(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4';6,7]吲哚并[1,2-b]喹啉-9-基[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸盐酸盐

CAS号：100286-90-6

CAS号100286-90-6, 是Autophagy类化合物, 分子量为623.13, 分子式C33H39ClN4O6, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供100286-90-6批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4';6,7]吲哚并[1,2-b]喹啉-9-基[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸盐酸盐 (请以英文为准,中文仅做参考)

(S)-4,11-Diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl [1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate hydrochloride , Irinotecan hydrochloride

货号：BD9301 (S)-4,11-Diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl [1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate hydrochloride 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	(S)-4,11-Diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl [1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate hydrochloride , Irinotecan hydrochloride
中文名称 :	(S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4';6,7]吲哚并[1,2-b]喹啉-9-基[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸盐酸盐(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	100286-90-6
分子式 :	C₃₃H₃₉ClN₄O₆
线性分子式 :	-
分子量 :	623.14
MDL NO :
沸点 :	-
Pubchem ID :	74990
InChIKey :	GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N

常用 :

SDS-BD9301

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	44
Num. arom. heavy atoms	16
Fraction Csp3	0.52
Num. rotatable bonds	6
Num. H-bond acceptors	8.0
Num. H-bond donors	1.0
Molar Refractivity	176.6
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	114.2 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	0.0
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	4.54
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	3.87
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	2.74
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	4.33
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	3.1

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-6.44
Solubility	0.000228 mg/ml ; 0.000000366 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Poorly soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-6.66
Solubility	0.000136 mg/ml ; 0.000000218 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Poorly soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-7.28
Solubility	0.0000328 mg/ml ; 0.0000000526 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Poorly soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	No
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	Yes
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	Yes
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	Yes
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.88 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	1.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	1.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	2.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	5.67

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~22 ►

1. 合成：100286-90-6

4897-50-1

86639-52-3

100286-90-6

产率

合成条件

实验步骤

90%

Stage #1: With triethylamine In pyridine; dichloromethane at 30 - 40℃; for 1.50 h;
Stage #2: for 0.50 h;

将7-乙基-10-羟基喜树碱（4.5g）和吡啶（60ml）加入反应容器中。在30-40℃下加入[1,4'] - 联哌啶基-r-碳酰氯盐酸盐（3.44g）和三乙胺（4.8ml）在75ml二氯甲烷中的溶液。将混合物在30-40℃下搅拌1.5小时。加入4-哌啶子基哌啶（0.58g）并将混合物搅拌0.5小时。蒸馏出二氯甲烷和吡啶，直至残余物的体积为约25ml。加入乙腈（100ml），将混合物加热至约60℃。将混合物冷却至室温，加入15ml 5％盐酸水溶液。将混合物在室温下搅拌约20小时。将混合物冷却至0 +/- 5.过滤结晶化合物并用乙腈：水10：1混合物（10ml）和乙腈（10ml）洗涤。减压干燥产物。产量为6.4克（90％）。

参考文献：

[1] Patent: WO2006/84940, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 5-6

2. 合成：100286-90-6

97682-44-5

100286-90-6

产率

合成条件

实验步骤

100%

With hydrogenchloride In dichloromethane; water at 0℃; for 2 - 3 h;

将实施例1的产物溶解在DCM中并冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入12N HCl并搅拌2-3小时。蒸发溶剂，得到固体，将其溶解在甲醇中，加入乙醚使其沉淀。用乙醚洗涤沉淀3次，得到纯产物，即伊立替康的盐形式（即式III-A化合物）。所需产物的产率是定量的。或者，将实施例1的产物溶于水中，并将12N HCl逐滴加入溶液中。产物沉淀出来并通过过滤获得。产量为95％。

100%

With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water

将1克伊立替康加入120毫升四氢呋喃中。在存在或不存在0.2g药用碳的情况下将所得溶液搅拌30分钟。通过膜过滤器滤除药用碳。在搅拌滤液的同时，加入6mol / L盐酸，其量为伊立替康的1.05倍摩尔，并进行与实施例1相同的过程。注意，直至溶液达到恒重的吸湿时间约为100 小时。在加入其中的系统中加入的晶体中获得的晶体的红外吸收光谱和热分析（差示扫描量热法）的结果示于图4和5中。证实所得晶体是c-型晶体。在添加药用碳的情况下，c型晶体的产率为85.6％，在没有添加药用碳的情况下，产率为100％。

95%

With hydrogenchloride In water

91.7%

With hydrogenchloride In water; acetone at 22℃; for 25 - 46 h;

按照表1中所示的量将伊立替康悬浮在乙腈或丙酮中，并通过加入6mol / L盐酸溶解。向每种混合物溶液中加入1mg单独制备的c-型晶体，并将溶液在22℃下搅拌25至46小时。通过过滤获得形成的晶体，在减压下干燥，并通过饱和氯化钠水溶液法进行吸湿处理，直至晶体显示恒重（约80小时）。以此方式，获得盐酸伊立替康的晶体。表1显示了制剂的结果。 [表1] No.Irinotecan（g）Solvent1）盐酸2）晶种结晶时间（小时）产率（％）乙腈丙酮15.0801.0-4683.425.01201.0c形式2580.5310.01201.05c形式4176.341.03601.05c形式4191.71）mL / g（伊立替康）2）相对于伊立替康的摩尔倍数对上述得到的伊立替康盐酸盐晶体进行红外吸收光谱分析，粉末X射线衍射分析和热分析。结果显示在图1至3中。在红外吸收光谱中，在约1757cm -1,1712cm -1,1667cm -1的波长处观察到强吸收（图1）。在粉末X射线衍射中，在9.15°，10.00°，11.80°，12.20°，13.00°和13.40°观察到衍射峰（2ψ）;然而，在11.00°没有观察到强峰，这是b型晶体固有的（图2）。在热分析（差示扫描量热法）中，未观察到由于脱水而在90℃附近的吸热峰，这在b型晶体中固有地观察到（图3）。通过Karl Fischer法测量晶体的水分含量。结果，No.3的含水量为3.96％。因此，可知上述晶体是以倍半水合物的形式得到的（计算值：4.15％）。根据上述结果，证实根据No.1至4制备的盐酸伊立替康晶体是c-型，其不同于常规从水中结晶的b-型晶体。

90%

With hydrogenchloride In water

实施例37-乙基-10- [4-（1-哌啶子基）-1-哌啶子基]羰基氧基 - 喜树碱（I）在合适的容器中加入7-乙基-10-羟基喜树碱（1g），二氯甲烷，二甲基甲酰胺（0.186） gm）和吡啶（3ml）在氮气氛下。制备[1,4']二哌啶基-1'-碳酰氯（0.88g），二氯甲烷和三乙胺（1ml）的溶液，并加入上述悬浮液中。在30-40℃下搅拌2小时。在50℃下减压蒸馏出溶剂，并在搅拌下加入己烷作为反溶剂以分离结晶化合物，然后过滤，用己烷洗涤并在下干燥。在50℃下减压。产量为1.30g（86.89％）; HPLC纯度-99.8％

90%

With hydrogenchloride In water at 2 - 70℃; for 20 h;

实施例5 7-乙基-10- [4-（1-哌啶子基）-1-哌啶子基]羰基氧基 - 喜树碱盐酸盐三水合物（CPT-11）在合适的容器中加入7-乙基-10- [4-（1-哌啶子基））实施例2中得到的-1-哌啶子基羰基氧基 - 喜树碱（27gm）和纯净水。随后，加入浓盐酸（5.76克）以完全溶解反应物料。用活性炭处理反应物质并过滤。在60-70℃下将另外浓盐酸（13.5克）加入滤液中，并将反应混合物在2-5℃下保持20小时。过滤所得产物，用异丙醇洗涤并在50℃下减压干燥。产量为28克（90％）; HPLC纯度为100％。 i）基本上与图1一致的粉末X射线衍射图案; ii）粉末X射线衍射图，其峰值在约7.60,8.21,9.55,10.96,12.34,14.33,15.79,19.92,21.25,22.73,24.79,25.99和27.68 +/- 0.2度20;

90%

With hydrogenchloride In water at 70℃; for 3 h;

实施例4：盐酸伊立替康7-乙基-10-羟基喜树碱（20g）悬浮在二氯甲烷（400ml）中。在室温下搅拌的同时，加入1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐（27.2g; 2eq。）和N-甲基吡咯烷（40.0ml; 7eq。）。在接下来的10至20分钟内可见温度升高5℃并再搅拌30分钟以溶解所有悬浮物质到溶液中。将澄清溶液再搅拌2小时（在过程检查中显示不存在SN-38）。在减压下除去溶剂和过量的N-甲基吡咯烷，保持温度低于45℃。冷却后，将固体物质用水（250ml）处理并搅拌。向该水溶液中加入二氯甲烷（1L）并充分搅拌以提取伊立替康的所有游离碱。收集有机层，用水洗涤两次（250ml×2），除去溶剂，得到浅黄色固体。将游离碱悬浮在280ml水中，向其中加入16.3ml浓盐酸盐（3eq。）。在室温下搅拌15分钟，形成澄清溶液。然后将溶液加热至70℃并保持3小时，并缓慢冷却至室温。将其进一步冷却至0-5℃30分钟，收集固体，用水（60ml），乙醇（60ml）洗涤并在室温下干燥，得到30g盐酸伊立替康，纯度99.5％（产率90％）通过加入异丙醇 - 水混合物（24ml）进一步纯化上述化合物; （6ml异丙醇和18ml H 2 O）并加热至70℃并通过加入5％盐酸盐（0.2ml）将pH调节至3.5至3.8以形成澄清溶液。然后将溶液冷却至室温，过滤收集产物，用IPA-H 2 O（1：3）洗涤并在室温下干燥，得到2.6g无色结晶盐酸伊立替康结晶化合物，HPLC纯度为99.78％。无杂质> 0.1％。

89.8%

Stage #1: With hydrogenchloride In water at 80℃;
Stage #2: at 20℃; for 12 h;

将实施例10中得到的SN-38B-11（1.00g，1.7mmol）悬浮在1/10 N盐酸（20mL，2.0mmol）中，将该悬浮液在约80℃加热溶解。乙腈（100μl）将（mL）加入到溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物过滤，干燥并在75％RH下湿润，得到CPT-11（0.95mg，产率89.8％），为浅黄色结晶粉末。

85.6%

With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; waterMedicinal carbon present

76.3%

With hydrogenchloride In water; acetonitrile at 22℃; for 25 - 46 h;

参考文献：

[1] Patent: US2005/267141, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[2] Patent: EP1598356, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[3] Patent: US2005/267141, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[4] Patent: EP1598356, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[5] Patent: US2011/144342, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[6] Patent: EP2341046, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 10
[7] Patent: WO2012/32531, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[8] Patent: EP1378505, 2004, A1. Location in patent: Page 27, 41
[9] Patent: EP1598356, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[10] Patent: EP1598356, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[11] Patent: US2005/197355, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 3
[12] Patent: EP1598356, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[13] Patent: WO2003/89413, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[14] Patent: US2007/208050, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[15] Patent: WO2008/35377, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 8; 9; 10
[16] Patent: EP2189461, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[17] Patent: US2010/179180, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 3
[18] Patent: WO2006/16203, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[19] Synthetic Communications, 2013, vol. 43, # 12, p. 1661 - 1667

3. 合成：100286-90-6

N/A

86639-52-3

100286-90-6

产率

合成条件

实验步骤

90%

Stage #1: With pyridine; triethylamine In dichloromethane at 30 - 40℃; for 1.50 h;
Stage #2: With 4-piperidinopiperidin In dichloromethane at 0 - 80℃; for 0.50 h;
Stage #3: With hydrogenchloride In water; acetonitrile at 20℃; for 20 h;

实施例4.盐酸米诺替康;将7-乙基-10-羟基喜树碱（4.5g）和吡啶（60ml）加入反应容器中。在30-40℃下加入[1,4'] - 二哌啶基-1'-碳酰氯盐酸盐（3.44g）和三乙胺（4.8ml）在75ml二氯甲烷中的溶液。将混合物在30-40℃下搅拌1.5小时。加入4-哌啶子基哌啶（0.58g）并将混合物搅拌0.5小时。蒸馏出二氯甲烷和吡啶，直至残余物EPO的体积为约25ml。加入乙腈（100ml），将混合物加热至约60℃。将混合物冷却至室温，加入15ml 5％盐酸水溶液。将混合物在室温下搅拌约20小时。将混合物冷却至0 +/- 5.过滤结晶化合物并用乙腈：水10：1混合物（10ml）和乙腈（10ml）洗涤。减压干燥产物。产量为6.4克（90％）。

80%

Stage #1: With pyridine; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 2 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water at 0 - 80℃; for 20 h;

实施例3.盐酸米诺替康; 加入7-乙基-10-羟基喜树碱* H 2 O（10g）和吡啶（120ml）。加入[1,4']联哌啶基-r-碳酰氯盐酸盐（9.6g，1.4ekv）和三乙胺（8.5ml，2.5ekv）的二氯甲烷（150ml）溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下蒸馏至干。加入水（150ml）并在约80℃用盐酸（5％）将pH调节至4.0。将混合物冷却至0-5℃并搅拌约20小时。过滤结晶化合物并用水洗涤。减压干燥产物。产量为13.2g（80％）。

80%

With triethylamine In pyridine; dichloromethane; water at 20℃; for 2 h;

加入7-乙基-10-羟基喜树碱* H 2 O（10g）和吡啶（120ml）。加入[1,4']联哌啶基-r-碳酰氯盐酸盐（9.6g）和三乙胺（8.5ml）的二氯甲烷（150ml）溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下蒸馏至干。加入水（150ml）并在约80℃下用盐酸（5％）将pH调节至4.0。将混合物冷却至0-5℃并搅拌约20小时。过滤结晶化合物并用水洗涤。减压干燥产物。产量为13.2g（80％）。

161 g

Stage #1: With pyridine; triethylamine In dichloromethane at 20 - 40℃;
Stage #2: With hydrogenchloride In methanol

将上述步骤中得到的化合物D（175g）加入到反应烧瓶10L，二氯甲烷（干燥），2.3L，三乙胺1.7L，Rinidine（干燥）230ml中，在室温下搅拌。称取4-哌啶子基哌啶-1 - 碳酰氯盐酸盐200 g，1.3 L二氯甲烷（干燥）使其部分溶解（混浊液体），将浑浊溶液缓慢溶解于反应瓶中，控制反应温度25°C〜40°C，反应约0.5小时左右，点反应溶液倒入25L燃烧，布氏漏斗过滤，得到固体，正己烷洗涤两次，干燥出伊立替康粗品265g。将粗制的265g伊立替康放入将25L萃取罐倒入6L饱和碳酸氢钠溶液中，倒入4L二氯甲烷中，机械搅拌直至溶解，分离溶液，水相用二氯甲烷（3X1.5L）萃取。合并有机层，有机相用5L饱和盐水洗涤。分离有机相，用无水硫酸镁干燥20分钟。浓缩至约2.0L剩余压力后，加入甲醇盐酸的混合物（约200ml）并摇动直至溶液pH = 2-3，并通过过滤除去不溶物质。蒸发剩余溶剂加入后，加入1.0L甲醇，浓缩混合物，浓缩，得到油状物（1.0％固体，残留在甲醇中）。甲醇水混合物（甲醇：水= 1：1，将1.0L）倒入油中，摇动并过滤。将溶液在室温下静置，沉淀出大量产物。过滤，滤饼用甲醇水混合物洗涤，干燥后干燥，冲洗盐酸盐约161g。

参考文献：

[1] Patent: WO2006/82279, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 6-7
[2] Patent: WO2006/82279, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[3] Patent: WO2006/84940, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[4] Patent: EP2189461, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[5] Patent: US2010/179180, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 2-3
[6] Patent: WO2006/16203, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[7] Patent: CN106632368, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0062; 0066

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摩尔计算器

浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：100286-90-6

4897-50-1

86639-52-3

100286-90-6

产率

合成条件

实验参考步骤

90%

Stage #1: With triethylamine In pyridine; dichloromethane at 30 - 40℃; for 1.50 h;
Stage #2: for 0.50 h;

参考文献：

[1] Patent: WO2006/84940, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 5-6

2. 合成：100286-90-6

97682-44-5

100286-90-6

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

With hydrogenchloride In dichloromethane; water at 0℃; for 2 - 3 h;

100%

With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water

95%

With hydrogenchloride In water

91.7%

With hydrogenchloride In water; acetone at 22℃; for 25 - 46 h;

90%

With hydrogenchloride In water

90%

With hydrogenchloride In water at 2 - 70℃; for 20 h;

90%

With hydrogenchloride In water at 70℃; for 3 h;

89.8%

Stage #1: With hydrogenchloride In water at 80℃;
Stage #2: at 20℃; for 12 h;

85.6%

With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; waterMedicinal carbon present

76.3%

With hydrogenchloride In water; acetonitrile at 22℃; for 25 - 46 h;

参考文献：

3. 合成：100286-90-6

N/A

86639-52-3

100286-90-6

产率

合成条件

实验参考步骤

90%

80%

Stage #1: With pyridine; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 2 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water at 0 - 80℃; for 20 h;

80%

With triethylamine In pyridine; dichloromethane; water at 20℃; for 2 h;

161 g

Stage #1: With pyridine; triethylamine In dichloromethane at 20 - 40℃;
Stage #2: With hydrogenchloride In methanol

参考文献：

4. 合成：100286-90-6

N/A

100286-90-6

参考文献：

[1] Patent: US2007/72890, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[2] Patent: US2007/72890, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[3] Patent: US2007/72890, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[4] Patent: US2007/72890, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[5] Patent: US2010/179180, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 3

5. 合成：100286-90-6

N/A

100286-90-6

参考文献：

[1] Patent: EP2189461, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5

6. 合成：100286-90-6

103816-19-9

86639-52-3

100286-90-6

产率

合成条件

实验参考步骤

14.1 g

Stage #1: With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃;
Stage #2: With hydrogenchloride In methanol

将7-乙基-10-羟基喜树碱（10.0g）加入到二氯甲烷（250mL）中，加入三乙胺（3mL），4-二甲基氨基吡啶（0.5g）（7.0g）并将反应在室温下搅拌过夜。（20°C）并过滤除去不溶物。分离有机层，用无水硫酸镁（5g）干燥0.5小时，过滤除去硫酸镁，双（2-乙氧基苯甲酸）和硫酸氢钠（100mL）。滤饼用二氯甲烷冲洗两次。（50mL）和有机层合并。在30℃减压下蒸馏出溶剂，得到粗伊立替康（14g）。将步骤1）中得到的伊立替康的粗产物加入到甲醇（100mL）和氯化氢的甲醇溶液（20％）中，在pH = 1~2时，真空除去过量的氯化氢和甲醇溶液，在盐酸伊立替康粗品中约16g将步骤2）中得到的粗制伊立替康盐酸盐加入到纯净水（100mL）和丙酮（300mL）的混合溶液中液体，加热溶解，过滤热，室温搅拌结晶24小时，得到精制产品14. lg，纯度99.9％

参考文献：

[1] Patent: CN102260272, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0045; 0046; 0047; 0048; 0049; 0050; 0051

7. 合成：100286-90-6

4897-50-1

100286-90-6

参考文献：

[1] Patent: US2011/144342, 2011, A1
[2] Patent: EP2341046, 2011, A2
[3] Patent: WO2012/32531, 2012, A1

8. 合成：100286-90-6

35364-15-9

100286-90-6

参考文献：

[1] Patent: WO2012/32531, 2012, A1
[2] Synthetic Communications, 2013, vol. 43, # 12, p. 1661 - 1667
[3] Patent: CN106632368, 2017, A

9. 合成：100286-90-6

86639-52-3

100286-90-6

参考文献：

[1] Patent: US2011/144342, 2011, A1
[2] Patent: EP2341046, 2011, A2

10. 合成：100286-90-6

103816-19-9

100286-90-6

参考文献：

[1] Patent: US2011/144342, 2011, A1
[2] Patent: EP2341046, 2011, A2

11. 合成：100286-90-6

110351-94-5

100286-90-6

参考文献：

[1] Patent: WO2012/32531, 2012, A1

12. 合成：100286-90-6