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阿那匹韦中间体
氨基甲酸酯 氨基酸衍生物 氨基酸及其衍生物

CAS号：62965-35-9

CAS号62965-35-9, 是阿那匹韦中间体类化合物, 分子量为231.28, 分子式C11H21NO4, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供62965-35-9批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

N-Boc-L-叔亮氨酸 (请以英文为准,中文仅做参考)

Boc-Tle-OH , Boc-Tle-OH

货号：BD21892 Boc-Tle-OH 标准纯度：, 98%
62965-35-9
62965-35-9
62965-35-9

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  • 产品信息
  • 结构/产品资料
  • 应用领域
产品名称 : Boc-Tle-OH , Boc-Tle-OH
中文名称 : N-Boc-L-叔亮氨酸(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 62965-35-9
分子式 : C11H21NO4
线性分子式 : C5H9O2NHCH(CO2H)C4H9
分子量 : 231.29
MDL NO : MFCD00065574
沸点 : -
Pubchem ID : 2734668
InChIKey : LRFZIPCTFBPFLX-SSDOTTSWSA-N

常用 :

SDS-BD21892 MOL

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 16
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.82
Num. rotatable bonds 6
Num. H-bond acceptors 4.0
Num. H-bond donors 2.0
Molar Refractivity 61.02
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

75.63 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.25
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

2.28
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

2.01
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

1.42
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

0.75
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.74

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-2.31
Solubility 1.12 mg/ml ; 0.00485 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-3.51
Solubility 0.0722 mg/ml ; 0.000312 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-1.47
Solubility 7.8 mg/ml ; 0.0337 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 Yes
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-6.09 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.56

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

0.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.81

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~20  ►

1. 合成：62965-35-9

20859-02-3

24424-99-5

62965-35-9
产率 合成条件 实验步骤
100% With triethylamine In methanol at 0 - 5℃; 步骤A：2（S） - 叔丁氧基羰基氨基-3,3-二甲基 - 丁酸向L-叔亮氨酸（26.1g，0.2mol）的甲醇（150ML）悬浮液中加入三乙胺（56ML，0.4） 将混合物冷却至0℃。向混合物中缓慢加入二 - 叔丁基二氨基甲酸酯（48g，0.22mol）的甲醇（40ML）溶液，使得内部温度为0至5℃。 将反应混合物搅拌过夜，真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯（200ML）中，用10％w / v柠檬酸水溶液（3×100ML）洗涤。 将有机层用MgSO 4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到标题产物，为浅黄色油状物（48.9g，> 100％，残余溶剂）。 1H NMR（CDCl3）：δ/ ppm 9.20（1H，bs），5.10（1H，m），4.15（1H，m），1.45（9H，s），1.00（9H，s）。
100% With triethylamine In methanol at 0 - 5℃; 向L-叔亮氨酸（26.1g，0.2mol）的甲醇（150mL）悬浮液中加入三乙胺（56mL，0.4mol），将混合物冷却至0℃。向混合物中缓慢加入溶液： 二叔丁基二氨基甲酸酯（48g，0.22mol）的甲醇（40mL）溶液使得内部温度保持在0-5℃。 将反应搅拌过夜，真空除去溶剂。 将残余物溶于乙酸乙酯（200mL）中并用10％w / v柠檬酸水溶液（3100mL）洗涤。 将有机层用MgSO 4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到标题产物，为浅黄色油状物（48.9g，> 100％，残余溶剂）。 1H NMR（CDCl3）：δ/ ppm 9.20（1H，bs），5.10（1H，m），4.15（1H，m），1.45（9H，s），1.00（9H，s）。
100% With sodium hydroxide In 1,4-dioxane at 20℃; for 12 h; （1）以1：1：10的摩尔比将氢氧化钠，L-叔亮氨酸和水加入反应器中，然后将等摩尔量的（Boc）2O和L-叔亮氨酸溶解10次 将1,4-二恶烷缓慢滴入反应器中，滴加完毕后在室温下搅拌12小时，然后将溶剂浓缩至一半，加入相同体积的乙酸乙酯，浓缩反应溶液，然后加入4mol / L盐酸乙酸乙酯体积的一半，分液，有机相用等体积的水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥并蒸发得到化合物5，其结构如式8所示;
99% With triethylamine In 1,4-dioxane; water 将三乙胺（890μL，6.40mmol）滴加到L-叔亮氨酸（300mg，2.29mmol）和二碳酸二叔丁酯（599mg，2.74mmol）在二恶烷/水1：1中的搅拌溶液中（ 加入8mL）并将溶液搅拌过夜。 将混合物用石油醚（2x）萃取，将水相冷却至0℃，并通过缓慢加入4M NaHSO 4 H 2 O小心酸化至pH 3。 酸化的水相用EtOAc（3x）萃取，合并的有机相用盐水（2x）洗涤，然后干燥，过滤并浓缩，得到化合物36（522mg，99％），为无色粉末。 无需进一步纯化。 1H-NMR（300MHz，CD30D）δ0.99（s，9H），1.44（s，9H），3.96（s，1H）; 13 C-NMR（75.5MHz，CD30D）δ27.1,28.7,34.9,68.0,80.5,157.8,174.7。
99% With sodium hydroxide In water; isopropyl alcohol at 25℃; for 3 h; 实施例20搅拌含有L-叔亮氨酸（100g，762mmol）的水溶液（1150g），并使用30重量％的氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节至9。 然后，向其中加入异丙醇（160g）。 此外，在25℃下向其中加入二碳酸二叔丁酯（174.7g，800mmol），使用30重量％的氢氧化钠水溶液将pH维持在8.5和9.5之间。 将混合物搅拌约3小时，分析所得物; 结果，产生175g N-叔丁氧基羰基-L-叔亮氨酸（产率：99％）。
96% With sodium hydroxide In water at 7 - 20℃; for 14 h; 实施例17将含有L-叔亮氨酸（20.5g，0.16mol）的水溶液（250.5g）冷却至7℃，并向其中加入48重量％的氢氧化钠水溶液（16.5g）。 然后，缓慢加入二碳酸二叔丁酯（34.92g，0.16mol，1.00当量），同时保持pH在9.4-10.8。 添加后，将混合物在不高于20℃下搅拌14小时。 然后，通过HPLC分析产生的杂质的产率和量。 产率：96％，反应选择性：98％实施例18反应在相同条件下进行
92%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 0 - 20℃; for 16 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water; ethyl acetate		 步骤6：N-（叔丁氧基羰基）-L-叔亮氨酸的制备; 在0℃下向L-叔亮氨酸（5.0g，38mmol）的二恶烷（50mL）和H 2 O（35mL）悬浮液中加入1M NaOH（38mL，1当量），然后加入Boc 2 O（9.3）。 g，42mmol，1.1当量）。 将反应混合物在0℃至室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩至约一半体积。 将含水残余物用EtOAc（75mL）和1M HCl（50mL）处理，分离水相并进一步用EtOAc（50mL）萃取。 将合并的有机萃取液干燥（MgSO 4）并减压浓缩，得到产物，为无色玻璃状固体（7.99g，92％）。
89%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,2-dioxacyclohexane; water at 0 - 20℃; for 4 h;
Stage #2: With potassium hydrogensulfate In water		 制备N-（叔丁氧基羰基）-L-叔亮氨酸（MD009）将L-叔亮氨酸（2.63g，20mmol）溶于水（50ml），1,2-二恶烷（20ml）的混合物中）和0.8g氢氧化钠，在冰浴中冷却。将碳酸二叔丁酯（4.8g，22mmol）的1,2-二恶烷（20ml）溶液滴加到冷却的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并将pH调节至8至9.然后将二恶烷真空蒸发并将所得溶液用10％硫酸氢钾水溶液酸化至pH 3并用乙酸乙酯萃取（4 * 50毫升）。将合并的有机层用10％硫酸氢钾水溶液（3×30ml），盐水（3×30ml）和水（3×30ml）洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到白色固体。这导致89％的收率（4.133g，17.87mmol）。 1H-NMR（CDCl3,400MHz），由N-Boc基团周围的旋转异构体引起的峰加倍，5.81（bs，0.2H，NH），5.09（d，0.8H，J = 8.8Hz，NH），4.13（ d，0.8H，J = 9.6Hz，H-2），3.91（bs，0.2H，H-2），1.45（s，9H，H-9，H-10，H-11），1.02（s， 9H，H-4，H-5，H-6）。 TLC（MeOH：CH 2 Cl 2 5:20）Rf = 0.91，（MeOH：H 2 O：CH 2 Cl 2 45：5：200）Rf0.86。

更多
参考文献：
[1] Patent: US6716878, 2004, B1. Location in patent: Page column 14
[2] Patent: US6716878, 2004, B1. Location in patent: Page column 62
[3] Patent: CN107325025, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0086; 0087
[4] Patent: WO2005/73195, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 96-97
[5] Tetrahedron, 2008, vol. 64, # 18, p. 3980 - 3997
[6] Patent: EP2423187, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 14
[7] Patent: EP2423187, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 13
[8] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 13, p. 4815 - 4830
[9] RSC Advances, 2014, vol. 4, # 24, p. 12257 - 12265
[10] Patent: US2008/161254, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 21
[11] Patent: US2005/171014, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8
[12] ACS Catalysis, 2017, vol. 7, # 2, p. 1383 - 1391
[13] Organic Letters, 2016, vol. 18, # 18, p. 4518 - 4521
[14] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, vol. 15, # 2, p. 827 - 838
[15] Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 41, # 2, p. 199 - 223
[16] Angewandte Chemie - International Edition, 2000, vol. 39, # 15, p. 2752 - 2754
[17] Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2004, vol. 14, # 1, p. 275 - 278
[18] Chemistry - A European Journal, 2003, vol. 9, # 17, p. 4031 - 4045
[19] Chemistry - A European Journal, 2001, vol. 7, # 5, p. 1014 - 1027
[20] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 15, p. 4620 - 4631
[21] Nature, 2009, vol. 461, # 7266, p. 968 - 970
[22] Chemistry - A European Journal, 2010, vol. 16, # 44, p. 13068 - 13071
[23] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 6, p. 1832 - 1837
[24] Tetrahedron Asymmetry, 2011, vol. 22, # 3, p. 300 - 308
[25] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 8, p. 2425 - 2429
[26] Chinese Chemical Letters, 2012, vol. 23, # 3, p. 297 - 300
[27] Chemical Communications, 2012, vol. 48, # 42, p. 5193 - 5195
[28] Chemistry - A European Journal, 2014, vol. 20, # 21, p. 6526 - 6531
[29] Journal of the American Chemical Society, 2014, vol. 136, # 51, p. 17869 - 17881
[30] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 15, p. 7770 - 7778
[31] Tetrahedron, 2018, vol. 74, # 52, p. 7485 - 7494

更多

2. 合成：62965-35-9

N/A

20859-02-3

24424-99-5

62965-35-9
产率 合成条件 实验步骤
99% With triethylamine In 1,4-dioxane; water 实施例8 Boc-L-叔亮氨酸-OH（8）将三乙胺（890μL，6.40mmol）滴加到L-叔亮氨酸（300mg，2.29mmol）和二碳酸二叔丁酯的搅拌溶液中（ 将599mg，2.74mmol）的二恶烷/水1：1（8mL）溶液搅拌过夜。 用石油醚（2×）萃取混合物，将水相冷却至0℃，并通过缓慢加入4M NaHSO 4 * H 2 O小心酸化至pH 3。 酸化的水相用EtOAc（3x）萃取，合并的有机相用盐水（2x）洗涤，然后干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物8（522mg，99％），为无色粉末。。 无需进一步纯化。 1H-NMR（300MHz，CD3OD）δ0.99（s，9H），1.44（s，9H），3.96（s，1H）; 13 C-NMR（75.5MHz，CD3OD）δ27.1,28.7,34.9,68.0,80.5,157.8,174.7。
参考文献：
[1] Patent: EP1881001, 2008, A1
[2] Patent: EP1881002, 2008, A1
3. 合成：62965-35-9

153645-26-2

62965-35-9
产率 合成条件 实验步骤
73% at 0 - 25℃; 在四颈烧瓶中，加入10.0g（1.0当量）N-Boc-叔丁基乙胺醇化合物。乙酸异丙酯100ml，溴化钠2.0eq，碳酸氢钠2.0eq，TMEPO 0.05eq，冷却至0-5℃。温度控制在0〜5°C，次氯酸钠滴1.2eq，滴加约1.0~1.5h，加热2h，升温至20~25℃，加热1.0~2.0h。加入硫代硫酸钠固体0.6当量并孵育0.5小时。用20ml乙酸异丙酯进一步萃取水层，分离各相。向水层中加入20毫升乙酸异丙酯，加入柠檬酸，调节pH至2至3，分离各相，用20毫升x 2乙酸异丙酯萃取水层，合并有机层，加入50毫升水洗涤，分离各相，然后施加有机层。用0.5g无水硫酸镁干燥0.5h，抽滤，滤液在40~50℃蒸发至干，40~50℃保温，加入5ml乙酸异丙酯，滴加25ml庚烷，缓慢冷却。结晶，20〜30°C加热0.5h，抽滤，洗涤，精制7.8g，收率73％。光学纯度100％。
参考文献：
[1] Patent: CN107778192, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0060-0062

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合成路线

1. 合成：62965-35-9

20859-02-3

24424-99-5

62965-35-9
产率 合成条件 实验参考步骤
100% With triethylamine In methanol at 0 - 5℃; 步骤A：2（S） - 叔丁氧基羰基氨基-3,3-二甲基 - 丁酸向L-叔亮氨酸（26.1g，0.2mol）的甲醇（150ML）悬浮液中加入三乙胺（56ML，0.4） 将混合物冷却至0℃。向混合物中缓慢加入二 - 叔丁基二氨基甲酸酯（48g，0.22mol）的甲醇（40ML）溶液，使得内部温度为0至5℃。 将反应混合物搅拌过夜，真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯（200ML）中，用10％w / v柠檬酸水溶液（3×100ML）洗涤。 将有机层用MgSO 4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到标题产物，为浅黄色油状物（48.9g，> 100％，残余溶剂）。 1H NMR（CDCl3）：δ/ ppm 9.20（1H，bs），5.10（1H，m），4.15（1H，m），1.45（9H，s），1.00（9H，s）。
100% With triethylamine In methanol at 0 - 5℃; 向L-叔亮氨酸（26.1g，0.2mol）的甲醇（150mL）悬浮液中加入三乙胺（56mL，0.4mol），将混合物冷却至0℃。向混合物中缓慢加入溶液： 二叔丁基二氨基甲酸酯（48g，0.22mol）的甲醇（40mL）溶液使得内部温度保持在0-5℃。 将反应搅拌过夜，真空除去溶剂。 将残余物溶于乙酸乙酯（200mL）中并用10％w / v柠檬酸水溶液（3100mL）洗涤。 将有机层用MgSO 4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到标题产物，为浅黄色油状物（48.9g，> 100％，残余溶剂）。 1H NMR（CDCl3）：δ/ ppm 9.20（1H，bs），5.10（1H，m），4.15（1H，m），1.45（9H，s），1.00（9H，s）。
100% With sodium hydroxide In 1,4-dioxane at 20℃; for 12 h; （1）以1：1：10的摩尔比将氢氧化钠，L-叔亮氨酸和水加入反应器中，然后将等摩尔量的（Boc）2O和L-叔亮氨酸溶解10次 将1,4-二恶烷缓慢滴入反应器中，滴加完毕后在室温下搅拌12小时，然后将溶剂浓缩至一半，加入相同体积的乙酸乙酯，浓缩反应溶液，然后加入4mol / L盐酸乙酸乙酯体积的一半，分液，有机相用等体积的水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥并蒸发得到化合物5，其结构如式8所示;
99% With triethylamine In 1,4-dioxane; water 将三乙胺（890μL，6.40mmol）滴加到L-叔亮氨酸（300mg，2.29mmol）和二碳酸二叔丁酯（599mg，2.74mmol）在二恶烷/水1：1中的搅拌溶液中（ 加入8mL）并将溶液搅拌过夜。 将混合物用石油醚（2x）萃取，将水相冷却至0℃，并通过缓慢加入4M NaHSO 4 H 2 O小心酸化至pH 3。 酸化的水相用EtOAc（3x）萃取，合并的有机相用盐水（2x）洗涤，然后干燥，过滤并浓缩，得到化合物36（522mg，99％），为无色粉末。 无需进一步纯化。 1H-NMR（300MHz，CD30D）δ0.99（s，9H），1.44（s，9H），3.96（s，1H）; 13 C-NMR（75.5MHz，CD30D）δ27.1,28.7,34.9,68.0,80.5,157.8,174.7。
99% With sodium hydroxide In water; isopropyl alcohol at 25℃; for 3 h; 实施例20搅拌含有L-叔亮氨酸（100g，762mmol）的水溶液（1150g），并使用30重量％的氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节至9。 然后，向其中加入异丙醇（160g）。 此外，在25℃下向其中加入二碳酸二叔丁酯（174.7g，800mmol），使用30重量％的氢氧化钠水溶液将pH维持在8.5和9.5之间。 将混合物搅拌约3小时，分析所得物; 结果，产生175g N-叔丁氧基羰基-L-叔亮氨酸（产率：99％）。
96% With sodium hydroxide In water at 7 - 20℃; for 14 h; 实施例17将含有L-叔亮氨酸（20.5g，0.16mol）的水溶液（250.5g）冷却至7℃，并向其中加入48重量％的氢氧化钠水溶液（16.5g）。 然后，缓慢加入二碳酸二叔丁酯（34.92g，0.16mol，1.00当量），同时保持pH在9.4-10.8。 添加后，将混合物在不高于20℃下搅拌14小时。 然后，通过HPLC分析产生的杂质的产率和量。 产率：96％，反应选择性：98％实施例18反应在相同条件下进行
92%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 0 - 20℃; for 16 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water; ethyl acetate		 步骤6：N-（叔丁氧基羰基）-L-叔亮氨酸的制备; 在0℃下向L-叔亮氨酸（5.0g，38mmol）的二恶烷（50mL）和H 2 O（35mL）悬浮液中加入1M NaOH（38mL，1当量），然后加入Boc 2 O（9.3）。 g，42mmol，1.1当量）。 将反应混合物在0℃至室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩至约一半体积。 将含水残余物用EtOAc（75mL）和1M HCl（50mL）处理，分离水相并进一步用EtOAc（50mL）萃取。 将合并的有机萃取液干燥（MgSO 4）并减压浓缩，得到产物，为无色玻璃状固体（7.99g，92％）。
89%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,2-dioxacyclohexane; water at 0 - 20℃; for 4 h;
Stage #2: With potassium hydrogensulfate In water		 制备N-（叔丁氧基羰基）-L-叔亮氨酸（MD009）将L-叔亮氨酸（2.63g，20mmol）溶于水（50ml），1,2-二恶烷（20ml）的混合物中）和0.8g氢氧化钠，在冰浴中冷却。将碳酸二叔丁酯（4.8g，22mmol）的1,2-二恶烷（20ml）溶液滴加到冷却的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并将pH调节至8至9.然后将二恶烷真空蒸发并将所得溶液用10％硫酸氢钾水溶液酸化至pH 3并用乙酸乙酯萃取（4 * 50毫升）。将合并的有机层用10％硫酸氢钾水溶液（3×30ml），盐水（3×30ml）和水（3×30ml）洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到白色固体。这导致89％的收率（4.133g，17.87mmol）。 1H-NMR（CDCl3,400MHz），由N-Boc基团周围的旋转异构体引起的峰加倍，5.81（bs，0.2H，NH），5.09（d，0.8H，J = 8.8Hz，NH），4.13（ d，0.8H，J = 9.6Hz，H-2），3.91（bs，0.2H，H-2），1.45（s，9H，H-9，H-10，H-11），1.02（s， 9H，H-4，H-5，H-6）。 TLC（MeOH：CH 2 Cl 2 5:20）Rf = 0.91，（MeOH：H 2 O：CH 2 Cl 2 45：5：200）Rf0.86。

更多
参考文献：
[1] Patent: US6716878, 2004, B1. Location in patent: Page column 14
[2] Patent: US6716878, 2004, B1. Location in patent: Page column 62
[3] Patent: CN107325025, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0086; 0087
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[8] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 13, p. 4815 - 4830
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[17] Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2004, vol. 14, # 1, p. 275 - 278
[18] Chemistry - A European Journal, 2003, vol. 9, # 17, p. 4031 - 4045
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[20] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 15, p. 4620 - 4631
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[23] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 6, p. 1832 - 1837
[24] Tetrahedron Asymmetry, 2011, vol. 22, # 3, p. 300 - 308
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[30] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 15, p. 7770 - 7778
[31] Tetrahedron, 2018, vol. 74, # 52, p. 7485 - 7494

更多

2. 合成：62965-35-9

N/A

20859-02-3

24424-99-5

62965-35-9
产率 合成条件 实验参考步骤
99% With triethylamine In 1,4-dioxane; water 实施例8 Boc-L-叔亮氨酸-OH（8）将三乙胺（890μL，6.40mmol）滴加到L-叔亮氨酸（300mg，2.29mmol）和二碳酸二叔丁酯的搅拌溶液中（ 将599mg，2.74mmol）的二恶烷/水1：1（8mL）溶液搅拌过夜。 用石油醚（2×）萃取混合物，将水相冷却至0℃，并通过缓慢加入4M NaHSO 4 * H 2 O小心酸化至pH 3。 酸化的水相用EtOAc（3x）萃取，合并的有机相用盐水（2x）洗涤，然后干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物8（522mg，99％），为无色粉末。。 无需进一步纯化。 1H-NMR（300MHz，CD3OD）δ0.99（s，9H），1.44（s，9H），3.96（s，1H）; 13 C-NMR（75.5MHz，CD3OD）δ27.1,28.7,34.9,68.0,80.5,157.8,174.7。
参考文献：
[1] Patent: EP1881001, 2008, A1
[2] Patent: EP1881002, 2008, A1
3. 合成：62965-35-9

153645-26-2

62965-35-9
产率 合成条件 实验参考步骤
73% at 0 - 25℃; 在四颈烧瓶中，加入10.0g（1.0当量）N-Boc-叔丁基乙胺醇化合物。乙酸异丙酯100ml，溴化钠2.0eq，碳酸氢钠2.0eq，TMEPO 0.05eq，冷却至0-5℃。温度控制在0〜5°C，次氯酸钠滴1.2eq，滴加约1.0~1.5h，加热2h，升温至20~25℃，加热1.0~2.0h。加入硫代硫酸钠固体0.6当量并孵育0.5小时。用20ml乙酸异丙酯进一步萃取水层，分离各相。向水层中加入20毫升乙酸异丙酯，加入柠檬酸，调节pH至2至3，分离各相，用20毫升x 2乙酸异丙酯萃取水层，合并有机层，加入50毫升水洗涤，分离各相，然后施加有机层。用0.5g无水硫酸镁干燥0.5h，抽滤，滤液在40~50℃蒸发至干，40~50℃保温，加入5ml乙酸异丙酯，滴加25ml庚烷，缓慢冷却。结晶，20〜30°C加热0.5h，抽滤，洗涤，精制7.8g，收率73％。光学纯度100％。
参考文献：
[1] Patent: CN107778192, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0060-0062
4. 合成：62965-35-9

N/A

62965-35-9

124655-17-0
参考文献：
[1] ACS Catalysis, 2018, vol. 8, # 7, p. 5708 - 5713
5. 合成：62965-35-9

N/A

62965-35-9

153960-35-1
参考文献：
[1] Tetrahedron Asymmetry, 2006, vol. 17, # 13, p. 1995 - 1999
[2] Tetrahedron Asymmetry, 2006, vol. 17, # 13, p. 1995 - 1999
6. 合成：62965-35-9

N/A

20859-02-3

62965-35-9
参考文献：
[1] Patent: EP618221, 1994, A2
7. 合成：62965-35-9

24424-99-5

58482-93-2

62965-35-9
参考文献：
[1] Patent: US5338726, 1994, A
8. 合成：62965-35-9

335628-21-2

62965-35-9
参考文献：
[1] Organic letters, 2001, vol. 3, # 6, p. 897 - 899
9. 合成：62965-35-9

335627-81-1

62965-35-9
参考文献：
[1] Organic letters, 2001, vol. 3, # 6, p. 897 - 899
10. 合成：62965-35-9

N/A

62965-35-9

124655-17-0

153960-35-1
参考文献：
[1] Tetrahedron Asymmetry, 2006, vol. 17, # 13, p. 1995 - 1999
11. 合成：62965-35-9

N/A

62965-35-9

153960-35-1

176504-88-4
参考文献：
[1] Tetrahedron Asymmetry, 2006, vol. 17, # 13, p. 1995 - 1999
12. 合成：62965-35-9

20859-02-3

58632-95-4

62965-35-9
参考文献：
[1] Tetrahedron, 1991, vol. 47, # 29, p. 5453 - 5462
13. 合成：62965-35-9

1203546-60-4

62965-35-9
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2013, vol. 78, # 22, p. 11229 - 11237
14. 合成：62965-35-9

N/A

62965-35-9
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2013, vol. 78, # 22, p. 11229 - 11237
15. 合成：62965-35-9

1465120-76-6

62965-35-9
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2013, vol. 78, # 22, p. 11229 - 11237
16. 合成：62965-35-9

N/A

62965-35-9
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2013, vol. 78, # 22, p. 11229 - 11237
17. 合成：62965-35-9

152488-38-5

62965-35-9
参考文献：
[1] Patent: CN107778192, 2018, A
18. 合成：62965-35-9

N/A

62965-35-9
参考文献：
[1] Patent: CN107778192, 2018, A
19. 合成：62965-35-9

1070-19-5

20859-02-3

62965-35-9
参考文献：
[1] Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1977, vol. 42, p. 1069 - 1076
20. 合成：62965-35-9

24424-99-5

69557-34-2

62965-35-9
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2013, vol. 78, # 22, p. 11229 - 11237

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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