(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯 (请以英文为准,中文仅做参考)
(R)-Ethyl 4-chloro-3-hydroxybutanoate
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标准纯度 | 包装 | 价格 | 上海 | 深圳 | 天津 | 武汉 | 成都 | VIP价格 | 数量 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
98% | With hydrogen In ethanol at 95 - 105℃; for 0.5 - 8 h; | 实施例1(对比例:在600ml不锈钢Parr反应器中加入乙醇(340ml)和4-氯乙酰乙酸乙酯(53g),启动反应器搅拌器,速度设定为600rpm,用氮气加压反应器至7巴。继续搅拌5分钟.5分钟后,将反应器缓慢放空至环境压力,重复加压/减压循环共5次,以确保完全除去溶解氧。在最后一个循环结束时,反应器组 - 将点温度调节至95℃。将(R) - [RuCl 2(BINAP)]催化剂精确称量(23mg)到催化剂转移容器中,然后用氮气吹扫容器5分钟。从转移容器中冲洗催化剂使用脱氧溶剂加入附着在Parr反应器中的100ml不锈钢注射弹中。当Parr反应器温度在95℃和100℃之间时,用氢气将注射弹加压至100bar。然后打开适当的阀门以将催化剂混合物和氢气转移到反应器中。将反应器内容物以600rpm搅拌30分钟,然后冷却至低于30℃。然后将反应器缓慢放空至环境压力。将反应器内容物转移到1L旋转薄膜蒸发器烧瓶中,通过施加真空和使用加热的水浴将混合物蒸发至恒重。将残余物在真空下进行罐式蒸馏,得到(S) - ( - ) - 4-氯-3-羟基丁酸乙酯的透明无色油状液体产物,产率> 98%,纯度> 98%,对映体过量94%。实施例2向进料罐中加入3.6L乙醇溶剂。通过将溶剂泵送通过喷嘴使溶剂脱氧,同时用氮气加压至7bar,然后以受控速率通过针阀减压。加压/减压循环重复三次,整个过程使用基于PLC的控制系统自动化。以类似的方式,向第二个进料罐中加入4-氯乙酰乙酸乙酯(3.6L)并使用与上述相同的方案脱氧。将催化剂(R) - [RuCl 2(BINAP)](149mg)加入转移容器中,并在将催化剂转移到溶剂进料罐中之前用氮气吹扫容器。催化剂溶液的浓度为52.2mg / Kg。两个进料系统通过两个高压泵连接到连续加氢反应器系统。连续氢化反应器系统由Hastalloy 276构成,并包含许多在线静态混合器,使停留时间在30至35秒之间。静态混合器还确保了工艺流的良好混合和氢的快速吸收。反应器系统配备有循环泵和在线阀,其能够作为活塞流反应器(PFR,阀关闭)或连续环管反应器(CLR,阀打开)操作。该系统配备有气/液分离器,并且使用差压传感器控制分离器内的液位,差压传感器又操作出口流量控制阀。使用基于PLC的控制系统控制反应器系统。使用氢气对氢化反应器加压,并通过质量流量控制器以2.7g / h的速率连续加入氢气,使压力保持在90-100巴。反应液使用泵通过热交换器,使得工艺温度保持在102℃和105℃之间。上述系统作为活塞流反应器运行。将4-氯乙酰乙酸乙酯的流速设定为2.6ml /分钟,将催化剂溶液的流速设定为8. 9ml /分钟。这些流程的过程浓度为30%w / w,底物与催化剂的比例为20,000:1。在一系列连续运行中,每次变化在4到8小时之间,反应器始终如一地将> 99%的4-氯乙酰乙酸乙酯转化为( S) - 乙基-4-氯-3-羟基丁酸酯,通过蒸发除去溶剂后分离,得到> 98%的化学产率和98-99%的对映体过量。实施例3将反应器设置为实施例2,不同之处在于其作为连续环管反应器操作。将4-氯乙酰乙酸乙酯的流速设定为2.55ml /分钟,乙醇催化剂溶液的流速设定为6.60ml / min,催化剂浓度为45.8mg / kg。这些流程的工艺浓度为37%w / w,底物与催化剂的比例为65,000:1。在一系列连续运行中,每次在4到8小时之间变化,反应器始终如一地将> 99%的4-氯乙酰乙酸乙酯转化为( S) - 乙基-4-氯-3-羟基丁酸酯,通过蒸发除去溶剂后分离,得到> 98%的化学产率和98-99%的对映体过量。 | ||||
96% | With D-glucose In ethanol at 25℃; for 0.25 h; Microbiological reaction; aq. phosphate buffer | 一般步骤:洗涤通过离心收获的细胞并在10mM磷酸钾缓冲液(pH6.8)中重悬浮(19g细胞干重/ l)。将细胞悬浮液(25ml)置于盖有棉塞的150ml Erlenmeyer烧瓶中,并在加入葡萄糖(50g / l)后在水浴振荡器中在200rpm和25℃下预温育15分钟。然后将0.12g COBE在0.5ml乙醇中的溶液加入到反应烧瓶中。在加入COBE后,继续温育15分钟[对于(R)-CHBE,反应时间为1小时],之后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取反应混合物。用无水硫酸钠干燥有机层,用己烷/乙酸乙酯(9:1)作为流动相,通过硅胶色谱法得到纯产物。为了确定CHBE的形成速率,每5分钟取0.5ml样品并在4℃下离心(10,000rpm,10分钟)以除去细胞。将上清液用乙酸乙酯(1ml)萃取,将1μl注入GC中以测定COBE和CHBE的浓度。 | ||||
87.4% | With ketoreductase; NADP In acetic acid butyl ester; water for 7 - 18 h; | 实施例9:由4-氯 - 乙酰乙酸乙酯制备(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯。向通过pH电极和用于添加碱的进料管连接至自动滴定仪的100mL容器中加入葡萄糖(7.5g)在100mM三乙醇胺pH7缓冲液(25ML)中的溶液。向该溶液中加入酮还原酶SEQ ID NO:42(100mg); 50mg GDH SEQ ID NO:66和NADP(6.25mg)。然后加入乙酸丁酯(10ml)。然后,加入4-乙酰乙酸乙酯(6g)的乙酸丁酯(10mL)溶液。通过自动滴定仪在7小时内通过加入4M NaOH(7.5mL)将pH维持在7。用等体积的乙酸丁酯萃取反应混合物样品,并通过GC分析有机层。该分析显示4- CLLLOROACETOACETATE到乙基(S)的99percent转换-4-氯-3- HYDROXYBUTYRATE.Example 11:乙基(S)的制备-4-氯-3-羟基丁酸乙酯从4-氯乙酰乙酸酯。向通过pH电极和用于添加碱的进料管连接至自动滴定仪的100mL容器中加入葡萄糖(12.g)在水(30mL)中的溶液。向该溶液中加入酮还原酶SEQ ID NO:42(100mg); 50mg GDH SEQ ID NO:66和NADP(6.25mg)。乙酸丁酯(10毫升)WAS然后充电。然后如下通过注射泵加入4-氯乙酰乙酸乙酯(10g):快速加入1mL,然后以1mL / hr的速率加入剩余物。通过自动滴定仪在18小时内通过加入4M NAOH将pH维持在7。停止搅拌并使相分离。有机层包括一些乳液。分离有机层(包括一些乳液)并用10mL水洗涤。将合并的水层用20mL乙酸丁酯萃取两次。合并有机萃取物,在真空下旋转蒸发除去水。在蒸发过程中加入额外的乙酸丁酯以帮助除去水。除去水后,从烧瓶中的固体中倾析出乙酸丁酯溶液。真空蒸发溶剂,得到8.85g(S)-4-氯代-3-羟基丁酸乙酯(87.4%收率),其纯度非常好。 | ||||
87.4% | With ketoreductase; NADP In acetic acid butyl ester; water for 7 - 18 h; | 实施例9:由4-氯 - 乙酰乙酸乙酯制备(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯。向通过pH电极和用于添加碱的进料管连接至自动滴定仪的100mL容器中加入葡萄糖(7.5g)在100mM三乙醇胺pH7缓冲液(25ML)中的溶液。向该溶液中加入酮还原酶SEQ ID NO:42(100mg); 50mg GDH SEQ ID NO:66和NADP(6.25mg)。然后加入乙酸丁酯(10ml)。然后,加入4-乙酰乙酸乙酯(6g)的乙酸丁酯(10mL)溶液。通过自动滴定仪在7小时内通过加入4M NaOH(7.5mL)将pH维持在7。用等体积的乙酸丁酯萃取反应混合物样品,并通过GC分析有机层。该分析显示4- CLLLOROACETOACETATE到乙基(S)的99percent转换-4-氯-3- HYDROXYBUTYRATE.Example 11:乙基(S)的制备-4-氯-3-羟基丁酸乙酯从4-氯乙酰乙酸酯。向通过pH电极和用于添加碱的进料管连接至自动滴定仪的100mL容器中加入葡萄糖(12.g)在水(30mL)中的溶液。向该溶液中加入酮还原酶SEQ ID NO:42(100mg); 50mg GDH SEQ ID NO:66和NADP(6.25mg)。乙酸丁酯(10毫升)WAS然后充电。然后如下通过注射泵加入4-氯乙酰乙酸乙酯(10g):快速加入1mL,然后以1mL / hr的速率加入剩余物。通过自动滴定仪在18小时内通过加入4M NAOH将pH维持在7。停止搅拌并使相分离。有机层包括一些乳液。分离有机层(包括一些乳液)并用10mL水洗涤。将合并的水层用20mL乙酸丁酯萃取两次。合并有机萃取物,在真空下旋转蒸发除去水。在蒸发过程中加入额外的乙酸丁酯以帮助除去水。除去水后,从烧瓶中的固体中倾析出乙酸丁酯溶液。真空蒸发溶剂,得到8.85g(S)-4-氯代-3-羟基丁酸乙酯(87.4%收率),其纯度非常好。 | ||||
50% | at 37 - 40℃; for 60 h; Enzymatic reaction; Aqueous phosphate buffer | 减少取代β-酮酯的一般方法学; 将100mg表3中的每种化合物,条目号1-10及其相关的取代β-酮酯加入到含有2g胡萝卜粗提物和50ml 0.1M磷酸钠缓冲液的100ml烧瓶中。 加入pH6.0至7.5。 将反应在振荡器中孵育50至70小时,以最大化产物形成。 分离形成的产物,通过柱色谱法纯化,通过光谱数据确认化合物的结构。 | ||||
97.6 % ee | With hydrogen In ethanol at 80℃; for 2 h; | 在氩气氛下的150mL高压釜中,RuCl3(10.2mg,0.049mmol),( - ) - 5,5'-双(二苯基膦酰基)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-二[ 将苯并-1,3-二氧杂环戊烯基(即( - ) - 氟氧磷)(34.2mg,0.050mmol)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.81g,4.9mmol,约98.5%)溶解在脱气的乙醇中( 30毫升)。 在用氩气冲洗高压釜之后,在80℃和4巴氢气压力下进行2小时的氢化。 冷却至室温后,通过GC直接分析反应溶液的转化率(柱:HP-101 25m / 0.2mm)和对映体过量(ee)(柱:Lipodex-E 25m / 0.25mm)。 转换率为100%,ee为97.6%。 | ||||
89.5 % ee | With hydrogen In ethanol at 90℃; for 2.30 h; | 在氩气氛中的250mL高压釜中[Ru2Cl4(cym)2](6.7mg,0.011mmol),( - ) - 5,5'-双(二苯基膦酰基)-4,4'-二[苯并-1,3] 将二氧杂环戊烯基(14.3mg,0.023mmol)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(9.10g,54.5mmol,约98.5%)溶于脱气的乙醇(30mL)中。 在用氩气冲洗高压釜之后,在90℃和30巴氢气压力下进行2.3小时的氢化。 冷却至室温后,通过GC直接分析反应溶液的转化率(柱:HP-101 25 m / 0.2 mm)和ee(柱:Lipodex-E 25 m / 0.25 mm)。 转换率为100%,ee为89.5%。 | ||||
97.4 % ee | With hydrogen In ethanol; dichloromethane at 100℃; for 2.83 h; | 在氩气氛下的1L高压釜中[RuI(( - ) - Fluoxphos)(cym)] I(35mg,0.030mmol,由( - ) - 氟氧磷和[Ru2I4(cym)2]制备,如WO 00 / 将29470和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(33.4g,200mmol,约98.5%)溶于脱气的乙醇(340mL)和二氯甲烷(80mL)中。用氩气冲洗高压釜后进行氢化反应。 在100℃和22巴氢气压力下170分钟。冷却至室温后,通过GC直接分析反应溶液进行转化(柱:HP-101 25 m / 0.2 mm)和ee(柱:Lipodex-E 25 m) / 0.25 mm)。转换率为100%,ee为97.4%。 | ||||
98.0 % ee | With hydrogen In ethanol; dichloromethane at 100℃; for 3 h; | 在氩气氛下的1L高压釜中[RuCl(( - ) - Fluoxphos)(cym)] BF4(23mg,0.022mmol,由( - ) - 氟氧磷和[Ru2Cl4(cym)2]和AgBF4制备,如在Mashima中所公开的 ,K.,J.Org.Chem.1994,59,3064-3076,和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(33.4g,200mmol,约98.5%)溶于脱气乙醇(340mL)和二氯甲烷中。 (80 mL)。用氩气冲洗高压釜后,在100°C和22 bar氢气压力下进行180分钟氢化。冷却至室温后,直接用GC分析反应溶液进行转化(色谱柱:HP-101) 25 m / 0.2 mm)和ee(柱:Lipodex-E 25 m / 0.25 mm)。转化率为100%,ee为98.0%。 | ||||
98.1 % ee | With hydrogen In ethanol; dichloromethane at 110℃; for 1.17 h; | 在氩气氛下的1L高压釜中[Ru2Cl4(cym)2](5.0mg,0.008mmol,( - ) - 氟氧磷(12.1mg,0.018mmol)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(27.0g,162mmol, 将约98.5%的溶解在脱气的乙醇(340mL)和二氯甲烷(80mL)中。用氩气冲洗高压釜后,在110℃和22巴的氢气压力下进行70分钟的氢化。冷却至室温后 通过GC直接分析反应溶液的转化率(柱:HP-101 25 m / 0.2 mm)和ee(柱:Lipodex-E 25 m / 0.25 mm)。转化率为100%,ee为98.1%。 | ||||
95.8 % ee | With hydrogen In ethanol at 90℃; for 2.30 h; | 在氩气氛中的250mL高压釜中,双[(1-异丙基-4-甲基苯)二氯钌](即[Ru2Cl4(cym)2])(6.7mg,0.011mmol),( - ) - 氟氧磷(16.0mg, 将0.023mmol)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(9.11g,54.5mmol,约98.5%)溶于脱气的乙醇(30mL)中。 在用氩气冲洗高压釜之后,在90℃和30巴氢气压力下进行2.3小时的氢化。 冷却至室温后,通过GC直接分析反应溶液的转化率(柱:HP-101 25 m / 0.2 mm)和ee(柱:Lipodex-E 25 m / 0.25 mm)。 转化率为100%,ee为95.8%。 | ||||
80 % ee | With hydrogen In ethanol at 80℃; for 3 h; | 实施例11:(5)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯; 在氩气氛下的150mL高压釜中,双(1-异丙基-4-甲基苯)二氯 - 钌(7.5mg,0.012mmol),(+) - 配体Ic(14.4mg,0.025mmol)和4-氯-3-乙基 将氧代丁酸酯(0.83g,5.0mmol)溶于脱气的乙醇(30mL)中。 在用氩气冲洗高压釜之后,在80℃和4巴氢压力下进行3小时氢化。 冷却至室温后,通过GC直接分析反应溶液用于转化(柱:HP-101 25m / 0.2mm)和ee(柱:Lipodex-E 25m / 0.25mm)。 转换率为100%,ee为80%。 | ||||
80 % ee | With (+)-6-dicyclohexylphosphanyl-2'-diphenylphosphanyl-2-methoxy-1,1'-biphenyl; hydrogen In ethanol at 80℃; for 3 h; | 在氩气氛下的150mL高压釜中,双(1-异丙基-4-甲基苯)二氯 - 钌(7.5mg,0.012mmol),(+) - 配体Ic(14.4mg,0.025mmol)和4-氯-3-乙基 将氧代丁酸酯(0.83g,5.0mmol)溶于脱气的乙醇(30mL)中。 在用氩气冲洗高压釜之后,在80℃和4巴氢气压力下进行3小时氢化。 冷却至室温后,通过GC直接分析反应溶液的转化率(柱:HP-101 25 m / 0.2 mm)和ee(柱:Lipodex-E 25 m / 0.25 mm)。 转换率为100%,ee为80%。 | ||||
80 % ee | With hydrogen In ethanol at 80℃; for 3 h; | 实施例16:(5)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯; 在氩气氛下的150mL高压釜中,双(1-异丙基-4-甲基苯)二氯 - 钌(7.5mg,0.012mmol),(+) - 配体Ic(14.4mg,0.025mmol)和4-氯-3-乙基 将氧代丁酸酯(0.83g,5.0mmol)溶于脱气的乙醇(30mL)中。 在用氩气冲洗高压釜之后,在80℃和4巴氢压力下进行3小时氢化。 冷却至室温后,通过GC直接分析反应溶液用于转化(柱:HP-101 25m / 0.2mm)和ee(柱:Lipodex-E 25m / 0.25mm)。 转换率为100%,ee为80%。 | ||||
98 % ee | With hydrogen In tetrahydrofuran; ethanol at 100℃; for 2 h; | 实施例3-17实施例1的反应用不同的催化剂并在不同的条件下进行。具体的催化剂,条件和结果总结在图2的表1中。除非在图2中另有说明,否则反应如上文实施例1所述进行。所有反应中使用的溶剂是EtOH THF。在大多数实验中,底物/催化剂的比例(S / C)相对较高。因此,在本发明的反应中仅需要少量的催化剂。此外,基板S的浓度选择为相对高至3或4M。这相当于约50%(w / w)的浓度。温度为100℃。将压力调节至相对较低的15至40巴的水平。结果表明,对于几乎所有催化剂,虽然催化剂的总量非常大,但获得了高绝对收率(转化率)和高对映体收率(ee)。低。此外,压力相对较低,这对于大规模工业应用是有利的。即使在相对短的1.3至3小时的反应时间(实施例8至13)之后也可以获得高产率。总之,实施例表明本发明的反应是有效的并且可以用少量催化剂和溶剂进行。该反应也是节能的,因为反应时间短,待加热的体积小(由于溶剂水平低)并且压力低。 | ||||
> 99.9 % ee | at 30℃; for 8 h; Enzymatic reaction | 一般步骤:纯化酶对各种羰基化合物的不对称还原在30℃下进行8小时,在含有0.1M磷酸钾缓冲液(pH6.5),1gL-1底物,10mM NADPH的反应混合物中轻微摇动, 适量的纯化酶,总体积为2mL。 为了测定手性醇的绝对构型,用乙酸乙酯或己烷萃取反应产物,并将有机层用于分析。 通过手性HPLC(HP 1100,Agilent,USA)测定反应产物的光学纯度,所述手性HPLC配备有Chiralcel OB-H柱(4.6mm×250mm; Daicel Chemical Ind.Ltd。,日本)或手性GC(7890A,Agilent, 美国)配备FID检测器和Chrompack Chirasil-Dex CB手性毛细管柱(25m×0.25mm; Varian,USA)[21]。 | ||||
> 99 % ee | With D-glucose; nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; recombinant Bacillus subtilis-derived glucose dehydrogenase; recombinant Gluconobacter oxydans carbonyl reductase 0525 In aq. phosphate buffer; ethanol at 30℃; for 12 h; Enzymatic reaction | 一般步骤:通过分光光度法测定在过量的酮存在下在340nm(ε= 6.22mM-1cm -1)下NAD(P)H的氧化,测定对酮还原的酶活性。使用具有温度控制的比色皿支架(Shimadzu Co.,Kyoto,Japan)的紫外 - 可见分光光度计在340nm监测NAD(P)H的吸光度变化。一个单位(U)活性定义为在30℃下催化1μmolNAB(P)Hper分钟氧化所需的酶量。数据表示为U / mg蛋白质。标准反应混合物含有100mM磷酸盐缓冲液(pH7.0),0.1mM NAD(P)H,5mM底物和酶溶剂,总体积为1mL。通过添加含有10μg-40μg酶的20μL溶剂来引发反应。对于每种底物进行没有酶的空白,并一式三份收集数据。用牛血清白蛋白作为标准,用二辛可宁酸测定法测定蛋白质浓度。在标准反应条件下测定辅酶依赖性研究中的NADH。在标准反应条件下测定1-20mM浓度的底物。动力学研究。通过使用SigmaPlot(Systat Software Inc.,San Jose,CA,USA)将数据拟合到Michaelis-Menten方程中来计算迈克尔常数(Km)和kcat的表观值。所有反应遵循Michaelis-Menten型动力学。酮的对映选择性还原。通过使用由BsGDH和葡萄糖组成的NAD(P)H再生系统检测芳基酮,4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)和2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(OPBE)的还原来测定酶的对映选择性。一般程序如下:D-葡萄糖(0.5%),重组BsGDH(10U),NAD(P)+(0.1mM),重组细胞(30g L-1,湿重)和在乙醇中溶剂化的酮将[1g L-1,10%(v / v)]在磷酸钾缓冲液(10mL,100mM,pH 7.0)中混合。将混合物在30℃下振荡12小时.22)在反应终止时,将每个样品用等量乙酸乙酯萃取两次。将有机层除去,干燥,在流动相中稀释,并进行手性高效液相色谱(HPLC)以确定转化率和对映体过量(e.e.)。在具有UV检测器的Agilent 1100系列HPLC系统上进行手性HPLC分析.23)使用己烷/ 2-丙醇(90/10,v / v)在chiracelOB-H柱(Daicel,Japan)上在λ210nm处分析手性CHBE。作为洗脱液,流速为0.8 mL min-1,温度为25°C。在chiracelOD-H柱上在λ210nm和λ254nm下使用己烷/ 2-丙醇(98/2,v / v)作为洗脱液,以1.0mL / min的流速分析手性HPBE和4-苯基-2-丁醇,并且温度为30°C。使用真实(相关)标准品进行峰鉴定,并且基于已经用已知浓度标准物适当校准的峰面积进行定量。 | ||||
99 % ee | With D-glucose; sodium carbonate In aq. phosphate buffer; acetic acid butyl ester at 30℃; for 5 h; Microbiological reaction; Enzymatic reaction | 通过离心(10,000g,20分钟,4℃)收获细胞,并用100mM磷酸钾缓冲液(pH6.2)洗涤。 将COBE生物转化为(S)-CHBE是在含有100mM磷酸钾缓冲液(pH6.2),1500mM COBE,1550mM葡萄糖,1550mM的乙酸丁酯(4:1,v / v)双相体系中进行的。 Na2CO3,Triton X-100(1‰,v / v),0.1g干细胞重量(DCW)的大肠杆菌Rosseta(pET-22b-SOU1)和大肠杆菌Rosseta(pET-22b-GDH), 分别在总体积为25 mL。 反应在30℃和220rpm下进行5小时。 分离有机层以确定产物浓度和光学纯度。 | ||||
> 99 % ee | With aldo-keto reductase CaAKR; NADH In aq. phosphate buffer at 30℃; for 10 h; Enzymatic reaction | 一般步骤:生物还原在含有200 mmol / L磷酸钾缓冲液(pH 7.0),1 mmol / L各底物,0.5 mmol / L NADH和1 mg / mL纯化CaAKR的1.5 mL Eppendorf试管中进行。 加入1.0mL,在30℃下振荡10小时。 用等体积的300μL乙酸乙酯萃取反应混合物两次。 合并萃取液,用无水硫酸钠干燥。 通过GC或HPLC分析确定每种产物的浓度。 | ||||
0.91% | With alpha-D-glucopyranose In toluene at 50℃; for 11 h; Enzymatic reaction | 然后加入1.0g COBE(6.1mmol)和1.2g葡萄糖。 第二批在70分钟内完成。 之后,当COBE彻底转化时,另外加入1.0g COBE(6.1mmol)和1.2g葡萄糖。 在第7批,完全反应需要至少3小时。 在不添加外部NADP +的情况下,仅在0.1小时内通过0.1g RpCR-GDH干细胞将所有7.0g COBE完全还原为(S)-CHBE。 萃取后,回收约6.29g(S)-CHBE(> 99%ee),摩尔产率约为91%。 基质与催化剂的比例和时空产率约为70和1480 g L-1d-1,这归因于RpCR在具有底物进料的双相系统中的高催化效率。 | ||||
99.95 % ee | With hydrogenchloride; dichloro-R-2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl ruthenium; hydrogen In methanol; water at 95 - 98℃; | 在氢气氛中的500ml高压釜中,加入化合物A:氯乙酰乙酸乙酯(50g,0.30mol),盐酸5ml(AR,含量36%至38%),甲醇300ml,搅拌反应溶液,手性 加入钌金属催化剂(R)-RuCl2(BINAP)(50mg),反应溶液用氢气置换两次,压力升至8-10个大气压,绝缘95~98℃。 C反应1~2h。 将反应溶液冷却至室温,并通过GC直接分析反应溶液以测量转化率(柱:HP-10125m / 0.2mm)和对映体过量(柱:Lipodex-E25m / 0.25mm)。 对映体过量为99.95%,转化率为100%。 将滤液干燥并过滤,减压蒸馏除去溶剂,得到化合物B,其直接用于一步反应。 | ||||
458 g | With sodium formate In ethanol at 50℃; | 5升反应烧瓶500g(3.03mol)氯乙酰乙酸乙酯和2升乙醇,搅拌后,加入手性催化剂(0.15mol,0.05eq。)和250g(3.68mol,1.2eq。)甲酸钠,加热至 50°C反应; 气相检测反应完成,蒸馏除去溶剂,减压蒸馏,得到485g手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯; | ||||
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
82.30 % ee | at 30℃; for 8 h; Enzymatic reaction | 一般步骤:纯化酶对各种羰基化合物的不对称还原在30℃下进行8小时,在含有0.1M磷酸钾缓冲液(pH6.5),1gL-1底物,10mM NADPH的反应混合物中轻微摇动, 适量的纯化酶,总体积为2mL。 为了测定手性醇的绝对构型,用乙酸乙酯或己烷萃取反应产物,并将有机层用于分析。 通过手性HPLC(HP 1100,Agilent,USA)测定反应产物的光学纯度,所述手性HPLC配备有Chiralcel OB-H柱(4.6mm×250mm; Daicel Chemical Ind.Ltd。,日本)或手性GC(7890A,Agilent, 美国)配备FID检测器和Chrompack Chirasil-Dex CB手性毛细管柱(25m×0.25mm; Varian,USA)[21]。 | ||||||
11.84 % ee | at 30℃; for 8 h; Enzymatic reaction | 一般步骤:纯化酶对各种羰基化合物的不对称还原在30℃下进行8小时,在含有0.1M磷酸钾缓冲液(pH6.5),1gL-1底物,10mM NADPH的反应混合物中轻微摇动, 适量的纯化酶,总体积为2mL。 为了测定手性醇的绝对构型,用乙酸乙酯或己烷萃取反应产物,并将有机层用于分析。 通过手性HPLC(HP 1100,Agilent,USA)测定反应产物的光学纯度,所述手性HPLC配备有Chiralcel OB-H柱(4.6mm×250mm; Daicel Chemical Ind.Ltd。,日本)或手性GC(7890A,Agilent, 美国)配备FID检测器和Chrompack Chirasil-Dex CB手性毛细管柱(25m×0.25mm; Varian,USA)[21]。 | ||||||
70 % ee | With D-glucose; D-glucose dehyrodenase; Lodderomyces elongisporus aldo–keto reductase 48; NADPH In aq. phosphate buffer at 30℃; Enzymatic reaction | 一般步骤:采用由D-葡萄糖脱氢酶(GDH)和D-葡萄糖组成的NDPH再生体系测定LEAKRs的对映选择性。 反应混合物包括20mM 4-氯乙酰乙酸乙酯,0.2mM NADPH,0.03mg LEAKR(LEAKR 49为1.2mg),100mM D-葡萄糖,0.1mg GDH和100mM磷酸钠缓冲液(pH7.0),最终体积为0.5。毫升。 在30℃下不断摇动后,将反应混合物用1mL乙酸乙酯萃取。 通过离心收集有机层并用无水硫酸钠干燥,分析以通过使用GC和HPLC作为有效和灵敏的工具来确定底物和对映体过量(例如)产物的转化率。 具有毛细管柱(DB-5)的GC站(Agilent6890N)用于分析4-氯乙酰乙酸乙酯的转化,而具有Chiralcel OB-H柱的HPLC站(Agilent 1100)用于产物的光学测定。 | ||||||
58 % ee | With D-glucose; D-glucose dehyrodenase; Lodderomyces elongisporus aldo–keto reductase 49; NADPH In aq. phosphate buffer at 30℃; Enzymatic reaction | 通过使用由D-葡萄糖脱氢酶(GDH)和D-葡萄糖组成的NDPH再生系统测定LEAKR的对映选择性。 反应混合物包括20mM 4-氯乙酰乙酸乙酯,0.2mM NADPH,0.03mg LEAKR(LEAKR 49为1.2mg),100mM D-葡萄糖,0.1mg GDH和100mM磷酸钠缓冲液(pH7.0),最终体积为0.5。毫升。 在30℃下不断摇动后,将反应混合物用1mL乙酸乙酯萃取。 通过离心收集有机层并用无水硫酸钠干燥,分析以通过使用GC和HPLC作为有效和灵敏的工具来确定底物和对映体过量(例如)产物的转化率。 具有毛细管柱(DB-5)的GC站(Agilent6890N)用于分析4-氯乙酰乙酸乙酯的转化,而具有Chiralcel OB-H柱的HPLC站(Agilent 1100)用于产物的光学测定。 | ||||||
21.6 % ee | With D-glucose; nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; recombinant Bacillus subtilis-derived glucose dehydrogenase; recombinant Gluconobacter oxydans carbonyl reductase 0644 In aq. phosphate buffer; ethanol at 30℃; for 12 h; Enzymatic reaction | 一般步骤:通过分光光度法测定在过量的酮存在下在340nm(ε= 6.22mM-1cm -1)下NAD(P)H的氧化,测定对酮还原的酶活性。使用具有温度控制的比色皿支架(Shimadzu Co.,Kyoto,Japan)的紫外 - 可见分光光度计在340nm监测NAD(P)H的吸光度变化。一个单位(U)活性定义为在30℃下催化1μmolNAB(P)Hper分钟氧化所需的酶量。数据表示为U / mg蛋白质。标准反应混合物含有100mM磷酸盐缓冲液(pH7.0),0.1mM NAD(P)H,5mM底物和酶溶剂,总体积为1mL。通过添加含有10μg-40μg酶的20μL溶剂来引发反应。对于每种底物进行没有酶的空白,并一式三份收集数据。用牛血清白蛋白作为标准,用二辛可宁酸测定法测定蛋白质浓度。在标准反应条件下测定辅酶依赖性研究中的NADH。在标准反应条件下测定1-20mM浓度的底物。动力学研究。通过使用SigmaPlot(Systat Software Inc.,San Jose,CA,USA)将数据拟合到Michaelis-Menten方程中来计算迈克尔常数(Km)和kcat的表观值。所有反应遵循Michaelis-Menten型动力学。酮的对映选择性还原。通过使用由BsGDH和葡萄糖组成的NAD(P)H再生系统检测芳基酮,4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)和2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(OPBE)的还原来测定酶的对映选择性。一般程序如下:D-葡萄糖(0.5%),重组BsGDH(10U),NAD(P)+(0.1mM),重组细胞(30g L-1,湿重)和在乙醇中溶剂化的酮将[1g L-1,10%(v / v)]在磷酸钾缓冲液(10mL,100mM,pH 7.0)中混合。将混合物在30℃下振荡12小时.22)在反应终止时,将每个样品用等量乙酸乙酯萃取两次。将有机层除去,干燥,在流动相中稀释,并进行手性高效液相色谱(HPLC)以确定转化率和对映体过量(e.e.)。在具有UV检测器的Agilent 1100系列HPLC系统上进行手性HPLC分析.23)使用己烷/ 2-丙醇(90/10,v / v)在chiracelOB-H柱(Daicel,Japan)上在λ210nm处分析手性CHBE。作为洗脱液,流速为0.8 mL min-1,温度为25°C。在chiracelOD-H柱上在λ210nm和λ254nm下使用己烷/ 2-丙醇(98/2,v / v)作为洗脱液,以1.0mL / min的流速分析手性HPBE和4-苯基-2-丁醇,并且温度为30°C。使用真实(相关)标准品进行峰鉴定,并且基于已经用已知浓度标准物适当校准的峰面积进行定量。 | ||||||
88.8 % ee | With Kluyveromyces polysporus alcohol dehydrogenase S237R mutant; isopropyl alcohol; NADPH In aq. phosphate buffer at 30℃; Enzymatic reaction | 一般步骤:用20mM 1a-10a,20U·mL-1KpADH变体,40mM异丙醇的PBS缓冲液(pH7.0,100mM)进行生物转化,总体积为2mL,在30℃和180rpm下过夜。 然后,取出1mL反应混合物并用乙酸乙酯萃取。 通过离心分离有机相,并用无水MgSO 4干燥。 如支持信息中所述分析产物的转化率和对映选择性。 | ||||||
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||||
92% | at 30 - 35℃; for 28 - 30 h; | 在50mL容量的高压釜中加入脱气乙醇(10mL),并向其中加入4-氨基吡啶(47mg,0.5mmol)和(S) - 表氯醇(1.9g,20mmol,> 99%ee)。然后向混合物中加入结晶二钴羰基络合物(171mg,0.5mmol)。用盖子盖住高压釜后,在其中加入一氧化碳(1MPa),使混合物在30℃下反应30小时。冷却至室温后,真空除去溶剂。将残余物进行Kugelrohr蒸馏,得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯(3.1g,92%,> 99%ee),为无色油状物。 bp:80°C / 0.6mmHg;在50mL容量的高压釜中加入脱气乙醇(10mL),并向其中加入乙酸钴四水合物(250mg,1mmol)和10%Pd / C(10mg)。用盖子盖住高压釜后,依次向其中加入一氧化碳(1MPa)和氢气(1MPa),使混合物在80℃反应3小时。 3小时后,将混合物冷却至室温,并将混合气体放出,得到含有二钴羰基络合物的溶液。向其中加入4-氨基吡啶(47mg,0.5mmol)和(S) - 表氯醇(1.8g,20mmol,> 99%ee)。用盖子盖住高压釜后,在其中加入一氧化碳(1MPa),使混合物在35℃下反应28小时。在室温下将混合物温度升至室温后,除去溶剂。将残余物进行Kugelrohr蒸馏,得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯(3.1g,92%,> 99%ee),为无色油状物。 | ||||||||
8% | at 30℃; for 16 h; | 对比实施例1至4和实施例1A使用下列助催化剂代替4-氨基吡啶,以与实施例1相同的方式和条件进行反应16小时,转化率如表1所示。 结果,当不使用本发明中使用的助催化剂时,反应不能充分进行。 实施例1的16小时后的转化率如实施例1A所示,作为参考。 表1助催化剂转化率对比实施例1 3-羟基吡啶44%对比实施例2吡啶38%对比实施例3咪唑49%对比实施例4碳酸钾28%实施例1A 4-氨基吡啶74%另一方面,甚至反应进行16小时 在与实施例1相同的方式和条件下,在不存在助催化剂(4-氨基吡啶)的情况下,仅以8%的收率得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
226 kg | at 60℃; for 6 h; Large scale | (2)向反应釜中加入203千克A2.40千克乙醇和20千克浓硫酸,升温至60℃,保持6小时,浓缩乙醇,减压浓缩.150千克10%碳酸钠溶液。 向反应釜中加入500千克二氯乙烷。搅拌20分钟,静置分层,水相用200千克二氯乙烷萃取两次,合并有机相。减压浓缩,得到226千克乙基。 |
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一般 | |
编码 | 说明 |
P101 | 如需求医,请随身携带产品容器或标签。 |
P102 | 切勿让儿童接触。 |
P103 | 使用前请看明标签。 |
预防 | |
编码 | 说明 |
P201 | 使用前取得专用说明。 |
P202 | 在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。 |
P210 | 远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。 |
P211 | 切勿喷洒在明火或其他点火源上。 |
P220 | 远离服装和其他可燃材料。 |
P221 | 采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。 |
P222 | 不得与空气接触。 |
P223 | 由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。 |
P230 | 保持湿润。 |
P231 | 用惰性气体处理。 |
P232 | 防潮。 |
P233 | 保持容器密闭。 |
P234 | 只能在原容器中存放。 |
P235 | 保持低温。 |
P240 | 搁置/结合容器和接收设备。 |
P241 | 使用防爆的电气/通风/照明等设备。 |
P242 | 只使用不产生火花的工具。 |
P243 | 采取防止静电放电的措施。 |
P244 | 阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。 |
P250 | 不得遭受研磨/冲击/摩擦等 |
P251 | 高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。 |
P260 | 不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P261 | 避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P262 | 严防进入眼中、接触皮肤或衣服。 |
P263 | 怀孕和哺乳期间避免接触。 |
P264 | 处理后要彻底清洗...... |
P265 | 处理后请将皮肤彻底洗净。 |
P270 | 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 |
P271 | 只能在室外或通风良好处使用。 |
P272 | 受沾染的工作服不得带出工作场地。 |
P273 | 避免释放到环境中。 |
P280 | 戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。 |
P281 | 根据需要使用个人防护装备。 |
P282 | 戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。 |
P283 | 穿防火或阻燃服装。 |
P284 | 佩戴呼吸防护装置。 |
P285 | 如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。 |
P231 + P232 | 在惰性气体下处理。 防潮。 |
P235 + P410 | 保持凉爽。 避免日晒。 |
响应 | |
编码 | 说明 |
P301 | 如误吞咽: |
P301 + P310 | 如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。 |
P301 + P312 | 如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P301 + P330 + P331 | 如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐 |
P302 | 如皮肤沾染: |
P302 + P334 | 如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P302 + P350 | 如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P302 + P352 | 如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。 |
P303 | 如皮肤(或头发)沾染: |
P303 + P361 + P353 | 如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。 |
P304 | 如误吸入: |
P304 + P312 | 如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生…… |
P304 + P340 | 如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P304 + P341 | 如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P305 | 如进入眼睛: |
P305 + P351 + P338 | 如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P306 | 如沾染衣服: |
P306 + P360 | 如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P307 | 如果暴露: |
P307 + P311 | 如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P308 | 如接触到或相关暴露: |
P308 + P313 | 如接触到或相关暴露:求医/就诊。 |
P309 | 如果暴露或感觉不适: |
P309 + P311 | 如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。 |
P310 | 立即呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P311 | 呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P312 | 如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P313 | 求医/就诊。 |
P314 | 如感觉不适,须求医/就诊。 |
P315 | 立即求医/就诊。 |
P320 | 紧急的具体治疗(见本标签上的……)。 |
P321 | 具体治疗(见本标签上的……)。 |
P322 | 具体措施(见本标签上的……)。 |
P330 | 漱口。 |
P331 | 不得引吐。 |
P332 | 如发生皮肤刺激: |
P332 + P313 | 如发生皮肤刺激:求医/就诊。 |
P333 | 如发生皮肤刺激或皮疹: |
P333 + P313 | 如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。 |
P334 | 浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P335 | 掸掉皮肤上的细小颗粒。 |
P335 + P334 | 刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。 |
P336 | 用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。 |
P337 | 如长时间眼刺激: |
P337 + P313 | 如眼刺激持续不退:求医/就诊。 |
P338 | 如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P340 | 将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P341 | 如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P342 | 如有呼吸系统病症: |
P342 + P311 | 如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P350 | 用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P351 | 用水小心冲洗几分钟。 |
P352 | 用水充分清洗/…… |
P353 | 用水清洗皮肤/淋浴。 |
P360 | 立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P361 | 立即脱掉所有沾染的衣服。 |
P362 | 脱掉沾染的衣服。 |
P363 | 沾染的衣服清洗后方可重新使用。 |
P370 | 火灾时: |
P370 + P376 | 火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。 |
P370 + P378 | 火灾时:使用……灭火。 |
P370 + P380 | 如果发生火灾:疏散区域。 |
P370 + P380 + P375 | 火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P371 | 在发生大火和大量泄漏的情况下: |
P371 + P380 + P375 | 如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P372 | 爆炸危险 |
P373 | 火烧到爆炸物时切勿救火。 |
P374 | 在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。 |
P375 | 因有爆炸危险,须远距离救火。 |
P376 | 如能保证安全,可设法堵塞泄漏。 |
P377 | 漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。 |
P378 | 使用……灭火。 |
P380 | 撤离现场。 |
P381 | 在安全的前提下,消除一切火源 |
P390 | 吸收溢出物,防止材料损坏。 |
P391 | 收集溢出物。 |
存储 | |
编码 | 说明 |
P401 | 存放须遵照…… |
P402 | 存放于干燥处。 |
P402 + P404 | 存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。 |
P403 | 存放于通风良好处。 |
P403 + P233 | 存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。 |
P403 + P235 | 存放在通风良好的地方。 保持凉爽。 |
P404 | 存放于密闭的容器中。 |
P405 | 存放处须加锁。 |
P406 | 存放于耐腐蚀的容器中。 |
P407 | 堆垛或托盘之间应留有空隙。 |
P410 | 防日晒。 |
P410 + P403 | 避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。 |
P410 + P412 | 防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P411 | 贮存温度不超过…… |
P411 + P235 | 贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。 |
P412 | 不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P413 | 温度不超过……时,贮存散货质量大于…… |
P420 | 单独存放。 |
P422 | 将内容存储在…… |
处理 | |
编码 | 说明 |
P501 | 根据……来处置内装物/容器 |
P502 | 有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商 |
物理危险 | |
编码 | 说明 |
H200 | 不稳定爆炸物 |
H201 | 爆炸物;整体爆炸危险 |
H202 | 爆炸物;严重迸射危险 |
H203 | 爆炸物;起火、爆炸或迸射危险 |
H204 | 起火或迸射危险 |
H205 | 遇火可能整体爆炸 |
H220 | 极其易燃气体 |
H221 | 易燃气体 |
H222 | 极其易燃气雾剂 |
H223 | 易燃气雾剂 |
H224 | 极其易燃液体和蒸气 |
H225 | 高度易燃液体和蒸气 |
H226 | 易燃液体和蒸气 |
H227 | 可燃液体 |
H228 | 易燃固体 |
H240 | 加热可能爆炸 |
H241 | 加热可能起火或爆炸 |
H242 | 加热可能起火 |
H250 | 暴露在空气中会自燃 |
H251 | 自热;可能燃烧 |
H252 | 数量大时自热;可能燃烧 |
H260 | 遇水会释放出可燃气体,可能会自燃 |
H261 | 遇水放出易燃气体 |
H270 | 可能导致或加剧燃烧;氧化剂 |
H271 | 可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂 |
H272 | 可能加剧燃烧;氧化剂 |
H280 | 内装高压气体;遇热可能爆炸 |
H281 | 内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤 |
H290 | 可能腐蚀金属 |
健康危险 | |
编码 | 说明 |
H300 | 吞咽致命 |
H301 | 吞咽中毒 |
H302 | 吞咽有害 |
H303 | 吞咽可能有害 |
H304 | 吞咽并进入呼吸道可能致命 |
H305 | 吞咽并进入呼吸道可能有害 |
H310 | 和皮肤接触致命 |
H311 | 和皮肤接触有毒 |
H312 | 和皮肤接触有害 |
H313 | 皮肤接触可能有害 |
H314 | 造成严重皮肤灼伤和眼损伤 |
H315 | 造成皮肤刺激 |
H316 | 造成轻微皮肤刺激 |
H317 | 可能导致皮肤过敏反应 |
H318 | 造成严重眼损伤 |
H319 | 造成严重眼刺激 |
H320 | 造成眼刺激 |
H330 | 吸入致命 |
H331 | 吸入有毒 |
H332 | 吸入有害 |
H333 | 吸入可能有害 |
H334 | 吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难 |
H335 | 可引起呼吸道刺激 |
H336 | 可引起昏睡或眩晕 |
H340 | 可能导致遗传性缺陷 |
H341 | 怀疑会导致遗传性缺陷 |
H350 | 可能致癌 |
H351 | 怀疑会致癌 |
H360 | 可能对生育能力或胎儿造成伤害 |
H361 | 怀疑对生育能力或胎儿造成伤害 |
H362 | 可能对母乳喂养 的儿童造成伤害 |
H370 | 对器官造成损害 |
H371 | 可能对器官造成损害 |
H372 | 长期或重复接触会对器官造成伤害 |
H373 | 长期或重复接触可能对器官造成伤害 |
环境危险 | |
编码 | 说明 |
H400 | 对水生生物毒性极大 |
H401 | 对水生生物有毒 |
H402 | 对水生生物有害 |
H410 | 对水生生物毒性极大并具有长期持续影响 |
H411 | 对水生生物有毒并具有长期持续影响 |
H412 | 对水生生物有害并具有长期持续影响 |
H413 | 可能对水生生物造成长期持续有害影响 |
H420 | 破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境 |
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