5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸

CAS号:763114-26-7

CAS号763114-26-7, 是6并6芳杂并环类化合物, 分子量为298.26, 分子式C16H11FN2O3, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供763114-26-7批次质检(如NMR, HPLC, GC)等检测报告。

5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸 (请以英文为准,中文仅做参考)

2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoic acid

货号:BD224759 2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoic acid 标准纯度:, 98%
763114-26-7
763114-26-7
763114-26-7

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合成路线

1. 合成:763114-26-7

763114-25-6

763114-26-7

产率 合成条件 实验参考步骤
91%
Stage #1: at 8 - 25℃; for 4 h;
Stage #2: With water; sodium hydroxide In acetone at 20 - 90℃; for 1 h;
S3,将步骤S2中得到的10.6g(40mmol)固体和80mL水加入烧瓶中,将混合物冷却至8℃,并将2.90mL(60mmol)质量分数80%加入 逐滴加入肼,然后恢复至25℃,继续搅拌。 反应4h,然后加入4mL丙酮搅拌30min,再加入13mL 4mol / L NaOH水溶液,加热至90°C保持1h,冷却至室温,水相用45mL甲基叔丁基醚萃取。 然后用盐酸将pH调节至约4,沉淀出白色固体,过滤,用40mL冷水漂洗,用乙酸乙酯重结晶,得到9.7g白色固体,收率:91%。
91% With hydrazine hydrate; sodium hydroxide In ethanol at 70℃; for 0.17 h; (3)将氢氧化钠(0.105mol)在乙醇(50mL)和水合肼(17mL)中的溶液在70℃的温度下搅拌,得到从泵E 10泵送到第三次混合的均匀混合溶液阀11,泵E11。流速为2.2 mL / min;步骤(2)中得到的反应流出物为2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苄腈(0.022mol),流速为1.56mL,流入第三混合阀。 /分钟。充分混合后,将泵泵入第三连续微通道反应装置中的第三微反应器中,在70℃的反应温度和10分钟的停留时间内反应,第一接收装置13收集反应流出物,反应流出物冷却至室温,加入2mol / L稀盐酸调节pH至4,搅拌20分钟,然后倒入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中,混合物分离,过滤,洗涤。干燥得到抗肿瘤药物olapa2-fluoro-5 - [(4-氧代-3,4-二氢萘啶-1-基)甲基]苯甲酸(化合物3),收率为91%。
77%
Stage #1: at 90℃; for 1 h;
Stage #2: at 70℃; for 18 h;
将13N氢氧化钠溶液(50mL)加入到含有化合物f(37g,0.14mol)的水溶液(200mL)中,并将混合物加热至90℃保持1小时。 将反应混合物降至70℃后,加入水合肼(100mL,2mol)并将温度搅拌18小时。 将反应溶液冷却至室温,用8N盐酸将上述体系调节至pH = 4。 将滤器用水(60mL)洗涤两次,用乙醚(50mL)洗涤两次并真空干燥,得到白色固体g:5 - ((4-氧代-3,4-二肼基-1-基)甲基 )苯甲酸(30.1g,收率77%)。
70 g
Stage #1: With sodium hydroxide In water at 20 - 70℃;
Stage #2: With hydrogenchloride; hydrazine hydrate In water at 20 - 70℃;
将上述实施例1中得到的半干燥的化合物2-氟-5 - [(3-氧代-2-苯并呋喃-1 {3H) - 亚基)甲基]苄腈(IV)悬浮于水(500ml)中。温度,然后加入NaOH水溶液(50g)。将所得反应混合物在60℃至70℃下搅拌。水解完成后,将其冷却至室温并通过加入浓HCl酸化。直到pH值变为5-6。然后加入水合肼(167g)。将得到的反应物质在60℃至70℃下搅拌。将反应物料冷却至室温,加入浓HCl酸化。直到pH值改变为4.0-4.5。在室温下继续搅拌。过滤得到的沉淀物并用水洗涤。通过使用异丙醇(或任何其他极性溶剂)纯化粗化合物,得到纯的2-氟-5 - [(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(V),为固体(70克)。 (收益率:68%)

更多

参考文献:
[1] Patent: CN108558773, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0017; 0021; 0026
[2] Patent: CN108794405, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0036; 0039; 0044; 0058; 0063
[3] Patent: CN106146504, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0136; 0137; 0138; 0151; 0152
[4] Patent: WO2012/71684, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 23-24
[5] Patent: WO2012/166983, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 70-71
[6] Patent: US2013/224107, 2013, A1
[7] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 21, p. 8683 - 8693
[8] Patent: CN106905243, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0064; 0065
[9] Patent: WO2017/191562, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 15

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2. 合成:763114-26-7

N/A

763114-26-7

产率 合成条件 实验参考步骤
93% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; water at 20℃; 向反应烧瓶中加入化合物5(在实施例2-2中制备,287.3g,0.92mol),1.5LTHF,1.5L水和2.3mol NaOH,在室温下搅拌2-3小时,并在减压下浓缩。 去除THF的压力。 向反应液中缓慢滴加2L浓盐酸(1mol / L),沉淀出固体,逐滴完成,继续冷却,搅拌2h,过滤,滤饼用水洗涤,干燥,得到化合物6(256.5g,0.86) mol),收率93%,HPLC纯度99.5%。
参考文献:
[1] Patent: CN105820126, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0051; 0052
3. 合成:763114-26-7

N/A

N/A

763114-26-7

产率 合成条件 实验参考步骤
77%
Stage #1: With sodium hydroxide In water at 90℃; for 0.50 h;
Stage #2: With hydrazine In water at 70℃; for 18 h;
Stage #3: at 20℃; for 0.17 h;
向2-FLUORO-5-(3-OXO-3H-ISOBENZOFURAN-L-亚基甲基)苄腈在水(200ml)中的悬浮液中加入氢氧化钠水溶液(26.1g,在50ml水中)溶液,并加热反应混合物 在氮气下,在90℃下保持30分钟。 将反应混合物部分冷却至70℃,加入水合肼(100ml)并在70℃下搅拌18小时。 将反应冷却至室温并用2M HCl酸化至pH 4.将混合物搅拌10分钟并过滤。 将所得固体用水,己烷,乙醚,乙酸乙酯洗涤并干燥,得到2-FLUORO-5-(4-OXO-3,4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酸,为淡粉红色粉末(30.0g, 77%)。 m / z [M + 1] + 299(纯度96%),5H 4.4(2H,s),7.2-7。 3(1H,m),7.5-7。 6(1H,m),7.8-8.0(4H,m),8.2-8。 3(1H,m),12.6(LH,s)。
参考文献:
[1] Patent: WO2004/80976, 2004, A1. Location in patent: Page 47
4. 合成:763114-26-7

N/A

763114-26-7

产率 合成条件 实验参考步骤
90.5% With potassium hydroxide In methanol for 6 h; Reflux (3)称量前一步骤的产物(652mg,1mmol),加入10mL甲醇中,搅拌,然后加入氢氧化钾溶液(10mL,1mol / L),并在回流下反应。 6小时 将体系冷却,用二氯(20mL×3)萃取,用水,pH3,固体沉淀,抽滤,干燥,得到2-氟-5 - [(4-羰基-3,4-二氢吲哚) 吡嗪-1-基)甲基]苯甲酸0.548,收率90.5%。
参考文献:
[1] Patent: CN108129397, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0044; 0048; 0071; 00730075
5. 合成:763114-26-7

N/A

763114-26-7

产率 合成条件 实验参考步骤
77% With sodium hydroxide; hydrazine hydrate In water 向2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-亚基甲基)苄腈在水(200ml)中的悬浮液中加入氢氧化钠水溶液(26.1g,在50ml水中)溶液,加热反应混合物 在氮气下,在90℃下保持30分钟。 将反应混合物部分冷却至70℃,加入水合肼(100ml)并在70℃下搅拌18小时。将反应冷却至室温并用2M HCl酸化至pH4。 搅拌10分钟并过滤。 将所得固体用水,己烷,乙醚,乙酸乙酯洗涤并干燥,得到2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基甲基)苯甲酸,为淡粉红色粉末(30.0g,77percent)。 m / z [M + 1] + 299(纯度96%),δH4.4(2H,s),7.2-7.3(1H,m),7.5-7.6(1H,m),7.8-8.0(4H,m), 8.2-8.3(1H,m),12.6(1H,s)。
参考文献:
[1] Patent: US2005/59663, 2005, A1
6. 合成:763114-26-7

N/A

763114-26-7

产率 合成条件 实验参考步骤
77%
Stage #1: at 90℃; for 1 h;
Stage #2: at 70℃; for 18 h;
向化合物e(37g,0.14mol)溶于水(200mL)的溶液中加入13N氢氧化钠溶液(50mL),加热至90℃,搅拌1小时。 将反应体系冷却至70℃,加入水合肼(100mL,2mol),并在保持温度的同时搅拌18小时。 将反应溶液冷却至室温,用8N盐酸调节至pH4,并过滤。 将滤饼依次用水(60mL×2)和二乙醚(50mL×3)洗涤,并在真空下干燥,得到化合物f:2-氟-5 - ((4-氧代-3,4-二氢酞嗪 - 1-基)甲基)苯甲酸,为白色固体(30.1g,收率77%)。 MS(ESI)m / z:[M + H] + = 299。
参考文献:
[1] Patent: EP3284743, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0104
7. 合成:763114-26-7

1021298-68-9

763114-26-7

参考文献:
[1] Patent: WO2008/47082, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 28
[2] Patent: US2013/224107, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0143; 0144; 0145
8. 合成:763114-26-7

96-36-6

119-67-5

763114-26-7

61260-15-9

产率 合成条件 实验参考步骤
95%, 95% With methanesulfonic acid; sodium methylate In methanol 湾 2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢 - 酞嗪-1-基甲基)苯甲酸(B)将亚磷酸二甲酯(22.0g,0.2mol)滴加到甲醇钠溶液中(43.0) g)在0℃的甲醇(100ml)中,然后将2-羧基苯甲醛(21.0g,0.1mol)分批加入到反应混合物中,为在甲醇(40ml)中的浆液,温度保持在5°以下 将得到的浅黄色溶液在1小时内温热至20℃。 将甲磺酸(21.2g,0.22mol)逐滴加入到反应中,并将得到的白色悬浮液真空蒸发。 将白色残余物用水淬灭并萃取到氯仿(3×100ml)中。 将合并的有机萃取液用水(2×100ml)洗涤,用MgSO 4干燥,真空蒸发,得到(3-氧代-1,3-二氢 - 异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯,为白色固体。 (32.0g,95%,95%纯度)。
参考文献:
[1] Patent: US2005/59663, 2005, A1
9. 合成:763114-26-7

N/A

763114-26-7

参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 20, p. 6581 - 6591
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 21, p. 8683 - 8693
10. 合成:763114-26-7

119-67-5

763114-26-7

参考文献:
[1] Patent: WO2012/71684, 2012, A1
[2] Patent: WO2012/166983, 2012, A1
[3] Patent: US2013/224107, 2013, A1
[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 21, p. 8683 - 8693
[5] Patent: CN106146504, 2016, A
[6] Patent: CN106905243, 2017, A
[7] Patent: WO2017/191562, 2017, A1
[8] Patent: EP3284743, 2018, A1
[9] Patent: CN108558773, 2018, A

更多

11. 合成:763114-26-7

61260-15-9

763114-26-7

参考文献:
[1] Patent: WO2012/71684, 2012, A1
[2] Patent: WO2012/166983, 2012, A1
[3] Patent: US2013/224107, 2013, A1
[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 21, p. 8683 - 8693
[5] Patent: CN106905243, 2017, A

更多

12. 合成:763114-26-7

218301-22-5

763114-26-7

参考文献:
[1] Patent: WO2012/71684, 2012, A1
[2] Patent: US2013/224107, 2013, A1
[3] Patent: WO2017/191562, 2017, A1
[4] Patent: EP3284743, 2018, A1
13. 合成:763114-26-7

N/A

763114-26-7

参考文献:
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 4, p. 1040 - 1044
14. 合成:763114-26-7

77771-02-9

763114-26-7

参考文献:
[1] Patent: WO2012/71684, 2012, A1
[2] Patent: US2013/224107, 2013, A1
15. 合成:763114-26-7

N/A

763114-26-7

参考文献:
[1] Patent: US2013/224107, 2013, A1
16. 合成:763114-26-7

709-45-5

763114-26-7

参考文献:
[1] Patent: CN105820126, 2016, A
17. 合成:763114-26-7

N/A

763114-26-7

参考文献:
[1] Patent: CN105820126, 2016, A
18. 合成:763114-26-7

1445-69-8

763114-26-7

参考文献:
[1] Patent: CN108129397, 2018, A
19. 合成:763114-26-7

2257-69-4

763114-26-7

参考文献:
[1] Patent: CN108129397, 2018, A
20. 合成:763114-26-7

16859-59-9

763114-26-7

参考文献:
[1] Patent: CN108794405, 2018, A

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医,请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽:
P301 + P310如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染:
P302 + P334如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染:
P303 + P361 + P353如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入:
P304 + P312如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛:
P305 + P351 + P338如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服:
P306 + P360如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P307如果暴露:
P307 + P311如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露:
P308 + P313如接触到或相关暴露:求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适:
P309 + P311如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适,须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激:
P332 + P313如发生皮肤刺激:求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹:
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激:
P337 + P313如眼刺激持续不退:求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症:
P342 + P311如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时:
P370 + P376火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时:使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾:疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下:
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险,须远距离救火。
P376如能保证安全,可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下,消除一切火源
P390吸收溢出物,防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时,贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物;整体爆炸危险
H202爆炸物;严重迸射危险
H203爆炸物;起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热;可能燃烧
H252数量大时自热;可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体,可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧;氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂
H272可能加剧燃烧;氧化剂
H280内装高压气体;遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境

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