（50mL）中，并用9 - {（R）-2 - [（（R，S） - {[（S）-1-（）（异丙氧基羰基）乙基]氨基}苯氧基氧膦基）甲氧基]丙基}腺嘌呤（约1mg，99：1非对映异构体比）并在环境温度下搅拌2小时。过滤所得浆液，用甲苯/乙腈（4：1）（15mL）洗涤滤饼，并在真空烘箱中在40℃下干燥16小时，得到产物9 - {（R） - 2 - [（（R，S） - {[（S）-1-（异丙氧基羰基）乙基]氨基}苯氧基氧膦基）甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物15），白色固体（10.0g，76.4％，97.5： 2.5非对映异构体比率有利于化合物16）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.20-1.33（m，12H），3.62-3.74（m，1H），3.86-4.22（m，5H），4.30-4.44（m，1H），4.83-5.10 （m，1H），6.02（br s，3H），7.18-7.34（m，5H），7.98-8.02（m，1H），8.32-8.36（m，1H）; 31P NMR（162MHz，CDCl3）：δ21.5,22.9。
75 g With triethylamine In dichloromethane at -35 - 30℃; for 2.25 h; 向[（R）-2-（苯基膦酰基甲氧基）丙基]腺嘌呤（100克，0.275摩尔）在乙腈（337克）中的混合物中加入亚硫酰氯（73克，0.619摩尔）并加热至75℃保持1小时。 。在常压和氮气下在80℃下除去溶剂，冷却至25℃，用二氯甲烷（530g）稀释，并进一步冷却至-35℃。在-35℃下在45分钟内加入L-丙氨酸异丙酯（77.6克，0.592摩尔）在二氯甲烷（397克）中的溶液，然后在-18℃下在30分钟内加入三乙胺（83克，0.824摩尔）。 。将反应混合物加热至25-30℃并保持1小时，冷却至10-20℃并用10％水溶液洗涤。在25℃下使用磷酸二氢钠溶液。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并用二氯甲烷洗涤。减压浓缩有机层，得到油状残余物。将丙酮（237克）加入到残余物中，并将模具混合物减压浓缩。再次将丙酮（237克）加入到残余物中，通过色谱法在1100克硅胶上纯化，用丙酮（7100克）洗脱柱子。减压浓缩纯产物级分，得到残余物。将乙腈（2×157克）加入到残余物中，并将混合物在减压下蒸馏，然后将甲基叔丁基醚（200ml）加入到所得残余物中，并在25℃至35℃下搅拌1小时。过滤得到的固体晶体，用甲基叔丁基醚（50ml）洗涤，得到标题化合物（75g）。 HPLC纯度（化学）：99.80％
参考文献：
[1] Patent: WO2017/157352, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 10; 11
[2] Patent: US2013/90473, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0036
[3] Patent: US2013/90473, 2013, A1
[4] Patent: WO2015/40640, 2015, A2. Location in patent: Page/Page column 19
[5] Patent: US2017/56423, 2017, A1

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3. 合成：379270-37-8

39825-33-7

379270-35-6

379270-37-8
产率 合成条件 实验步骤
68.6%
Stage #1: With thionyl chloride In toluene at 70℃; for 24 h;
Stage #2: at -25 - -20℃; for 1.25 h; 		（（（（R）-1-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙-2-基）氧基）甲基）单苯基磷酸酯（80.0g，220mmol）和甲苯（500mL）混合后，加入亚硫酰氯（39.2g，330mmol）并在70℃下反应24小时。浓缩至干后，加入甲苯（400mL）溶解。将上述酰氯溶液滴加到L-丙氨酸异丙酯（129.6g，990mmol）和DCM（500mL）的溶液中，并将温度控制在-25至-20℃下45分钟。在-20℃或更低温度下搅拌至少30分钟后，将反应溶液的温度升至19-25℃，并用10％（w / w）磷酸二氢钠溶液（2×400mL），15％碳酸氢钾（2×200mL）升温。 ）并用水（500毫升）洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到琥珀色油状物。将混合物溶于甲苯/乙腈（4：1）混合溶剂（500mL）中，加入晶种（10mg，99：1非对映异构体比），并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤后，将滤饼用甲苯/乙腈（4：1）（100mL）的混合溶剂洗涤，然后在40℃下减压干燥16小时，得到白色固体（（S） - （（R）-1-（6-氨基（9H-嘌呤-9-基）丙-2-基）氧基）甲基）（苯氧基）膦酰基）-L-丙氨酸异丙酯，72.0g，收率：68.6％ 。
10 g With thionyl chloride In dichloromethane; toluene at -25 - 70℃; for 0.75 h; 在环境温度下向单苯基PMPA（10.0克）在甲苯（60毫升）中的沉淀物中加入亚硫酰氯（3.0毫升）。将浆料加热至70℃并搅拌48至96小时，直至通过HPLC认为反应和非对映异构体富集完成（目标：> 97.0％和> 90:10非对映异构体比率）。通过真空蒸馏浓缩混合物，并将干燥的残余物溶于甲苯（50mL）中。将该混合物在-25℃下在最少45分钟内加入到异丙基L-丙氨酸酯（4.50当量）的DCM（80mL）溶液中，保持内部温度-20℃。然后将混合物保持在温度-20℃至少30分钟，用水湿pH试纸检查pH。如果pH <4，则用三乙胺topH 4至7调节。将罐温调节至室温。将混合物转移至分液漏斗中，依次用10％w / v磷酸二氢钠水溶液，15％w / v碳酸氢钾水溶液和水洗涤。最后的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粘稠的琥珀色油状物。将该油状物溶于甲苯/乙腈（4：1）（50mL）中，并用9 - {（R）-2 - [（（R，S） - {[（S）-1-（）（异丙氧基羰基）乙基]氨基}苯氧基膦基）甲氧基]丙基}腺嘌呤（约1mg，99：1非对映异构体比率）并在环境温度下静置2小时。过滤得到的浆液，滤饼用甲苯/乙腈（4：1）洗涤，在真空烘箱中于40℃干燥16小时，得到产物9 - {（R）-2 - [（（ R，S） - {[（S）-1-（异丙氧基羰基）乙基]氨基}苯氧基膦基）甲氧基]丙基}腺嘌呤，为白色固体（10.0g，97.5：2.5非对映异构体比）。
参考文献：
[1] Patent: CN107445994, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0028; 0030
[2] Patent: WO2017/221189, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 34

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生命科学 抑制剂&激动剂 Anti-infection
医药中间体 抗病毒药 替诺福韦阿拉芬胺中间体

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合成路线

1. 合成：379270-37-8

N/A

379270-37-8
产率 合成条件 实验参考步骤
80% With 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene; phenol In acetonitrile at 0 - 20℃; for 43 h; Resolution of racemate; Inert atmosphere 22％（重量）的9 - {（R）-2 - [（（R，S） - {[（S）-1-（异丙氧基羰基）乙基]氨基}苯氧基膦基）甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物15）的溶液将乙腈（2.3kg溶液，0.51kg化合物15,1.1mol，当量）加入装有顶置式搅拌器，蒸馏装置和氮气入口的容器中。通过在100至300mbar下在45℃至55℃的温度范围内蒸馏浓缩混合物至终浓度为30至35wt％。然后除去蒸馏装置，将溶液冷却至20℃。向溶液中加入2.0％化合物16，并在20℃下搅拌1小时。苯酚（9.9g，0.11mol，0.1当量）和DBU加入（16g，0.11mol，0.1当量）并将混合物再搅拌24小时，或直至溶液中剩余的化合物16的重量百分比小于12％。然后将浆液冷却至0℃并在0℃下再搅拌18小时。过滤浆液并在0℃下用1：1乙酸异丙酯：乙腈（1.5L）溶液洗涤。将其在50℃的真空烘箱中干燥，得到0.40kg化合物16（80％收率），为白色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.21（m，9H），1.28（d，J = 7.0Hz，3H），3.65（dd，J = 13.1,10.7,1H）4.00（m，4H），4.33 （dd，J = 14.4,3.1 Hz，1H），5.00（m，1H）6.00（bs，2H），6.99（m，2H），7.07（m，1H），7.19（m，2H），7.97（s ，1H），8.33（s，1-H）。 31P NMR（162MHz，CDCl3）：δ20.8。
80% at 20℃; Inert atmosphere 10301] 22％（重量）的9 - [（R）-2 - [[（R，S）-1 - [[（S） - （异丙氧基羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的非对映异构体混合物（ 15）将乙腈（2.3kg溶液，0.51kg15,1.1mol，1当量）加入装有顶置式搅拌器，蒸馏装置和氮气入口的容器中。通过在100-300mbar下在45-55℃的温度范围内蒸馏浓缩混合物至终浓度为30-35wt％。然后除去蒸馏装置，将溶液冷却至20℃。向溶液中加入2.0％化合物16，并在20℃下搅拌1小时。苯酚（9.9g，0.11mol，0.1当量）和DI3U加入（16g，0.11mol，0.1当量）并将混合物再搅拌24小时或直至溶液中剩余的化合物16的重量百分比小于12％。然后将浆料冷却至0℃，并在0℃下再搅拌18小时。将浆料过滤并在0℃下用1：1的乙酸异丙酯：乙腈（1.5L）溶液洗涤。将其在50℃的真空烘箱中干燥，得到0.40kg化合物16（80％收率），为白色固体。 1 H NMR（400 MHz，CDC13）：ö。 1.21（m，9H），1.28（d，J = 7.0 Hz，3H），3.65（dd，J = 13.1,10.7,1H）4.00（m，4H），4.33（dd，J = 14.4,3.1 Hz，1H ），5.00（m，1H）6.00（bs，2H），6.99（m，2H），7.07（m，1H），7.19（m，2H），7.97（s，1H），8.33（s，1H）。 3'P NMR（162MHz，CDCl3）：ö。 20.8。
40 g With HPLC using Chiral Pak IA In ethanol; ethyl acetateResolution of racemate 实施例5：使用制备型HPLC从外消旋替诺福韦艾拉酚胺非对映异构体中分离替诺福韦艾拉酚胺（R，S，S） - 非对映异构体。 在下列色谱条件下，使用Chiral Pak IA（500x50）mm柱，通过制备型HPLC纯化外消旋替诺福韦艾拉酚胺非对映异构体（100克）：收集所有纯级分，在40℃下真空浓缩至结晶物质并在减压下干燥 得到40克产品作为结晶粉末。 HPLC的手性纯度（面积百分比）：99.5
参考文献：
[1] Patent: US2013/90473, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0033; 0034
[2] Patent: US2017/56423, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 0300
[3] Patent: WO2014/195724, 2014, A1
[4] Patent: WO2015/79455, 2015, A2. Location in patent: Page/Page column 12
[5] Patent: CN108409790, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0052; 0056; 0057; 0058

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2. 合成：379270-37-8

39825-33-7

N/A

379270-37-8
产率 合成条件 实验参考步骤
95%
Stage #1: at -20℃; for 1 h;
Stage #2: at -20 - 20℃; for 2 h; 		向Ph-PMPA 8（1.47g，4.05mmol）在iPrOAc（25mL）中的悬浮液中加入亚硫酰氯（0.7mL，10.11mmol，2.5当量），并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。然后加入环丁砜（2.2mL）并将所得混合物在80℃下搅拌24-72小时（直至达到70％的de）。冷却至室温后，通过减压（45℃，10毫巴）蒸馏除去挥发性成分。将得到的式7a / 7b的氯化物的混合物悬浮在iPrOAc（25mL）中，并在1小时内加入到冷却的（-20℃）iPr-L-丙氨酸（2.65g，20.23mmol，5当量）的溶液中。 iPrOAc（15mL）。将反应在-20℃下搅拌1小时，然后在20℃下加热1小时。将反应混合物用NaI 12 PO 4水溶液，KFICO 3水溶液，水和饱和NaCl 3溶液洗涤，并进一步用Na 2 SO 4干燥。将所得溶液浓缩至15mL体积，用式la的TA接种，使其在室温下结晶。将产物在合适时吸出，用冷的iPrOAc洗涤并在真空干燥器（40℃，200Pa）中干燥8小时，得到1.3g（68％）式I的替诺福韦Alafenamide，其为白色粉末形式（化学纯度） 95％，de70percent）。将替诺福韦Alafenamide（化学纯度95％，直径70％）在85℃下在iPrOAc（5mL / mmol）中溶解，在2小时内冷却至22℃并在22℃下搅拌2小时。将产物在玻璃料上吸出，用冷的iPrOAc洗涤并在真空干燥器（40℃，200Pa）中干燥8小时，得到Tenofovir Alafenamide，产率为92％，d.c。将替诺福韦艾拉酚胺（d.e.99.0％）在85℃下在iPrOAc（5mL / mmol）中溶解，在2小时内冷却至22℃并在22℃下搅拌2小时。将产物在合适时吸出，用冷的iPrOAc洗涤并在真空干燥器（40℃，200Pa）中干燥8小时，得到式I的替诺福韦丙脲酰胺，产率为95％，d.e。得到99.8％的1H NMR（500MHz，DMSO）δ= 8.12（d，J 16.6Hz，2H），7.29（t，J = 7.9Hz，211），7.23（s，2H），7.13（t，J） = 7.4 Hz，1H），7.04（d，J = 8.4 Hz，2H），5.69 - 5.61（m，111），4.84（hept，J 6.3 Hz，1H），4.27（dd，J = 14.4,3.6 Hz， 111），4.14（dd，J = 14.4,6.6Hz，111），3.97-3.90（m，1H），3.90-3.81（m，2H），3.76（dd，J 13.4,9.8Hz，1H），1.15（ d，J'= 6.3Hz，6H），1.12（d，J 7.1Hz，3H），1.06（d，J = 6.2Hz，3H）ppm .3 C NMR（126MHz，DMSO）ö= 172.92,172.89， 155.99,152.44,150.26,150.19,149.80,141.40,129.50,124.36,120.57,120.54,118.39,75.55,75.45,67.91,64.75,63.52,49.07,46.84,21.45,21.42,20.34,20.30,16.66ppm.31P NMR（ 202MHz，DMSO）= 22.11ppm。
76.4% at -25 - -20℃; for 1.25 h; 在-25℃下向异丙基L-丙氨酸酯11（4.50当量）的DCM（80mL）溶液中加入含有化合物13a（1.00当量）的浆液，该化合物13a（1.00当量）在甲苯（50mL）中至少90％非对映异构纯。保持内部温度≤-20℃至少45分钟。然后将混合物在≤-20℃的温度下保持至少30分钟，并使用水湿pH试纸检查pH。如果pH <4，则用三乙胺将pH调节至4至7.将罐温调节至室温（19℃至25℃）。将混合物转移至分液漏斗中，依次用10％w / v磷酸二氢钠水溶液（2×50mL），15％w / v碳酸氢钾水溶液（2×20mL）和水（50mL）洗涤。 ）。最后的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粘稠的琥珀色油状物。将该油状物溶于甲苯/乙腈（4：1）（50mL）中，并用9 - {（R）-2 - [（（R，S） - {[（S）-1-（）（异丙氧基羰基）乙基]氨基}苯氧基氧膦基）甲氧基]丙基}腺嘌呤（约1mg，99：1非对映异构体比）并在环境温度下搅拌2小时。过滤所得浆液，用甲苯/乙腈（4：1）（15mL）洗涤滤饼，并在真空烘箱中在40℃下干燥16小时，得到产物9 - {（R） - 2 - [（（R，S） - {[（S）-1-（异丙氧基羰基）乙基]氨基}苯氧基氧膦基）甲氧基]丙基}腺嘌呤（化合物15），白色固体（10.0g，76.4％，97.5： 2.5非对映异构体比率有利于化合物16）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.20-1.33（m，12H），3.62-3.74（m，1H），3.86-4.22（m，5H），4.30-4.44（m，1H），4.83-5.10 （m，1H），6.02（br s，3H），7.18-7.34（m，5H），7.98-8.02（m，1H），8.32-8.36（m，1H）; 31P NMR（162MHz，CDCl3）：δ21.5,22.9。
75 g With triethylamine In dichloromethane at -35 - 30℃; for 2.25 h; 向[（R）-2-（苯基膦酰基甲氧基）丙基]腺嘌呤（100克，0.275摩尔）在乙腈（337克）中的混合物中加入亚硫酰氯（73克，0.619摩尔）并加热至75℃保持1小时。 。在常压和氮气下在80℃下除去溶剂，冷却至25℃，用二氯甲烷（530g）稀释，并进一步冷却至-35℃。在-35℃下在45分钟内加入L-丙氨酸异丙酯（77.6克，0.592摩尔）在二氯甲烷（397克）中的溶液，然后在-18℃下在30分钟内加入三乙胺（83克，0.824摩尔）。 。将反应混合物加热至25-30℃并保持1小时，冷却至10-20℃并用10％水溶液洗涤。在25℃下使用磷酸二氢钠溶液。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并用二氯甲烷洗涤。减压浓缩有机层，得到油状残余物。将丙酮（237克）加入到残余物中，并将模具混合物减压浓缩。再次将丙酮（237克）加入到残余物中，通过色谱法在1100克硅胶上纯化，用丙酮（7100克）洗脱柱子。减压浓缩纯产物级分，得到残余物。将乙腈（2×157克）加入到残余物中，并将混合物在减压下蒸馏，然后将甲基叔丁基醚（200ml）加入到所得残余物中，并在25℃至35℃下搅拌1小时。过滤得到的固体晶体，用甲基叔丁基醚（50ml）洗涤，得到标题化合物（75g）。 HPLC纯度（化学）：99.80％
参考文献：
[1] Patent: WO2017/157352, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 10; 11
[2] Patent: US2013/90473, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0036
[3] Patent: US2013/90473, 2013, A1
[4] Patent: WO2015/40640, 2015, A2. Location in patent: Page/Page column 19
[5] Patent: US2017/56423, 2017, A1

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3. 合成：379270-37-8

39825-33-7

379270-35-6

379270-37-8
产率 合成条件 实验参考步骤
68.6%
Stage #1: With thionyl chloride In toluene at 70℃; for 24 h;
Stage #2: at -25 - -20℃; for 1.25 h; 		（（（（R）-1-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙-2-基）氧基）甲基）单苯基磷酸酯（80.0g，220mmol）和甲苯（500mL）混合后，加入亚硫酰氯（39.2g，330mmol）并在70℃下反应24小时。浓缩至干后，加入甲苯（400mL）溶解。将上述酰氯溶液滴加到L-丙氨酸异丙酯（129.6g，990mmol）和DCM（500mL）的溶液中，并将温度控制在-25至-20℃下45分钟。在-20℃或更低温度下搅拌至少30分钟后，将反应溶液的温度升至19-25℃，并用10％（w / w）磷酸二氢钠溶液（2×400mL），15％碳酸氢钾（2×200mL）升温。 ）并用水（500毫升）洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到琥珀色油状物。将混合物溶于甲苯/乙腈（4：1）混合溶剂（500mL）中，加入晶种（10mg，99：1非对映异构体比），并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤后，将滤饼用甲苯/乙腈（4：1）（100mL）的混合溶剂洗涤，然后在40℃下减压干燥16小时，得到白色固体（（S） - （（R）-1-（6-氨基（9H-嘌呤-9-基）丙-2-基）氧基）甲基）（苯氧基）膦酰基）-L-丙氨酸异丙酯，72.0g，收率：68.6％ 。
10 g With thionyl chloride In dichloromethane; toluene at -25 - 70℃; for 0.75 h; 在环境温度下向单苯基PMPA（10.0克）在甲苯（60毫升）中的沉淀物中加入亚硫酰氯（3.0毫升）。将浆料加热至70℃并搅拌48至96小时，直至通过HPLC认为反应和非对映异构体富集完成（目标：> 97.0％和> 90:10非对映异构体比率）。通过真空蒸馏浓缩混合物，并将干燥的残余物溶于甲苯（50mL）中。将该混合物在-25℃下在最少45分钟内加入到异丙基L-丙氨酸酯（4.50当量）的DCM（80mL）溶液中，保持内部温度-20℃。然后将混合物保持在温度-20℃至少30分钟，用水湿pH试纸检查pH。如果pH <4，则用三乙胺topH 4至7调节。将罐温调节至室温。将混合物转移至分液漏斗中，依次用10％w / v磷酸二氢钠水溶液，15％w / v碳酸氢钾水溶液和水洗涤。最后的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粘稠的琥珀色油状物。将该油状物溶于甲苯/乙腈（4：1）（50mL）中，并用9 - {（R）-2 - [（（R，S） - {[（S）-1-（）（异丙氧基羰基）乙基]氨基}苯氧基膦基）甲氧基]丙基}腺嘌呤（约1mg，99：1非对映异构体比率）并在环境温度下静置2小时。过滤得到的浆液，滤饼用甲苯/乙腈（4：1）洗涤，在真空烘箱中于40℃干燥16小时，得到产物9 - {（R）-2 - [（（ R，S） - {[（S）-1-（异丙氧基羰基）乙基]氨基}苯氧基膦基）甲氧基]丙基}腺嘌呤，为白色固体（10.0g，97.5：2.5非对映异构体比）。
参考文献：
[1] Patent: CN107445994, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0028; 0030
[2] Patent: WO2017/221189, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 34
4. 合成：379270-37-8

39613-92-8

N/A

379270-37-8
产率 合成条件 实验参考步骤
15 g With triethylamine In dichloromethane; toluene at -25℃; for 1 h; 将L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（52.5g，0.314mol）溶解在二氯甲烷（200mL）溶液中，然后溶解于6-氨基-9 - [（2R）-2 - [[氯（苯氧基）膦酰基]甲氧基]异丙基]嘌呤将（化合物2）（60g粗产物）的甲苯（300mL）溶液加入到反应溶液中。加完后，将混合物冷却至-25℃和三乙胺（31.8g，0.314mol）。滴加反应，继续反应1小时，终止反应。向反应液中加入10％磷酸二氢钠水溶液（400mL）充分搅拌萃取层，用15％碳酸氢钾水溶液萃取有机相（170mL）用去离子水（150mL×1）依次洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液（2S）-2 - [[[（1R）-2-（6-氨基嘌呤） -9-基）1-甲基 - 乙氧基]甲基 - 苯氧基 - 磷酸]氨基]异丙基丙基将化合物3的粗产物加入到乙腈（12mL）和甲苯（108mL）的混合溶剂（乙腈/甲苯（v / v）= 1：9）中。在室温下搅拌6小时后，将固体充分沉淀，过滤，用甲苯（200mL）洗涤并在滤饼上干燥，得到纯化的产物化合物3（30g，35％收率，95.10％HPLC纯度，96.04手性HPLC非对映异构体的纯度百分比）。将化合物3（30g）加入到乙腈（120mL）中，加热回流1小时，然后如果需要自然冷却至室温，得到具有更高非对映异构体纯度的化合物3如果需要，搅拌6小时后，固体充分沉淀并过滤。将滤饼用乙腈（40mL）洗涤，将滤饼干燥，得到纯化的产物化合物3（15g，HPLC纯度99.40％，手性HPLC非对映异构体纯度99.79％）。
33.4 g With triethylamine In dichloromethane; toluene at -30 - 35℃; 在装有回流冷凝器的圆底烧瓶中，将单苯基PMPA（50克）在甲苯（600毫升）中的悬浮液加热至110℃并共沸除去水。将反应冷却至50℃，并加入N，N-二甲基甲酰胺（0.5mL）和亚硫酰氯（25gms）。将反应混合物的温度升至67-73℃并在相同温度下保持12-24小时。真空浓缩反应混合物，将得到的残余物与甲苯共蒸发。向所得残余物中加入甲苯（250mL）和二氯甲烷（300mL），将得到的浆液逐渐冷却至-30℃。向浆料中依次加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（66克）和三乙胺（40克），使温度升至25-35℃并在相同温度下静置。将混合物冷却至13℃并依次用NaH 2 PO 4水溶液，NaHCO 3水溶液和水洗涤。将得到的有机层用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将得到的残余物在室温下用异丙醇（50mL）和甲基叔丁基醚（200mL）的混合物处理，接种替诺福韦艾拉酚胺并再搅拌4-6小时。过滤沉淀的固体，将在异丙醇（35mL）和甲基叔丁基醚（140mL）的混合物中的湿物质加热至55-61℃的温度并静置3小时。将反应物质冷却至室温并在相同温度下静置4小时。将得到的固体过滤并在45-55℃下真空干燥12-16小时，得到替诺福韦艾拉酚胺（33.4克）。 HPLC纯度：99.4％; RRS非对映异构体：0.5％。
参考文献：
[1] Patent: WO2014/195724, 2014, A1
[2] Patent: TW2017/8236, 2017, A. Location in patent: Page/Page column 18; 19; 20; 21; 22
[3] Patent: WO2017/221189, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 31; 32
[4] Patent: CN108409788, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0069; 0073; 0074
5. 合成：379270-37-8

N/A

379270-37-8
产率 合成条件 实验参考步骤
81% With ammonium hydroxide In dichloromethane; water 将9 - [（R）-2 - [[（S） - [[（S）-1-（异丙氧基羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤D-酒石酸盐（6g，0.0054mol）浆化。 用二氯甲烷（10ml）和水（10ml）将pH调节至8-9。 收集有机层并在真空下蒸馏二氯甲烷。 将水（10ml）加入到残余物中，加热至55-60℃，冷却并过滤，得到9 - [（R）-2 - [[（S） - [[（S）-1 - （异丙氧基羰基）] [氨基]苯氧基膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤。 产量= 4.2克非对映异构体纯度= 99.5％，效率= 81％
参考文献：
[1] Patent: WO2014/195724, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 13
6. 合成：379270-37-8

39613-92-8

379270-35-6

379270-37-8
产率 合成条件 实验参考步骤
190 g
Stage #1: With thionyl chloride In dichloromethane; toluene at 70 - 80℃; Inert atmosphere
Stage #2: With potassium hydrogencarbonate In dichloromethane; toluene at 15 - 40℃; Inert atmosphere		 丙烯酸氯化步骤：将2.4L甲苯加入到5L反应烧瓶中，加入TAF-M1（400g，根据实施例1制备），在氮气保护下加热至70-80℃。加入亚硫酰氯（262g） ），加入绝缘温度70-80°C，反应40-50小时，温度低于75°C，减压浓缩至无重要馏分产生，在氮气保护下，冷却至20-40°C，加入1600ml二氯甲烷，搅拌分散，等待使用;离解步骤：向5L反应烧瓶中加入2.4L二氯甲烷，在15-25℃下加入TAF-SM2（646g）和碳酸氢钾（441g）5-10小时，过滤，排空和控制温度在30-40°C。浓缩干燥，用新鲜二氯甲烷400ml * 2压两次，加残留物至新鲜二氯甲烷2.4L。反应步骤：在氮气保护下冷却至-25~-15℃，缓慢加入氯气，加入保温反应1-2小时加热至20-30℃1-2小时。后处理：加入10％磷酸二氢钠水溶液2000g，搅拌5-10分钟，静置分层，有机相分别用2000g 10％磷酸二氢钠水溶液溶液，2000g×2 5％碳酸氢钾水溶液，2000g饱和氯将钠溶液和2000g纯水搅拌5-10分钟，并使混合物静置分层。将有机相用250g-300g无水硫酸钠干燥，过滤，并将母液减压干燥，在氮气保护下得到油状物质。加入400ml乙腈和1200ml甲苯，温热至50-60℃，搅拌0.5-1小时，澄清溶液（约20-30分钟），缓慢冷却并结晶（20-30℃，搅拌1- 2小时开始固体沉淀）沉淀出大量固体后，冷却至0-10℃，保持1-2小时，过滤，沥干，用甲苯洗涤，干燥，得到粗产物。精制：加入粗产物反应烧瓶中，加入乙腈1200ml，在氮气保护下加热至60-70°C，母液缓慢冷却结晶，0-10°C加热1-2小时，过滤，抽干，滤饼40-50将C在减压下干燥10-12小时，得到中间体190g TAF-M2。
15 kg
Stage #1: With thionyl chloride In toluene at 70℃; for 50 h; Reflux; Inert atmosphere; Large scale
Stage #2: With potassium hydrogencarbonate; sodium sulfate In dichloromethane at 20 - 70℃; for 24 h; Inert atmosphere; Large scale
Stage #3: at 20℃; for 2 h; Inert atmosphere; Large scale		 将250kg甲苯泵入500L反应器中。加入上述TAF-IM蒸汽回流。玻璃回流管从瓶中接收水分，不再分离水。经过2小时连续冷却至室温，氮气保护，硫堇在高槽中氯化物31kg，缓慢反复放入釜中，在70℃下放置50小时。减压浓缩至浓稠状态，冷却至室温后，加入200kg正庚烷。保护过滤器拒绝干燥，收集固体，用200千克二氯甲烷溶解完全固体并转移到上层罐中。将250千克二氯甲烷倒入500升反应器中。加入50千克碳酸氢钾，10千克无水硫酸钠和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐75kg，在氮气保护下搅拌24小时。泵入500L反应器III。加入脯氨酸催化剂SA（0.05当量）。氮气保护将高容器中的批次添加到多个反应器III中每次加入三乙胺2kg，加入总量6kg，加完后，在室温下搅拌混合物2小时.10％磷酸二氢钠水溶液，浓度为10％饱和盐水萃取后，用无水硫酸钠干燥，吸滤至500L干洗反应器中减压浓缩至60L，加入100kg甲苯，然后减压浓缩至100L。然后加入100kg甲苯和50kg乙腈。固体在室温下缓慢沉淀。冷冻液循环孵育4小时。注射过滤器干燥，乙腈打浆，搅拌并用乙腈冲洗。注射过滤器干燥，在40℃下减压干燥，得到白色固体TAF-II M15kg，收率45％（基于“替诺福韦“）。
参考文献：
[1] Patent: CN107793452, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0010; 0040-0046; 0047
[2] Patent: CN107522743, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0057; 0059; 0069; 0072; 0073; 0074;0083-0087
7. 合成：379270-37-8

39825-33-7

379270-35-6

379270-37-8

383365-04-6
参考文献：
[1] Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, vol. 20, # 4-7, p. 621 - 628
[2] Patent: CN106478725, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0044; 0045; 0046; 0047; 0048; 0049; 0050-0064
8. 合成：379270-37-8

39825-33-7

N/A

379270-37-8
产率 合成条件 实验参考步骤
1.3 g
Stage #1: With thionyl chloride In acetonitrile at 50 - 80℃; for 0.50 h;
Stage #2: at -30 - -18℃; for 0.50 h;
Stage #3: With triethylamine In dichloromethane; acetonitrile at -18 - 20℃; for 2.25 h; 		（0042）将7.1g来自最后一步的产物加入到30ml乙腈中，在搅拌下滴加6.2g亚砜氯化物，并将温度保持在50℃以下。将反应混合物在75℃下加热。直至固体溶解，然后加热至80℃并蒸发至干。冷却至25℃，加入40ml二氯甲烷并冷却至-30℃。在30分钟内将6.5g L-丙氨酸异丙酯加入到35ml二氯甲烷溶液中并将温度保持在-18℃。然后在15分钟内滴加7ml三乙胺并保持温度为-18℃。将混合物在室温下搅拌2小时，并用10％磷酸二氢钠溶液（3×15ml）洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后，将滤液减压蒸发至干，通过硅胶柱色谱法分离残余物，用丙酮洗脱，收集所需组分并减压蒸发至干燥，得到3.6克油性物质。通过手性制备色谱法（Diacel's Chiralpak AS）分离所得油状物质，用含有30％甲醇的乙腈洗脱，收集第二个主峰并在减压下蒸发至干，得到1.3g棕黄色固体。加入25ml乙腈和0.3g富马酸，加热至回流直至固体溶解并立即过滤。将滤液冷却至5℃并静置过夜。然后将滤液过滤并干燥，得到1.2g白色固体，熔点为120-122℃，[α] D20-41.7°（c1.0，乙酸）。
参考文献：
[1] Patent: US2016/115186, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0042
9. 合成：379270-37-8

N/A

379270-37-8
产率 合成条件 实验参考步骤
5.6 g With ammonium hydroxide In water; acetonitrile 含有（9 - [（R）-2 - [[（S） - [[（S）-1-（异丙氧基羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤）L-酒石酸盐（S-异构体）的滤液 使用液氨将来自步骤2的90％非对映异构体纯度调节至8-9 pH并在二氯甲烷中萃取。 蒸馏有机溶剂，加入水（13.5ml）。 将内容物加热，冷却并过滤，得到9 - [（R）-2 - [[（S） - [[（S）-1-（异丙氧基羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基吖啶。 产量= 5.6克非对映异构体纯度= 99.2％
参考文献：
[1] Patent: WO2014/195724, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 15
10. 合成：379270-37-8

147127-20-6

379270-37-8
参考文献：
[1] Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, vol. 20, # 4-7, p. 621 - 628
[2] Patent: US2013/90473, 2013, A1
[3] Patent: US2013/90473, 2013, A1
[4] Patent: US2016/115186, 2016, A1
[5] Patent: US2017/56423, 2017, A1
[6] Patent: WO2017/221189, 2017, A1
[7] Patent: WO2017/221189, 2017, A1
[8] Patent: CN108409790, 2018, A
[9] Patent: CN108409788, 2018, A

更多

11. 合成：379270-37-8

379270-35-6

379270-37-8
参考文献：
[1] Patent: US2013/90473, 2013, A1
[2] Patent: US2013/90473, 2013, A1
[3] Patent: WO2015/40640, 2015, A2
[4] Patent: US2017/56423, 2017, A1
[5] Patent: CN108409790, 2018, A

更多

12. 合成：379270-37-8

101-02-0

379270-37-8
参考文献：
[1] Patent: US2013/90473, 2013, A1
[2] Patent: US2013/90473, 2013, A1
[3] Patent: US2017/56423, 2017, A1
[4] Patent: CN108409790, 2018, A
[5] Patent: CN108409788, 2018, A

更多

13. 合成：379270-37-8

108-95-2

379270-37-8
参考文献：
[1] Patent: WO2015/40640, 2015, A2
[2] Patent: US2016/115186, 2016, A1
[3] Patent: CN106478725, 2017, A
[4] Patent: WO2017/221189, 2017, A1
[5] Patent: WO2017/221189, 2017, A1

更多

14. 合成：379270-37-8

39613-92-8

379270-37-8
参考文献：
[1] Patent: US2013/90473, 2013, A1
[2] Patent: US2013/90473, 2013, A1
[3] Patent: US2017/56423, 2017, A1
15. 合成：379270-37-8

N/A

379270-37-8
参考文献：
[1] Patent: WO2015/40640, 2015, A2
16. 合成：379270-37-8

383365-04-6

379270-37-8
参考文献：
[1] Patent: WO2015/79455, 2015, A2
17. 合成：379270-37-8

N/A

379270-37-8
参考文献：
[1] Patent: TW2017/8236, 2017, A
18. 合成：379270-37-8

N/A

379270-37-8
参考文献：
[1] Patent: CN108409790, 2018, A
19. 合成：379270-37-8

147127-20-6

108-95-2

379270-37-8

383365-04-6
参考文献：
[1] Patent: CN106478725, 2017, A

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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