(S)-2-(4-(3-氟苄氧基)苄氨基)丙基酰胺

CAS号：133865-89-1

CAS号133865-89-1, 是Neuronal Signaling类化合物, 分子量为302.34, 分子式C17H19FN2O2, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供133865-89-1批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(S)-2-(4-(3-氟苄氧基)苄氨基)丙基酰胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

(S)-2-((4-((3-Fluorobenzyl)oxy)benzyl)amino)propanamide

货号：BD150732 (S)-2-((4-((3-Fluorobenzyl)oxy)benzyl)amino)propanamide 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	(S)-2-((4-((3-Fluorobenzyl)oxy)benzyl)amino)propanamide
中文名称 :	(S)-2-(4-(3-氟苄氧基)苄氨基)丙基酰胺(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	133865-89-1
分子式 :	C₁₇H₁₉FN₂O₂
分子量 :	302.34
MDL NO :	MFCD00897036
沸点 :	-
Pubchem ID :	131682
InChIKey :	NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N

常用 :

SDS-BD150732

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	22
Num. arom. heavy atoms	12
Fraction Csp3	0.24
Num. rotatable bonds	7
Num. H-bond acceptors	4.0
Num. H-bond donors	2.0
Molar Refractivity	82.48
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	64.35 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	2.86
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	2.2
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	2.48
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	2.41
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	3.15
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	2.62

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-3.04
Solubility	0.274 mg/ml ; 0.000907 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-3.19
Solubility	0.197 mg/ml ; 0.000652 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-5.81
Solubility	0.000469 mg/ml ; 0.00000155 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	Yes
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	No
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	Yes
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	Yes
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	Yes
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.58 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	0.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	2.55

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~21 ►

1. 合成：133865-89-1

1000370-31-9

133865-89-1

产率

合成条件

实验步骤

96%

With potassium borohydride In methanol

将L-丙氨酸酰胺盐酸盐84.41g（0.68mol）溶液加入到反应烧瓶中，得到三乙胺171·42g（1.69mol）甲醇1300ml，室温搅拌30min，然后加入4-（3-氟苄氧基））苯甲醛130.1g（0.56mol）并在室温下搅拌2小时。然后加入182.71g（3.39mol）KBH4并搅拌过夜。反应完成后，将反应溶液浓缩至干，加入1300ml水，室温搅拌1h，抽滤，40℃，真空4小时，得到白色固体（S）-2- [4-（3-氟苄氧基）苄氨基]丙酰胺163. 92g，收率：96.0％。 HPLC纯度：99.04％。

94.8%

With hydrogen In methanol at 35℃; for 1 h;

b）（S）-2- [4-（3-氟苄氧基）苄氨基]丙酰胺（Ia）高压釜中加入（S）-2- [4-（3-氟苄氧基）亚苄基 - 氨基]丙酰胺（16.0g;如上所述制备0.053mol）和湿（50％H 2 O）Pt / C 5percent（1.7kg：Engelhard Srl，Rome，Italy）和甲醇（90mL）。用氮气从空气中吹扫高压釜，然后在5.0巴下引入氢气。将反应保持在5.0巴并在35℃保持1小时。冷却至室温并通过过滤除去催化剂后，在减压下蒸馏出溶剂，直至获得约30g的残余物。向该残余物中加入乙酸乙酯（150mL）和H 2 O（110mL）的混合物，将非均相混合物加热至40℃，直至获得两个澄清相。分离这两相，水层用40mL乙酸乙酯在40℃萃取。收集有机相并蒸发至干。通过每次加入90mL乙酸乙酯重复该过程两次以使产物无水。然后在搅拌下缓慢加入95mL正庚烷至残余物。然后将混合物在20℃下搅拌3小时。通过过滤收集形成的固体，用正庚烷（15mL）洗涤并在减压下干燥，得到15.2g（94.8％收率）的safinamide，HPLC纯度为99.8（面积百分比，参见实施例17A）和含量通过HPLC测得的（S）-2- [3-（3-氟苄基）-4-（3-氟苄氧基） - 苄基氨基]丙酰胺低于0.005重量％（参见实施例17B）。

89.2%

With sodium tetrahydroborate In methanol at 2 - 5℃; for 2.33 h;

将如实施例16a）中所述制备的（S）-2- [4-（3-氟苄氧基）亚苄基氨基]丙酰胺（IIIa）（150g）和甲醇（900mL）的混合物在搅拌下冷却至2-5℃。在2小时内将硼氢化钠（19.0g）分小份加入到预先制备的冷混合物中，保持温度低于5℃。然后将混合物在5℃下再搅拌20分钟。将反应混合物真空浓缩，并如实施例2所述进行后处理，得到135g（89.2％收率）的（S）-2- [4-（3-氟苄氧基）苄基氨基]丙酰胺（Ia），HPLC纯度为 98.8（根据实施例25A的方法测定的面积百分比和按重量计为0.005％的C，O-二烷基化（S）-2- [3-（3-氟苄基）-4-（3-氟苄氧基） - 苄基氨基]丙酰胺含量根据实施例25B的方法，通过HPLC测定。

87.7%

With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 35℃; for 5 h;

加入（15.4g，110mmol）（S）-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐（22.0g（100mmol）4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（SFXA01）和11.2g（111.5mmol）三乙胺向200ml无水甲醇中加入20.0g分子筛，在室温下搅拌1.2h，过滤，加入10％Pd / C2.4，加入氢气，在35℃下反应5小时，过滤，用甲醇（20ml×3）洗涤滤饼。合并滤液和洗液，减压蒸馏除去溶剂，残余物用甲苯重结晶，得到26.5g（87.7％）白色固体的溶液。（S）-2- [4-（3-氟苄氧基）苄氨基]丙酰胺（SFXA02），熔点114.7~115.5℃

参考文献：

[1] Patent: CN106565520, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0016
[2] Patent: WO2007/147491, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 34-35
[3] Patent: WO2009/74478, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 69
[4] Patent: CN106220525, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0015; 0016; 0019

2. 合成：133865-89-1

66742-57-2

33208-99-0

133865-89-1

产率

合成条件

实验步骤

90%

Stage #1: With triethylamine In methanol at 30℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 20℃; for 3.50 h;
Stage #3: With sodium tetrahydroborate In methanol at 5℃; for 2 h;

在装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器并在氮气流下的2升四颈圆底烧瓶中，加入L-丙氨酰胺盐酸盐（124.6g，0.49mol）和甲醇（840mL）并搅拌15分钟。在20°C。以使温度保持低于30℃的速率加入三乙胺（49.5g，0.49mol）。将混合物搅拌10分钟，然后在THF中制备固体4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（100g）。在约30分钟内分批加入10b）。在20℃下搅拌3小时后，将混合物冷却至5℃，并在1.5小时内小心地加入10份固体NaBIHU（16.4g，0.44mol）。添加结束后，将混合物在5℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩至100-150mL的体积。向残余物中加入甲苯（550mL）和水（750mL）并将温度升至75℃。搅拌30分钟后，分离各相，有机相用水（140mL）洗涤。相分离后，将有机相冷却至68℃，接种并在该温度下搅拌1小时。在约2小时内将混合物冷却至20℃并在该温度下搅拌2小时。过滤分离固体，用甲苯（2×40mL）洗涤，真空干燥，得到118g白色固体。产率为90％。所得产物的HPLC纯度为99.95（面积百分比，参见实施例25A）和C，O-二烷基化（S）-2- [3-（3-氟苄基）-4-（3-氟苄氧基）的含量） - 苄基氨基]丙酰胺为0.008重量％（参见实施例25B）。用手性HPLC柱测定的safinamide的对映体纯度为100％（面积百分比，参见实施例27A）.1H-NMR（D2O）（Bruker A V300）δ （ppm，相对于H2O在4.7ppm）：1.43（3H，d，J = 7Hz，CH3）; 2.66（3H，s，CH3SO3H）; 3.87（IH，q，J = 7 Hz，H-2）; 3.97（2H，bs，CH2NR）; 4.89（2H，s，CH2OR）; 6.88和7.23（4H，AA'XX'芳族对位二取代体系，6.90 il .11（4H，芳族H）13 C-NMR（D 2 O）（Bruker AV300）δppm：15.68（CH 3）; 38.27（CH 3 SO 3 H）; 48.99（CH2NR）; 54.81（CH）; 69.00（OCH2）; 114.15（d，Jc F = 21Hz，芳族CH）; 114.76（d，Jc F = 20Hz，芳族CH）; 115.38（芳族CH））; 123.06（d，Jc F = 24Hz，芳族CH）; 123.24; 130.29（d，Jc F = 6Hz，芳族CH）; 131.54（芳族CH）; 138.76（d，JC F = 7Hz，芳族CH））; 158.52; 162.89（d，Jc F = 245 Hz，CF）; 171.92（CO）

90%

Stage #1: With triethylamine In methanol at 20 - 25℃; for 1 h;
Stage #2: With hydrogen In methanol at 20 - 35℃; for 5 h;

实施例6高纯度（一锅反应）的fS）-2-f4-（3-氟苄氧基）苄基氨基丙酰胺（safinamide，Ia）的制备在高压釜中加入4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（2.0kg，8.69）按实施例4制备，然后加入分开制备的L-丙氨酰胺盐酸盐（1.2kg，9.63mol）和三乙胺（0.97kg，9.63mol）的甲醇（7.1kg）溶液。在20-25℃下搅拌1小时，并在用几克（S）-2- [4 - （ - 3-氟苄氧基）亚苄基氨基]丙酰胺接种后，继续搅拌15分钟。然后在20-25℃下向搅拌的非均相混合物中加入甲醇（1.8kg）和湿（50％H 2 O）Pt / C 5％（Engelhard cod.Esca 22）（0.3kg）。用氮气从高压釜中吹扫空气，然后在5.0巴下引入氢气。在30-35℃下5小时后，将混合物冷却至15℃，加入甲醇（4.8kg）并将混合物加热至40-45℃;最后滤出固体并用甲醇（1.6kg）洗涤。在约30℃下减压除去溶剂，然后向残余物中加入乙酸乙酯（23.0kg）和水（18.0kg）的混合物。搅拌15分钟后，分离水相，用乙酸乙酯（7.0kg）萃取。浓缩收集的有机相，直至获得约6.0kg的残余物。向该残余物中加入正庚烷（10.8kg），将混合物在20℃下搅拌约2小时。然后通过过滤收集固体并用正庚烷洗涤。在减压下干燥固体后，得到2.41kg（91.8％收率）标题化合物，HPLC纯度为98.4（面积百分比，参见实施例17A），并且C，O-二苄基化（S）-2的含量 - [3-（3-氟苄基）-4-（3-氟苄氧基） - 苄基氨基]丙酰胺）0.005重量％（参见实施例17B）。 6.2通过氢化在1巴下制备（S）-2- [4-（3-氟苄氧基）苯甲醛的高纯度（S）-2- [4-（3-氟苄氧基）苄基氨基]丙酰胺（Ia）根据实施例6的相同方法，将L-丙氨酰胺盐酸盐和三乙胺氢化，但是在1巴/小时而不是5巴/小时。（S）-2- [4-（3-氟苄氧基）苄基氨基]丙酰胺的收率为90％，HPLC纯度为98.7（面积百分比，参见实施例17A），含量为（S）-2- [3-（3-）通过HPLC测定的重量为0.001％的3-氟苄基）-4-（3-氟苄氧基）苄基氨基]丙酰胺（参见实施例17B）。

88.5%

Stage #1: With triethylamine In methanol at 30℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 30℃; for 3.50 h;
Stage #3: With sodium hydroxide; sodium tetrahydroborate In methanol; water at 5℃; for 2 h;

作为替代方法，通过使用NaBH 4的甲醇溶液代替固体NaBH 4进行还原。通过在搅拌下和在氮气下在0-5℃下将NaBH 4（16.4g）加入到甲醇（120mL）和NaOH 30％水溶液（5.8mL）的混合物中来制备NaBH 4的甲醇溶液。在2L四颈圆中装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器并在氮气流下加入有底烧瓶，加入L-丙氨酰胺盐酸盐（124.6g，0.49mol）和甲醇（720mL）并在20℃下搅拌15分钟。以使温度保持低于30℃的速率加入三乙胺（49.5g，0.49mol）。将混合物搅拌10分钟，然后在约30分钟内分批加入实施例10b））中制备的固体4-（3-氟苄氧基）苯甲醛（100g）。在20℃下搅拌3小时后，将混合物冷却至5℃，并在1.5小时内通过滴液漏斗小心地加入预先制备的NaBH 4溶液。添加结束后，将混合物在5℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩至100-150mL的体积。向残余物中加入甲苯（550mL）和水（750mL）并将温度升至75℃。搅拌30分钟后，分离各相，有机相用水（140mL）洗涤。相分离后，将有机相冷却至68℃，接种并在该温度下搅拌1小时。在约2小时内将混合物冷却至20℃并在该温度下搅拌2小时。通过过滤分离固体，用甲苯（2×40mL）洗涤，在40℃下真空干燥：116g白色固体，88.5％收率。产物的HPLC纯度为100.0％（面积百分比，参见实施例25A） C，O-二烷基化（S）-2- [3-（3-氟苄基）-4-（3-氟苄氧基） - 苄基氨基]丙酰胺的含量为0.009重量％（参见实施例25B）。对映体纯度为用手性HPLC柱测定的safinamide为100％（面积百分比，参见实施例27A）。

72%

Stage #1: With triethylamine In methanol at 20 - 25℃; for 1 h;
Stage #2: With hydrogen In methanol at 20 - 35℃; for 5 h;

6.1使用Pd催化剂（S）-2- [4-（2-氟苄氧基）苯甲醛（5g）制备高纯度的（S）-2- [4-（3-氟苄氧基）苄基氨基]丙酰胺（Ia）在相应量的L-丙氨酰胺盐酸盐和三乙胺存在下，按照与实施例6相同的方法，通过使用湿的（50％H2O）Pd / C 10％，而不是湿的（50％H2O）Pt / C 5％，进行氢化。以72％的产率生产Ia。

参考文献：

[1] Patent: WO2009/74478, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 60-62
[2] Patent: WO2007/147491, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 30-31
[3] Patent: WO2009/74478, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 62-63
[4] Patent: WO2007/147491, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 31-32
[5] Patent: WO2009/74478, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 81-82
[6] Patent: WO2007/147491, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 46; 46-47
[7] Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 41, # 4, p. 579 - 590

3. 合成：133865-89-1

N/A

133865-89-1

产率

合成条件

实验步骤

86%

With potassium carbonate; thiophenol In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;

将PhSH（0.2mL，1.9mmol）加入到磺酰胺（S）-13（0.8g，1.64mmol）和K 2 CO 3（0.56g，4.9mmol）的无水DMF（10mL）溶液中，并剧烈搅拌该混合物持续6小时当反应完成（TLC）时，加入H 2 O（10mL）并将混合物用EtOAc（2×20mL）萃取。合并有机层，用盐水（2×10）洗涤，干燥（Na 2 SO 4），过滤，并减压浓缩。通过柱色谱[硅胶，PE-EtOAc（60:40）]纯化粗残余物，得到无色固体;产量：0.43克（86％）;熔点207-09℃; [α] D22 +3.89（c1.55，CHCl3）。 IR（CHCl3）：3341,2970,2927,2853,1648,1592,1512,1489,1445,1406,1384,1254,1176,1137,1030,953,928,829,680cm -1。 1H NMR（200MHz，CDCl3）：δH= 1.34（d，J = 6.9Hz，3H），2.49（brs，2H），3.19-3.30（q，J = 6.8Hz，1H），3.71（dd），J = 19.4,3.9Hz，2H），5.05（s，2H），5.85（br s，1H），6.95（d，J = 8.7Hz，2H），7.00-7.06（m，1H），7.13-7.24（m，4H），7.29-7.40（m，1H）。 13C NMR（50MHz，CDCl3）：δC= 178.3（CO），165.4（C），157.7（℃），139.6（C），132.1（C），130.2（CH），129.3（CH，2C），122.7 （CH），114.9（CH，2C），114.6（CH），113.9（CH），69.2（CH2），57.5（CH），51.9（CH2），19.6（CH3）.MS：m / z = 302 [ M] +，325 [M + Na] +。

86%

With potassium carbonate; thiophenol In N,N-dimethyl-formamide for 6 h;

实施例11：（S）-2 - （（4 - （（3-氟苄基）氧基）苄基）氨基）丙酰胺[（S） - 式I化合物]的合成，得到磺酰胺（S） - 化合物12的溶液（加入0.8g，1.64mmol），碳酸钾（0.56g，4.9mmol）的无水DMF（10mL）溶液，苯硫酚（0.2mL，1.9mmol）。将反应混合物剧烈搅拌6小时。在反应完成后（通过TLC表示），将水（10mL）加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯（2×20mL）萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱（硅胶，石油醚/ EtOAc，60：40）纯化粗残余物，得到（S） - 式I化合物，为无色固体（0.43g，86％）;熔点207-09℃; [a] 22D = +3.89（c 1.55，CHC13）; IR（CHCl3）：vmax 3341,2970,2927,2853,1648,1592,1512,1489,1445,1406,1384,1254,1176,1137,1030,953,928,829,680cm -1; NMR（ 200MHz，CDCl3）：δH1.34（d，J = 6.9Hz，3H），2.49（bs，2H），3.19-3.30（q，J = 6.8Hz，1H），3.63-3.78（dd，J = 19.4， 3.9Hz，2H），5.05（s，2H），5.85（bs，1H），6.95（d，J = 8.7Hz，2H），7.00-7.06（m，1H），7.13-7.24（m，4H）， 7.29-7.40（m，1H）.13C NMR（50MHz，CDCl 3）：8C 178.3（CO），165.4（C），157.7（C），139.6（C），132.1（C），130.2（CH），129.3 （CH，2个碳），122.7（CH），114.9（CH，2个碳），114.6（CH），113.9（CH），69.2（CH 2），57.5（CH），51.9（CH 2），19.6（ CH 3）; MS：m / z 302 [M] +，325 [M + Na] +。

参考文献：

[1] Synthesis (Germany), 2014, vol. 46, # 13, p. 1751 - 1756
[2] Patent: WO2014/178083, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 19-20

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浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：133865-89-1

1000370-31-9

133865-89-1

产率

合成条件

实验参考步骤

96%

With potassium borohydride In methanol

94.8%

With hydrogen In methanol at 35℃; for 1 h;

89.2%

With sodium tetrahydroborate In methanol at 2 - 5℃; for 2.33 h;

87.7%

With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 35℃; for 5 h;

参考文献：

2. 合成：133865-89-1

66742-57-2

33208-99-0

133865-89-1

产率

合成条件

实验参考步骤

90%

Stage #1: With triethylamine In methanol at 30℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 20℃; for 3.50 h;
Stage #3: With sodium tetrahydroborate In methanol at 5℃; for 2 h;

90%

Stage #1: With triethylamine In methanol at 20 - 25℃; for 1 h;
Stage #2: With hydrogen In methanol at 20 - 35℃; for 5 h;

88.5%

Stage #1: With triethylamine In methanol at 30℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 30℃; for 3.50 h;
Stage #3: With sodium hydroxide; sodium tetrahydroborate In methanol; water at 5℃; for 2 h;

72%

Stage #1: With triethylamine In methanol at 20 - 25℃; for 1 h;
Stage #2: With hydrogen In methanol at 20 - 35℃; for 5 h;

参考文献：

3. 合成：133865-89-1

N/A

133865-89-1

产率

合成条件

实验参考步骤

86%

With potassium carbonate; thiophenol In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;

86%

With potassium carbonate; thiophenol In N,N-dimethyl-formamide for 6 h;

参考文献：

[1] Synthesis (Germany), 2014, vol. 46, # 13, p. 1751 - 1756
[2] Patent: WO2014/178083, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 19-20

4. 合成：133865-89-1

7324-05-2

66742-57-2

133865-89-1

产率

合成条件

实验参考步骤

92%

Stage #1: at 20 - 25℃; for 1 h;
Stage #2: With hydrogen In methanol at 20 - 35℃; for 5 h;

6.3使用L-丙氨酰胺碱（S）-2- [4-（3-）制备高纯度（一锅反应）的（S）-2- [4-（3-氟苄氧基）苄基氨基]丙酰胺（Ia）按照与实施例6相同的方法，使用L-丙氨酰胺碱代替其盐酸盐和三乙胺，使氟苄氧基苯甲醛（10g）反应。（S）-2- [4-（3-氟苄氧基）苄氨基]的收率丙酰胺为92％，HPLC纯度为99.7（面积百分比，见实施例17A），（S）-2- [3-（3-氟苄基）-4-（3-氟苄氧基）苄氨基]丙酰胺含量低于0.005％通过HPLC测定的重量（参见实施例17B）。

参考文献：

[1] Patent: WO2007/147491, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 32

5. 合成：133865-89-1

123-08-0

133865-89-1

参考文献：

[1] Patent: CN106565520, 2017, A
[2] Patent: CN106220525, 2016, A
[3] Patent: WO2007/147491, 2007, A1
[4] Patent: WO2007/147491, 2007, A1
[5] Patent: WO2007/147491, 2007, A1

6. 合成：133865-89-1

456-42-8

133865-89-1

参考文献：

[1] Patent: CN106565520, 2017, A
[2] Patent: CN106220525, 2016, A
[3] Patent: WO2007/147491, 2007, A1
[4] Patent: WO2007/147491, 2007, A1
[5] Patent: WO2007/147491, 2007, A1

7. 合成：133865-89-1

66742-57-2

133865-89-1

参考文献：

[1] Patent: CN106565520, 2017, A
[2] Patent: CN106220525, 2016, A
[3] Patent: WO2007/147491, 2007, A1

8. 合成：133865-89-1

625-98-9

N/A

133865-89-1

参考文献：

[1] Patent: CN107915657, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0015; 0016; 0017

9. 合成：133865-89-1

66742-57-2

80222-96-4

133865-89-1

174756-44-6

参考文献：

[1] Patent: WO2009/74478, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 71-72

10. 合成：133865-89-1

66742-57-2

33208-99-0

133865-89-1

174756-44-6

参考文献：

[1] Patent: WO2009/74478, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 64-65

11. 合成：133865-89-1

N/A

133865-89-1

参考文献：