2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)苯并[d]咪唑-1-ide 钠盐

CAS号：117976-90-6

CAS号117976-90-6, 是6并5芳杂并环类化合物, 分子量为381.42, 分子式C18H20N3NaO3S, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供117976-90-6批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)苯并[d]咪唑-1-ide 钠盐 (请以英文为准,中文仅做参考)

Sodium 2-(((4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)benzo[d]imidazol-1-ide , Rabeprazole Sodium Salt

货号：BD150186 Sodium 2-(((4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)benzo[d]imidazol-1-ide 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	Sodium 2-(((4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)benzo[d]imidazol-1-ide , Rabeprazole Sodium Salt
中文名称 :	2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)苯并[d]咪唑-1-ide 钠盐(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	117976-90-6
分子式 :	C₁₈H₂₀N₃NaO₃S
线性分子式 :	-
分子量 :	381.42
MDL NO :	MFCD02092688
沸点 :	-
Pubchem ID :	14720269
InChIKey :	KRCQSTCYZUOBHN-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD150186

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	26
Num. arom. heavy atoms	15
Fraction Csp3	0.33
Num. rotatable bonds	8
Num. H-bond acceptors	6.0
Num. H-bond donors	0.0
Molar Refractivity	96.72
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	93.41 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	-11.51
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	2.1
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	3.33
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	0.88
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	3.29
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	-0.38

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-3.43
Solubility	0.143 mg/ml ; 0.000374 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-3.69
Solubility	0.0775 mg/ml ; 0.000203 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-6.9
Solubility	0.0000478 mg/ml ; 0.000000125 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Poorly soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	No
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	Yes
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-7.14 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	2.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	3.7

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~18 ►

1. 合成：117976-90-6

N/A

117976-90-6

产率

合成条件

实验步骤

91%

Stage #1: With 2,3-dimethyl-2,3-diaminobutane; sodium methylate In methanol at 50℃; for 10 h;
Stage #2: With acetic acid; sodium sulfite In methanol; water at 20℃;
Stage #3: With sodium hydroxide; water In ethyl acetate at 20℃; for 24 h;

实施例3 2 - {[3-甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基} -1H-苯并咪唑（I）（雷贝拉唑钠盐）向装有回流冷凝器的3颈圆底烧瓶中，温度计和磁搅拌，氮气气氛下，被加载与2- [4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（中间体II）（45.0克; 111毫摩尔），甲醇（270毫升），在甲醇中的甲醇钠30percent（20.1克），四甲基乙二胺（77克; 666毫摩尔）和将RuCl 3水合物（40percent w / w的钌; 1.2克; 5.5毫摩尔）。将反应混合物加热至50℃持续10小时，然后通过HPLC分析（溶液中95％收率）。将混合物冷却至室温，浓缩至一半体积并用500ml水稀释。将形成的沉淀物通过硅藻土过滤。将pH值首先用乙酸调节至6-7，然后用亚硫酸钠调节，并将混合物用乙酸乙酯（300ml）萃取。向混合物中加入50％氢氧化钠水溶液（440mg; 111mmol），在室温下搅拌24小时。标题产物结晶为多晶型1，在EP 1 674 463中公开，纯度高于99.7％（产率91％）。

70%

With morpholine In ethanol at 50℃; for 8 h;

实施例1 2 - {[3-甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基} -1H-苯并咪唑（I）（雷贝拉唑钠盐）一种装有回流冷凝器的三颈圆底烧瓶温度计和磁力搅拌，在氮气氛下，加入2- [4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基 - 甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐（中间体II）（1.0） g; 2.5mmol），无水乙醇（20ml），吗啉（100mg; 1.1mmol）和RuCl3水合物（40％w / w Ru; 25mg; 0.1mmol）。将反应混合物加热至50℃，保持8小时，然后冷却至室温，通过硅藻土过滤。浓缩后，得到标题产物。产量：约70％。 1H NMR（DMSO-d6）：1.98（2H，m）; 2.16（3H，s）; 3.52（3H，s）; 3.49（2H，t）; 4.10（2H，t）; 4.47和4.71（2H，dd）; 6.93（3H，m）; 7.49（2H，m）; 8.28（1H，d）。 13C NMR（DMSO-d6）：10.78;28.67;57.95;59.9264.98;68.32;106.00;117.18;118.74;121.76;145.80;147.97;152.13;161.55;162.66。

70%

at 50℃; for 8 h;

实施例1 2 - {[3-甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基} -1H-苯并咪唑（I）（雷贝拉唑钠盐）一种装有回流冷凝器的三颈圆底烧瓶温度计和磁力搅拌，在氮气氛下，加入2- [4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基 - 甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐（中间体II）（1.0） g; 2.5mmol），无水乙醇（20ml），吗啉（100mg; 1.1mmol）和RuCl3水合物（40％w / w Ru; 25mg; 0.1mmol）。将反应混合物加热至50℃保持8小时，然后冷却至室温并通过硅藻土过滤。浓缩后，得到标题产物。产量：约70％。 1H NMR（DMSO-d6）：1.98（2H，m）; 2.16（3H，s）; 3.52（3H，s）; 3.49（2H，t）; 4.10（2H，t）; 4.47和4.71（2H，dd）; 6.93（3H，m）; 7.49（2H，m）; 8.28（1 H，d）。 13C NMR（DMSO-d6）：10.78;28.67;57.95;59.9264.98;68.32;106.00;117.18;118.74;121.76;145.80;147.97;152.13;161.55;162.66。

40%

With triethyl phosphite In ethanol at 50℃; for 2 h;

实施例2 2 - {[3-甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基} -1H-苯并咪唑（I）（雷贝拉唑钠盐）装有回流冷凝器的三颈圆底烧瓶温度计和磁力搅拌，在氮气氛下，加入2- [4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基 - 甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐（中间体II）（1.0） g; 2.5毫摩尔），无水乙醇（20毫升），亚磷酸三乙酯（460毫克; 2.75毫摩尔）和Cl 2 MoO 2 * 2 DMF（43毫克; 0.12毫摩尔）。将混合物加热至50℃保持2小时，冷却并通过Celite过滤。浓缩后，得到标题产物。产量：约40％。

40%

With triethyl phosphite In ethanol at 50℃; for 2 h;

参考文献：

[1] Patent: US2009/76277, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 5-6
[2] Patent: US2009/76277, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[3] Patent: EP1921075, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 7
[4] Patent: US2009/76277, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[5] Patent: EP1921075, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 8

2. 合成：117976-90-6

117976-89-3

117976-90-6

产率

合成条件

实验步骤

100%

With sodium hydroxide In ethanol

实施例2将乙醇（30ml）加入到氢氧化钠（2.25g（55.1mmol））中，并进行溶解。然后将2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（20.0g（55.6mmol））加入乙醇溶液中，确认溶解后，二异丙基缓慢加入乙醚（2000ml），沉淀得到2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐（22.8g）（收率100％）。实施例3将乙醇（22.5ml）加入到氢氧化钠（1.65g（41.3mmol））中，并进行溶解。然后将2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（15.0g（41.7mmol））加入乙醇溶液中，确认溶解后，叔缓慢加入叔丁基甲基醚（160ml），通过沉淀得到2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐（15.9g）（产量100％）。

100%

With sodium hydroxide In water

参考例17;将氢氧化钠（0.557g）溶解在离子交换水（5ml）中。然后将2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（4.96g）加入溶液中，确认溶解后，进行冷冻干燥。使用瓶型冷冻干燥机22小时，从而定量地得到2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] 1H-苯并咪唑钠盐;参考例18;将氢氧化钠（0.560g）溶解在离子交换水（10ml）中。然后将2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（4.98g）加入溶液中，确认溶解后，冷冻干燥22小时。小时使用瓶型冷冻干燥机，定量得到2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐;参考例19;将氢氧化钠（0.507g）溶于离子交换水（15ml）中。然后将2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（4.50g）加入溶液中，确认溶解后，进行冷冻干燥。使用瓶型冷冻干燥机22小时，从而定量地得到2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐;参考例20;将氢氧化钠（0.506g）溶解在离子交换水（25ml）中。然后将2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（4.50g）加入溶液中，确认溶解后，进行冷冻干燥。使用瓶型冷冻干燥机22小时，从而定量地得到2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐;参考例21;将氢氧化钠（0.556g）溶解在离子交换水（10ml）中。然后将2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（5.00g）加入溶液中，确认溶解后，将溶液加入溶液中。进行托盘式冷冻干燥器和冷冻干燥，从而定量地获得2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐。此处，托盘温度升至25°C。

98%

With sodium carbonate; 2-fluoro-3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine In ethanol at 35 - 40℃; for 2 h;

实施例2：在乙醇（2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶：乙醇1：1）中加入500ml 2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶和30g雷贝拉唑，调节温度36℃; 向反应混合物中加入2g无水碳酸钠，用1g无水硫酸钠干燥，在pH9.0下测定反应溶液，保持温度在35℃-40℃，搅拌反应2小时。加入1g活性炭，0.5小时脱色，抽滤，加入400ml正己烷，在36℃下搅拌反应2小时，抽滤，滤饼用适量正己烷洗涤。干燥，得32.3g白色粉末，收率98.00％，纯度99.9％。

97%

With sodium hydroxide In water at 4 - 5℃;

将氢氧化钠（5.62g）溶解在DM水（200ml）中并冷却至[4-5℃]。加入雷贝拉唑（50g）并搅拌混合物，得到澄清溶液。将溶液用2g碳DC-烯醇在[5-10℃]处理30分钟。过滤除去碳，用DM水（2×25ml）洗涤残余物。内容使用标准方法[LYOPHILIZED]。获得雷贝拉唑钠，为白色粉末。

94.9%

With sodium hydroxide In methanol at 25 - 35℃;

将2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（按照参考例1得到）（50.0克，0.139摩尔）溶解在混合物中加入氢氧化钠（7.5克，0.187摩尔）和甲醇（100.0毫升），并将溶液在环境温度25-35℃下搅拌。将反应溶液通过高流速过滤并用甲醇（50.0ml）洗涤。然后，在减压下蒸馏出滤液的溶剂。将反应物料冷却至环境温度，然后将石油醚（400.0ml）加入剩余物质中，然后在25-30℃下搅拌约1-2小时。过滤沉淀的固体，用石油醚（100.0ml）洗涤，在50-60℃下干燥12小时，得到所需的无定形雷贝拉唑钠（重量：50.4克，94.9％）。

94.9%

With sodium hydroxide In methanol at 25 - 35℃; for 1 h;

将2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（通过参考例1获得）（50.0克，0.139摩尔）溶解在混合物中氢氧化钠（7.5克，0.187摩尔）和甲醇（100.0毫升），将所得溶液在环境温度25-35℃下搅拌约1小时。通过高流速过滤反应溶液并用甲醇（50.0ml）洗涤。然后在减压下蒸馏出滤液的溶剂。将反应物质冷却至环境温度，向其中加入甲苯（200.0ml）。然后将残余物质回流约2-6小时。冷却反应溶液后，过滤沉淀的固体，用甲苯（100.0ml）洗涤并在90-100℃下干燥12小时，得到所需形式的吡拉唑钠Z（重量：50.4克，94.9％）。

94.9%

With sodium hydroxide In methanol at 25 - 35℃;

将2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（通过参考例1获得）（50.0克，0.139摩尔）溶解在混合物中氢氧化钠（7.5克，0.187摩尔）和甲醇（100.0毫升）并在环境温度25-35℃下搅拌。通过高流速过滤反应溶液并用甲醇（50-0ml）洗涤。然后在减压下蒸馏出滤液的溶剂。将反应物质冷却至环境温度。将二氯甲烷（100.0ml）加入到反应混合物中，然后蒸馏除去痕量的甲醇。然后将二氯甲烷（50.0ml）和石油醚（100.0ml）加入剩余物质中，然后在25-30℃下搅拌约6-8小时。向反应混合物中加入另外的石油醚（150ml），将其在25-30℃下搅拌1-2小时。过滤沉淀的固体，用石油醚（100.0ml）洗涤，在50-60℃下干燥12小时，得到所需的雷贝拉唑钠形式X（重量：50.4克，94.9％）。

94.9%

With sodium hydroxide In methanol at 25 - 35℃; for 1 h;

将2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（通过参考例1获得）（50.0克，0.139摩尔）溶解在混合物中氢氧化钠（7.5克，0.187摩尔）和甲醇（100.0毫升），将所得溶液在环境温度25-35℃下搅拌约1小时。通过高流速过滤反应溶液并用甲醇（50.0ml）洗涤。然后在减压下蒸馏出滤液的溶剂。将反应物质冷却至环境温度，向其中加入甲苯（200.0ml）。然后将残余物质回流约2-6小时。冷却反应溶液后，过滤沉淀的固体，用甲苯（100.0ml）洗涤并在90-100℃下干燥12小时，得到所需的雷贝拉唑钠形式Z（重量：50.4克，94.9％）。

94.9%

Stage #1: With sodium hydroxide In methanol at 20℃;
Stage #2: at 25 - 30℃; for 6 - 8 h;

例1;制备结晶形式-R的雷贝拉唑2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（按参考实施例获得）（50.0克，将0.139摩尔）溶解在氢氧化钠（7.5克，0.187摩尔）和甲醇（100.0毫升）的混合物中并在环境温度下搅拌。将反应溶液通过高流速过滤并用甲醇（50.0ml）洗涤。在高真空下蒸馏出滤液中的甲醇。将反应物料冷却至环境温度，然后加入二氯甲烷（100.0ml），同时蒸馏除去痕量甲醇。然后将二氯甲烷（50.0ml）和石油醚（100.0ml）加入剩余物质中，然后在25-30℃下搅拌约6-8小时。得到的固体用石油醚（150ml）进一步稀释，在25-30℃下搅拌约6-8小时。过滤沉淀的固体，用石油醚（100.0ml）洗涤，在50-60℃下干燥12小时，得到所需的Rabeprazole钠形式X（重量：50.4克，94.9％）。上述实施例中得到的雷贝拉唑钠形式X的X射线衍射图，差示扫描量热法热分析图分别按照图1和2。

94%

at 20 - 30℃; Inert atmosphere

在室温和氮气氛下，将1.73g（0.075mol）金属钠溶解在120ml甲醇中。在室温下向该溶液中加入27g（0.075mol）2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基）]甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑。将所得混合物搅拌15分钟，得到澄清溶液。将澄清的反应物料在30℃下搅拌1小时。加入2.7g活性炭，搅拌1小时（30 +/- 20℃）。过滤反应混合物，将澄清的滤液减压浓缩，得到29g粗标题化合物。在氮气氛下，从87ml二氯甲烷和290ml叔丁基甲基醚的混合物中结晶出上述粗固体，得到27g（94％）标题化合物。

93%

With sodium hydroxide In methanol at 20℃; for 1 h;

在1L三颈烧瓶中加入4g（0.1mol）在100ml氢氧化钠的甲醇溶液中，然后加入36g雷贝拉唑（0.1mol），在室温下搅拌反应1小时，得到澄清溶液。过滤并旋转滤液旋转粗产物。室温使用150ml将粗产物溶解在二氯甲烷中，然后缓慢滴加400ml正庚烷，溶液逐渐变混浊，然后在室温下搅拌1h后再搅拌用抽吸过滤，滤饼用正庚烷烷氧基滤饼在真空烘箱中冲洗，40-45鼓风干燥12h，称重，得到雷贝拉唑钠，成品35.62g（0.093mol），收率93％。

91.1%

With sodium hydroxide In methanol at 25 - 35℃;

将2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（按照参考例1得到）（750.0克，2.089摩尔）溶解在混合物中加入氢氧化钠（112.5克，2.8125摩尔）和甲醇（1500.0毫升），并将所得溶液在环境温度25-35℃下搅拌。通过高流速过滤反应溶液并用甲醇（750.0ml）洗涤。在减压下完全蒸馏出滤液的溶剂。将反应物质冷却至环境温度，并将二氯甲烷（1500.0ml）加入到反应物料中。再次蒸馏除去溶剂以除去痕量的甲醇。将反应物质冷却至环境温度，并将正丁醇（375.0ml）和叔丁基甲基醚（6.0L）加入到残余物质中，将其在25-30℃下搅拌6-8小时。将反应混合物进一步冷却至5-15℃，然后再搅拌3-5小时。然后将沉淀的固体过滤并用叔丁基甲基醚（1500.0ml）洗涤并在50-60℃下干燥7小时，得到所需的雷贝拉唑钠晶型Y（重量：725.0克，91.1％）。

91.1%

With sodium hydroxide In methanol at 25 - 35℃; for 1 h;

将2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（按照参考例1得到）（50.0克，0.139摩尔）溶解在混合物中加入氢氧化钠（7.5克，0.187摩尔）和甲醇（100.0毫升），在环境温度25-35℃下搅拌溶液。将反应溶液通过高压过滤并用甲醇（50.0毫升）洗涤。然后，在减压下蒸馏出滤液的溶剂。将反应物料冷却至环境温度，然后将石油醚（400.0ml）加入剩余物质中，然后在25-30℃下搅拌约1-2小时。过滤沉淀的固体，用石油醚（100.0ml）洗涤，在50-60℃下干燥12小时，得到所需的无定形雷贝拉唑钠（重量：50.4克，94.9％）。参考实施例3制备结晶形式X的2 - [[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠（雷贝拉唑钠）[0053]将2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（通过参考例1获得）（50.0克，0.139摩尔）溶解在混合物中氢氧化钠（7.5克，0.187摩尔）和甲醇（100.0毫升）并在环境温度25-35℃下搅拌。通过高流速过滤反应溶液并用甲醇（50.0毫升）洗涤。然后在减压下蒸馏出滤液的溶剂。将反应物质冷却至环境温度。将二氯甲烷（100.0ml）加入到反应混合物中，然后蒸馏除去痕量的甲醇。然后将二氯甲烷（50.0ml）和石油醚（100.0ml）加入到残余物质中，然后在25-30℃下搅拌约6-8小时。将另外的石油醚（150ml）加入到反应混合物中，将其在25-30℃下搅拌1-2小时。过滤沉淀的固体，用石油醚（100.0ml）洗涤，在50-60℃下干燥12小时，得到所需的雷贝拉唑钠形式X（重量：50.4克，94.9％）。参考实施例4制备结晶形式-Y的2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠（雷贝拉唑钠）[0055]将2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（按照参考例1得到）（750.0克，2.089摩尔）溶解于氢氧化钠（112.5克，2.8125摩尔）和甲醇（1500.0毫升）的混合物，所得溶液在环境温度25-35℃下搅拌。反应溶液通过高压过滤并用甲醇（750.0毫升）洗涤。。在减压下完全蒸馏出滤液的溶剂。将反应物质冷却至环境温度，并将二氯甲烷（1500.0ml）加入到反应物料中。再次蒸馏除去溶剂以除去痕量的甲醇。将反应物质冷却至环境温度，并将正丁醇（375.0ml）和叔丁基甲基醚（6.0L）加入到残余物质中，将其在25-30℃下搅拌6-8小时。将反应混合物进一步冷却至5-15℃，然后再搅拌3-5小时。然后将沉淀的固体过滤并用叔丁基甲基醚（1500.0ml）洗涤并在50-60℃下干燥7小时，得到所需的雷贝拉唑钠晶型Y（重量：725.0克，91.1％）。

91.1%

Stage #1: With sodium hydroxide In methanol at 20℃;
Stage #2: at 5 - 30℃; for 9 - 13 h;

例2;制备结晶形式-R的雷贝拉唑2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（按参考实施例获得）（750.0克，将2.089摩尔）溶于氢氧化钠（112.5克，2.8125摩尔）和甲醇（1500.0毫升）的混合物中并在环境温度下搅拌。将反应溶液通过高流速过滤并用甲醇（750.0ml）洗涤。在高真空下蒸馏出滤液中的甲醇。将反应物料冷却至环境温度，然后加入二氯甲烷（1500.0ml），同时蒸馏除去痕量甲醇。将反应物质冷却至环境温度，并将正丁醇（375.0ml）和叔丁基甲基醚（6.0升）加入到残余物质中，将其在25-30℃下搅拌6-8小时。将反应混合物进一步冷却至5-15℃，然后再搅拌3-5小时。过滤得到的固体，用叔丁基甲基醚（1500.0ml）洗涤，在50-60℃下干燥7小时，得到所需的雷贝拉唑钠晶型Y（重量：725.0克，91.1％）。在该实施例中获得的雷贝拉唑钠形式Y的X射线衍射图，差示扫描量热法热分析图分别根据图3和4。

90.3%

With sodium hydroxide In methanol

实施例1将2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（4.97g（13.8mmol））溶解在甲醇（5ml）中。然后将氢氧化钠（0.559g（13.7mmol））加入甲醇溶液中，确认溶解后，缓慢加入二丙醚（500ml），得到2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3- 通过沉淀获得甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐（4.77g）（产率90.3％）。

90%

Stage #1: Heating / reflux
Stage #2: at 30℃; for 1 h;

实施例-1无定形雷贝拉唑钠的制备将3.03g新鲜切割的干净的金属钠溶于500ml叔丁醇中。在氮气氛下通过回流得到丁醇，得到澄清溶液，将其冷却至约25-30℃。在约30℃下向其中加入雷贝拉唑（50克）并搅拌约1小时，得到橙棕色溶液。用约2.5克活性炭处理反应物料，并在27-30℃下搅拌约1小时。使用hyio床过滤反应物质，并用约50ml叔丁基滤洗。丁醇。将过滤的溶液在40-50℃下真空蒸馏以除去叔丁醇，施加高真空约30分钟以除去痕量的沥青。丁醇。向粘性物质中加入750ml二异丙醚，并在氮气下在27-30℃下搅拌约1小时。得到灰白色无定形雷贝拉唑钠盐粉末，将其在氮气下过滤并用50ml二异丙醚洗涤。将产物在65-70℃下真空干燥约48小时，得到无定形雷贝拉唑钠。重量。雷贝拉唑钠= 47克·百分比产率= 90％纯度> ICF为99％的水。 <4％

90%

Stage #1: Heating / reflux
Stage #2: at 30℃; for 1 h;

83%

With sodium hydroxide In water

实施例1：使用乙酸乙酯作为溶剂分离雷贝拉唑钠：将雷贝拉唑（50gm）溶于氢氧化钠（5.39g）的软化水（162.5ml）溶液中。将溶液用二氯甲烷（100ml）萃取两次。然后将水层用中性活性炭（1克）在28至35℃下处理30分钟。过滤除去碳，残余物用软化水（12.5ml）洗涤。将乙醇（50ml）加入澄清的滤液中。将溶液在40-45℃下真空浓缩至浓稠物质。将浓稠的物质溶解在乙醇（100ml）中，并在40-45℃下真空浓缩至浓稠物质。然后将残余物溶于乙酸乙酯（100ml）中，并将溶液在真空下浓缩成稠的油状物质。将由此获得的残余物溶于乙酸乙酯（100ml）中，并在20至30分钟内将溶液缓慢加入二异丙醚（500ml）中。将由此获得的浆料在28至35℃下搅拌60分钟。过滤固体并用二异丙醚洗涤。然后将固体在45-50℃下干燥，得到雷贝拉唑钠，为白色无定形固体（产物的粉末X射线衍射未显示任何尖峰，仅显示基线），平均粒径为10至10为50μm。产量：45克（85％），测定：99.5％（HPLC）。 IR光谱（KBr，cm -1）：3382,2927,1583,1462,1384,1298,1269,1190,1157,1093,1018,745.H NMR谱[200M Hz，CD3OD]δ（ppm）：8.23 - 8.25（IH，d，ArH）; 7.57 - 7.62（2H，m，ArH）; 7.0 - 7.09（2H，m，ArH）; 6.87 - 6.90（IH，d，ArH）; 4.57-4.63（2H，d，O = S-CH2-Ar）; 4.0-4.1（2H，t，-O-CH2-CH2-）; 3.49 - 3.55（2H，t，-CH2-O-CH3）; 3.31（3H，s，-OCH3）; 2.1（3H，s，Ar-CH3）; 1.96-2.0（2H，t，-CH2-CH2-CH2-）。实施例2：使用二氯甲烷作为溶剂分离雷贝拉唑钠：将雷贝拉唑（50gm）溶于氢氧化钠（5.4g）的软化水（150ml）溶液中。将溶液用二氯甲烷（100ml）萃取两次。然后将水层用中性活性炭（1克）在28至35℃下处理30分钟。过滤除去碳，残余物用EPO软化水（12.5ml）洗涤。将乙醇（50ml）加入澄清的滤液中。将溶液在40-45℃下真空浓缩至浓稠物质。将浓稠的物质溶解在乙醇（100ml）中，并在40-45℃下真空浓缩至浓稠物质。然后将残余物溶于二氯甲烷（150ml）中，并将溶液通过0.5微米滤垫过滤。将由此获得的澄清溶液在20至30分钟内缓慢加入到二异丙醚（500ml）中。将由此获得的浆料在28至35°搅拌30分钟。过滤固体并用二异丙醚洗涤。然后将固体在45-50℃下干燥，得到作为白色无定形固体的雷贝拉唑钠（从产物的粉末X射线衍射中可见），平均粒径为15-55μm。产量：44克（83％），含量：99.5％（HPLC）

72%

With sodium hydroxide In hexane; dichloromethane at 10 - 20℃; for 4 h;

10 - （（0.029mol）2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]硫代] -1H-苯并咪唑（缩合物）的溶液加入100ml甲苯，0.2g纯化水，8.1g（+） - 酒石酸L-二乙酯，4.5g四异丙醇钛，52-55℃保持1小时;冷却至25℃，加入3.4g N，N-二异丙基乙胺，4.5g过氧化氢异丙苯， 25-30°C反应2 h。氧化反应后，用2.5％氢氧化钠溶液萃取2次，每次60ml，加氢氧化钠溶液，加入lg藻类和lg活性炭脱色，滤液用饱和氯化铵溶液洗至ρΗ= 9.7，控制温度10-20℃，白色固体沉淀，过滤后1小时结晶。得到16g右旋葡聚糖右美拉唑（干燥8g（0.022mol 1））。120ml二氯甲烷和300ml将正己烷混合，搅拌下加入0.88g（0.022mol）氢氧化钠固体，控制温度为10-20℃，加入dextror将奥硝唑湿润至上述混合物，加入完毕，继续控制温度10-20°C 4h。完成反应，过滤，洗涤，在60℃下真空干燥，并将地塞米松溶解在7.2g钠中，产率：72％纯度：99.81％，砜：0.01％。

64.94%

With sodium hydroxide In methanolCooling with ice

将39.76g雷贝拉唑溶解在80ml甲醇中，并在冰冷却下滴加氢氧化钠在80ml甲醇中的溶液。加完后，将混合物在室温下搅拌2小时。干燥甲醇，重41.59克。用甲基叔丁基醚和正丁醇重结晶，室温结晶，冰浴，过滤。取样测定含量，亚砜含量为99.89％，砜含量为0.07％。将混合物真空干燥，称重27.42g，产率64.94％。拉贝拉唑钠盐NMR谱图如图1所示，热重分析表明该产品含有1.0结晶水（图2））。

参考文献：

[1] Patent: US2007/225502, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[2] Patent: US2007/225502, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 8-9
[3] Patent: CN104119315, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0021; 0022
[4] Patent: WO2003/101452, 2003, A1. Location in patent: Page 2
[5] Organic Process Research and Development, 2009, vol. 13, # 5, p. 896 - 899
[6] Patent: EP1452533, 2004, A1. Location in patent: Page 8
[7] Patent: EP1452533, 2004, A1. Location in patent: Page 9
[8] Patent: EP1452533, 2004, A1. Location in patent: Page 8-9
[9] Patent: US2004/180935, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[10] Patent: WO2003/82858, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 12-13
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[12] Patent: CN106674198, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0026-0027
[13] Patent: EP1452533, 2004, A1. Location in patent: Page 9
[14] Patent: US2004/180935, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 6-7
[15] Patent: WO2003/82858, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 13
[16] Patent: US2007/225502, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5
[17] Patent: WO2008/35192, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 5
[18] Patent: WO2008/35192, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 5
[19] Patent: WO2006/120701, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 5; 6
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[21] Patent: CN106317019, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0077; 0078; 0079; 0080
[22] Patent: EP1818331, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[23] Patent: WO2008/17020, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 23-24
[24] Synthetic Communications, 2009, vol. 39, # 2, p. 278 - 290
[25] Patent: WO2009/133572, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 7
[26] Patent: WO2010/6904, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 19
[27] Patent: WO2010/4571, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 3-4
[28] Patent: EP1921075, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 8
[29] Patent: WO2011/4281, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 4; 5
[30] Patent: WO2012/146643, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 14; 15
[31] Patent: WO2014/91450, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17
[32] Patent: WO2008/155780, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 11
[33] Patent: WO2008/155780, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 12

3. 合成：117976-90-6

117977-21-6

117976-90-6

参考文献：

[1] Patent: WO2004/63188, 2004, A1. Location in patent: Page 13
[2] Patent: WO2006/117802, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 9-10
[3] Patent: WO2013/108068, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 20; 21
[4] Patent: WO2014/91450, 2014, A1
[5] Patent: CN103232437, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0033-0036

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摩尔计算器

浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：117976-90-6

N/A

117976-90-6

产率

合成条件

实验参考步骤

91%

70%

With morpholine In ethanol at 50℃; for 8 h;

70%

at 50℃; for 8 h;

实施例1 2 - {[3-甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基} -1H-苯并咪唑（I）（雷贝拉唑钠盐）一种装有回流冷凝器的三颈圆底烧瓶温度计和磁力搅拌，在氮气氛下，加入2- [4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基 - 甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐（中间体II）（1.0） g; 2.5mmol），无水乙醇（20ml），吗啉（100mg; 1.1mmol）和RuCl3水合物（40％w / w Ru; 25mg; 0.1mmol）。将反应混合物加热至50℃保持8小时，然后冷却至室温并通过硅藻土过滤。浓缩后，得到标题产物。产量：约70％。 1H NMR（DMSO-d6）：1.98（2H，m）; 2.16（3H，s）; 3.52（3H，s）; 3.49（2H，t）; 4.10（2H，t）; 4.47和4.71（2H，dd）; 6.93（3H，m）; 7.49（2H，m）; 8.28（1 H，d）。 13C NMR（DMSO-d6）：10.78;28.67;57.95;59.9264.98;68.32;106.00;117.18;118.74;121.76;145.80;147.97;152.13;161.55;162.66。

40%

With triethyl phosphite In ethanol at 50℃; for 2 h;

40%

With triethyl phosphite In ethanol at 50℃; for 2 h;

参考文献：

2. 合成：117976-90-6

117976-89-3

117976-90-6

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

With sodium hydroxide In ethanol

100%

With sodium hydroxide In water

98%

With sodium carbonate; 2-fluoro-3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine In ethanol at 35 - 40℃; for 2 h;

97%

With sodium hydroxide In water at 4 - 5℃;

94.9%

With sodium hydroxide In methanol at 25 - 35℃;

94.9%

With sodium hydroxide In methanol at 25 - 35℃; for 1 h;

94.9%

With sodium hydroxide In methanol at 25 - 35℃;

94.9%

With sodium hydroxide In methanol at 25 - 35℃; for 1 h;

将2 - [[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基] - 甲基]亚磺酰基] -1H-苯并咪唑（通过参考例1获得）（50.0克，0.139摩尔）溶解在混合物中氢氧化钠（7.5克，0.187摩尔）和甲醇（100.0毫升），将所得溶液在环境温度25-35℃下搅拌约1小时。通过高流速过滤反应溶液并用甲醇（50.0ml）洗涤。然后在减压下蒸馏出滤液的溶剂。将反应物质冷却至环境温度，向其中加入甲苯（200.0ml）。然后将残余物质回流约2-6小时。冷却反应溶液后，过滤沉淀的固体，用甲苯（100.0ml）洗涤并在90-100℃下干燥12小时，得到所需的雷贝拉唑钠形式Z（重量：50.4克，94.9％）。

94.9%

Stage #1: With sodium hydroxide In methanol at 20℃;
Stage #2: at 25 - 30℃; for 6 - 8 h;

94%

at 20 - 30℃; Inert atmosphere

93%

With sodium hydroxide In methanol at 20℃; for 1 h;

91.1%

With sodium hydroxide In methanol at 25 - 35℃;

91.1%

With sodium hydroxide In methanol at 25 - 35℃; for 1 h;

91.1%

Stage #1: With sodium hydroxide In methanol at 20℃;
Stage #2: at 5 - 30℃; for 9 - 13 h;

90.3%

With sodium hydroxide In methanol

90%

Stage #1: Heating / reflux
Stage #2: at 30℃; for 1 h;

90%

Stage #1: Heating / reflux
Stage #2: at 30℃; for 1 h;

83%

With sodium hydroxide In water

72%

With sodium hydroxide In hexane; dichloromethane at 10 - 20℃; for 4 h;

64.94%

With sodium hydroxide In methanolCooling with ice

参考文献：

3. 合成：117976-90-6

117977-21-6

117976-90-6

参考文献：

4. 合成：117976-90-6

N/A

117976-90-6

产率

合成条件

实验参考步骤

90%

Stage #1: at 25℃;
Stage #2: at 25℃; for 19 h;

实施例4通过在甲醇中溶解雷贝拉唑钠丙酮络合物制备无定形雷贝拉唑钠然后用正庚烷蒸馏和蒸馏处理将25.00g（65.5mmol）雷贝拉唑钠悬浮在125ml丙酮中。将悬浮液在25℃下搅拌30分钟。过滤固体，得到雷贝拉唑钠丙酮络合物。在25℃下将固体溶于15ml甲醇中。在真空下蒸馏除去溶剂至干。加入100ml正庚烷，在真空下部分蒸馏溶剂直至沉淀出固体。加入100ml正庚烷，在真空下部分蒸馏溶剂。将悬浮液在25℃下搅拌2小时，过滤一部分固体。进行以下湿固体分析：XRD（2Ψ）：衍射图基本上与图2中所示的衍射图相同。 3.IR：IR光谱基本上与图3中所示的IR相同。 4.将悬浮液在25℃下搅拌17小时。过滤固体，在40℃下减压干燥24小时，得到22.55g（59.1mmol，收率90％）无定形雷贝拉唑钠.XRD（2Ψ）：衍射图与图中所示的衍射图基本相同。。 3.IR：IR光谱基本上与图3中所示的IR相同。 4.HPLC（面积百分比）：99.3％

89%

Stage #2: at 25℃; for 0.75 h;

实施例6通过在甲醇和异丙醇的混合物中溶解雷贝拉唑钠丙酮络合物制备无定形雷贝拉唑钠然后用正庚烷和蒸馏处理进行蒸馏和蒸馏将20.00g（52.4mmol）雷贝拉唑钠悬浮在100ml丙酮中。将悬浮液在25℃下搅拌30分钟。过滤固体，得到雷贝拉唑钠丙酮络合物。在25℃下将固体溶解在9ml甲醇中并加入20ml异丙醇。在真空下蒸馏除去溶剂至干。然后，加入60ml正庚烷，真空蒸馏除去溶剂。然后，加入60ml正庚烷，真空蒸馏除去溶剂。最后，加入30ml正庚烷。将悬浮液在25℃下搅拌45分钟并过滤固体。进行以下湿固体分析：IR：IR光谱基本上与图1中所示的IR相同。 4.将固体在50℃下减压干燥24小时，得到17.76g（46.6mmol，收率89％）无定形雷贝拉唑钠.XRD（2Ψ）：衍射图示于图3中。 3.IR：IR光谱如图3所示。 4 HPLC（面积百分比）：99.7％

89%

at 25℃; for 1 h;

实施例2通过悬浮雷贝拉唑钠丙酮在叔丁基甲基醚中制备无定形雷贝拉唑钠将5.00g（13.1mmol）雷贝拉唑钠悬浮于25ml丙酮中。将悬浮液在25℃下搅拌30分钟。过滤固体，得到雷贝拉唑钠丙酮络合物。将该固体悬浮在25ml叔丁基甲基醚中，在25℃下搅拌30分钟并过滤。将得到的固体再次悬浮在25ml叔丁基甲基醚中，在25℃下搅拌30分钟，过滤，在25℃下减压干燥24小时，得到4.43g（11.6mmol，收率89％）无定形雷贝拉唑钠.XRD（2Ψ）：衍射图基本上与图1所示的衍射图相同。 3.IR：IR光谱基本上与图3中所示的IR相同。 4.HPLC（面积百分比）：99.4％

79%

Stage #1: at 40℃;
Stage #2: at 25℃; for 20 h;

实施例5通过将雷贝拉唑钠丙酮络合物溶解在异丙醇中制备无定形雷贝拉唑钠然后用正庚烷和蒸馏处理进行蒸馏和蒸馏将15.00g（39.3mmol）雷贝拉唑钠悬浮在75ml丙酮中。将悬浮液在25℃下搅拌30分钟。过滤固体，得到雷贝拉唑钠丙酮络合物。向固体中加入15ml异丙醇，通过在40℃加热溶解悬浮液。在真空下蒸馏除去溶剂至干。然后，加入60ml正庚烷，真空蒸馏除去溶剂。然后，加入60ml正庚烷，在真空下部分蒸馏溶剂直至沉淀出固体。将悬浮液在25℃下搅拌20小时。过滤固体并进行以下湿固体分析：IR：IR光谱基本上与图1中所示的IR相同。 4.将固体在50℃下减压干燥24小时，得到11.90g（31.2mmol，收率79％）无定形雷贝拉唑钠.XRD（2Ψ）：衍射图与图中所示的衍射图基本相同。。 3.IR：IR光谱基本上与图3中所示的IR相同。 4.HPLC（面积百分比）：99.5％

参考文献：

[1] Patent: US2008/234486, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[2] Patent: US2008/234486, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[3] Patent: US2008/234486, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[4] Patent: US2008/234486, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[5] Patent: US2008/234486, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 5

5. 合成：117976-90-6

N/A

134469-07-1

117976-90-6

参考文献：

[1] Patent: WO2006/117802, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 8-9

6. 合成：117976-90-6

117976-89-3

117976-47-3

N/A

117976-90-6

产率

合成条件

实验参考步骤

95%

With sodium hydroxide In methanol at 0 - 50℃; for 4 - 5 h;

将氢氧化钠溶于甲醇中，搅拌至快速。向其中加入实施例3中得到的雷贝拉唑，并在45℃-50℃下搅拌4至5小时。将反应混合物冷却至约250℃，加入活性炭，搅拌并通过硅藻土床过滤。收集滤液，在真空下蒸馏除去甲醇，得到含有痕量甲醇的残余物。将残余物溶于二氯甲烷中，在惰性气氛中将溶液在搅拌下加入烷烃或醚溶剂中，得到无定形雷贝唑钠粉末，在40°-45℃下真空干燥。产率：95％纯度：99.5％砜杂质： 0.2％（最高单一杂质）实施例5：将氢氧化钠在250℃至350℃下溶解在甲醇中1小时。在该溶液中，在0℃至50℃的温度下加入实施例3中得到的雷贝拉唑并搅拌3至4小时以使其完全溶解。然后加入活性炭，搅拌并通过c elite过滤。将由此得到的滤液在40°-45℃下真空蒸馏除去甲醇，得到浓稠残余物。在搅拌下向该残余物中加入烷烃或醚溶剂，得到雷贝拉唑钠的无定形粉末，将其在40℃至450℃的真空下干燥。产率：95％纯度：99.5％砜杂质：0.2％（最高单一杂质）本发明的主要优点：1）提供以高产率和纯度获得雷贝拉唑的方法。 2）提供仅在非水介质中制备雷贝拉唑钠的方法。 3）提供简单经济的制备雷贝拉唑钠的方法。

参考文献：

[1] Patent: WO2006/24890, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 7

7. 合成：117976-90-6

N/A

117976-90-6

产率

合成条件

实验参考步骤

98%

With sodium hydroxide In water

实施例1X-4合成2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐A盐（2.00g; 4.8mmol，砜（VI）含量0.02％或更少）2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑与异丙胺，水（5.0ml）和5mol / L氢氧化钠水溶液（0.89）一起加入ml）并搅拌溶解，然后用水（1.0ml）洗涤并冻干。然后将其在减压下在50℃下干燥约21小时，得到标题化合物的白色固体（1.79g; 4.7mmol，收率98.0％，砜（VI）含量0.02％或更少）。 1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.97（tt，J = 6.1,6.1Hz，2H），2.17（s，3H），3.24（s，3H），3.48（t，J = 6.1Hz，2H）），4.09（t，J = 6.1 Hz，2H），4.39（d，J = 12.9Hz，1H），4.74（d，J = 12.9Hz，1H），6.85（dd，J = 3.2,6.1Hz，2H）），6.92（d，J = 5.6Hz，1H），7.43（dd，J = 3.2,6.1Hz，2H），8.27（d，J = 5.6Hz，1H）。

参考文献：

[1] Patent: EP1775292, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 23

8. 合成：117976-90-6

N/A

117976-90-6

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

With sodium hydroxide In water

实施例2X-4合成2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐至盐（2.00g; 4.5mmol，砜（VI）含量0.10 将2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑与环戊胺的百分比）加入水（5.0ml）和5mol / L氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，用水（1.0ml）洗涤并冻干。然后将其在减压下在50℃下干燥约21小时，得到白色固体的标题化合物（1.81g; 4.7mmol，收率105.2％，砜（VI）含量0.11％））。

参考文献：

[1] Patent: EP1775292, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 24

9. 合成：117976-90-6

N/A

117976-90-6

产率

合成条件

实验参考步骤

99.3%

With sodium hydroxide In water

实施例3X-4合成2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑钠盐至盐（2.00g; 4.6mmol，砜（VI）含量0.02 加入水（5.0ml）和5mol / L氢氧化钠水溶液，加入2 - [{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基}甲基亚磺酰基] -1H-苯并咪唑与仲丁胺的百分比）搅拌溶解（0.87ml），用水（1.0ml）洗涤并冻干。然后将其在减压下在50℃下干燥约21小时，得到白色固体的标题化合物（1.75g; 4.6mmol，收率99.3％，砜（VI）含量0.02％或更少）。

参考文献：

[1] Patent: EP1775292, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 25

10. 合成：117976-90-6

1310-73-2

117977-21-6

117976-90-6

参考文献：

[1] Patent: WO2008/45777, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 32

11. 合成：117976-90-6

1310-73-2

117976-89-3

117976-90-6

参考文献：

[1] Patent: WO2008/146297, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 6

12. 合成：117976-90-6

N/A

117976-90-6

参考文献：

[1] Patent: EP1607395, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 5-10

13. 合成：117976-90-6

N/A

117976-90-6

参考文献：

[1] Patent: EP1607395, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 11

14. 合成：117976-90-6

117977-20-5

117976-90-6

参考文献：

[1] Patent: WO2014/91450, 2014, A1

15. 合成：117976-90-6

675198-19-3

117976-90-6

参考文献：

[1] Patent: WO2014/91450, 2014, A1

16. 合成：117976-90-6

118175-10-3

117976-90-6

参考文献：

[1] Patent: CN106674198, 2017, A

17. 合成：117976-90-6

134469-07-1

117976-90-6

参考文献：

[1] Patent: CN106674198, 2017, A

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：117976-90-6

2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)苯并[d]咪唑-1-ide 钠盐 (请以英文为准,中文仅做参考)

Sodium 2-(((4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)benzo[d]imidazol-1-ide , Rabeprazole Sodium Salt

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

Water Solubility

Pharmacokinetics

Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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化学试剂 多快好省

CAS号：117976-90-6

2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)苯并[d]咪唑-1-ide 钠盐 (请以英文为准,中文仅做参考) Sodium 2-(((4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)benzo[d]imidazol-1-ide , Rabeprazole Sodium Salt

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Sodium 2-(((4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)benzo[d]imidazol-1-ide , Rabeprazole Sodium Salt