3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺

CAS号：85622-93-1

CAS号85622-93-1, 是Cell Cycle类化合物, 分子量为194.15, 分子式C6H6N6O2, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供85622-93-1批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide , Temozolomide

货号：BD152555 3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide , Temozolomide
中文名称 :	3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	85622-93-1
分子式 :	C₆H₆N₆O₂
线性分子式 :	-
分子量 :	194.15
MDL NO :	MFCD00866492
沸点 :	-
Pubchem ID :	5394
InChIKey :	BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD152555 MOL

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	14
Num. arom. heavy atoms	9
Fraction Csp3	0.17
Num. rotatable bonds	1
Num. H-bond acceptors	5.0
Num. H-bond donors	1.0
Molar Refractivity	44.4
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	108.17 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	1.29
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	-1.06
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	-2.08
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	-0.98
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-1.78
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	-0.92

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-0.79
Solubility	31.8 mg/ml ; 0.164 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Very soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-0.72
Solubility	36.8 mg/ml ; 0.189 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Very soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-0.03
Solubility	181.0 mg/ml ; 0.931 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	No
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	No
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-8.24 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	1.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	2.35

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~25 ►

1. 合成：85622-93-1

624-83-9

7008-85-7

85622-93-1

产率

合成条件

实验步骤

76.5%

at 50℃;

实施例3：TMZ的制备; 将15g 5-重氮-5H-咪唑-4-甲酰胺加入到实施例2中得到的含有吸收在二恶烷中的甲基异氰酸酯的烧瓶中。然后将反应物料加热至50℃并保持15-18小时，直至HPLC显示起始材料已被消耗。然后将反应混合物冷却至30℃并加入8ml酸性水。将反应混合物搅拌30分钟。加入60ml乙酸乙酯。将反应混合物搅拌60分钟并过滤。得到的固体用15ml乙酸乙酯洗涤并抽吸干燥15分钟。将固体悬浮在45ml丙酮中并搅拌30分钟。过滤固体并抽吸干燥15分钟。产量为18g，水分含量为1％。校正产量为16.5g（78.5％），纯度为99.74％。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1984, vol. 27, # 2, p. 196 - 201
[2] Patent: WO2010/58430, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 14
[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, vol. 6, # 2, p. 185 - 188
[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, # 25, p. 5448 - 5457
[5] Patent: US2007/225496, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5
[6] Molecules, 2010, vol. 15, # 12, p. 9427 - 9436

2. 合成：85622-93-1

188612-53-5

85622-93-1

产率

合成条件

实验步骤

64%

Stage #1: With acetic acid; lithium bromide In water at 20℃; for 1 h;
Stage #2: With sodium nitrite In water at -10 - 20℃; for 6 h;
Stage #3: With sodium thiosulfate In water for 0.33 h;

加入冰醋酸（25ml），水（250ml），LiBr（450g），将内容物20搅拌30分钟并冷却至室温。加入5-氨基-1-（N-甲基氨基甲酰基）咪唑-4-甲酰胺（II）（25g）并将内容物再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后在-10至5℃下逐滴加入NaNO 2溶液（12.5g，在50ml水中）中。将反应物质在0-5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中缓慢加入硫代硫酸钠溶液（25g，在25×250ml水中）并搅拌20分钟。该过程产生含有替莫唑胺的酸性溶液。通过连续液 - 液萃取器使用二氯甲烷（1000ml）萃取该酸性溶液，浓缩至100ml级并过滤，得到替莫唑胺（16.9g，64％收率，99.4％HPLC纯度）。

47%

Stage #1: With sodium nitrite In water at 0℃; for 0.33 h;
Stage #2: With tartaric acid In water at 0 - 60℃; for 4 h;

在2升反应器中加入500mL水和40g氨基甲酰基-AICA。将反应混合物冷却至0℃并加入15.8g亚硝酸钠。将所得混合物搅拌20分钟，然后缓慢加入酒石酸（34g，在100mL水中）的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌2小时。将温度调节至60℃，过滤悬浮液并用热水洗涤残余物。将含有60％的替莫唑胺和40perlyazahypoxanthine的滤液酸化至pH2-3，用酸化的水溶液和乙醇通过树脂洗脱。通过与柱出口连接的碳过滤器澄清洗脱液，得到纯度大于90％的替莫唑胺溶液（HPLC）。将所得溶液在60℃和25毫巴下浓缩至30至40体积，相对于替莫唑胺的理论重量，以获得具有细晶体的悬浮液。然后将悬浮液冷却至5-10℃，搅拌2小时并通过Btichner漏斗过滤。将残余物用酸化水洗涤，并将收集的晶体在50℃下真空干燥4小时，得到20g替莫唑胺一水合物，为白色固体，纯度为99.98％（HPLC），产率为47％。 DRXP（2）：9.385,11.863; 14.676; 16.826; 18.406; 18.565; 20.322; 28.232±0.2°（图1）IR（cm'）3421; 3348; 1739; 1670; 1598; 1562; e 1408（图2）。

43%

Stage #1: With acetic acid; lithium chloride In water at 20℃; for 1 h;
Stage #2: With sodium nitrite In water at -10 - 20℃; for 6 h;
Stage #3: With sodium thiosulfate In water for 0.33 h;

加入冰醋酸（25ml），水（250ml）和LiCl（225g），将内容物搅拌30分钟并冷却至室温。加入5-氨基-1-（N-甲基氨基甲酰基）咪唑-4-甲酰胺（II）（25g）并将内容物再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后在-10至5℃下逐滴加入NaNO 2溶液（12.5g，在50ml水中）中。将反应物质在0-5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中缓慢加入硫代硫酸钠溶液（25g，在250ml水中）并搅拌20分钟（溶液A）。该过程产生含有替莫唑胺的酸性溶液。使用二氯甲烷（5.0L x5）萃取如上文实施例1中制备的溶液A，浓缩至100ml阶段并过滤，得到替莫唑胺（11.5g，收率43％，HPLC纯度99.0％）。使用二氯甲烷（1000ml）通过连续液 - 液萃取器萃取如上实施例1中制备的溶液A，浓缩至100ml步骤并过滤，得到替莫唑胺（17.2g，65％收率，99.3％HPLC纯度）。 ;加入冰醋酸（50ml），水（500ml）和LiCl（450g），将内容物搅拌30分钟并冷却至室温。加入5-氨基-1-（N-甲基氨基甲酰基）咪唑-4-甲酰胺（II）（50g）并将内容物再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后在-10至5℃下逐滴加入NaNO 2溶液（25g，在100ml水中）中。将反应物质在0-5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中缓慢加入硫代硫酸钠溶液10（50g，在500ml水中）并搅拌20分钟。该过程产生含有替莫唑胺的酸性溶液。用连续液 - 液萃取器用己烷（2000ml）萃取该酸性溶液，浓缩至100ml步骤，过滤得到替莫唑胺（33.4g，收率63％，HPLC纯度99.2％）。加入冰醋酸（50ml），水（500ml）和LiCl（450g），将内容物搅拌30分钟并冷却至室温。加入5-氨基-1-（N-甲基氨基甲酰基）咪唑-4-甲酰胺（II）（50g）并将内容物再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后在-10至5℃下逐滴加入亚硝酸钠溶液（25g，在100ml水中）中。将反应物质在0-5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中缓慢加入硫代硫酸钠溶液（50g，在500ml水中）并搅拌20分钟。该过程产生含有替莫唑胺的酸性溶液。用二氯甲烷（2000ml）通过连续液 - 液萃取器萃取该酸性溶液，浓缩至100ml级并过滤替莫唑胺。向上述过滤的替莫唑胺中，在室温下加入丙酮（350ml），加热至回流（52）。保持5小时，在52-55℃下大气蒸馏出50％丙酮，加入丙酮（175ml）并在52-55℃下大气蒸馏出50％丙酮，该过程重复两次，每次25％丙酮水溶液在520℃下加入（350ml，用乙酸将水的pH酸化至3.0）。将内容物在52℃回流1小时，在1小时内缓慢冷却至室温并在室温下保持2小时。将内容物冷却至100℃，保持1小时，过滤固体，用丙酮（35ml）洗涤并在45-50℃下真空干燥，得到替莫唑胺（33.2g，62％收率，99.8％HPLC纯度，二氯甲烷含量：250ppm））。

1.5 g

Stage #1: With acetic acid; sodium nitrite In water at -5 - 5℃; for 2 h;
Stage #2: With calcium chloride In water at 20℃; for 2 h; Cooling with ice

向搅拌的5-氨基-N-甲基-1H- {咪唑-1,4-二甲酰胺（5g，0.0272mol）和乙酸（4.5mE）的悬浮液中加入亚硝酸钠（2.5g，0.0362moi）在-5至0℃的水（5.0L）中，加入速率使温度不超过0-5℃。将反应混合物在0-5℃下搅拌2小时。消耗原料后，除去冰浴，向反应混合物中加入氯化钙（12.5g），再在室温下搅拌2小时。用2.5％二甲基亚砜的二氯甲烷溶液（5×500mL）萃取反应物质，用硫酸钠干燥合并的有机层，在40℃以下蒸馏除去溶剂。在完全除去二氯甲烷后，将二甲基亚砜悬浮液冷却至10-20℃并过滤固体。用乙酸乙酯（15mE）洗涤固体并在室温下干燥。将获得的固体在乙酸乙酯（40mE）中浆化，并在40-45℃下加热1小时。将固体过滤并在室温下干燥，得到Temozolomide（1.5g），为灰白色固体.11 * JMR（DMSO-d6）：5 8.81（s，1H），7,78（bs，1H），7.66 （bs，1H），3.86（s，3H）;质量（m / z）：194.8（M +）; HPLC纯度：99.61％。

参考文献：

[1] Patent: WO2008/38031, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[2] Patent: WO2018/112589, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 057
[3] Patent: WO2008/38031, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 5; 8-9; 10
[4] Patent: WO2010/140168, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17
[5] Patent: WO2018/122724, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 12

3. 合成：85622-93-1

442534-20-5

85622-93-1

产率

合成条件

实验步骤

52%

at 15 - 20℃; for 3 h;

在15-25℃下将化合物TZ-6（25.0g，0.10mol）分批加入到搅拌的硫酸（d 1.8,70mL）中。将整个混合物在环境温度下搅拌3小时，然后在0℃下倒入96％乙醇（800mL）中。将悬浮液搅拌30分钟。在0℃下，收集沉淀物，用冷乙醇（50mL）洗涤并在空气中干燥16小时。将得到的粗制TZ-7溶于回流的丙酮（450mL），水（150mL）和乙酸（38mL）的混合物中，过滤溶液，再次回流滤液，冷却至环境温度并搅拌4小时。 H。然后收集沉淀物，用丙酮/水3：1（80mL）洗涤，在25℃下真空干燥16小时，得到10.1g（52％）药学上纯的TZ-7。元素分析：36.99％（C），3.00％（H），43.02％（N）。 ESI-MS：计算值。对于（M + H）+：194.06，实测值194.06。

参考文献：

[1] Molecules, 2013, vol. 18, # 12, p. 15344 - 15356

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摩尔计算器

浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：85622-93-1

624-83-9

7008-85-7

85622-93-1

产率

合成条件

实验参考步骤

76.5%

at 50℃;

参考文献：

2. 合成：85622-93-1

188612-53-5

85622-93-1

产率

合成条件

实验参考步骤

64%

Stage #1: With acetic acid; lithium bromide In water at 20℃; for 1 h;
Stage #2: With sodium nitrite In water at -10 - 20℃; for 6 h;
Stage #3: With sodium thiosulfate In water for 0.33 h;

47%

Stage #1: With sodium nitrite In water at 0℃; for 0.33 h;
Stage #2: With tartaric acid In water at 0 - 60℃; for 4 h;

43%

Stage #1: With acetic acid; lithium chloride In water at 20℃; for 1 h;
Stage #2: With sodium nitrite In water at -10 - 20℃; for 6 h;
Stage #3: With sodium thiosulfate In water for 0.33 h;

1.5 g

Stage #1: With acetic acid; sodium nitrite In water at -5 - 5℃; for 2 h;
Stage #2: With calcium chloride In water at 20℃; for 2 h; Cooling with ice

参考文献：

3. 合成：85622-93-1

442534-20-5

85622-93-1

产率

合成条件

实验参考步骤

52%

at 15 - 20℃; for 3 h;

参考文献：

[1] Molecules, 2013, vol. 18, # 12, p. 15344 - 15356

4. 合成：85622-93-1

N/A

85622-93-1

产率

合成条件

实验参考步骤

90.3%

With Lewatit Mono Plus_.(TM). MP-64 In acetone at 60 - 63℃;

例5;在1.25cm宽的柱中填充10g离子交换树脂Lewatit Mono Plus TM。 MP-64。加入包含55％水和45％乙腈（20ml）的溶剂混合物，并使树脂溶胀30分钟。然后，使溶液排出至树脂顶部，并使实施例1的母液（50ml）溶液以约1ml / 1min的速度通过柱子。弃去第一个体积（10ml），然后收集洗脱的溶液（洗脱液）（50ml）并转移到反应容器中。加入替莫唑胺盐酸盐（3.33克，0.0144摩尔）并在搅拌下将混合物加热至60-63℃并在该温度下过滤。然后，将混合物冷却至5℃，并保持搅拌约30分钟以使结晶。过滤收集如此获得的晶体，并用水（2.×10ml）和冷丙酮（10ml）洗涤。将晶体在40℃下真空干燥，得到2.52克（0.013摩尔）替莫唑胺碱，产率为90.3％。纯度（通过HPLC）：99.9％。

88%

With acetic acid In water; acetone for 0.17 h; Heating / reflux

实施例3向装有磁力搅拌器和回流冷凝器的500ml反应容器中加入盐酸替莫唑胺（7.2克，0.031摩尔），丙酮（85毫升），乙酸（1.8毫升）和水（90毫升）。将反应混合物加热至回流并在该温度下保持搅拌约10分钟。将反应混合物在升高的温度下过滤，然后冷却至5℃约半小时以使结晶成为可能。收集如此获得的晶体并用水（2×20ml）和冷丙酮（20ml）洗涤。将晶体在40℃下真空干燥，得到5.3克（0.027摩尔）游离替莫唑胺碱（产率88％）。

86.7%

With acetic acid In water; acetonitrile at 60 - 63℃; for 0.17 h;

实施例2向装有磁力搅拌器和回流冷凝器的500ml反应容器中加入替莫唑胺盐酸盐（11.7克，0.0507摩尔），乙腈（79毫升），乙酸（2.5毫升）和水（96.5毫升）。将反应混合物加热至60-63℃并在该温度下保持搅拌约10分钟。在该温度下过滤反应混合物，然后冷却至5℃约半小时以使结晶。收集如此获得的晶体并用水（2×20ml）和冷丙酮（20ml）洗涤。将晶体在40℃下真空干燥，得到8.54克（0.044摩尔）游离替莫唑胺碱（产率86.7％）。纯度（通过HPLC）：99.96％。

70%

With acetic acid In tetrahydrofuran; water for 0.17 h; Heating / reflux

实施例4向装有磁力搅拌器和回流冷凝器的250ml反应容器中加入盐酸替莫唑胺（2.9克，0.0126摩尔），THF（23毫升），乙酸（0.7毫升）和水（28.8毫升）。将反应混合物加热至回流并在该温度下保持搅拌约10分钟。将反应混合物在升高的温度下过滤，然后冷却至5℃约半小时以使结晶成为可能。收集如此获得的晶体并用水（2×20ml）和冷丙酮（20ml）洗涤。将晶体在40℃下真空干燥，得到1.71克（0.0088摩尔）游离替莫唑胺碱（70％收率）。纯度（通过HPLC）：99.8％。

参考文献：

[1] Patent: US2006/183898, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[2] Patent: US2006/183898, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[3] Patent: US2006/183898, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 6-7
[4] Patent: US2006/183898, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 7

5. 合成：85622-93-1

N/A

74-88-4

85622-93-1

参考文献：

[1] Patent: WO2011/107726, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 53
[2] Organic Letters, 2012, vol. 14, # 23, p. 5872 - 5875

6. 合成：85622-93-1

1161825-88-2

74-88-4

85622-93-1

产率

合成条件

实验参考步骤

22%

With 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene In acetonitrile

合成363-甲基-4-氧代-3,4-二氢 - 咪唑并[5,1-c / J [1,2,3,5]四嗪-8-羧酸酰胺（替莫唑胺）;将1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯（DBU）（35μL，0.228mmol，1.2当量）滴加到替莫唑胺的羟甲基衍生物（3-（羟甲基）-4-氧代-3,4-）的悬浮液中。二氢咪唑并[5,1-cfl [1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺）（40mg，0.19mmol）和碘甲烷（2M在叔丁基甲基醚中的溶液，238μL，0.475mmol，2.5当量。）在乙腈（1mL）中。得到的绿色悬浮液变得均匀并搅拌过夜。将反应用1N HCl酸化，将黄色溶液用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取液用水洗涤，然后用MgSO 4干燥。真空除去溶剂，得到8mg标题化合物，为黄色固体（22％粗品）。粗产物的NMR数据与替莫唑胺的NMR数据一致。 1H NMR（DMSO d6）：8.22（s，1H），7.81（S1H），7.68（s，1H），1.87（S1 3H）。 LCMS：纯度为91％; m / z：217.4（M + Na +）。

参考文献：

[1] Patent: WO2009/77741, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 92-93
[2] MedChemComm, 2018, vol. 9, # 3, p. 545 - 553

7. 合成：85622-93-1

N/A

85622-93-1

参考文献：

[1] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1995, # 21, p. 2783 - 2789
[2] MedChemComm, 2018, vol. 9, # 3, p. 545 - 553

8. 合成：85622-93-1

72-40-2

7693-46-1

85622-93-1

参考文献：

[1] Patent: US2002/133006, 2002, A1

9. 合成：85622-93-1

865071-35-8

624-83-9

85622-93-1

参考文献：

[1] Patent: US2012/108811, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 4

10. 合成：85622-93-1

188612-53-5

85622-93-1

4656-86-4

参考文献：

[1] Chemical Communications, 1997, # 4, p. 363 - 364

11. 合成：85622-93-1

N/A

85622-93-1

参考文献：

[1] Journal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1, 2002, # 16, p. 1877 - 1880

12. 合成：85622-93-1

188612-53-5

85622-93-1

N/A

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 1997, vol. 62, # 21, p. 7288 - 7294

13. 合成：85622-93-1

157467-00-0

85622-93-1

参考文献：

[1] Journal of the Chemical Society - Series Chemical Communications, 1994, # 14, p. 1687 - 1688
[2] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1995, # 21, p. 2783 - 2789

14. 合成：85622-93-1

77-78-1

N/A

85622-93-1

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, vol. 6, # 2, p. 185 - 188

15. 合成：85622-93-1

1332700-58-9

85622-93-1

参考文献：

[1] Organic Letters, 2012, vol. 14, # 23, p. 5872 - 5875

16. 合成：85622-93-1

196806-10-7

85622-93-1

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 1997, vol. 62, # 21, p. 7288 - 7294

17. 合成：85622-93-1

157466-98-3

85622-93-1

参考文献：

[1] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1995, # 21, p. 2783 - 2789
[2] Journal of the Chemical Society - Series Chemical Communications, 1994, # 14, p. 1687 - 1688

18. 合成：85622-93-1

157466-97-2

85622-93-1

参考文献：

19. 合成：85622-93-1

157466-99-4

85622-93-1

参考文献：

20. 合成：85622-93-1

N/A

85622-93-1

参考文献：

[1] Patent: WO2009/77741, 2009, A2
[2] MedChemComm, 2018, vol. 9, # 3, p. 545 - 553

21. 合成：85622-93-1

N/A

85622-93-1

参考文献：

[1] Journal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1, 2002, # 16, p. 1877 - 1880

22. 合成：85622-93-1

1025840-09-8

85622-93-1

参考文献：

[1] Journal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1, 2002, # 16, p. 1877 - 1880

23. 合成：85622-93-1

157466-96-1

85622-93-1

参考文献：

[1] Journal of the Chemical Society - Series Chemical Communications, 1994, # 14, p. 1687 - 1688

24. 合成：85622-93-1

530-62-1

85622-93-1

参考文献：

[1] Patent: WO2018/112589, 2018, A1

产率	合成条件	实验参考步骤
30%	With hydrogenchloride In water; acetone	实施例2替莫唑胺的制备按照J.Org。化学。 62,7288-7294（1997），第7293页，第一栏的第二个实施例，从18g Carbamoyl AICA开始生成反应原油，主要含有Temozolomide和Azaipoxantine，比例约为1：1。含量为5％的HCl将pH值达到2.div.2.2加入到该反应混合物中，然后加入100ml玻璃预柱中，加入60ml XAD 1600树脂，与填充600ml的玻璃柱相连。 XAD 1600树脂。将两个柱预先用pH和2.div.2.2的水和HCl溶液洗涤和调节。洗脱在0.5和2BV / h之间的流速下进行，同时通过HPLC控制洗脱液部分。。一旦紫草甙从色谱柱中流出完毕（在替莫唑胺从色谱柱流出之前进行），将预柱断开并用pH为2.div.2.2的水混合物继续洗脱，用于HCl和乙醇。 90:10，同时收集含有替莫唑胺的洗脱液。蒸发含有重新给予替莫唑胺的馏分的溶液，得到残余物，加入由240ml丙酮和80ml丙酮组成的混合物后，通过回流进行重结晶。用HCl调节pH为2的酸化水。冷却后，过滤沉淀的固体，用1：3的水 - 丙酮混合物洗涤，从过滤器中排出并干燥。由此获得5.8g替莫唑胺，HPLC纯度> 99.9％，单一杂质低于0.10％（30％产率）。

警告声明

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：85622-93-1

3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide , Temozolomide

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

Water Solubility

Pharmacokinetics

Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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