2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑

CAS号：103577-45-3

CAS号103577-45-3, 是Membrane Transporter/Ion Channel类化合物, 分子量为369.36, 分子式C16H14F3N3O2S, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供103577-45-3批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑 (请以英文为准,中文仅做参考)

2-(((3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole

货号：BD41116 2-(((3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	2-(((3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole
中文名称 :	2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	103577-45-3
分子式 :	C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S
分子量 :	369.36
MDL NO :	MFCD00866873
沸点 :	-
Pubchem ID :	3883
InChIKey :	MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD41116

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	25
Num. arom. heavy atoms	15
Fraction Csp3	0.25
Num. rotatable bonds	6
Num. H-bond acceptors	7.0
Num. H-bond donors	1.0
Molar Refractivity	87.24
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	87.08 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	2.2
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	3.01
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	5.49
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	1.57
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	3.54
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	3.16

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-4.07
Solubility	0.0311 mg/ml ; 0.0000843 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-4.5
Solubility	0.0116 mg/ml ; 0.0000314 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-6.84
Solubility	0.0000529 mg/ml ; 0.000000143 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Poorly soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	No
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	Yes
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	Yes
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	Yes
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	Yes
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	Yes
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	Yes
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.42 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	3.4

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~30 ►

1. 合成：103577-45-3

666727-70-4

103577-45-3

产率

合成条件

实验步骤

85%

Stage #1: With tert.-butylhydroperoxide In ethanol at 5℃; for 6 h;
Stage #2: With ammonia; sodium sulfite In ethanol; water at 25℃; for 17 h;

粗品向烧瓶中加入1L乙醇（95％）并在搅拌下冷却至5℃。在混合下，加入200克2- [[3-METHYL-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] THIO] -LH苯并咪唑（LNPS）和3克乙酰丙酮钒。将110克叔丁基过氧化氢溶液缓慢滴入悬浮液中。将悬浮液在混合下保持6小时。加入溶于400ml水中的40克NA2SO3。加入1L水（PH = 8-8.5，通过加入NH 4 OH实现）。将悬浮液在25℃下进一步混合17小时。然后将悬浮液冷却至5℃。通过真空过滤分离固相，然后干燥。获得178克LNP原油（产率：85％）。砜：0.15％（wt / wt）LNPS：0.3％（wt / wt）

参考文献：

[1] Patent: WO2004/46135, 2004, A1. Location in patent: Page 12

2. 合成：103577-45-3

103577-40-8

103577-45-3

产率

合成条件

实验步骤

100%

With 2C₅H₈N₂*VO₂F; dihydrogen peroxide In ethanol at 10 - 15℃; for 2 h; Industrial scale

（b）在干净的玻璃釜中，加入8L无水乙醇，加入上述得到的上述中间体C，温度控制在10〜15°C，搅拌溶解，然后加入0.6kg 40％过氧化氢，0.05kg 催化剂与0.3 kg乙醇混合，温度控制反应2h，经HPLC检测，中间体C残留量小于0.5％，加适量纯净水，搅拌10 min，甩渣过滤，用纯净水洗净，晾干，拉索拉原油; 催化剂：V22（dmpz）2（dmpz = 3,5-二甲基比坐）。（c）在干净的玻璃釜中，加入7L无水乙醇，1.7kg三乙胺，0.6kg纯净水，滤液温度进入结晶罐，冷却至10〜15°C，结晶，剔除过滤，用纯净水洗涤，干燥，45°，然后冷却至65°C至75°C。将C真空干燥至恒重。兰索拉唑成品后干燥1.32kg：产率：132％。

98%

With dihydrogen peroxide In 2,2,2-trifluoroethanol; water at 0℃; for 1 h;

实施例9：2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（兰索拉唑）的制备a）兰索拉唑硫化物的氧化：372mg将（1.0mmol）2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代] -1H-苯并咪唑（兰索拉唑硫化物）溶于1ml三氟乙醇。加入0.25mg（0.001mmol）CH 3 ReO 3并将混合物在0℃下搅拌。冷溶液1.2当量。加入30％H 2 O 2水溶液（0.12ml），将反应混合物在0℃下搅拌1小时。在反应过程中形成固体产物。 b）兰索拉唑的回收滤出固体产物并用水洗涤。得到1.51g白色固体，难以干燥。将固体溶于15ml二氯甲烷中。将溶液用Na 2 SO 4干燥并除去溶剂。得到361mg（98％）白色兰索拉唑。实施例10 2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（兰索拉唑）的制备实施例9a中所述的兰索拉唑硫化物的氧化）重复了一遍。向反应混合物中加入10ml二氯甲烷，然后加入0.3ml 1M Na 2 S 2 O 3溶液。将得到的混合物用Na 2 SO 4干燥，除去溶剂。获得666mg油状产物。向产物中加入10ml乙酸乙酯，蒸发浓缩混合物。得到371mg（100％）兰索拉唑，纯度为97.56％。

95%

With magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate In ethanol; water at -20 - -10℃; for 4 h;

参考实施例将11.0g（2.8mmol）2 - （[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] - 甲基）硫代-1H-苯并咪唑溶于20ml 95％乙醇中，并冷却至-20~-10°C。向其中加入1.0g（1.6mmol）80％MMPP（单过氧邻苯二甲酸镁），并将所得混合物在相同温度下搅拌4小时。通过TLC和HPLC确认反应完成，向反应混合物中加入10ml水，然后在冰冷却下搅拌1小时。过滤反应混合物以分离晶体，分离的晶体用冰冷却的异丙醇 - 水混合物（1：1）洗涤，并在减压下干燥，得到0.98g（产率95％）兰索拉唑，为白色固体。

95%

With magnesium bis(monoperoxyphthalate)hexahydrate In ethanol; water at -20 - -10℃; for 4 h;

将1.0g（2.8mmol）2 - （[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] - 甲基）硫代-1H-苯并咪唑溶于20ml 95％乙醇中，并冷却向其中加入1.0g（1.6mmol）80％MMPP（单过氧邻苯二甲酸镁），并将所得混合物在相同温度下搅拌4小时。通过TLC和HPLC确认反应完成，并向反应混合物中加入10μl水，然后在冰冷却下搅拌1小时。过滤反应混合物以分离晶体，分离的晶体用冰冷却的异丙醇 - 水混合物（1：1）洗涤，并在减压下干燥，得到0.98g（产率95％）兰索拉唑，为白色固体。

95%

With tert.-butylnitrite; dihydrogen peroxide In tert-butyl alcohol at 0 - 25℃; for 10 h;

向反应烧瓶中加入25ml亚硝酸叔丁酯0.0206g（0.2mmol）和0.3534g（1mmol）2- [3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] 甲基 - 硫代-1H-苯并咪唑用2ml叔丁醇溶解，保持0℃。缓慢搅拌，滴加30％过氧化氢溶液0.1249G（1.1mmol），升温至25℃10小时，TCL检测完成反应。缓慢加入30ml L冷水，继续搅拌1小时。吸滤过的固体用25ml水，3ml冷乙醇 - 水（B按体积比为1：1的乙醇水溶液）洗涤，洗涤。减压除去固体，得到白色固体兰索拉唑0.3509G，收率95％，纯度99.0％（HPLC测定）。

90%

With tert.-butylhydroperoxide; diethylamine In water; isopropyl alcohol at 10℃; for 16 h;

实施例3使用0.1N的VOC13在IPA中的溶液。向LNPS（5.0 [GRAMS，14.16 MMOL）IN IPA（25ML），0.01 MOL的悬浮液中。EQ。加入VOCL3（IE，0.01×14.16] [MMOL]]并用Et2NH处理[1.3mL的0.1N溶液[VOC13]，在IPA中用88微升（0.03当量×[14。16 MMOL]]的[ET2NH]处理随后加入70％TBHP水溶液（2.9mL，21.24 [MMOL]]，将所得混合物保持在[10℃]。将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。然后滴加亚硫酸钠水溶液（5％，25mL），将混合物在室温下搅拌1小时。过滤悬浮液。将滤液用水洗涤并在[40℃]真空干燥10mmHg过夜，得到粗LNP（4.7克，产率为90％）。

90.8%

With sodium hydroxide; dihydrogen peroxide In methanol; water at 20℃; for 0.67 h;

实施例3;在室温下将2g 2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代] -1H-苯并咪唑悬浮于36ml甲醇中，其中1.76在搅拌下加入在45ml水中的45％NaOH。将0.09g Na 2 WO 4 * 2H 2 O氧化催化剂溶于0.77g H 2 O 2（50％水溶液）中，并进一步用10ml水稀释。将氧化剂/催化剂溶液滴加到反应物/碱溶液中，使得在室温下搅拌的同时在约30分钟内完成添加。在搅拌下继续反应另外10分钟。然后加入10ml 10％Na 2 S 2 O 3水溶液，并将所得混合物减压以从中除去甲醇。最后，在加入稀释的乙酸水溶液至pH值约为8后形成沉淀，将其过滤，水洗，并真空干燥，得到兰索拉唑，产率约为90.8％（LC纯度> 95％）。

88.6%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In ethyl acetate at -15℃; for 2 h;

将1.74kg中间体（2）32L乙酸乙酯的溶液加入到50L反应器中并在搅拌下冷却至-15℃。加入2后，在-15℃下进行反应2小时。 h，进行反应。反应完成后，进行反应。加入1mol / L碳酸钠溶液（5L * 2），水（7L * 2），饱和盐水（5L）用无水硫酸钠干燥，浓缩至除去乙酸乙酯，冷却至0℃，保持2小时，沉淀出晶体，过滤，干燥，得到粗兰索拉唑（3）1.51kg，收率为81％，HPLC纯度为96.34％，硫化物为0.68％，砜为1.14％。第一步：取罗哌唑粗品100g加入825ml无水乙醇，30℃搅拌溶解，然后加入1g活性炭，脱色处理30min，吸滤液过滤，孔径为0.35微米;步骤2：得到的滤液冷却至0℃并过滤得到固体;步骤3：将得到的固体溶于800g环氧丙烷/四氢呋喃/二氯甲烷的混合物中，在15℃下在混合溶剂中，环氧丙烷，四氢呋喃，二氯甲烷块搅拌185.58g，384.01g，230.41g，直到固体完全溶解;步骤4：将步骤3中得到的溶液冷却至-8℃，冷冻晶体结晶，结晶时间为10小时。产物用冰丙酮在0℃洗脱两次，然后得到晶体并置于真空烘箱中，干燥室温度为15℃，真空度为0.08KPa，真空干燥3h，兰索拉唑88.6g得到的产率为88.6％。 HPLC纯度为99.87％，硫化物0.02％，砜0.11％。

86.7%

Stage #1: With titanium(IV) isopropylate; diethyl (2R,3R)-tartrate In water; toluene for 1 h; Reflux; Inert atmosphere
Stage #2: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In water; toluene for 0.08 h;
Stage #3: With Cumene hydroperoxide In water; toluene at 20℃; for 16 h;

在氮气保护下，化合物IV（60g，169.8mmol），甲苯（700ml），D - （ - ） - C） - 酒石酸二乙酯（70.1g，340.4mmol），四异丙醇钛（48.4g，170.4mmol）和水（1.53） g，84.8mmol）然后加入三颈烧瓶，将混合物在回流下搅拌1小时。冷却至室温，加入DIPEA（25ml）并搅拌5分钟，加入80％氢过氧化枯烯溶液（38.8g，204mmol）逐滴加入，在室温下搅拌16小时，TLC监测至原料点，用12％氨水（500,300和200ml）萃取。合并的水相通过硅藻土过滤，滤液中加入冰醋酸（调节至pH7-8约120ml），用乙酸乙酯（500ml×3）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，将剩余的棕色油状物加入乙腈中。（400ml）冷却结晶，过滤后，将滤饼在还原下干燥得到白色固体1（53.6g，85.4％）。将53.6g上面得到的固体加入到含有250ml丙酮的1000ml三颈烧瓶中，搅拌溶解固体，加入350ml纯化的固体。加完后用水搅拌30分钟。分离出絮状固体，过滤并干燥，得到白色固体。重复上述步骤，在30-35℃下真空干燥24小时，得到46.5g白色固体，产量86.7％。

86.6%

Stage #1: With ethylenediamine In acetonitrile at 40℃; for 0.17 h;
Stage #2: With dihydrogen peroxide In acetonitrile for 4 h;

兰索拉唑硫酸盐7.06克（0.02摩尔）在100毫升乙腈中溶解，用乙二胺调节至pH = 8-9。加入500毫克含4.0％Mn2 +的氧化石墨烯，在40℃搅拌10分钟，5.21克（0.046摩尔）缓慢滴加30％过氧化氢。滴加后，反应4h，滤出催化剂，洗涤3次，收集滤液。旋转蒸发，浓缩后得到粗兰索拉唑，用乙醇：水结晶，得到兰索拉唑6.4g，收率86.6％。

85.5%

With para-dichlorobenzene; L-(+)-diisopropyl tartrate; Cumene hydroperoxide; zirconium(IV) tert-butoxide In chlorobenzene at -40 - 20℃; for 11 h; Molecular sieve

取250mL圆底烧瓶，加入培养基搅拌，取L-酒石酸异丙酯0.514g（2.2mmol），分子筛4A 1g，氯苯60mL，加入Zr（Ot-Bu）40.768g（2mmol），20℃反应1h，冷却至-40，然后加入异丙苯过氧化氢3.04g（20mmol）和2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代] 1H-苯并咪唑3.53g（10mmol））在氯苯中，继续反应10H，用Na2SO4 50mL乙醚饱和20mL，反应完成，将反应溶液通过硅藻土过滤，分离，浓缩有机相，将粗产物溶于丙酮15mL，氨水为加入0.03mL，在搅拌下滴加30mL正己烷，滴加完毕，静置0℃设定1h，过滤为白色或灰白色粉末右旋糖兰索拉唑3.15g，收率85.5％，熔点143~146。 HPLC（ChiralPakIAC184.6×250mm;5μm，柱温：30，流动相：甲基叔丁基醚：乙酸乙酯：e过氧化物：二乙胺（60：40：5：0.1），流速：1.2ml / min），光学纯度为99.6％。

83%

With tert.-butylhydroperoxide In water; isopropyl alcohol at 10℃; for 6 h;

实施例1使用0.1N的VOC13在IPA中的溶液。至LNPS（5.0 [GRAMS，14.16 MMOL）IN IPA（25ML），0.02 MOL的悬浮液。 EQ。加入VOC13（I.E。，0.02×14.16] [MMOL]]。然后加入70％TBHP水溶液（2.9mL，21.24 [MMOL]]并将所得反应混合物保持在[10℃]。然后将反应混合物在[10℃]搅拌6小时。然后将亚硫酸钠水溶液（5％，25mL）滴加到反应混合物中。将混合物在室温下进一步搅拌1小时。过滤悬浮液并用水洗涤。将滤液在40℃下在10mmHg下真空干燥过夜，得到粗LNP（5克，测定86.28％，产率为83％）。实施例2使用0.05N的VOC13在IPA中的溶液。向LNPS（5.0克，14.16 [MMOL）]在IPA（25mL）中的悬浮液中，0.01mol。 EQ。加入[OF VOC13]（即，[0.] [01X14。] 16毫摩尔）。然后加入70％TBHP水溶液（2.9mL，21.24 [MMOL]]并将所得反应混合物保持在[10℃]。然后将反应混合物在[10℃]搅拌6小时。然后将亚硫酸钠水溶液（5％，25mL）滴加到反应混合物中。将混合物在室温下进一步搅拌1小时。过滤悬浮液并用水洗涤。将滤液在[40℃]真空下在10mmHg下干燥过夜，得到粗LNP（5克，测定86.28％，产率为86％）。

80%

With dihydrogen peroxide In water; isopropyl alcohol at 20℃; for 2 h;

例1;将2.68g 2-氯甲基-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶.HCl，1.376g 2-巯基苯并咪唑和0.134g苄基三乙基氯化铵作为相间转移催化剂在24中混合。毫升二氯甲烷。在搅拌下将0.9534g NaOH（40％）/ 12ml水混合物溶液滴加到上述混合物中。将所得溶液的温度升至40℃约2小时。然后，在减压下从混合物中除去二氯甲烷。将得到的固体与50ml水一起搅拌，过滤，得到3.28g固体兰索拉唑前体：2 - [[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲硫基] -1H苯并咪唑。在室温下，将3.28g上述前体，0.1625g作为相间转移催化剂的聚乙二醇-400和0.3936g作为氧化催化剂的Mo（acac）2混合在45ml异丙醇（缩写为IPA）中。在5-10分钟内向所得混合物中加入3.06g的35％H 2 O 2水溶液。反应进行约1小时，然后加入60ml水，并在搅拌下继续反应1小时。最后，将形成的沉淀物过滤，水洗并干燥，得到兰索拉唑，产率约为88％（HPLC纯度> 98％）。

80%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In ethyl acetate at -5 - 20℃; for 0.50 h;

将[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代] 1H-苯并咪唑（10.6g，30mmol）溶液溶解在乙酸乙酯（200mL）中冷却在低于5℃的温度下，滴加间氯过氧苯甲酸（6.9g，40mmol）和乙酸乙酯（80mL）的混合溶液，并将温度升至20℃保持30分钟。将反应溶液分别用饱和碳酸钠（100mL）和水（150mL）洗涤，并经无水硫酸钠（5g）干燥。过滤，滤液蒸发2/3乙酸乙酯。冷却至0℃，过滤并干燥，得到粗兰索拉唑; 用乙醇重结晶，得到白色固体，将其干燥，得到兰索拉唑，产率80％。

79%

With tert.-butylhydroperoxide In ethanol; water at 16 - 17℃; for 3.08 h;

在室温下将1.5mg（0.6％摩尔）VO（acac）2）溶于12ml乙醇中。搅拌溶液并加入3克2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟 - 乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代] -1H-苯并咪唑。在16-17℃下在5分钟内加入1.5ml叔丁基过氧化氢（TBHP）（70％），然后将溶液搅拌3小时。在反应完成后，将产物混合物冷却至约15℃并用焦亚硫酸钠水溶液处理。滤出所得固体，用冷却的乙酸乙酯洗涤，得到最终产物，为几乎白色固体（2.5克，产率79％）。

75%

With dihydrogen peroxide In methanol; water at 5℃; for 4 h;

在装有滴液漏斗并机械搅拌的1升烧瓶中加入50g（0.142摩尔）兰索拉唑硫化物，加入35.0mg（0.00014摩尔）甲基三氧铼（Aldrich）和500ml甲醇。将溶液温度升至5℃，然后加入17.8g（0.173摩尔）33％（v / v）过氧化氢水溶液。将混合物在5℃保持4小时，然后加入1000ml冷的去离子水，由此形成致密的沉淀物。将混合物在5℃下再搅拌1小时，然后在Buchner上过滤;将滤饼用3×100ml冷的去离子水洗涤并排出。湿固体重59.5克。收集1g样品并在40℃下在真空（50MMHG）下干燥12小时，其损失其重量的16.5％。因此，原油产品的收率为95％。通过Karl-Fischer方法计算结晶固体中的残余水量，然后考虑到8体积的乙醇和水的9：1混合物的残留水量，将固体重结晶。从硫化物开始的结晶干燥产物的收率为75％，产物纯度> 99.5％（HPLC）。

63%

With dihydrogen peroxide In ethanol; water at 20℃; for 8.50 h;

控制例1; 在室温下将0.5g 2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代] -1H-苯并咪唑悬浮在7ml乙醇中。将0.025g Na 2 WO 4·2H 2 O氧化催化剂溶于0.141g H 2 O 2（35％水溶液）中，并进一步用2ml水稀释。将氧化剂/催化剂溶液滴加到反应物悬浮液中，使得在室温下搅拌的同时在约30分钟内完成添加。在搅拌下继续反应另外8小时。然后加入2ml 10％Na 2 S 2 O 3水溶液，并将所得混合物减压以从中除去乙醇。最后，在加入稀释的乙酸水溶液至pH值约为8后形成沉淀，将其过滤，水洗，并真空干燥，得到兰索拉唑，产率约为63％（LC纯度> 80％）。

38%

Stage #1: With diethyl (2S,3S)-tartrate In water; toluene at 60 - 65℃; for 0.25 h; Inert atmosphere; Large scale
Stage #2: With titanium(IV) isopropylate In water; tolueneInert atmosphere; Large scale
Stage #3: With Cumene hydroperoxide; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In water; toluene for 4 h; Large scale

将甲苯（375L）和化合物3（75kg）加入反应容器中，加热回流约60分钟。将反应物质在氮气下冷却至室温，0.6L水和L - （+） - 二乙基将酒石酸盐（33.6kg）温热至60~65℃，温育约15分钟后，在10-15分钟内加入异丙醇钛（IV）（IV）（21.6kg）。使反应进行约50分钟，然后冷却至室温（保持在氮气下直至满足TLC结果）加入二异丙基乙胺（17.8kg），然后在约30分钟内加入氢过氧化枯烯（46.4kg）并且反应保持约3.5小时。在室温下加入硫代硫酸钠溶液1，搅拌约10分钟并静置10分钟，分离底部水层，继续用硫代硫酸钠溶液2和3洗涤，分离底部水层将有机层置于反应容器中，温热至30至35℃，加入水（94L），然后在10至15分钟内加入甲基叔丁基醚（187.5L），接着加入环己烷（375L）。）超过10-15分钟并搅拌不超过40分钟。离心，用甲基叔丁基醚（75L）洗涤并旋转干燥约1.5小时。将得到的湿物质加入反应器中，在室温下浇铸。加入丙酮（375L）。搅拌约10分钟后，在30至45分钟内加入1125L水，搅拌约30分钟，离心，75L水洗涤，旋转干燥约1.5小时，得到正确的兰索拉唑粗品。收率83.0％。（3）右兰索拉唑粗精制：室温下，丙酮（300L）和上面得到的湿产物到反应器中，搅拌，氨水溶液（1.5L）接着，放入活性炭（3.75kg）。过滤，用丙酮（37.5L）冲洗，将滤液收集到高压釜中。放入溶解的氨溶液（7.5L）离心，用75L水洗涤，然后用0.75L水洗涤并旋转干燥。加入二氯甲烷（600L）和水分。将物质加入反应器中，搅拌并静置。分离出底部有机层并用硫代硫酸钠（37.5kg）干燥。蒸馏除去有机溶剂，加入丙酮（60L），蒸馏除去溶剂。冷却至室温后，加入丙酮（60L）并搅拌至完全溶解。放入正庚烷（600L），过滤后加热至40〜45℃，静置约30分钟。离心，用正庚烷（30L）洗涤并旋转干燥约1.5小时。卸料，加热至35~40℃，干燥约5小时右兰索拉唑。收率38.0％。

37%

With tert.-butylhydroperoxide In water; isopropyl alcohol at 20℃; for 31 h;

实施例2在室温下，1.307g 2 - [[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲硫基] -1H-苯并咪唑，0.059g四丁基溴化铵作为间期转移催化剂和0.157克Mo（acac）2氧化催化剂在15毫升IPA中混合。接下来，在约5-10分钟内将1.36g TBHP（70％水溶液）加入混合物中。反应进行约30小时，然后加入60ml水，并在搅拌下继续反应1小时。最后，将形成的沉淀物过滤，水洗并干燥，得到兰索拉唑，产率约为37％（HPLC纯度> 96％）。

35.04%

With sodium hydroxide; sodium hypochlorite In water; acetonitrile at 0 - 35℃; for 0.5 - 2.25 h;

实施例5：使用1.2当量的次氯酸钠在1.2当量的氢氧化钠存在下制备兰索唑：2 - [[{4-（2,2,2-三氟乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基]将硫代-1H-苯并咪唑（10kg）和乙腈（60升）加入反应器中并搅拌约10分钟。制备氢氧化钠（1.4kg）的水（4升）溶液并冷却至0至5℃。向其中加入7.91％的次氯酸钠水溶液（30.1kg）并在0至5℃下搅拌约15分钟。将次氯酸钠溶液在25至35℃下缓慢加入上述反应物料中，并在相同温度下保持约2小时。使用薄层色谱检查反应完成。反应完成后，向其中加入水（20升）并冷却至约5至10℃。使用10％乙酸水溶液将反应物质的pH调节至约9至9.5，并在搅拌下保持约15分钟。将反应物料进一步冷却至0至50℃并保持60分钟。将另外60升水加入反应物料中并在相同温度下保持约4小时。过滤反应物质，用冷水（20升）洗涤过滤的固体。将该材料旋转干燥约2小时，然后在约50℃下进一步干燥8小时。将干燥的固体加入另一个反应器中，并向其中加入39升四氢呋喃，并加热至40至45℃。检查反应物质的澄清溶解，然后过滤。将滤液冷却至30至35℃并缓慢加入78升水。将反应物料在相同温度下保持约30分钟，然后进一步冷却至0-5℃。将反应物质保持在0至5℃约3小时，然后过滤。用2.2升四氢呋喃和4.3升水的混合物洗涤过滤的固体。将湿材料吸干约60分钟，然后向其中加入乙酸乙酯（20升）。将混合物加热至约50℃并保持约60分钟。将反应物料冷却至0至5℃，然后过滤分离的固体，并用冷却的乙酸乙酯（6.5升）洗涤。将湿物质加入另一反应器中，向其中加入乙酸乙酯（20升）并在0至5℃下搅拌2至3小时。然后过滤反应物料，用冷的乙酸乙酯（6.5升）洗涤过滤的固体。将湿材料旋转干燥约2小时，然后在约50℃，约650mm / Hg的真空下干燥约8小时，得到3.68kg标题化合物（产率35.04％）。 HPLC纯度：99.7％。实施例6：使用1.0当量的次氯酸钠在1.0当量的氢氧化钠存在下制备兰索唑：2 - [[{4-（2,2,2-三氟乙氧基）-3-甲基吡啶]将2-基}甲基]硫代-1H-苯并咪唑（5kg）和乙腈（100ml）加入圆底烧瓶中并搅拌约10分钟。制备氢氧化钠（0.58g）的水（2.3ml）溶液，并向其中加入11.7％的次氯酸钠水溶液（9.9ml）。将上述溶液在25至35℃下加入反应物料中并在相同温度下保持约30分钟。使用薄层色谱检查反应完成。反应完成后，将反应物料的pH调节至6.5，然后向其中加入水（300ml）并搅拌约1小时。过滤分离的固体并用水洗涤。将湿固体在约45℃下干燥约3小时，得到3.9kg（产率百分比：75％）标题化合物。 HPLC纯度：98％。硫化物杂质百分比：0.033。砜杂质的百分比：0.219％

参考文献：

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[2] Patent: EP2030973, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[3] Patent: WO2007/78154, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 8
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[5] Patent: CN103724325, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0032; 0033
[6] Patent: WO2004/11455, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 10; 11
[7] Patent: US2009/5570, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 3
[8] Patent: CN107056753, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0032; 0034
[9] Patent: CN107141280, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0018; 0019; 0020; 0024; 0028; 0029
[10] Patent: CN108395425, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0049; 0050; 0051; 0053; 0054; 0055; 0056-0058
[11] Organic Process Research and Development, 2010, vol. 14, # 1, p. 229 - 233
[12] Patent: CN105440018, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0028; 0029
[13] Patent: WO2004/11455, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 10
[14] Patent: US2006/128964, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 3
[15] Patent: CN107011252, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0120; 0121
[16] Patent: US2004/138466, 2004, A1. Location in patent: Page 4
[17] Patent: JP2004/524303, 2004, A. Location in patent: Page/Page column 10-11
[18] Organic Process Research and Development, 2013, vol. 17, # 10, p. 1272 - 1276
[19] Patent: WO2004/56803, 2004, A1. Location in patent: Page 8
[20] Synthetic Communications, 2008, vol. 38, # 20, p. 3477 - 3489
[21] Patent: US2009/5570, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[22] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, vol. 38, # 10, p. 2853 - 2858
[23] Patent: CN106866630, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0032; 0039; 0040; 0044; 0045; 0046-0090
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[25] Patent: WO2008/45777, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 28-29
[26] Organic Letters, 2007, vol. 9, # 12, p. 2265 - 2268
[27] Patent: US2004/138466, 2004, A1. Location in patent: Page 6
[28] Patent: WO2004/63188, 2004, A1. Location in patent: Page 14
[29] Patent: JP2004/524303, 2004, A. Location in patent: Page/Page column 13
[30] Patent: EP1681056, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[31] Patent: EP1681056, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[32] Patent: US6313303, 2001, B1
[33] Patent: EP1790647, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 15
[34] Patent: WO2007/66202, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 8
[35] Patent: WO2007/138468, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[36] Patent: WO2007/138468, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 12
[37] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 10
[38] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[39] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[40] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[41] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[42] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[43] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[44] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[45] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[46] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[47] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[48] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[49] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[50] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[51] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[52] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[53] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[54] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[55] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[56] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11-12
[57] Patent: WO2008/87665, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 10-11
[58] Patent: WO2009/14431, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 12
[59] Patent: WO2009/14431, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 13
[60] Patent: WO2013/108068, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 24; 25

3. 合成：103577-45-3

N/A

134469-07-1

103577-45-3

产率

合成条件

实验步骤

98%

Stage #1: With carboxy chlorine; sodium carbonate In methanol at 64℃; for 3 h;
Stage #2: With titanium(IV) isopropylate In water; toluene at 28 - 55℃; for 1.83 h;

92A步骤，取105.3g无水碳酸钠，加入1.2L无水甲醇，搅拌均匀，加入氯甲酸124.3g 2-乙氧基-3-甲基-4-三氟甲基吡啶盐酸盐和66.75g 2-巯基 - 苯并咪唑加成反应后加热至64℃，停止加热3小时并冷却至室温（25℃），过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩至约200g，过滤，滤饼用小的洗涤加入无水甲醇，浓缩滤液至无液体滴出，加入剩余的黄色粘稠的200ml甲苯，在室温（25℃）下搅拌至浑浊，将溶液减压浓缩至251g，继续在室温（25℃）下搅拌结晶，过滤6h后，滤饼用70ml甲苯洗涤，得到灰白色固体146.2g，收率92％;步骤二，取570ml甲苯h在28℃下加入44.29g钛酸四异丙酯，搅拌30分钟，白色固体和水118g以上，继续搅拌28℃20分钟，反应加热至55°C 1h，停止加热，冷却至在28℃下，加入21.41g N，N-二异丙基乙胺，滴加66.49ml 70％（质量百分浓度）570ml，12.5％，过氧化氢后加入反应混合物中，异丙苯在28℃反应后增加1.2h，反应停止（质量百分比）氨，分液，有机相为2×570ml，12.5％（质量百分浓度）的氨，合并的水相为398.0ml乙酸，pH为约7.0，用500ml萃取。二氯甲烷，水层为2×250ml二氯甲烷和合并的有机相，有机相为0.06MPa，真空度，温度为45°C，回收有机溶剂，然后在35℃干燥。 °C给112。 3g黄色固体，收率91％;步骤三，500mL用密封搅拌器，回流冷凝器，滴液漏斗和温度计清洁四颈烧瓶加入25g黄色固体和125mL丙酮，充分混合，加热至54°C，加热搅拌30min ，减少固体不溶解，过滤热，过滤热端，向滤液中滴加75mL纯净水，冷却至10°C后，孵育2h，得到白色固体沉淀，过滤，滤饼用24mL冷丙酮冲洗，排出纯化的兰索拉唑得到湿产物，在32℃下干燥至恒重，得到兰索拉唑精品21.9g，HPLC纯度99.89％，收率98％;

参考文献：

[1] Patent: CN104447696, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0016-0020

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摩尔计算器

浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：103577-45-3

666727-70-4

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

85%

Stage #1: With tert.-butylhydroperoxide In ethanol at 5℃; for 6 h;
Stage #2: With ammonia; sodium sulfite In ethanol; water at 25℃; for 17 h;

参考文献：

[1] Patent: WO2004/46135, 2004, A1. Location in patent: Page 12

2. 合成：103577-45-3

103577-40-8

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

With 2C₅H₈N₂*VO₂F; dihydrogen peroxide In ethanol at 10 - 15℃; for 2 h; Industrial scale

98%

With dihydrogen peroxide In 2,2,2-trifluoroethanol; water at 0℃; for 1 h;

95%

With magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate In ethanol; water at -20 - -10℃; for 4 h;

95%

With magnesium bis(monoperoxyphthalate)hexahydrate In ethanol; water at -20 - -10℃; for 4 h;

95%

With tert.-butylnitrite; dihydrogen peroxide In tert-butyl alcohol at 0 - 25℃; for 10 h;

90%

With tert.-butylhydroperoxide; diethylamine In water; isopropyl alcohol at 10℃; for 16 h;

90.8%

With sodium hydroxide; dihydrogen peroxide In methanol; water at 20℃; for 0.67 h;

88.6%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In ethyl acetate at -15℃; for 2 h;

86.7%

86.6%

Stage #1: With ethylenediamine In acetonitrile at 40℃; for 0.17 h;
Stage #2: With dihydrogen peroxide In acetonitrile for 4 h;

85.5%

With para-dichlorobenzene; L-(+)-diisopropyl tartrate; Cumene hydroperoxide; zirconium(IV) tert-butoxide In chlorobenzene at -40 - 20℃; for 11 h; Molecular sieve

83%

With tert.-butylhydroperoxide In water; isopropyl alcohol at 10℃; for 6 h;

80%

With dihydrogen peroxide In water; isopropyl alcohol at 20℃; for 2 h;

80%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In ethyl acetate at -5 - 20℃; for 0.50 h;

79%

With tert.-butylhydroperoxide In ethanol; water at 16 - 17℃; for 3.08 h;

75%

With dihydrogen peroxide In methanol; water at 5℃; for 4 h;

63%

With dihydrogen peroxide In ethanol; water at 20℃; for 8.50 h;

38%

37%

With tert.-butylhydroperoxide In water; isopropyl alcohol at 20℃; for 31 h;

35.04%

With sodium hydroxide; sodium hypochlorite In water; acetonitrile at 0 - 35℃; for 0.5 - 2.25 h;

参考文献：

3. 合成：103577-45-3

N/A

134469-07-1

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

98%

Stage #1: With carboxy chlorine; sodium carbonate In methanol at 64℃; for 3 h;
Stage #2: With titanium(IV) isopropylate In water; toluene at 28 - 55℃; for 1.83 h;

参考文献：

[1] Patent: CN104447696, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0016-0020

4. 合成：103577-45-3

163119-30-0

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

50%

at 50℃; for 1 h;

实施例4 2-（4-（2,2,2-三氟乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基）甲烷亚磺酰基-1H-苯并咪唑（兰索拉唑）25ml三颈圆底烧瓶，装有磁力搅拌器，回流冷凝器在氮气氛下，加入{Ru [（EDTA）H] Cl} Na·H2O（100mg，0.21mmol），水（20ml）。将混合物加热至50℃。之后，2-（4-（2,2,2-三氟乙氧基）-3-甲基-1-氧代吡啶-2-基）甲烷硫基-1H-苯并咪唑（1.79g，在相同温度下加入4.84mmol）的乙醇（50ml）溶液。搅拌1小时后，将混合物冷却，沉淀出2-（4-（2,2,2-三氟乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基）甲亚磺酰基-1H-苯并咪唑。过滤产物并在真空下干燥。产量：50％。 1H NMR（300MHz，d6-DMSO）δ8.29（1H，d），7.62（2H.mbroad），7.28（2H，d），7.07（1H，d），4.88（2H，dd），4.76（2H， dd），2.16（3H，s）。

50%

at 50℃; for 1 h;

实施例4 2-（4-（2,2,2-三氟乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基）甲烷亚磺酰基-1H-苯并咪唑（兰索拉唑）25ml三颈圆底烧瓶，装有磁力搅拌器，回流冷凝器在氮气氛下，加入{Ru [（EDTA）H] Cl} Na * H 2 O（100mg，0.21mmol），水（20ml）。将混合物加热至50℃。之后，2-（4-（2,2,2-三氟乙氧基）-3-甲基-1-氧代吡啶-2-基）甲烷硫基-1H-苯并咪唑（1.79g，4.84mmol）的乙醇（50ml）溶液在相同温度下加入。搅拌1小时后，将混合物冷却，沉淀出2-（4-（2,2,2-三氟乙氧基）-3-甲基吡啶-2-基）甲亚磺酰基-1H-苯并咪唑。将产物过滤并在真空下干燥。产率：50％。 1H NMR（300MHz，d6-DMSO）δ8.29（1H，d），7.62（2H.mbroad），7.28（2H，d），7.07（1H，d），4.88（2H，dd），4.76（2H， dd），2.16（3H，s）。

参考文献：

[1] Patent: US2007/249662, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5
[2] Patent: EP1847538, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 6-7

5. 合成：103577-45-3

N/A

180330-54-5

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

93.2%

With dihydrogen peroxide; sodium thiosulfate In vanadium(V) oxide; dichloromethane; tert-butyl alcohol

实施例1将2 - [[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑（一水合物）（1.77g）溶于二氯甲烷（30ml）中，向其中加入在15°-20℃下滴加含有五氧化二钒（5mg）的过氧化氢在叔丁醇（2.75ml，相当于0.2g过氧化氢）中的溶液，然后在20°-25℃下反应。大约一个小时。反应完成后，向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液（0.5g / 30ml），剧烈搅拌约10分钟，静置，分层。用水（30ml）洗涤二氯甲烷层，并减压浓缩;向残余物中加入乙醇 - 水（9：1,10ml）的混合物进行结晶。将该溶液用冰冷却，过滤收集晶体，用冰冷却的乙醇 - 水（8：2）混合物洗涤。将由此获得的晶体用乙醇 - 水（9：1,10ml）的混合物处理，加热（65°-70℃）并搅拌以溶解晶体，然后通过热过滤除去不溶物。将滤液用冰冷却结晶，过滤收集晶体，用冰冷的乙醇 - 水混合物（8：2）洗涤，真空干燥，得到白色晶体2 - [[3-甲基-4-] （2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑（1.64g）。（产量：93.2％）。熔点177°-178°C（分解）

93.2%

With dihydrogen peroxide; sodium thiosulfate In vanadium(V) oxide; dichloromethane; tert-butyl alcohol

实施例1将2 - [[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑（一水合物）（1.77g）溶于二氯甲烷（30ml）中，向其中加入在15-20℃下滴加含有五氧化二钒（5mg）的过氧化氢在叔丁醇（2.75ml相当于0.2g过氧化氢）中的溶液，然后在20-25℃下反应约1小时。反应完成后，向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液（0.5g / 30ml），剧烈搅拌约10分钟，静置，分层。用水（30ml）洗涤二氯甲烷层，并减压浓缩;向残余物中加入乙醇 - 水（9：1,10ml）的混合物进行结晶。将该溶液用冰冷却，过滤收集晶体，用冰冷却的乙醇 - 水（8：2）混合物洗涤。将由此获得的晶体用乙醇 - 水（9：1,10ml）的混合物处理，加热（65-70℃）并搅拌以溶解晶体，然后通过热过滤除去不溶物。将滤液用冰冷却结晶，过滤收集晶体，用冰冷的乙醇 - 水混合物（8：2）洗涤，真空干燥，得到白色晶体2 - [[3-甲基-4-] （2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑（1.64g）。（产量：93.2％）。熔点177-178°C（分解）

参考文献：

[1] Patent: US5578732, 1996, A
[2] Patent: EP302720, 1989, A1
[3] Patent: US5578732, 1996, A

6. 合成：103577-45-3

N/A

180330-54-5

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

91%

With dihydrogen peroxide; sodium thiosulfate In ethanol

实施例4将乙酰丙酮钒（IV）（40mg）溶解在乙醇（150ml）中，向其中加入2 - [[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑加入（一水合物）（20.0g），然后在20°-25℃下滴加35％过氧化氢水溶液（6.14g），使混合物在20°-25℃下反应约20℃。 5个小时。反应完成后，将硫代硫酸钠溶液（2.7g / 16ml）加入到反应混合物中并剧烈搅拌约10分钟。过滤收集晶体，用冰冷却的乙醇 - 水（8：2）混合物洗涤。将由此获得的晶体用乙醇 - 水（9：1,90ml）的混合物处理，加热（60°-70℃），并搅拌使晶体溶解，然后通过热除去不溶物质过滤。将滤液用冰冷却结晶，过滤收集晶体，用冰冷的乙醇 - 水混合物（8：2）洗涤，真空干燥，得到2 - [[3-甲基-4-]白色针状物。（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑（18.1g）。（收率：91.0％）。熔点177°-178°C（分解）

91%

With dihydrogen peroxide; sodium thiosulfate In ethanol

实施例4将乙酰丙酮钒（IV）（40mg）溶于乙醇（150ml）中，2 - [[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲硫基]加入苯并咪唑（一水合物）（20.0g），然后在20-25℃下滴加35％过氧化氢水溶液（6.14g），使混合物在20-25℃反应约5小时。反应完成后，将硫代硫酸钠溶液（2.7g / 16ml）加入到反应混合物中并剧烈搅拌约10分钟。过滤收集晶体，用冰冷却的乙醇 - 水（8：2）混合物洗涤。将由此得到的晶体用乙醇 - 水（9：1,90ml）的混合物处理，加热（60-70℃）并搅拌使晶体溶解，然后通过热过滤除去不溶物。将滤液用冰冷却结晶，过滤收集晶体，用冰冷的乙醇 - 水混合物（8：2）洗涤，真空干燥，得到2 - [[3-甲基-4-]白色针状物。（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑（18.1g）。（收率：91.0％）。熔点177-178°C（分解）

参考文献：

[1] Patent: US5578732, 1996, A
[2] Patent: EP302720, 1989, A1

7. 合成：103577-45-3

408332-88-7

103577-40-8

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

14%

With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; isopropylbenzene hydroperoxide In water; toluene

实施例22（+） - 2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑的不对称合成，（+） - （Id）。将2.1g（6.0mmol）2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] - 甲基]硫代] -1H-苯并咪唑溶于50ml甲苯中。向该溶液中加入65μl（3.6mmol）水，2.6ml（15.0mmol）（+） - L-酒石酸二乙酯和1.8ml（6.0mmol）异丙醇钛（IV）。将混合物在50℃下搅拌60分钟，然后冷却至室温。加入1.05ml（6.0mmol）N，N-二异丙基乙胺和1.1ml（6.0mmol）氢过氧化枯烯（80％）。在室温下搅拌16小时后，根据非手性HPLC，该混合物由13％的硫化物，8％的砜和76％的亚砜组成。向混合物中加入甲苯（50ml），用氨水（12％）溶液萃取所得溶液三次，总体积为150ml。通过加入浓乙酸（30ml）中和合并的水层。此后，后处理程序采用萃取，蒸发和快速色谱法，得到0.85g标题化合物，纯度为99.9％（非手性分析），对映体过量（e.e。）为46％（手性分析）。用乙腈处理残余物后，得到沉淀物，过滤除去沉淀物。蒸发滤液，得到具有增强的光学纯度的油。重复该步骤几次，得到0.31g（14％）所需化合物，为油状物，光学纯度为99.6％e.e ..

100 % ee

Stage #1: With titanium(IV) isopropylate In water; toluene at 50 - 60℃; for 0.50 h;
Stage #2: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In water; toluene at 20℃;

2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代] -1H-苯并咪唑（4.5kg，12.7mol，含水1.89g），甲苯（22L）在氮气流下混合水（25g，1.39mol，总水含量为1.49mol）和（+） - 酒石酸二乙酯（0.958L，5.60mol）。在50-60℃和氮气流下将异丙醇钛（IV）（0.747L，2.53mol）加入混合物中，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。在室温和氮气流下将二异丙基乙胺（0.733L，4.44mol）加入到所得混合物中，并在-5℃至5℃下加入氢过氧化枯烯（6.88L，含量82％，37.5mol）。将混合物在-5℃至5℃下搅拌1.5小时。在氮气流下将30％硫代硫酸钠水溶液（17L）加入到反应混合物中，并分解剩余的氢过氧化枯烯。分配后，依次向所得有机层中加入水（4.5L），庚烷（13.5L），叔丁基甲基醚（18L）和庚烷（27L），在搅拌下使结晶析出。分离晶体并用叔丁基甲基醚 - 甲苯（叔丁基甲基醚：甲苯= 4：1）（4L）洗涤。在搅拌下将湿晶体在丙酮（20L）中的悬浮液滴加到丙酮（7L）和水（34L）的混合物中，并加入水（47L）。分离沉淀的晶体并用丙酮 - 水（丙酮：水= 1：3）（4L）和水（12L）洗涤。将湿晶体溶于乙酸乙酯（45L）和水（3L）中，分配混合物。滤除有机层中痕量的不溶物质，并加入三乙胺（0.2L）。减压浓缩混合物，直到液体量变为约7L。甲醇（2.3L），约1小时。将12.5％氨水（23L，约50℃）和叔丁基甲基醚（22L，约50℃）加入浓缩物中，分配混合物。向有机层中加入约。将12.5％氨水（11L）分配，并将混合物分配（该步骤重复一次）。合并水层，加入乙酸乙酯（22L）。在冷却下逐滴加入乙酸，并将pH调节至约8.分配后，用乙酸乙酯（11L）萃取水层。合并有机层并用约10分钟洗涤。 20％盐水（11升）。加入三乙胺（0.2L）后，减压浓缩有机层。向浓缩物中加入丙酮（5L），并将混合物减压浓缩。将浓缩物溶解在丙酮（9L）中，并将该溶液滴加到丙酮（4.5L）和水（22.5L）的混合物中，并向所得混合物中滴加水（18L）。分离沉淀的晶体，依次用冷却的丙酮 - 水（丙酮：水= 1：3）（3L）和水（12L）洗涤。将湿晶体溶于乙酸乙酯（32L）中。通过分配取出如此分离的水层，并将所得有机层在减压下浓缩直至液体量变为约14L。将乙酸乙酯（36L）和活性炭（270g）加入到残余液体中，搅拌后，滤除活性炭。减压浓缩滤液直至液体量变为约14L。在约40℃下将庚烷（90L）滴加到剩余液体中。在相同温度下搅拌约30分钟后，分离晶体并用乙酸乙酯 - 庚烷（乙酸乙酯：庚烷= 1：8,6L，约40℃）洗涤。干燥得到标题化合物（3.4kg）。该化合物的对映异构体过量为100％ee。

参考文献：

[1] Patent: US2003/171591, 2003, A1
[2] Patent: US2003/171591, 2003, A1
[3] Patent: US2003/171591, 2003, A1
[4] Patent: US2003/171591, 2003, A1
[5] Patent: US2003/171591, 2003, A1
[6] Patent: US2003/171591, 2003, A1
[7] Patent: US2003/171591, 2003, A1
[8] Patent: US2003/171591, 2003, A1
[9] Patent: US2003/171591, 2003, A1
[10] Patent: US2003/171591, 2003, A1
[11] Patent: US2003/171591, 2003, A1
[12] Patent: US2003/171591, 2003, A1
[13] Patent: US5948789, 1999, A
[14] Patent: EP1437352, 2004, A1. Location in patent: Page 16

8. 合成：103577-45-3

788133-24-4

N/A

180330-54-5

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

89.5%

With dihydrogen peroxide; sodium thiosulfate In ethanol

实施例3将2 - [[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑（一水合物）（20.0g）溶解在乙醇（150ml）中，向其中加入在约20℃下滴加五氧化二钒（30mg）在35％过氧化氢水溶液（6.14g）和乙醇（6ml）的混合物中的溶液，并使其在18°-22°下反应约2.5。小时。反应完成后，将硫代硫酸钠水溶液（2g / 60ml）加入到反应混合物中，通过冰冷却搅拌约1小时。过滤收集晶体，用冰冷却的乙醇 - 水（1：1）混合物洗涤。将由此获得的晶体用乙醇 - 水（9：1,100ml）的混合物处理，加热（70°-80℃）并搅拌以使晶体溶解，然后通过热过滤除去不溶物质。将滤液用冰冷却结晶，过滤收集晶体，用冰冷却的乙醇 - 水混合物（8：2）洗涤，真空干燥，得到白色针状物2 - [[3-甲基-4] - （2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑（17.8g）。（产量：89.5％）。熔点177°-178°C（分解）

89.5%

With dihydrogen peroxide; sodium thiosulfate In ethanol

实施例3将2 - [[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑（一水合物）（20.0g）溶于乙醇（150ml）中，向其中加入在约20℃下滴加五氧化二钒（30mg）在35％过氧化氢水溶液（6.14g）和乙醇（6ml）的混合物中的溶液，并使其在18-22°下反应约2.5小时。反应完成后，将硫代硫酸钠水溶液（2g / 60ml）加入到反应混合物中，通过冰冷却搅拌约1小时。过滤收集晶体，用冰冷却的乙醇 - 水（1：1）混合物洗涤。将由此得到的晶体用乙醇 - 水（9：1,100ml）的混合物处理，加热（70-80℃）并搅拌使晶体溶解，然后通过热过滤除去不溶物。将滤液用冰冷却结晶，过滤收集晶体，用冰冷的乙醇 - 水混合物（8：2）洗涤，真空干燥，得到白色针状物2 - [[3-甲基-4] - （2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑（17.8g）。（产量：89.5％）。熔点177-178°C（分解）

参考文献：

[1] Patent: US5578732, 1996, A
[2] Patent: EP302720, 1989, A1

9. 合成：103577-45-3

N/A

180330-54-5

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

90.5%

With dihydrogen peroxide; sodium thiosulfate In ethanol

实施例2将2 - [[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑（一水合物）（10.0g）溶解在乙醇（75ml）中，向其中加入将偏钒酸钠（15mg）溶于35％过氧化氢水溶液（3.07g）中，并在20°-25°搅拌反应约8小时。反应完成后，将硫代硫酸钠水溶液（1g / 5ml）加入到反应混合物中，剧烈搅拌约10分钟。过滤收集晶体，用冰冷却的乙醇 - 水（1：1）混合物洗涤。将由此获得的晶体用乙醇 - 水（9：1,50ml）的混合物处理，加热（65°-70℃）并搅拌以使晶体溶解，然后通过热过滤除去不溶物质。将滤液用冰冷却结晶，过滤收集晶体，用冰冷却的乙醇 - 水混合物（8：2）洗涤，真空干燥，得到白色针状物2 - [[3-甲基-4] - （2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑（9.0g）。（产量：90.5％）。熔点177°-178°C（分解）

90.5%

With dihydrogen peroxide; sodium thiosulfate In ethanol

实施例2将2 - [[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲硫基]苯并咪唑（一水合物）（10.0g）溶解在乙醇（75ml）中，向其中加入将偏钒酸钠（15mg）溶于35％过氧化氢水溶液（3.07g）中，并在20-25°搅拌反应约8小时。反应完成后，将硫代硫酸钠水溶液（1g / 5ml）加入到反应混合物中，剧烈搅拌约10分钟。过滤收集晶体，用冰冷却的乙醇 - 水（1：1）混合物洗涤。将由此得到的晶体用乙醇 - 水（9：1,50ml）的混合物处理，加热（65-70℃）并搅拌使晶体溶解，然后通过热过滤除去不溶物。将滤液用冰冷却结晶，过滤收集晶体，用冰冷的乙醇 - 水混合物（8：2）洗涤，真空干燥，得到白色针状物2 - [[3-甲基-4] - （2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑（9.0g）。（产量：90.5％）。熔点177-178°C（分解）

参考文献：

[1] Patent: US5578732, 1996, A
[2] Patent: EP302720, 1989, A1

10. 合成：103577-45-3

103577-40-8

103577-45-3

N/A

产率

合成条件

实验参考步骤

79%

With tert.-butylhydroperoxide In ethanol at 5℃; for 4 h;

兰索拉唑原油的制备向烧瓶中加入1L乙醇并在搅拌下冷却至[5C]。在200克[2- [[3-甲基-4-（2,2-，2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]的混合下加入[TH] -LH]苯并咪唑（LNPS）和3克乙酰丙酮钒。将110克[TERT-丁基 - 氢过氧化物]溶液缓慢滴入悬浮液中。将悬浮液在4小时内保持混合。加入溶于400mL水中的40克[OF NA2SO3]。通过真空过滤分离固相并干燥。获得165克LNP原油（产率[79％]。]砜0.3％[LNPS 0] 3％兰索拉唑专论的色谱纯度方法在USP Forum Vol。 [26（5）[SEPT。-OCT。 [HPLC]条件：柱：[CIS]流动相：三乙胺在水中的梯度与乙腈流量：0。[8] mL / min检测：285 nm该色谱分析的检测灵敏度小于0. [1 LNP中的杂质百分比。

0.15%

Stage #1: With tert.-butylhydroperoxide In ethanol at 5℃; for 6 h;
Stage #2: With ammonium hydroxide In water at 25℃; for 17 h; Alkaline aqueous solution

兰索拉唑粗品的制备向烧瓶中加入1L乙醇（95％）并在搅拌下冷却至[5C] [在混合200 GRAMS 2- [[[3-METHYL-4-（2,2,2-二氟乙氧基）-2]下混合加入-PYRIDINYL] THIO] -LH]苯并咪唑（LNPS）和3克乙酰丙酮钒。将110克[TERT-丁基 - 氢过氧化物]溶液缓慢滴入悬浮液中。将悬浮液在混合下保持6小时。加入溶解在400 [ML]水中的40克[OF NA2SO3]。将1L水（pH约为8-8.5;通过加入NH 4 OH调节pH）加入到悬浮液中，并将悬浮液在[25℃]下进一步混合17小时。将悬浮液冷却至[5℃]并且通过真空过滤分离固相，然后干燥。获得[178]克LNP原油（产率85％）。砜0.15％。

参考文献：

[1] Patent: WO2004/18454, 2004, A1. Location in patent: Page 7
[2] Patent: WO2004/18454, 2004, A1. Location in patent: Page 8

11. 合成：103577-45-3

207790-96-3

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

93%

at 40℃;

对比实验实施例11-21：实施例11-21的对比实验通过基本上重复上述实施例5的方法，按照条件和表II中报告的最终结果进行。对表II的评论实施例11（在15℃下单独用水制浆，Krka法）指出兰索拉唑形式I的形成，但其粒度显着高于根据本发明方法可获得的粒度;实施例12（在300℃单独用水制浆，Takeda法）也得到Lansoprazole I型，但干燥后具有较高的粒径和产品变黄;实施例13（单独用水在40℃下浆化，武田法）表明武田法相对于本发明的干燥条件更难（实施例5）;实施例14（在25℃下仅用水和氨进行浆化）也指出了麻烦的干燥;实施例15（用乙腈浆化，混合物KF：0.6％）证明了混合物中水含量的相关性，以赋予表征本发明方法的细粒度：实际上在该实施例中是非均匀的样品。得到兰索拉唑I型，其粒径高于根据本发明方法得到的粒径;实施例16（用丙酮浆化，KF：在30-35℃下3.9％）得到一种形式，其IR符合形式I但是它不稳定，难以干燥并且颗粒尺寸显着更高;实施例17,18,19,20表明含有大量水的混合物不会产生所需产物，反而导致不可搅拌且不可过滤的质量，麻烦的干燥（10天），部分转化或获得不符合要求的产品形式分别;最后，实施例21强调，在5℃的温度下，未获得所需的晶形转化率。实施例22：通过简单手工混合分别根据实施例3a和1制备的粉末，制备Lansoprazole I型和Lansoprazole水合物乙腈溶剂化物的1：1混合物。

92%

With triethylamine In water; acetonitrile at 35℃;

92%

at 35℃;

实施例510.2g Lansoprazole I型水合物乙醇化物，如实施例3b所述制备，30ml ACN，0.82ml 30％aq。在室温下，将0.74ml软化水（混合物K.F.3.9％）加入烧瓶中。将混合物在约30℃下加热并保持搅拌30分钟，在搅拌下在约0-5℃冷却2小时，过滤并用ACN /水/ 30％水溶液洗涤。氨（混合物9.5ml / 0.28ml / 0.28ml）。通过在2小时（0.06％）和4小时（<0.01％）下测量残余水（KF）将滤饼在40℃下真空干燥并称重（8.6g）。 IR：遵守表格I（USP29）;实施例6-10实施例6-10的实验通过按照上述实施例5重复上述实施例5的方法，并按表I中报告的最终结果进行。表I实施例4的评论公开了Lansoprazole I型的制备从新形式的兰索拉唑水合物乙腈溶剂化物开始，实施例5强调了根据本发明制备的最终产品的快速干燥，实施例6表明，即使没有碱，产品也不会变黄并且显示出符合药典的颜色。要求，实施例7和8指出了温度对转化过程的影响，实施例9说明了本发明方法在赋予细粒度和除去杂质方面的功效，而实施例10强调了本方法如何也可用于起始来自形式的混合物或不符合兰索拉唑形式。

参考文献：

[1] Patent: WO2008/77866, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17; 19
[2] Patent: WO2008/77866, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17; 19
[3] Patent: WO2008/77866, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 16
[4] Patent: WO2008/77866, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 16; 18
[5] Patent: WO2008/77866, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17; 19-20
[6] Patent: WO2008/77866, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17; 19

12. 合成：103577-45-3

N/A

75-89-8

420-87-1

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

92.1%

at 90 - 100℃; Large scale

向反应烧瓶中加入二甲基亚砜（DMSO）4L.2.6kg三氟乙醇和2.5kg三氟乙醇钠.R-2 - （（（4-氯-3-甲基-2-吡啶基）甲基）亚磺酰基）苯并咪唑800g，加热至90-100℃，反应3-4小时后，HPLC检测式（Ⅰ）化合物含量为0.04％，砜型杂质含量为0.23％;反应溶液冷却至室温，逐滴加入5％氯化钠水溶液（24L）。在0-10℃下加入0.5-1小时，过滤，将得到的固体溶于24L氨水中，用二氯甲烷（8L×3）洗涤。每次混合15-20分钟，分配，用冰醋酸（温度控制0-10℃）将氨水层调节至pH8-9，搅拌0.5-1小时。过滤，得到将固体溶于8L乙腈中，滴加32L水，搅拌2-3小时，过滤。将得到的固体再次溶于8L乙酰胺中。滴加腈水，32L水，搅拌2-3小时，过滤。在40-50℃下干燥18-20小时，得到889.0g白色固体。产量92.1％，化学纯度99.92％，砜类杂质0.02％，异构体含量为0.01％。

参考文献：

[1] Patent: CN108084158, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0038; 0039; 0040; 0044; 0048; 0052

13. 合成：103577-45-3

75-89-8

N/A

420-87-1

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

90.8%

at 90 - 100℃; Large scale

向反应烧瓶中依次加入4L二甲基亚砜（DMSO），2.0kg三氟乙醇，2.2kg三氟乙醇钠和R-2 - （（（4-硝基-3-甲基-2-吡啶基）甲基）。（苯乙烯基）苯并咪唑800g，加热至90-100℃，反应3-4小时后，HPLC检测式（Ⅰ）化合物含量为0.02％，砜型杂质含量为0.24％;在室温下，加入24L的5％氯化钠水溶液，降至0-10℃并搅拌0.5-1小时，过滤，将得到的固体溶于24L氨水中，用二氯甲烷（8L×3）洗涤。），搅拌15-20分钟，分液，用冰醋酸（时间控制温度0-10℃）将氨水层调节至pH8-9，搅拌0.5-1小时，过滤，得到的固体为溶解于8L乙腈中，加入32L水，搅拌2-3。过滤后，将得到的固体再次溶于乙腈8L中，滴加32L水，搅拌2-3小时，过滤，在40-50℃下干燥18-20小时，得到白色固体.847.7g，质量产率90.8％，化学纯度99.95％，砜类杂质0.01％，检测异构体。

参考文献：

[1] Patent: CN108084158, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0054; 0055; 0056

14. 合成：103577-45-3

N/A

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

95.2%

With ammonia In water; acetonitrile at 0 - 40℃; for 3.50 h;

实施例4250g兰索拉唑水合物乙腈溶剂化物，如前所述制备。 1,750毫升ACN，20毫升30％水溶液。将氨，20ml软化水（混合物的K.F.，3.5至4％）加入反应器中。将混合物在约35-40℃加热，保持搅拌30分钟，在0-5℃冷却1小时，并在0-50℃搅拌下保持2小时。将其过滤并用250ml ACN /水/氨35/1/1的混合物洗涤，将其在40℃下真空干燥约10小时。获得238g干燥产物。产量：95.2％。 IR符合I型（USP 29）（cm 1）：3236;2984;2930;1580;1476;1457;1401;1282;1267;1254;1170;1118;1087;1038;972;921;858;814;801;750;699; 658.粒径：D90：20μmD50：9μm。

79%

With ammonia In water; acetone at 30 - 35℃;

参考文献：

[1] Patent: WO2008/77866, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 15
[2] Patent: WO2008/77866, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17; 19
[3] Patent: WO2008/77866, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17; 19

15. 合成：103577-45-3

N/A

103577-45-3

参考文献：

[1] Patent: WO2010/95144, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 22

16. 合成：103577-45-3

N/A

103577-45-3

参考文献：

[1] Patent: US2012/197021, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 8

17. 合成：103577-45-3

N/A

103577-45-3

参考文献：

[1] Patent: US2012/197021, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 7

18. 合成：103577-45-3

405897-14-5

103577-40-8

103577-45-3

参考文献：

[1] Patent: US2003/171591, 2003, A1

19. 合成：103577-45-3

344268-32-2

103577-40-8

103577-45-3

参考文献：

[1] Patent: US2003/171591, 2003, A1

20. 合成：103577-45-3

N/A

103577-40-8

103577-45-3

参考文献：

[1] Patent: US2003/36554, 2003, A1

21. 合成：103577-45-3

13811-71-7

103577-40-8

103577-45-3

产率

合成条件

实验参考步骤

29%

With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; isopropylbenzene hydroperoxide In water; toluene

实施例21（ - ） - 2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑的不对称合成，（ - ） - （Id）。将2.1g（6.0mmol）2 - [[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] - 甲基]硫代] -1H-苯并咪唑溶解在甲苯（50ml）中。向该溶液中加入65μl（3.6mmol）水，2.6ml（15.0mmol）（ - ） - D-酒石酸二乙酯和1.8ml（6.0mmol）异丙醇钛（IV）。将混合物在50℃下搅拌60分钟，然后冷却至室温。加入1.05ml（6.0mmol）N，N-二异丙基乙胺和1.1ml（6.0mmol）氢过氧化枯烯（80％）。在室温下搅拌16小时后，根据非手性HPLC，该混合物由11％的硫化物，7％的砜和78％的亚砜组成。向混合物中加入50ml甲苯，用总氨水（150％）的氨水（12％）溶液萃取所得溶液三次。通过加入浓乙酸（30ml）中和合并的水层。此后，后处理程序采用萃取，蒸发和快速色谱法，得到1.2g标题化合物，纯度为99.9％（非手性分析），对映体过量（e.e。）为55％（手性分析）。用乙腈处理残余物后，得到沉淀物，过滤除去沉淀物。蒸发滤液，得到具有增强的光学纯度的油。重复该步骤几次，得到0.63g（29％）所需化合物，为油状物，光学纯度为99.5％e.e ..

参考文献：

[1] Patent: US5948789, 1999, A

22. 合成：103577-45-3

75-89-8

N/A

103577-45-3

参考文献：

[1] Patent: WO2010/35283, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 20

23. 合成：103577-45-3

1116-76-3

408332-88-7

103577-40-8

103577-45-3

参考文献：

[1] Patent: US2003/171591, 2003, A1

24. 合成：103577-45-3

N/A

103577-45-3

参考文献：

[1] Patent: EP1681056, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 9

25. 合成：103577-45-3

103577-66-8

103577-45-3

参考文献：

[1] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, vol. 38, # 10, p. 2853 - 2858
[2] Patent: CN107011252, 2017, A

26. 合成：103577-45-3

37699-43-7

103577-45-3

参考文献：

[1] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, vol. 38, # 10, p. 2853 - 2858

27. 合成：103577-45-3

103577-61-3

103577-45-3

参考文献：

[1] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, vol. 38, # 10, p. 2853 - 2858

28. 合成：103577-45-3

N/A

103577-45-3

参考文献：

[1] Patent: CN107011252, 2017, A

29. 合成：103577-45-3

128430-66-0

134469-07-1

103577-45-3

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2013, vol. 17, # 10, p. 1272 - 1276

产率	合成条件	实验参考步骤
91%	With ammonia In water; acetonitrile at 35 - 40℃;	实施例510.2g Lansoprazole I型水合物乙醇化物，如实施例3b所述制备，30ml ACN，0.82ml 30％aq。在室温下，将0.74ml软化水（混合物K.F.3.9％）加入烧瓶中。将混合物在约30℃下加热并保持搅拌30分钟，在搅拌下在约0-5℃冷却2小时，过滤并用ACN /水/ 30％水溶液洗涤。氨（混合物9.5ml / 0.28ml / 0.28ml）。通过在2小时（0.06％）和4小时（<0.01％）下测量残余水（KF）将滤饼在40℃下真空干燥并称重（8.6g）。 IR：遵守表格I（USP29）;实施例6-10实施例6-10的实验通过按照上述实施例5重复上述实施例5的方法，并按表I中报告的最终结果进行。表I实施例4的评论公开了Lansoprazole I型的制备从新形式的兰索拉唑水合物乙腈溶剂化物开始，实施例5强调了根据本发明制备的最终产品的快速干燥，实施例6表明，即使没有碱，产品也不会变黄并且显示出符合药典的颜色。要求，实施例7和8指出了温度对转化过程的影响，实施例9说明了本发明方法在赋予细粒度和除去杂质方面的功效，而实施例10强调了本方法如何也可用于起始来自形式的混合物或不符合兰索拉唑形式。

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：103577-45-3

2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑 (请以英文为准,中文仅做参考)

2-(((3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

Water Solubility

Pharmacokinetics

Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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