(R)-2-rel-((1r,4R)-4-异丙基环己基甲酰胺)-3-苯丙酸

CAS号:105816-04-4

CAS号105816-04-4, 是Membrane Transporter/Ion Channel类化合物, 分子量为317.42, 分子式C19H27NO3, 标准纯度99%, 毕得医药(Bidepharm)提供105816-04-4批次质检(如NMR, HPLC, GC)等检测报告。

(R)-2-rel-((1r,4R)-4-异丙基环己基甲酰胺)-3-苯丙酸 (请以英文为准,中文仅做参考)

(R)-2-rel-((1r,4R)-4-Isopropylcyclohexanecarboxamido)-3-phenylpropanoic acid , Nateglinide

货号:BD17428 (R)-2-rel-((1r,4R)-4-Isopropylcyclohexanecarboxamido)-3-phenylpropanoic acid 标准纯度:, 99%
105816-04-4
105816-04-4
105816-04-4

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合成路线

1. 合成:105816-04-4

673-06-3

100597-38-4

105816-04-4

产率 合成条件 实验参考步骤
65% With sodium hydroxide; sulfuric acid In n-heptane; ethyl acetate 那格列奈型的制备将δD-苯丙氨酸(20.02g)一次性加入到3.5%NaOH溶液(总计410.5g,2.99当量)中,加热至39℃,搅拌150分钟-1。立即形成清晰的溶液。将纯的反式-4-异丙基环己基羧酰氯(24.73g)一次全部加入到热的反应混合物中。将混合物(澄清溶液)在44-45℃下搅拌搅拌25分钟。向反应混合物中一次性加入乙酸乙酯(140ml),然后加入85%H 2 SO 4(14.08g)溶液,将pH调节至1-2。分离热有机层,在30℃下用水(100ml)洗涤两次,并通过PTFE0.45μm过滤器过滤。将澄清溶液(141g)加热至46℃并向其中加入热庚烷(46℃,153ml),在150min -1搅拌下。将澄清溶液逐渐冷却至28℃并接种Form delta。结晶在24℃下发生。将混合物在24℃下搅拌30分钟,逐渐冷却至5℃并在5℃下搅拌过夜。滤出固体并用冷水洗涤(5℃) 。)庚烷-EA混合物(6:1,总共30ml),得到49.1g形式为δ的湿产物(湿度50%)。将湿产物在23℃/ 20mbar下干燥24小时,得到24.65g产物,其形式为δ,纯度> 99.8%。产量65%。
参考文献:
[1] Patent: US2005/14836, 2005, A1
[2] Patent: US2005/14836, 2005, A1
[3] Patent: EP1334963, 2003, A1
2. 合成:105816-04-4

105746-47-2

105816-04-4

产率 合成条件 实验参考步骤
80.8%
Stage #1: With water; sodium hydroxide In methanol at 25 - 30℃; for 5 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water
实施例3:那格列奈的甲酯的水解;将甲醇(1500mL)和那格列奈的甲酯(200g)(如实施例2中所述)在25-30℃下置于圆底烧瓶中并搅拌15分钟。加入氢氧化钠溶液(36.24g,在1080mL DM水中),并将内容物搅拌5小时。过滤反应物质,加入4000mL DM水并搅拌15分钟。取出水层,用20%HCl溶液将pH调节至2.00-2.5。将内容物保持1小时。过滤该物质并用DM水(200mL)洗涤。将碳酸钠(96.02g),接着6000mL DM水置于另一个烧瓶中并搅拌15分钟。将上面制备的湿物质和乙酸乙酯(1000mL)加入其中并在40-45℃下搅拌30分钟。分离各层,水层用1000mL乙酸乙酯萃取并搅拌30分钟。取出水层,用25%-30℃的20%HCL溶液将pH调节至2.0-2.5。将内容物保持1小时。过滤该物质并用DM水(200mL)洗涤。将湿材料溶解在乙酸乙酯(1000mL)中并用10mL HCL溶液用300mL洗涤两次。取出乙酸乙酯层并用600mL(DM水)洗涤两次。将硫酸钠(50g)加入到反应物料中并过滤。在低于45℃的真空下完全蒸馏出乙酸乙酯层。然后加入500mL水并将反应混合物搅拌1小时。过滤分离固体化合物,然后在50-55℃下干燥,得到标题化合物。 (155.00克,80.80%)。 HPLC纯度:99.89%
参考文献:
[1] Patent: WO2010/106550, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 17-18
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 1989, vol. 32, # 7, p. 1436 - 1441
[3] Patent: WO2011/157986, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 22-23
3. 合成:105816-04-4

1245809-48-6

673-06-3

105816-04-4

产率 合成条件 实验参考步骤
75% at 25 - 30℃; for 18.50 h; 实施例4:那格列奈的制备;将二氯甲烷(6000mL),反式-4-异丙基环己烷(200g),随后对甲苯磺酰氯(208.38g)和三乙胺(409mL)加入圆底烧瓶中,温度为25-30℃。将内容物保持8小时。在25-30℃下,在30分钟内将D-苯丙氨酸(150g)加入到上述反应物料中。将内容物保持18小时。将778mL的10%HCL溶液加入到反应物料中并搅拌30分钟。取出二氯甲烷层,加入1500mL DM水,将混合物反复搅拌30分钟两次。将有机层用硫酸钠(5g)干燥,过滤并在35-40℃下完全蒸馏。在25-30℃下将二氯甲烷(400mL)和1600mL环己烷加入上述原油中。将内容物加热至60-65℃(最少3至4小时),然后在0-5℃保持内容物1小时。过滤,用冷却的环己烷(200mL)洗涤,并在50-55℃下真空干燥8-10小时,得到标题化合物(216g,75%)。
参考文献:
[1] Patent: WO2010/106550, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 18
4. 合成:105816-04-4

84855-54-9

673-06-3

105816-04-4

产率 合成条件 实验参考步骤
70 g With sodium hydroxide In water; acetone at 20℃; for 20 h; 缩合反应:将36g氢氧化钠固体颗粒溶于960g去离子水中,溶解后,加入366g丙酮,形成混合溶液,然后用冰盐水将混合物冷却至0℃,然后,60℃。加入D-苯丙氨酸,搅拌至完全溶解,加入60g前一步骤制备的氯化溶液,沉淀出大量白色絮状物,保持20℃水浴温度升高,白色絮状物溶解,保持20个水浴反应20小时,反应20小时后的反应溶液的pH用150g质量分数为50%的盐酸调节至3,然后在20个水浴条件下调节10h,然后将所得反应产物抽吸。过滤,滤饼过滤,滤饼用去离子水洗涤,得到80g粗品那格列奈。精制:80g粗品溶于400g 95%乙醇,78℃回流0.5h后过滤,取滤液,加滤液中加入700g脱水水,滤液变浑浊,当滤液温度降至52℃时加入0.4g那格列奈晶种,晶体经过28水浴后出现至27后过滤,滤饼,去离子水洗涤水,然后置于真空干燥箱90中干燥10h,70g白色粉末,产率为116.7%。高效液相色谱法测定那格列奈的纯度为99.95%。那格列奈杂质0.02%,那格列奈杂质b = 0.01%,那格列奈杂质c = 0.01%,那格列奈杂质d = 0.01%美国标准USP34。
参考文献:
[1] Patent: CN104402756, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0028; 0030-0032
5. 合成:105816-04-4

84855-54-9

N/A

105816-04-4

参考文献:
[1] Patent: WO2007/113650, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 10
6. 合成:105816-04-4

N/A

673-06-3

100597-38-4

105816-04-4

参考文献:
[1] Patent: US2005/14836, 2005, A1
7. 合成:105816-04-4

7077-05-6

673-06-3

541-41-3

21488-23-3

105816-04-4

N/A

参考文献:
[1] Organic Preparations and Procedures International, 2004, vol. 36, # 5, p. 459 - 467
8. 合成:105816-04-4

594837-86-2

105816-04-4

参考文献:
[1] Patent: EP1535900, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 7; 8-9
9. 合成:105816-04-4

21685-51-8

105816-04-4

参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1989, vol. 32, # 7, p. 1436 - 1441
[2] Patent: WO2011/157986, 2011, A1
10. 合成:105816-04-4

7077-05-6

105816-04-4

参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1989, vol. 32, # 7, p. 1436 - 1441
11. 合成:105816-04-4

175284-00-1

105816-04-4

参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1989, vol. 32, # 7, p. 1436 - 1441
12. 合成:105816-04-4

594837-85-1

105816-04-4

参考文献:
[1] Patent: WO2005/121071, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 14-16
13. 合成:105816-04-4

673-06-3

105816-04-4

参考文献:
[1] Patent: WO2011/157986, 2011, A1
[2] Patent: WO2011/157986, 2011, A1
14. 合成:105816-04-4

13033-84-6

105816-04-4

参考文献:
[1] Patent: WO2011/157986, 2011, A1
15. 合成:105816-04-4

7077-05-6

673-06-3

105816-04-4

参考文献:
[1] Patent: WO2011/157986, 2011, A1

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医,请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽:
P301 + P310如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染:
P302 + P334如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染:
P303 + P361 + P353如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入:
P304 + P312如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛:
P305 + P351 + P338如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服:
P306 + P360如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P307如果暴露:
P307 + P311如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露:
P308 + P313如接触到或相关暴露:求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适:
P309 + P311如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适,须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激:
P332 + P313如发生皮肤刺激:求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹:
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激:
P337 + P313如眼刺激持续不退:求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症:
P342 + P311如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时:
P370 + P376火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时:使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾:疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下:
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险,须远距离救火。
P376如能保证安全,可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下,消除一切火源
P390吸收溢出物,防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时,贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物;整体爆炸危险
H202爆炸物;严重迸射危险
H203爆炸物;起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热;可能燃烧
H252数量大时自热;可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体,可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧;氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂
H272可能加剧燃烧;氧化剂
H280内装高压气体;遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境

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