2-甲基丙-2-胺(2S,3aS,7aS)-1-((S)-2-(((S)-乙氧基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)丙酰基)八氢-1H-吲哚-2-羧酸盐

CAS号：107133-36-8

CAS号107133-36-8, 是Endocrinology/Hormones类化合物, 分子量为441.6, 分子式C23H43N3O5, 标准纯度99%, 毕得医药(Bidepharm)提供107133-36-8批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

2-甲基丙-2-胺(2S,3aS,7aS)-1-((S)-2-(((S)-乙氧基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)丙酰基)八氢-1H-吲哚-2-羧酸盐 (请以英文为准,中文仅做参考)

2-Methylpropan-2-amine (2S,3aS,7aS)-1-((S)-2-(((S)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl)amino)propanoyl)octahydro-1H-indole-2-carboxylate , Perindopril Erbumine

货号：BD41142 2-Methylpropan-2-amine (2S,3aS,7aS)-1-((S)-2-(((S)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl)amino)propanoyl)octahydro-1H-indole-2-carboxylate 标准纯度：, 99%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	2-Methylpropan-2-amine (2S,3aS,7aS)-1-((S)-2-(((S)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl)amino)propanoyl)octahydro-1H-indole-2-carboxylate , Perindopril Erbumine
中文名称 :	2-甲基丙-2-胺(2S,3aS,7aS)-1-((S)-2-(((S)-乙氧基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)丙酰基)八氢-1H-吲哚-2-羧酸盐(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	107133-36-8
分子式 :	C₂₃H₄₃N₃O₅
线性分子式 :	C₁₉H₃₂N₂O₅·C₄H₁₁N
分子量 :	441.60
MDL NO :	MFCD02313824
沸点 :	-
Pubchem ID :	441313
InChIKey :	IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N

常用 :

SDS-BD41142

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	31
Num. arom. heavy atoms	0
Fraction Csp3	0.87
Num. rotatable bonds	10
Num. H-bond acceptors	7.0
Num. H-bond donors	3.0
Molar Refractivity	126.18
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	121.96 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	4.56
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	1.18
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	2.3
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	1.45
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	1.68
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	2.23

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-2.66
Solubility	0.963 mg/ml ; 0.00218 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-3.34
Solubility	0.203 mg/ml ; 0.00046 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-2.23
Solubility	2.62 mg/ml ; 0.00593 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	No
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	Yes
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-8.16 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	2.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	4.83

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~24 ►

1. 合成：107133-36-8

82834-16-0

107133-36-8

产率

合成条件

实验步骤

95%

With tert-butylamine In ethyl acetate; acetonitrileHeating / reflux

步骤E：（2S，3aS，7aS）-1 - {（2S）-2 - [（1S）-1-（乙氧基羰基）丁基氨基]丙酰基} - 八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺盐将上述步骤（200g）中得到的沉淀物溶于2.8升乙腈中，然后加入40g叔丁胺和0.4升乙酸乙酯。然后将得到的悬浮液回流直至溶解完成，随后将所得溶液热过滤并在搅拌下冷却至15至20℃的温度。然后将所得沉淀物滤出，再次制成糊状物。乙腈，干燥，然后用乙酸乙酯重结晶，得到预期产物，产率为95％，对映体纯度为99％。

65%

With tert-butylamine In ethyl acetate at 20℃; for 1 - 1.5 h;

第三步;培哚普利特丁胺的制备;将来自步骤I的二氯甲烷中的甲硅烷基化（2S，3aS，7aS） - 八氢-1H-吲哚-2-羧酸冷却至约-15℃的温度并加入到含有来自步骤II的NSA的反应混合物中在激动下。将反应在约25-35℃的温度下保持几小时。形成浅黄色溶液并在Rota蒸气上蒸发。除去溶剂，向残余物中加入水（100ml），氯化钠25g和乙酸乙酯（200ml）。 pH为约2.5至约3.0，并用10％NaOH溶液调节至pH范围为约4.2至约4.5。分离有机相，水相用乙酸乙酯（100ml，x.2）萃取。将合并的乙酸乙酯相用无水硫酸钠（50g）干燥。将干燥的有机层在旋转蒸发浴上在40℃下真空浓缩，得到油状残余物。（重量：30g，产率百分比：90％，HPLC纯度：92至94％）。将油状残余物溶于300ml乙酸乙酯中，在室温下搅拌加入叔丁胺（6g，0.08mol）约60分钟至约90分钟。过滤沉淀的产物，并在乙酸乙酯（350ml）中进一步重结晶，得到培哚普利特丁胺。（重量：28克，产率百分比：65％;纯度：99.5％）

参考文献：

[1] Patent: US2007/43103, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 2
[2] Patent: US2005/171165, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5

2. 合成：107133-36-8

N/A

75-64-9

107133-36-8

参考文献：

[1] Patent: WO2004/99138, 2004, A2. Location in patent: Page 13

3. 合成：107133-36-8

1159491-00-5

82834-12-6

75-64-9

107133-36-8

产率

合成条件

实验步骤

61%

Stage #1: With 1H-imidazole; thionyl chloride In dichloromethane at -10℃; for 2 h;
Stage #2: at -10 - 25℃; for 21 h;
Stage #3: Heating / reflux

将N - （（S）-1-乙氧基丁基） - （S） - 丙氨酸（21.7g，0.1M）和咪唑（27.3g，0.4M）在400ml二氯甲烷中的溶液冷却至-10℃并且加入亚硫酰氯（7.6ml，0.115M）溶液。在相同温度下继续搅拌2小时。 2小时后，滤出盐酸咪唑并将滤液用于下一步骤。步骤E：培哚普利蛋白的制备（（2S，3aS，7aS）-1 - （（2S）-2 - （（（1S） - 1-（乙氧基羰基）丁基）氨基）-1-氧代丙基）八氢-1H-吲哚-2-羧酸2-甲基丙烷-2-胺盐）冷却的甲硅烷基化悬浮液（-10℃）（2S，3aS，加入7aS） - 八氢-1H-吲哚-2-羧酸，从步骤D得到的最终产物滤液，并冷却至-10℃。将反应混悬液在-10℃下搅拌3小时，在20-25℃下搅拌18小时。反应完成后，加入250ml水，用20％NaOH水溶液将pH调至5-6。分离二氯甲烷层，水层用150ml二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层减压浓缩。将剩余的油状物溶于750ml乙腈中，滤出未溶解的物质。将T-丁胺（11.1ml，0.1M）加入滤液中。将悬浮液加热至回流并保持回流直至获得澄清溶液。然后将澄清溶液冷却至20至25℃，过滤沉淀物并用乙腈洗涤。在40-45℃下干燥后，得到培哚普利特丁胺（2,69g产率：61％）。

参考文献：

[1] Patent: EP1792896, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8

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浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：107133-36-8

82834-16-0

107133-36-8

产率

合成条件

实验参考步骤

95%

With tert-butylamine In ethyl acetate; acetonitrileHeating / reflux

65%

With tert-butylamine In ethyl acetate at 20℃; for 1 - 1.5 h;

参考文献：

[1] Patent: US2007/43103, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 2
[2] Patent: US2005/171165, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5

2. 合成：107133-36-8

N/A

75-64-9

107133-36-8

参考文献：

[1] Patent: WO2004/99138, 2004, A2. Location in patent: Page 13

3. 合成：107133-36-8

1159491-00-5

82834-12-6

75-64-9

107133-36-8

产率

合成条件

实验参考步骤

61%

Stage #1: With 1H-imidazole; thionyl chloride In dichloromethane at -10℃; for 2 h;
Stage #2: at -10 - 25℃; for 21 h;
Stage #3: Heating / reflux

参考文献：

[1] Patent: EP1792896, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8

4. 合成：107133-36-8

N/A

75-64-9

107133-36-8

参考文献：

[1] Patent: WO2004/99138, 2004, A2. Location in patent: Page 12-13

5. 合成：107133-36-8

75-64-9

107133-36-8

产率

合成条件

实验参考步骤

90%

Stage #1: With tert-butylimino-tri(pyrrolidino)phosphorane In acetonitrile
Stage #2: at 50℃; for 0.50 h;
Stage #3: at 0 - 10℃; for 0.50 h;

实施例2：1- [（2S）-2 - [[（IS）-1（乙氧基羰基）丁基]氨基] -1-丙酰基]（2S，3aS，7aS） - 八氢-1H-吲哚-2-羧酸，叔丁胺盐;将9.5g（56.7毫摩尔）（2S，3aS，7aS）八氢吲哚2-羧酸悬浮于氮气中的17.3ml（56.7毫摩尔）Pi-t-Bu-三（四亚甲基）（磷腈）和30ml乙腈中。大气层。加入16.2g丙酮肟的N（S） - [2-（乙氧基羰基）丁基] -L-丙氨酸酯（根据实施例1获得），并将混合物在50℃加热直至反应完成。然后浓缩乙腈，将得到的残余物溶于EPO水中，用乙酸异丙酯洗涤;用盐酸（35％）将水相调节至pH4-5，用150ml二氯甲烷萃取。将有机相冷却至0-10℃并向其中加入5.9ml（56.7毫摩尔）叔丁胺。将溶液搅拌半小时并真空浓缩，得到22.5g纯度为99.5％的白色固体。（产率：理论值的90％）。

90%

Stage #1: With 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene In acetonitrile
Stage #2: at 40 - 45℃;
Stage #3: With hydrogenchloride In acetonitrile at 50 - 60℃;

实施例3：1- [（2S）-2- [[（IS）-1（乙氧基羰基）丁基]氨基] -1-丙酰基]（2S，3aS，7aS） - 八氢-1H-吲哚-2-羧酸，叔丁胺盐;将9.5克（56.7毫摩尔）（2S，3aS，7aS）八氢吲哚2-羧酸悬浮于8.6毫升（56.7毫摩尔）的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和30毫升中。在氮气氛下，将乙腈搅拌至完全溶解。加入16.2g [L-正缬氨酸，N- [（IS）-1-羧乙基] -1-乙基肟乙酯]（根据实施例1获得），并将混合物在40-45℃加热直至反应完成了。将反应混合物用更多的乙腈（300ml）稀释，加热至50-60℃并加入5.9ml叔丁胺和2.1g氯化氢气体。将其冷却至0-10℃，过滤沉淀物并用乙腈（2×25ml）洗涤。得到的产物在40℃的真空烘箱中干燥，得到22g纯度为99.5％的白色固体。（产率：理论值的90％）。

参考文献：

[1] Patent: WO2006/70276, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8
[2] Patent: WO2006/70276, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 8
[3] Patent: EP1679072, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 8

6. 合成：107133-36-8

N/A

82717-40-6

N/A

107133-36-8

产率

合成条件

实验参考步骤

81%

With hydrogenchloride; tert-butylamine; triethylamine In dichloromethane; water; acetonitrile

实施例2叔丁胺（2S，3aS，7aS）-1- {2- [1-乙氧基羰基] - （S） - 丁基氨基] - （S） - 丙酰基} - 八氢吲哚-2-羧酸酯（PERINDOPRIL ERBUMINE）20g （2S，3aS，7aS）将2-羧基八氢吲哚在25℃下悬浮于150mL二氯甲烷中，并加入16.5mL三乙胺。在3小时内缓慢加入27.5克95％的2,5-二氧代-3- [1-（S） - 乙氧基羰基 - 丁基] -4-（S） - 甲基 - 恶唑烷（实施例1）在40毫升二氯甲烷中的溶液。数小时后，将混合物再搅拌1小时。加入150mL水，将两相混合物冷却至15℃。通过加入2N盐酸将pH调节至4.2（需要约5.2mL）。分离有机相，水相用100mL二氯甲烷萃取。合并有机萃取物并过滤，减压蒸发溶剂，保持温度低于40℃，得到油状物。向该油状物中加入100mL乙腈，然后真空除去溶剂。将所得油状物溶于300mL乙腈中。并将溶液温热至35°C。在30分钟内缓慢加入12.5mL叔丁胺在50ml乙腈中的溶液，并将所得混合物在40℃下搅拌1小时。将混合物冷却并在5℃下再搅拌1小时。过滤所得沉淀物并用50ml乙腈洗涤两次。得到78.27g湿白色固体（42.34g干燥产物，干燥失重计算）。将70.27g湿固体悬浮在160mL乙腈中并加入4.75mL水。将混合物在40℃下搅拌1小时，然后冷却并在5℃下搅拌1小时。过滤固体，用50ml乙腈洗涤两次。干燥后，得到44.52g培哚普利特丁胺，为白色粉末。产量：81％

参考文献：

[1] Patent: EP1279665, 2003, A2

7. 合成：107133-36-8

86647-57-6

82834-12-6

75-64-9

107133-36-8

参考文献：

[1] Patent: WO2006/137082, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12

8. 合成：107133-36-8

82834-16-0

75-64-9

107133-36-8

产率

合成条件

实验参考步骤

95%

Heating / reflux

步骤F：（2S，3aS，7aS）-1 - {（2S）-2 - [（1S）-1-（乙氧基羰基） - 丁基氨基] - 丙酰基} - 八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺盐将前一步骤中得到的化合物（200g）溶于2.8升乙酸乙酯中，然后加入40g叔丁胺和0.4升乙酸乙酯。然后将得到的悬浮液回流直至溶解完成，然后将所得溶液在仍然热的情况下过滤并在搅拌下冷却至15-20℃的温度。然后过滤得到的沉淀，再次使用乙酸乙酯制成糊状物，干燥，然后粉碎，得到预期产物，产率为95％。

95%

Heating / reflux

步骤D：（2S，3aS，7aS）-1 - {（2S）-2 - [（1S）-1-（乙氧基羰基）丁基氨基]丙酰基} - 八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺盐将上述步骤（200g）中得到的沉淀物溶于2.8升乙酸乙酯中，然后加入40g叔丁胺和0.4升乙酸乙酯。随后将所得悬浮液回流直至完全溶解，然后将所得溶液在加热状态下过滤并在搅拌下冷却至15至20℃的温度。然后将得到的沉淀物滤出，制成再次用乙酸乙酯糊，干燥，然后粉碎，得到预期产物，产率为95％。

95%

Heating / reflux

步骤D：（2S，3aS，7aS）-1 - {（2S）-2 - [（1S）-1-（乙氧基羰基）丁基氨基]丙酰基} - 八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺盐将上述步骤（200g）中得到的化合物溶于2.8升乙酸乙酯中，然后加入40g叔丁胺和0.4升乙酸乙酯。然后将得到的悬浮液回流直至完全溶解，然后将所得溶液在加热状态下过滤并在搅拌下冷却至15至20℃的温度。随后将得到的沉淀物滤出，制成再次用乙酸乙酯糊，干燥，然后粉碎，得到预期产物，产率为95％。

95%

Heating / reflux

步骤D：（2S，3aS，7aS）-1 - {（2S）-2 - [（1S）-1-（乙氧基羰基）丁基氨基]丙酰基} - 八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺盐将上述步骤（200g）中得到的化合物溶于2.8升乙酸乙酯中，然后加入40g叔丁胺和0.4升乙酸乙酯。然后将得到的悬浮液回流直至完全溶解，然后将所得溶液在加热状态下过滤，并在搅拌下冷却至15至20℃的温度。随后将得到的沉淀物滤出，制成再次用乙酸乙酯糊，干燥，然后粉碎，得到预期产物，产率为95％。

95%

Heating / reflux

将上述步骤（200g）中得到的沉淀溶解在2.8升乙腈中，然后加入40g叔丁胺和0.4升乙酸乙酯。随后将所得悬浮液回流直至完全溶解，然后将所得溶液在加热状态下过滤并在搅拌下冷却至15至20℃的温度。然后将得到的沉淀物滤出，制成用乙腈再次糊化，干燥，然后用乙酸乙酯重结晶，得到预期产物，产率为95％，对映体纯度为99％。

95%

Heating / reflux

步骤D：（2S，3aS，7aS）-1 - {（2S）-2 - [（1S）-1-（乙氧基羰基）丁基氨基]丙酰基} - 八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺盐将上述步骤（200g）中得到的化合物溶于2.8升乙腈中，然后加入40g叔丁胺和0.4升乙酸乙酯。然后将得到的悬浮液回流直至溶解完成，随后将所得溶液热过滤并在搅拌下冷却至15至20℃的温度。然后将所得沉淀物滤出，再次制成糊状物。乙腈，干燥，然后用乙酸乙酯重结晶，得到预期产物，产率为95％，对映体纯度为99％。

95%

Heating / reflux

步骤E：（2S，3aS，7aS）-1 - {（2S）-2 - [（1S）-1-（乙氧基羰基）丁基氨基]丙酰基} - 八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺盐将上述步骤（200g）中得到的化合物溶于2.8升乙腈中，然后加入40g叔丁胺和0.4升乙酸乙酯。然后将得到的悬浮液回流直至溶解完成，随后将所得溶液热过滤并在搅拌下冷却至15至20℃的温度。然后将所得沉淀物滤出，再次制成糊状物。乙腈，干燥，然后用乙酸乙酯重结晶，得到预期产物，产率为95％，对映体纯度为99％。

95%

at 15 - 20℃; Heating / reflux

将上述步骤（20g）中得到的沉淀物溶于280ml乙酸乙酯中，然后加入4g叔丁胺和40ml乙酸乙酯。然后将所得悬浮液回流直至溶解完成; 然后将所得溶液在热的同时过滤并在搅拌下冷却至15-20℃的温度。然后滤出所得沉淀物，再次用乙酸乙酯制成糊状物，干燥，然后研磨，得到预期产物，产率为95％。

95%

Heating / reflux

实施例3（2S，3aS，7aS）-1 - {（2S）-2 - [（1S） - （乙氧基羰基） - 丁基氨基] - 丙酰基} - 八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺盐冻干物将前一步骤得到的（200g）溶于2.8升乙酸乙酯中，然后加入44g叔丁胺和400ml乙酸乙酯。然后将得到的悬浮液回流直至溶解完成; 然后将所得溶液在热的同时过滤并在搅拌下冷却至15-20℃的温度。然后滤出所得沉淀物，再次用乙酸乙酯制成糊状物，干燥，然后研磨，得到预期产物，产率为95％。

90%

Heating

示例-III Tert。（2S，3aS，7aS）-1 - [（2S）-2 - [[（1S）-1-（乙氧基羰基）丁基]氨基] -1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸的丁胺盐通过加入11.0gm将如上获得的50g培哚普利游离酸转化为盐。叔叔在750ml乙酸乙酯中加入丁胺，加热混合物直至得到澄清溶液。将其冷却至25-30℃并过滤，得到培哚普利特丁胺54克（90％）。实施例-IV按照上述实施例-II得到的油状物质（约100克）悬浮在约500毫升水中。用环己烷彻底洗涤水层。将产物在乙酸乙酯中萃取并浓缩至750ml。给它叔。加入丁胺（11.0克）。将混合物加热直至获得澄清溶液。然后将其冷却并过滤，得到培哚普利特丁胺54克（90％）。

90%

at 30 - 35℃;

实施例7制备叔丁胺 - （2S，3aS，7aS）-1- {2- [1-乙氧基羰基 - （S） - 丁基氨基] - （S） - 丙酰基} - 八氢吲哚-2-羧酸酯）（培哚普利特丁胺）将上述油状产物溶于27ml异丙醇和266ml乙酸乙酯的混合物中。加入10.5mL叔丁胺，将溶液加热至30-35℃并冷却至室温，然后冷却至0-5℃。过滤分离产物，用乙酸乙酯冲洗并在38℃下真空干燥16小时，得到23.5g（90％收率）所需产物。可以将相同的方法应用于培哚普利的精氨酸盐的制备。

85.5%

at 0 - 30℃; for 0.25 - 1 h; Heating / reflux

参考例-2;根据US 4 914 214中公开的方法制备培哚普利特丁胺（I）并将其从乙酸乙酯中结晶，并在方案-I中总结培哚普利（3g，0.0081摩尔，参考实施例-1中获得）溶解在乙酸乙酯中（42毫升），24°C。在搅拌下，在15分钟内向该溶液中逐渐加入叔丁胺（0.66g，0.009摩尔）。在添加结束时，erbumine盐开始分离出来。将反应混合物加热至回流，直至得到澄清溶液。将溶液热过滤。将滤液冷却至20-25℃并通过过滤收集分离出的固体。将其在40℃下减压干燥6小时，得到3.38g（94％）培哚普利特丁胺（II），具有表I-Fig-1中给出的X-射线（粉末）衍射图和IR光谱。如图6所示。实施例-4按照我们在2003年2月28日申请的PCT申请PCT / IN03 / 00042中公开的方法，从培哚普利得到的乙酸乙酯制备和结晶培哚普利特丁胺（I），并在方案中总结;将培哚普利（4g，0.0108摩尔，如实施例1中所得）在24℃下溶于乙酸乙酯（24ml）中。在搅拌下，在15分钟内逐渐向该溶液中加入叔丁胺（0.88g，0.012摩尔）。在添加结束时，erbumine盐开始分离出来。将反应混合物加热至回流，直至得到澄清溶液。将溶液热过滤。将滤液冷却至20-25℃并过滤收集产物。将其在40℃下减压干燥6小时，得到4.1g（85.5％）培哚普利特丁胺（II），其具有表I-Fig-1中给出的X-射线（粉末）衍射图和IR。频谱如图6所示。实施例-6按照我们在2003年7月31日申请的PCT申请PCT / IN03 / 00257中公开的方法，从培哚普利获得的乙酸乙酯制备和结晶培哚普利特丁胺（1），并总结在方案-IV培哚普利中（4） g，在实施例-2）中得到的0.0108摩尔在24℃下溶于乙酸乙酯（24ml）中。在搅拌下，在15分钟内逐渐向该溶液中加入叔丁胺（0.66g，0.009摩尔）。在添加结束时，erbumine盐开始分离出来。将反应混合物加热至回流，直至得到澄清溶液。将溶液热过滤。将滤液冷却至20-25℃并过滤收集产物。将其在40℃下减压干燥6小时，得到4.2g（87.6％）培哚普利特丁胺（II），具有表I-Fig-1中给出的X-射线（粉末）衍射图和IR。频谱如图6所示。 2.通过上述任何方法制备的培哚普利将培哚普利转化为培哚普利特丁胺（II），并从选自二甲氧基甲烷，1,2-二甲氧基乙烷的低级脂族醛和酮的N，N-二甲基甲酰胺或二甲基缩醛中结晶。和2,2-二甲氧基丙烷，如下文详述。 2（a）：从培哚普利制备培哚普利所制备的培哚普利特丁胺，如美国专利4,914,24所述，并根据实施例阶段1a至3C中描述的方法精确制备乙酸乙酯培哚普利（I）的erbumine盐。，美国第6至9列。按照方案-I中总结的化学反应，将其悬浮在乙酸乙酯中，向其中逐渐加入叔丁胺。将混合物加热至回流，直至获得澄清溶液，然后热过滤以除去任何悬浮颗粒。此后，将溶液冷却至25℃至30℃，过滤结晶的固体并在40-45℃下真空干燥5-6小时，得到结晶培哚普利特丁胺（II），显示给出的IR光谱值。在图6中，在下文中总结了IR（KBr; cm-1）：2931,1747,1643,1566,1392; DSC热分析图：135℃吸热;并且X射线（粉末0衍射图案总结在表-1和图-1中。培哚普利特丁胺的IR光谱，DSC热分析图和X射线（粉末）衍射图案与根据获得和制备的相同和/或可重叠。 US 4 914 214中描述的方法和从乙酸乙酯中结晶erbumine盐，如表I和图1所示; 2（e）：从培哚普利乙酸乙酯制备和制备培哚普利特丁胺，得到并制备为根据我们的pendinPCT申请No.PCT1IN03 / 00042中描述的metAtod，日期为Februarv 28. 2003 Perindopril（I）完全按照我们在2003年2月28日申请的PCT申请PCT / IN03 / 00042中描述的方法制备，并且按照方案-11中总结的化学方法和如上文第1（b）部分所述，将其悬浮于乙酸乙酯中，其中逐渐加入叔丁胺。将混合物加热至室温。

83.8%

at -15 - 20℃;

第三阶段; 培哚普利特丁胺的制备; 在3ml 2-戊酮中加入0.7ml叔丁胺后，在阶段获得的培哚普利从2-戊酮（30ml）中结晶。将溶液在室温下静置1-2小时并在-15℃下过夜。得到2.33g（83.8％）熔点为120-130℃的白色晶体。

83.2%

at 0 - 30℃; for 0.5 - 2.28333 h; Heating / reflux

实施例-3按照US 4 914 214中公开的方法，从培哚普利制备的2,2-二甲氧基丙烷制备和结晶培哚普利特丁胺（1），并在方案-I中总结;将培哚普利（2g，0.0054摩尔，参考实施例-1中得到的）在25℃下溶于2,2-二甲氧基丙烷（36ml）中。将溶液用0.2KL膜过滤。在12分钟内，在搅拌下向滤液中逐渐加入叔丁胺（0.42g，0.0057摩尔）。加完后，盐开始在10分钟内分离出来。然后将反应混合物回流得到澄清溶液，热过滤，使滤液在1小时25分钟内逐渐冷却至20-25℃，然后进一步冷却至8-12℃并保持在该温度下。 30分钟过滤收集结晶的固体产物，并在40℃下减压干燥5小时，得到2.2g（91.7％）培哚普利特丁胺（II），具有表IV中给出的X-射线（粉末）衍射图。 /图-2和图7中给出的IR光谱。实施例-5按照2003年2月28日公开的PCT申请PCT / IN03 / 00042中公开的方法，从培哚普利得到的2,2-二甲氧基丙烷制备和结晶培哚普利特丁胺（I），并在方案中总结;在25℃下将培哚普利（3g，0.0081摩尔，如实施例1中所得）溶于2,2-二甲氧基丙烷（57ml）中。将溶液用0.2膜过滤。在12分钟内，在搅拌下向滤液中逐渐加入叔丁胺（0.66g，0.009摩尔）。加完后，盐开始在10分钟内分离出来。然后将反应混合物回流得到澄清溶液，热过滤，使滤液在1小时25分钟内逐渐冷却至20-25℃，然后进一步冷却至8-12℃并保持在该温度下。 30分钟过滤收集结晶的固体产物，并在40℃下减压干燥5小时，得到3.0g（83.2％）培哚普利特丁胺（II），具有表中给出的X-射线（粉末）衍射图。 -IV / Fig-2和图7中给出的IR光谱。实施例-7按照我们在2003年7月31日的待审PCT申请PCT / IN03 / 00257中公开的方法，从培哚普利获得的2,2-二甲氧基丙烷制备和结晶培哚普利特丁胺（I），并在方案-IV中总结在25℃下将培哚普利（3g，0.0081摩尔，如实施例-2中所得）溶于2,2-二甲氧基丙烷（57ml）中。将溶液用0.2μl膜过滤。在12分钟内在搅拌下向滤液中逐渐加入叔丁胺（0.66g，0.009摩尔）。加完后，盐开始在10分钟内分离出来。然后将反应混合物回流得到澄清溶液，热过滤，使滤液在1小时25分钟内逐渐冷却至20-25℃，然后进一步冷却至8-12℃并保持在该温度下。 30分钟过滤收集结晶的固体产物，并在40℃下减压干燥5小时，得到3.1g（86％）培哚普利特丁胺（II），具有表IV中给出的X-射线（粉末）衍射图。 /图-2和图7中给出的IR光谱。 2（d）：培哚普利从培哚普利的2,2-二甲氧基丙烷制备和结晶，按照US 4 914中描述的方法制备并按照实施方案1a至3C中描述的方法制备的Perindopril（I）中制备的方法制备。，美国第6至9列。根据方案-I中概述的化学式和如上文在1（a）中所述的化学反应，将其悬浮于2,2-二甲氧基丙烷（代替乙酸乙酯）中，其中逐渐加入叔丁胺。将混合物加热至回流，直至获得澄清溶液，并热过滤以除去任何悬浮颗粒。此后，将溶液冷却至20℃至30℃，然后进一步冷却至0℃至15℃，在相同温度下保持30分钟至1小时，最后过滤结晶的固体并在40℃下干燥。 -45℃，真空下5-6小时，得到结晶培哚普利特丁胺（II），显示IR光谱值，DSC热谱图如下所述IR（KBr; cm-1）：2931,1747,1643,1566,1392; DSC热分析图：135℃吸热;表IV和图2中总结的X射线（粉末）衍射图和培哚普利特丁胺的IR光谱，DSC热分析图和X射线（粉末）衍射图与所获得和制备的相同和/或可重叠。美国描述的方法。如表I和图1中所总结的，从乙酸乙酯中结晶出erbumine盐。 2（f）：从培哚普利的2,2-二甲氧基丙烷制备和结晶培哚普利特丁胺，按照我们的pendin2v PST APulication No.PCT / IN03中描述的metlxod进行制备和预制

79.7%

at -15 - 70℃;

第四阶段; 培哚普利特丁胺的制备; 将阶段ici中获得的培哚普利在60-70℃下溶于乙酸乙酯（25ml）中。向该溶液中加入0.72ml叔丁胺和1g活性炭。将溶液精细过滤，并将培哚普利特丁胺在-15℃下结晶过夜。得到2.38g晶体（79.7％），熔点118-130℃。

72.6%

at 70℃;

第五阶段; 培哚普利特丁胺的制备; 将步骤IV中获得的无定形培哚普利在70℃下溶于甲基环己烷/乙醇（20ml + 2ml）的混合物中，并用0.5g活性炭脱色。向该溶液中加入在3ml甲基环己烷和1ml乙醇中的0.68ml叔丁胺。将一半溶剂在70℃下真空蒸发。在-15℃结晶过夜后，得到2.0g培哚普利特丁胺（理论收率的72.6％）。根据HPLC的纯度约为99-99.5％（面积）。熔点温度为124-135℃。

参考文献：

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[2] Patent: US2006/183920, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 2
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[13] Patent: WO2005/68425, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 20
[14] Patent: WO2005/37788, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 32-33; 35-37 39-40; 52; 53; 54
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[16] Patent: WO2005/68425, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 18-19
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[26] Patent: WO2005/37788, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 38
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[29] Patent: WO2008/114270, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 15
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[31] Patent: WO2009/909, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 16-17
[32] Patent: WO2006/131828, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 8
[33] Patent: WO2006/131828, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[34] Patent: CN104672124, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0145; 0146; 0147; 0148

9. 合成：107133-36-8

N/A

80875-98-5

75-64-9

107133-36-8

产率

合成条件

实验参考步骤

86%

Stage #1: With chloro-trimethyl-silane; triethylamine In dichloromethane at 20 - 25℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at -15℃; for 2 h;

实施例3由乙酸异丙酯（（2S，3aS，7aS）-1 - （（2S）-2 - （（（1S）-1-（乙氧基羰基）丁基）氨基）-1-氧代丙基）八氢-1H制备培哚普利蛋白 - 吲哚-2-羧酸2-甲基丙烷-2-胺盐）;在20-25℃下将三甲基氯硅烷（2.92ml）和三乙胺（3.2ml）加入到二氯甲烷（40ml）中的（2S，3aS，7aS） - 八氢吲哚-2-羧酸（3.72g）中并在37℃搅拌20 - 25°C，两个小时。 2小时后，加入三乙胺（2.77ml），将悬浮液冷却至-15℃，N - （（S）-1-乙氧基丁基）-L-丙氨酰氯盐酸盐（5.5g）在二氯甲烷中的悬浮液（80）将已冷却至-15℃的ml）倒入其中，并在-15℃下继续搅拌2小时。将反应溶液加热至0℃，滤出沉淀的三乙胺盐酸盐，用二氯甲烷（10ml），水（33ml）洗涤，其中NaOH（0.8g）已溶解，加入滤液中，用20％NaOH溶液将pH调节至4.2。分离有机相，水层用二氯甲烷（2×20ml）洗涤。蒸发合并的二氯甲烷层，将残余物溶于乙酸异丙酯（125ml）中，滤出未溶解的部分，向滤液中加入叔丁胺（2.2ml）。将沉淀的晶体溶解在溶液的沸点，将澄清溶液冷却至10-20℃并继续搅拌2小时。 2小时后，滤出沉淀的晶体，用乙酸异丙酯（15ml）洗涤并在35-40℃下在空气干燥器中干燥。得到纯度超过99％的培哚普利erbumin（7.65g; 86％），各个杂质各自不超过0.1％。

80%

Stage #1: With chloro-trimethyl-silane; triethylamine In dichloromethane at 20 - 25℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at -15℃; for 2 h;

实施例2培哚普利erbumin（（2S，3aS，7aS）-1 - （（2S）-2-（（（1S）-1-（乙氧基羰基）丁基）氨基）-1-氧代丙基）八氢-1H-吲哚 - 的制备2-羧酸2-甲基丙烷-2-胺盐）;在20-25℃下将三甲基氯硅烷（2.86ml）和三乙胺（3.08ml）加入到二氯甲烷（60ml）中的（2S，3aS，7aS） - 八氢吲哚-2-羧酸（3.72g）中并在20℃下搅拌。 25°C两小时。 2小时后，加入三乙胺（2.8ml），将悬浮液冷却至-15℃，N - （（S）-1-乙氧基丁基）-L-丙氨酰氯盐酸盐（5.5g）在二氯甲烷中的悬浮液（60）将已冷却至-15℃的ml）倒入其中，并在-15℃下继续搅拌2小时。将反应溶液加热至0℃，加入含有溶解的NaOH（0.8g）的盐水（25ml），并用20％NaOH溶液将pH调节至4.2。分离有机相，水层再次用二氯甲烷（20ml）洗涤。蒸发合并的二氯甲烷层，将残余物溶于乙酸乙酯（100ml）中，滤出未溶解的部分，向滤液中加入叔丁胺（2.2ml）。将沉淀的晶体溶解在溶液的沸点，将澄清溶液冷却至10-20℃并继续搅拌2小时。 2小时后，滤出沉淀的晶体，用乙酸乙酯（12ml）洗涤，并在空气干燥器中于35-40℃干燥。培哚普利。得到纯度超过99％的形式的白蛋白（7.1g; 80％），各个杂质各自不超过0.1％。

78%

Stage #1: With chloro-trimethyl-silane; triethylamine In dichloromethane at 20 - 25℃; for 2 h;
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at -15℃; for 2 h;

实施例由N，N-二甲基甲酰胺（（2S，3aS，7aS）-1 - （（2S）-2 - （（（1S）-1-（乙氧基羰基）丁基）氨基）-1-氧代丙基）八氢制备培哚普利蛋白的实施例-1H-吲哚-2-羧酸2-甲基丙烷-2-胺盐）;在20-25℃下将三甲基氯硅烷（2.92ml）和三乙胺（3.2ml）加入到二氯甲烷（40ml）中的（2S，3aS，7aS） - 八氢吲哚-2-羧酸（3.77g）中并在20℃下搅拌。 25°C两小时。 2小时后，加入三乙胺（2.77ml），将悬浮液冷却至-15℃，N - （（S）-1-乙氧基丁基）-L-丙氨酰氯盐酸盐（5.5g）在二氯甲烷中的悬浮液（40）将已冷却至-15℃的ml）倒入其中，并在-15℃下继续搅拌2小时。将反应溶液加热至0℃，滤出沉淀的三乙胺盐酸盐，用二氯甲烷（10ml），水（33ml）洗涤，其中NaOH（0.8g）已溶解，加入滤液中，用20％NaOH溶液将pH调节至4.2。分离有机相，水层用二氯甲烷（2×20ml）洗涤。蒸发合并的二氯甲烷层，将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺（90ml）中。滤除未溶解的部分，向滤液中加入叔丁胺（2.2ml）。将沉淀的晶体在80℃下溶解，将澄清溶液冷却至10-20℃并继续搅拌2小时。 2小时后，滤出沉淀的晶体，用N，N-二甲基甲酰胺（9ml）洗涤，并在35-40℃下在空气干燥器中干燥。得到纯度超过99％的培哚普利erbumin（6.9g; 78％），各个杂质各自不超过0.1％。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/113500, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 10-11
[2] Patent: WO2005/113500, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 9-10
[3] Patent: WO2005/113500, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12

10. 合成：107133-36-8

N/A

75-64-9

107133-36-8

参考文献：

[1] Patent: EP1679072, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 8

11. 合成：107133-36-8

200423-22-9

869877-95-2

75-64-9

107133-36-8

参考文献：

[1] Patent: US2006/211867, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 4

12. 合成：107133-36-8

869877-95-2

80875-98-5

75-64-9

107133-36-8

参考文献：

[1] Patent: US2006/211867, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 3-4

13. 合成：107133-36-8

N/A

75-64-9

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参考文献：

[1] Patent: WO2006/97941, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 10-11
[2] Patent: WO2006/97941, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11; 12

14. 合成：107133-36-8

N/A

75-64-9

107133-36-8

参考文献：

[1] Patent: EP1679072, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 9-10

15. 合成：107133-36-8

N/A

75-64-9

107133-36-8

参考文献：

[1] Patent: EP1679072, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 8
[2] Patent: EP1679072, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 8

16. 合成：107133-36-8