(S)-2-氨基-6-正丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐

CAS号：104632-25-9

CAS号104632-25-9, 是Neuronal Signaling类化合物, 分子量为284.24, 分子式C10H19Cl2N3S, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供104632-25-9批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(S)-2-氨基-6-正丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐 (请以英文为准,中文仅做参考)

(S)-N6-Propyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine dihydrochloride , Pramipexole dihydrochloride

货号：BD148974 (S)-N6-Propyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine dihydrochloride 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	(S)-N6-Propyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine dihydrochloride , Pramipexole dihydrochloride
中文名称 :	(S)-2-氨基-6-正丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	104632-25-9
分子式 :	C₁₀H₁₉Cl₂N₃S
线性分子式 :	-
分子量 :	284.25
MDL NO :	MFCD00876894
沸点 :	-
Pubchem ID :	119569
InChIKey :	QMNWXHSYPXQFSK-KLXURFKVSA-N

常用 :

SDS-BD148974

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	16
Num. arom. heavy atoms	5
Fraction Csp3	0.7
Num. rotatable bonds	3
Num. H-bond acceptors	2.0
Num. H-bond donors	2.0
Molar Refractivity	75.1
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	79.18 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	0.0
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	3.46
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	3.19
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	1.59
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	2.64
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	2.18

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-3.82
Solubility	0.0435 mg/ml ; 0.000153 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-4.8
Solubility	0.00446 mg/ml ; 0.0000157 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-3.07
Solubility	0.242 mg/ml ; 0.000853 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	No
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	Yes
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	Yes
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-5.58 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	0.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	3.51

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~22 ►

1. 合成：104632-25-9

106006-84-2

104632-25-9

产率

合成条件

实验步骤

78.2%

Stage #1: With potassium borohydride; triethylamine; lithium chloride In tetrahydrofuran at 20℃; for 7 h; Inert atmosphere; Reflux
Stage #2: at -5 - 20℃; for 5 h; Reflux

合成方法3具体包括以下步骤：（1）在氮气氛下，将74.8g无水氯化锂溶于800ml无水四氢呋喃中，并向其中加入53.94g硼氢化钾和50g三乙胺。（2）将混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入112.5g中间体（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，并将温度升至回流。回流5小时后，对反应进行跟踪。通过TLC到最后。（3）将体系冷却至-5℃并加入125g浓盐酸。（4）在室温下搅拌1小时后，升温至回流，并保持回流4小时。将体系冷却至室温后，用30％碳酸钾水溶液将pH调节至9-10并搅拌1小时。将分离的水相用200ml四氢呋喃再萃取一次。合并有机相，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到灰白色固体，将其从1L乙酸乙酯中重结晶，得到82.3g 78.2％的白色固体。让。

72%

Stage #1: With chloro-trimethyl-silane In dichloromethane at 0 - 15℃; Inert atmosphere
Stage #2: With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran; dichloromethane at -10 - 0℃; Inert atmosphere

一般步骤：在（3aS，12bS）-5-氯-2-甲基-2,3,3a，12b-四氢-1H-二苯并[2,3：6,7]氧杂[4]的合成的典型实验方法中将5-c]吡咯马来酸酯（1b'）：酰胺（1a）（10g，33.43mmol）和DCM（100mL）加入圆底烧瓶中并在氮气氛下搅拌10-15分钟并冷却至0- 5℃。然后在10-15分钟内将三甲基甲硅烷基氯（5.1mL，40.12mmol）加入混合物中并在相同温度下搅拌10-15分钟。在-10℃下滴加氢化铝锂（19.5mL，46.81mmol）的THF溶液。 -0℃。加完后，将溶液置于0-10℃并继续搅拌1-2小时。在反应完成（TLC）后，通过缓慢滴加2M氢氧化钠（30mL）淬灭反应并搅拌10-15分钟。分离水层和有机层。用DCM（50.0mL）从水层中萃取化合物。将有机层和20％氯化钠溶液混合。浓缩DCM，得到粗产物，将其溶于异丙醇（50.0mL）中。

参考文献：

[1] Patent: CN105936629, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0057; 0058; 0059; 0060; 0061; 0062
[2] Tetrahedron Letters, 2013, vol. 54, # 36, p. 4908 - 4913
[3] Patent: WO2011/21214, 2011, A2
[4] Patent: CN104496936, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0024; 0030-0033; 0041; 0043; 0051; 0053

2. 合成：104632-25-9

943319-02-6

104632-25-9

产率

合成条件

实验步骤

86%

With acetyl chloride In isopropyl alcohol at 5 - 20℃; for 12.50 h;

b）直接法向乙酰氯（21.4g，0.26mol）的丙-2-醇（20mL）溶液中分批加入对甲苯磺酸pramipexole（3g，0.008mol）。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时，然后在50℃下搅拌12小时。形成白色的普拉克索二盐酸盐结晶固体，将其滤出，得到1.9g（86％）产物，m.p.205℃。297-2980C。

78%

Stage #1: With hydrogenchloride In water at 0℃; for 0.25 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water at 0℃; for 3 h;

根据文献，制备（S） - 普拉克索1的对甲苯磺酸盐，其产率为54％，二胺（S）-2与甲苯磺酸正丙酯15反应，其也根据文献制备。 32 1H NMR（CD3OD）：δ7.72（2H，d，J = 8.0Hz，2'和6'），7.25（2H，d，J = 8.0Hz，3'和5'），3.55（1H，dddd， J = 11.6,8.8,5.3,2.90Hz，6-H），3.09-3.05（3H，m，7a-H和CH2CH2CH3），2.71-2.60（3H，m，4a-H，4b-H和7b-H）），2.39（3H，s，PhCH3），2.27（1H，m，5a-H），1.93（1H，dddd，J = 12.9,10.6,9.6,6.2Hz，5b-H），1.75（2H，tq， J = 8.0,7.4Hz，CH2CH2CH3），1.06（3H，t，J = 7.4Hz，CH2CH2CH3）。将（S） - 普拉克索对甲苯磺酸盐（0.350g，0.914mmol）悬浮于水（1.5mL）中，并在0℃冷却后，加入12M氯化氢水溶液（76μL）。将混合物保持搅拌15分钟。然后加入1M氢氧化钠水溶液（0.914mL），同时在3小时内将温度保持在0℃。通过过滤回收沉淀的普拉克索1，并按照报道的方法，将27转化为相应的二盐酸盐一水合物（0.245g，78％）。通过HPLC分析（Chiralpak IA，己烷/乙醇/二乙胺70：30：0.1）Rt（R） - 异构体5.53min建立ee; （S） - 异构体7.39min。 1H NMR（CD3OD）：δ3.69（1H，dddd，J = 11.4,8.6,5.3,3.0Hz，6-H），3.17（1H，dd，J = 16.0,6.2Hz，7a-H），3.12（2H），t，J = 8.0Hz，CH2CH2CH3），2.85-2.72（3H，m，4a-H，4b-H和7b-H），2.41（1H，dddd，J = 13.9,5.3,3.0,1.4Hz，5a -H），2.08（1H，dddd，J = 13.9,8.6,6.3,2.4Hz，5b-H），1.82（2H，tq，J = 8.0,7.4Hz，CH2CH2CH3），1.08（3H，t，J = 7.4Hz，CH2CH2CH3）。 13C NMR（CD3OD）：δ170.1（2-C），133.0（NC），111.6（SC），53.2（6-C），46.9（CH2CH2CH3），24.9（7-C），23.9（5-C）， 20.6（4-C），19.5（CH2CH2CH3），9.9（CH2CH2CH3）。

参考文献：

[1] Patent: WO2007/75095, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[2] Tetrahedron Asymmetry, 2014, vol. 25, # 16-17, p. 1239 - 1245

3. 合成：104632-25-9

1265141-51-2

104632-25-9

产率

合成条件

实验步骤

85%

With hydrogenchloride In tetrahydrofuran at 20 - 25℃; for 12 h;

20g式III（S） - 叔丁基-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-（丙基）氨基甲酸酯5ml浓缩。将HCl溶解在50ml THF中并在20-25℃下搅拌12小时。将得到的固体过滤干燥，得到普拉克索16.5g（85％收率）通式I.

参考文献：

[1] Patent: KR101546713, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0075; 0076

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浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：104632-25-9

106006-84-2

104632-25-9

产率

合成条件

实验参考步骤

78.2%

Stage #1: With potassium borohydride; triethylamine; lithium chloride In tetrahydrofuran at 20℃; for 7 h; Inert atmosphere; Reflux
Stage #2: at -5 - 20℃; for 5 h; Reflux

72%

参考文献：

2. 合成：104632-25-9

943319-02-6

104632-25-9

产率

合成条件

实验参考步骤

86%

With acetyl chloride In isopropyl alcohol at 5 - 20℃; for 12.50 h;

78%

Stage #1: With hydrogenchloride In water at 0℃; for 0.25 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water at 0℃; for 3 h;

参考文献：

[1] Patent: WO2007/75095, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[2] Tetrahedron Asymmetry, 2014, vol. 25, # 16-17, p. 1239 - 1245

3. 合成：104632-25-9

1265141-51-2

104632-25-9

产率

合成条件

实验参考步骤

85%

With hydrogenchloride In tetrahydrofuran at 20 - 25℃; for 12 h;

参考文献：

[1] Patent: KR101546713, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0075; 0076

4. 合成：104632-25-9

104632-26-0

104632-25-9

产率

合成条件

实验参考步骤

98%

With hydrogenchloride In water; acetone at 0 - 3℃; for 2 h;

实施例8（S）-2-氨基-6-（正丙基）氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，（S） - 普拉克索二盐酸盐一水合物（I * 2HCl * 1H2O）将（S） - 普拉克索游离碱（Ia）（24.30g）的丙酮（730ml）溶液冷却至0-3℃，通过加入37％盐酸将其pH调节至1.5。将混合物在该温度下搅拌2小时，过滤收集沉淀的晶体。将滤饼用冷丙酮洗涤并空气干燥，得到34.16g（98％）产物，m.p。278-280℃。 HPLC（纯度，Apercent）：99.95％，[α] D20：-67.3（c = 1.0，MeOH），光学纯度（Apercent）（HPLC，使用手性，光学活性的固定相）：99.6％ee。

95.8%

With hydrogenchloride In water; isopropyl alcohol at 20℃; for 2 h;

加入S - （ - ）普拉克索II（47.3mmol，10g）和100mL异丙醇，在搅拌下溶解，滴加8.5mL浓盐酸。加完后，在室温下进行反应。反应完成后，将混合物抽滤并干燥，得到13.7g白色固体。产率为95.8％，化学纯度为100％，光学纯度为100％。

89%

With hydrogenchloride In ethanol; isopropyl alcohol at 5 - 20℃; for 2 h;

实施例6向装有磁力搅拌器的50ml反应容器中加入2.53g S-普拉克索碱和20ml无水乙醇。将反应混合物在室温下搅拌，得到澄清溶液。过滤反应混合物，将滤液转移到50ml反应容器中。分批加入7.8ml 14.6％HCl的异丙醇溶液，将所得反应混合物搅拌1小时。将混合物冷却至5℃并再搅拌1小时。过滤沉淀物，用冷乙醇洗涤并在60℃下真空干燥，得到3.0g（89％）所需产物。

89%

With hydrogenchloride In ethanol; isopropyl alcohol at 5 - 20℃; for 2 h;

向装有磁力搅拌器的反应容器中加入普拉克索碱（2.53g）和无水乙醇（20ml）。将混合物在室温下搅拌，得到澄清溶液。过滤溶液，将滤液转移到另一个反应容器中。分批加入约14.6％HCl的2-丙醇（7.8ml）溶液，将所得混合物搅拌1小时。将混合物冷却至约5℃并再搅拌1小时。过滤沉淀物，用冷乙醇洗涤并在60℃下真空干燥，得到3.0g（89％）的普拉克索二盐酸盐。

89.01%

With hydrogenchloride In ethanol; water at 0 - 40℃;

例4;将普拉克索二盐酸盐一水合物（S） - （ - ） - 2-氨基-6-（N-丙基氨基）-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（9.15g，43.28mmol）溶于500ml圆底烧瓶中溶于30加入1ml乙醇和水（0.78g，43.33mmol）。将溶液在冰浴中冷却至0℃并吹入气态HCl（1），由此析出白色沉淀。将圆底烧瓶密封并在室温下搅拌过夜。第二天，抽滤出沉淀物并用少量无水乙醇洗涤。将沉淀物转移到100ml圆底烧瓶中，加入无水乙醇（50ml）。将悬浮液加热至45℃并在旋转蒸发器上蒸发乙醇。将该过程再重复两次，以除去所有过量的HCl（g）。产物用甲醇重结晶：在45℃下将盐溶于甲醇（70ml）中，蒸发约40ml甲醇，加入20ml乙醇。将其冷却至室温，抽滤所得沉淀物，用一些冷却的无水乙醇洗涤，并在P 2 O 5和NaOH上真空干燥。产量：11.631g（89.01％）向普拉克索的乙醇溶液中加入水（27.6ml，1.53mol）并将溶液冷却至约-10℃。将气态HCl（g）引入溶液（200g）中。在加入气态HCl（g）期间，溶液的温度和后来的悬浮液不得超过250℃。添加后，将悬浮液加热至约40℃并浓缩至体积的2/3。加入2.65升乙醇，将悬浮液浓缩至1/2体积。再次加入3.5升乙醇，将悬浮液浓缩至1/2体积。将溶液冷却至约-15℃并通过过滤分离产物。将产物在25℃下干燥，最后在40℃下在空气中干燥。

88.7%

With hydrogenchloride In ethanol; water at 0 - 5℃; for 7 - 8 h;

将100克（0.4739摩尔）（S） - 普拉克索溶于800毫升乙醇中。将其加热至50-55°C。加入10g-炭粉并搅拌15-20分钟。通过hyflow过滤并用200ml乙醇洗涤。加入8.53克（0.4739摩尔）水将反应物料冷却至0-5℃。将干燥的HCl气体通入反应物料直至pH变为2.搅拌7-8小时。过滤产品。通过用乙醇回流纯化。产量：127gm（88.7％）PURITY：99.8％

63.1%

With hydrogenchloride In methanol

合成例12; （S）-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐的合成。 Pramipexole dihydrochloride; 将4.40g（7.36mmol）（S） - 普拉克索（+） - 二对甲苯甲酰-D-酒石酸盐溶于88mL 7.5％Na 2 CO 3溶液和132mL二氯甲烷中; 倾析出各相，用22mL去离子水洗涤下层有机相。倾析各相，将得到的有机相用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将所得残余物溶于22mL甲醇中，并在HCl（气体）溶液中鼓泡，直至其pH值介于2.5和3.8之间。将其真空蒸馏至内容积为12mL，并将悬浮液在0℃下搅拌。过滤晶体，用甲醇洗涤并烘箱干燥至恒重。得到1.32g（4.64mmol，63.1％收率）标题化合物。 αD= -66.5°（c = 1.0甲醇）。熔点：274-284℃。

98.6 %Chromat.

With hydrogenchloride In ethanol at 0℃; for 1.75 h;

将上述制备的化合物（7a）游离碱[15.85g，0.075mol，98.7％（AUC）]在EtOH（105mL）中在冰/水浴中冷却。在30分钟后，在15分钟内加入HCl在EtOH中的溶液[通过将AcCl（12mL，0.17mol）加入到EtOH（36mL）中制备]。混合物变成厚浆，难以搅拌。加入另外的EtOH（20mL）。在冰/水浴中再搅拌1小时后，通过过滤收集固体并用冷EtOH（3×25mL）洗涤。将固体在过滤器漏斗上吹干，在顶部吹N2。将该固体另外在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，通过HPLC分析得到20.71g（97％）的（7a）-2HCl，98.6％（AUC）。将上面的（7a）-2HCl在MeOH（60mL）中浆化。混合物很难搅拌。再加入40mL（以2×20mL的增量）搅拌。然后将混合物加热至回流。加入另外的20mL MeOH以溶解固体（总体积为120mL的MeOH）。冷却至45℃（以10℃的增量）后，化合物开始结晶。将混合物以10℃的增量冷却至环境温度。在搅拌过夜后，将混合物在冰/ BbO浴中冷却。平衡1小时后，通过过滤收集固体，用预冷的MeOH（3×20mL）洗涤。通过HPLC分析，重结晶的滤液为98.6％（AUC）。将固体在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，得到10.26g第一批（7a）-2HCl（48％），为白色晶体：mp（DSC）259.3-263.3和265.8-283.5℃; [a] 25D -62.5°（c 1.0，甲醇）; HPLC 99.1％（AUC），fe = 2.8min;手性HPLC> 99％（AUC），t R = 12.8min。。 C 10 H 19 Cl 2 N 3 S的计算值：C，42.25; H，6.74; Cl，24.95; N，14.78。实测值：C，42.28; H，6.58; Cl，24.83; N，14.63。

参考文献：

[1] Patent: EP1878731, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[2] Patent: CN107540633, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0088-0089; 0092-0093
[3] Patent: US2006/69263, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[4] Patent: US2006/148866, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[5] Patent: WO2008/97203, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 14-15; 17
[6] Patent: WO2006/3677, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 10; 19
[7] Patent: EP1884514, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 10
[8] Patent: WO2006/12276, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 21-22
[9] Patent: WO2008/41240, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 18-19
[10] Patent: WO2008/41240, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 19
[11] Patent: US2009/62549, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 4
[12] Patent: WO2011/21214, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 10; 15; 16
[13] Research on Chemical Intermediates, 2017, vol. 43, # 3, p. 1957 - 1968

5. 合成：104632-25-9

943319-04-8

104632-25-9

产率

合成条件

实验参考步骤

36%

With hydrogenchloride; water In methanol at 3 - 8℃; for 2 h;

向反应烧瓶中加入式I化合物的纯单盐酸盐（如步骤C中得到的），甲醇（600ml）和浓盐酸（33.67ml），并在温度为50℃的温度下搅拌反应物料。 3-8°C，2小时。向反应物料中加入活性炭（4g）并将反应物料在40-50℃的温度下搅拌30-45分钟。将活性炭通过hyflo过滤，将滤液真空浓缩，得到残余物。向残余物中加入异丙醇（700ml）并将反应物质在15-20℃保持2-3小时以沉淀固体。然后过滤沉淀的固体并用异丙醇（100ml）洗涤。然后将固体真空干燥，得到式I化合物的二盐酸盐一水合物盐。产率36％，纯度99.77％。

参考文献：

[1] Patent: WO2015/155704, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17

6. 合成：104632-25-9

1001648-71-0

104632-25-9

产率

合成条件

实验参考步骤

87%

Stage #1: With hydrogenchloride; formic acid In water
Stage #2: With hydrogen In water

实施例9（S） - 普拉克索二盐酸盐一水合物（I * 2HCl * 1H2O）至（6S，7S）-2-氨基-7-羟基-6-（正丙基）氨基-4,5,6的溶液向甲酸（98-100％，31g）中的7-四氢苯并噻唑（游离碱，式VIII化合物）（2.27g）中加入浓盐酸（3.5g）。将如此得到的（6S，7S）-2-氨基-7-羟基-6-（正丙基）氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2HCl溶液在钯碳上进行氢化（10使用与实施例7中所述相同的反应条件，重量百分比，1.1g）。将反应混合物用甲醇（30ml）稀释，过滤除去催化剂，用甲醇洗涤，将合并的滤液和洗液浓缩至10℃。 G。将浆状残余物用丙酮（90ml）稀释，将溶液冷却至0-3℃，在该温度下搅拌2小时，过滤收集沉淀的晶体。将滤饼用冷丙酮洗涤并空气干燥，得到2.63g（87％）产物，m.p。 277-280℃。

参考文献：

[1] Patent: EP1878731, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 11

7. 合成：104632-25-9

123-38-6

106092-09-5

104632-25-9

参考文献：

[1] Patent: CN104496936, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0057; 0063; 0064; 0065; 0066

8. 合成：104632-25-9

106092-09-5

104632-25-9

参考文献：

[1] Patent: WO2011/21214, 2011, A2
[2] Tetrahedron Asymmetry, 2014, vol. 25, # 16-17, p. 1239 - 1245
[3] Patent: WO2015/155704, 2015, A1
[4] Patent: KR101546713, 2015, B1
[5] Patent: CN104496936, 2017, B
[6] Patent: CN107540633, 2018, A

9. 合成：104632-25-9

27514-08-5

104632-25-9

参考文献：

[1] Patent: WO2011/21214, 2011, A2
[2] Patent: CN104496936, 2017, B

10. 合成：104632-25-9

106006-83-1

104632-25-9

参考文献：

[1] Patent: WO2011/21214, 2011, A2

11. 合成：104632-25-9

104617-50-7

104632-25-9

参考文献：

[1] Patent: WO2011/21214, 2011, A2

12. 合成：104632-25-9

873431-80-2

104632-25-9

参考文献：

[1] Patent: WO2011/21214, 2011, A2

13. 合成：104632-25-9