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脂肪族杂环化合物 酰胺 哌啶 氨基甲酸酯 酯
哌啶-4-甲酸乙酯

CAS号：142851-03-4

CAS号142851-03-4, 是哌啶类化合物, 分子量为257.33, 分子式C13H23NO4, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供142851-03-4批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

Ethyl N-Boc-piperidine-4-carboxylate

货号：BD31908 Ethyl N-Boc-piperidine-4-carboxylate 标准纯度：, 97%
142851-03-4
142851-03-4
142851-03-4

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  • 产品信息
  • 结构/产品资料
  • 应用领域
产品名称 : Ethyl N-Boc-piperidine-4-carboxylate
中文名称 : N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 142851-03-4
分子式 : C13H23NO4
分子量 : 257.33
MDL NO : MFCD01763998
沸点 : -
Pubchem ID : 2758812
InChIKey : MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD31908

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 18
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.85
Num. rotatable bonds 6
Num. H-bond acceptors 4.0
Num. H-bond donors 0.0
Molar Refractivity 72.3
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

55.84 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

3.27
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

1.82
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

1.82
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

1.58
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

1.42
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.98

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-2.19
Solubility 1.68 mg/ml ; 0.00652 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-2.61
Solubility 0.628 mg/ml ; 0.00244 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-1.76
Solubility 4.48 mg/ml ; 0.0174 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 Yes
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-6.58 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

1.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 0.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.43

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~12  ►

1. 合成：142851-03-4

24424-99-5

142851-03-4
产率 合成条件 实验步骤
100% With triethylamine In dichloromethane 哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁基酯-4-乙酯在0℃下，向异哌啶酸乙酯（5.00g，0.032mol）和三乙胺（4.9mL，0.035mmol）的二氯甲烷（25mL）溶液中加入 缓慢加入二碳酸二叔丁酯（7.2g，0.033mol）的二氯甲烷（25mL）溶液。 将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用硫酸氢钾洗涤三次并用盐水洗涤一次。 有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到所需产物（8.23g，100％），为无色油状物。 1H NMR（C6D6,500MHz）δ3.88（q，J = 7.5Hz，2H），2.52（m，1H），1.60-1.48（m，8H），1.42（s，9H），0.92（t，3H）。 质谱：280.44（M + Na）+。
参考文献：
[1] Patent: US2004/204397, 2004, A1
[2] Patent: US2003/144302, 2003, A1
[3] Patent: US2002/55631, 2002, A1
[4] Patent: US2002/86887, 2002, A1
[5] Patent: US5716965, 1998, A
[6] Patent: US2002/111492, 2002, A1
[7] Patent: US2004/19058, 2004, A1
[8] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 11, p. 4680 - 4692
[9] Patent: US5891889, 1999, A
[10] Patent: US6172076, 2001, B2

更多

2. 合成：142851-03-4

24424-99-5

N/A

142851-03-4
产率 合成条件 实验步骤
92.98% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h; 在室温下向搅拌的乙基哌啶-4-羧酸盐酸盐（12.0g，62.33mmol）的DCM（200mL）溶液中滴加TEA（18.92g，187.01mmol），并将反应搅拌15分钟。 15分钟后，加入Boc酐（20.40g，93.50mmol）并搅拌16小时。 通过TLC监测反应。 完成后，将反应用水淬灭，用DCM萃取。 将有机层用水，NaHCO 3，盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，减压蒸发，得到叔丁基乙基哌啶-1,4-二甲酸酯（20.15g，92.98％），为白色固体。 （0364）MS：258.16 [M + +1]
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 15, p. 4430 - 4448
[2] Patent: US2017/291910, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0362-0364
3. 合成：142851-03-4

1126-09-6

24424-99-5

142851-03-4
产率 合成条件 实验步骤
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 在[0℃]下，向异哌啶酸乙酯（5.00g，0.032mol）和三乙胺（4.9 [ML，] 0.035mmol）的二氯甲烷（25mL）溶液中缓慢加入二碳酸二叔丁酯（7.2g）的溶液。 ，0.033mol）的二氯甲烷（25mL）溶液。 将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用硫酸氢钾洗涤三次并用盐水洗涤一次。 有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到所需产物（8.23g，100％），为无色[OIL。 1H] NMR [（C6D6，] 500MHz）[5] 3.88（q，J = 7.5Hz，2H），2.52（m，1H），1.60-1。 48 [（M，] 8H），1.42（s，9H），0.92（t，3H）。 质谱：280.44（M + Na）[+。]
100% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; 步骤1：在室温下，将N-乙基异哌啶乙酸钴（15.8g，71.4mmol）和三乙胺（10mL，77.8mmol）依次加入到异丙基乙酸乙酯（10.2g，64.9mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中。 将反应混合物搅拌过夜。 通过加入饱和氯化铵溶液（50mL）稀释反应混合物。 分离水层并用二氯甲烷（2×50mL）萃取。 将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。 得到标题产物，为黄色油状物（16.7g，100％）。* 1 H NMR（CDCl 3,400MHz）：δ（ppm）：4.18（q，J = 6.8Hz，2H），4.08-4.04（m，2H） ），2.88（m，2H），2.49-2.45（m，1H），1.93-1.88（m，2H），1.71-1.63（m，2H），1.50（s，9H），1.30（t，J = 6.8） Hz，3H）。
99.8% With sodium carbonate In tetrahydrofuran; water for 2 h; Heating / reflux 将异哌啶酸乙酯（5.00g，31.8MMOL），二碳酸二叔丁酯（7.64g，34.99MMOL）和碳酸钠（6.74g，63.6mmol）在水/四氢呋喃（50mL：20MOL）中的混合物加热至50℃。 回流2小时。 将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯（2×200mL）萃取。 将合并的有机层干燥（硫酸镁），过滤，并减压浓缩。 得到浓稠的黄色油状物，8.17g（99.8％）。 MS（APCI）（M + L）/ Z 258，（M-BOC + 1）/ z，157.9。
98% at 20℃; for 1 h; 向异哌啶酸乙酯（0.750g，4.77mmol）的THF（24mL）溶液中加入水（1mL），然后加入二碳酸二叔丁酯（1.09g，5.00mmol），搅拌所得混合物。在室温下放置一小时。将混合物用乙酸乙酯（50mL）稀释，并将有机相用盐水（3.x.20mL）洗涤，干燥（MgSO 4），并浓缩，得到1.20g（98％）1-（叔丁氧基羰基）。 -4-（乙氧羰基） - 哌啶，为无色油状物。向冷（-78℃），搅拌的上述油（1.20g，4.67mmol）的无水THF（46mL）溶液中加入二异丁基氢化铝（1.0M的THF溶液，15mL，15mmol）。 ）。 30分钟后，将反应混合物温热至室温并再搅拌20分钟。加入饱和NH 4 Cl水溶液（5mL），将得到的白色浆液在室温下搅拌45分钟。加入固体MgSO 4（5g）并将混合物通过Florisil过滤。（C）。用乙酸乙酯（200mL）洗涤柱子。减压浓缩合并的洗脱液，得到1.01g（97％）1-（叔丁氧基羰基）-4-（羟甲基） - 哌啶，为白色固体。在室温下向上述醇（0.437g，2.03mmol）的CH 2 Cl 2（10mL）溶液中依次加入3个分子筛（1.07g），N-甲基吗啉N-氧化物（0.365g，3.11）。毫摩尔）和过钌酸四丙基铵（70毫克，0.20毫摩尔）。 1小时后，将混合物通过短硅胶柱过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。减压下从滤液中除去溶剂。通过硅胶柱色谱（4：1己烷 - 乙酸乙酯）纯化粗材料，得到90mg（20％）1-（叔丁氧基羰基） - 哌啶-4-甲醛，为无色油状物。 1H NMR（CDCl3）δ1.46（s，9H），1.51-1.62（m，2H），1.85-1.93（m，2H），2.37-2.46（m，1H），2.88-2.97（m，2H），3.94 -4.00（m，2H），9.66（s，1H）。 [0163]使用通用方法B：1-（叔丁氧基羰基） - 哌啶-4-甲醛（0.090g，0.42mmol）和（1H-苯并咪唑-2-基甲基） - （5,6,7,8-）的反应将四氢 - 喹啉-8-基） - 胺（0.110g，0.40mmol）与NaBH（OAc）3（0.223g，1.05mmol）在CH 2 Cl 2（5mL）中的溶液反应20小时，然后通过柱色谱法纯化粗材料。硅胶（50：1：1 CH 2 Cl 2 -CH 3 OH-NH 4 OH）得到0.120g（63％）灰白色固体。使用通用方法D：将灰白色固体（120mg）转化为氢溴酸盐，同时除去BOC-保护基团，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间体固体，得到化合物6 （98mg），为白色固体。 1H NMR（D2O）δ1.13-1.28（m，2H），1.80-2.36（m，8H），2.81-3.00（m，5H），3.35-3.43（m，2H），4.38（d，1H，J = 16.5 Hz），4.46（d，1H，J = 16.5 Hz），4.52（dd，1H，J = 10.5,6.0 Hz），7.59-7.65（m，2H），7.78-7.85（m，2H），7.89（ dd，1H，J = 7.8,6.0Hz），8.37（d，1H，J = 8.1Hz），8.67（d，11H，J = 5.7Hz）; 13C NMR（D2O）δ17.72,18.24,24.98（2个碳），25.71,29.64,41.94,42.05,45.79,54.96,57.53,112.25,124.08,125.04,128.97,137.47,139.09,146.24,148.75（2个碳）; ES-MS m / z 376（M + H）。。计算。 C23H29N5.3.1 HBr.1.8H2O的分析计算值：C，41.93; H，5.46; N，10.63; Br，37.60。实测值：C，42.07; H，5.55; N，10.28; Br，37.43。
98% at 0 - 20℃; for 12.25 h; 在0℃下，向异哌啶酸乙酯（50g，0.318mol）的CH 2 Cl 2（150mL）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（73g，0.334mol）在CH 2 Cl 2（150mL）中的溶液。分钟。 移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌12小时。 蒸发溶剂，得到液体。 随后通过sgc（4：1己烷-Et 2 O）纯化，得到80g（98％）化合物18。
98% at 0 - 20℃; for 48 h; 将二碳酸二叔丁酯（41.7g，0.19mol）的乙酸乙酯（75ml）溶液滴加到4-哌啶基羧酸乙酯（30g，0.19mol）的乙酸乙酯（150ml）溶液中，同时保持 温度范围为0-5°C。 将反应物在环境温度下搅拌48小时，倒入水（300ml）中，分离有机层并用i）水（200ml），ii）0.1N盐酸水溶液（200ml），iii）洗涤。 饱和碳酸氢钠（200ML）和iv）盐水（200ML）。 蒸发并真空干燥，得到（L-TEJT-丁基氧基甲基哌啶-4-基）羧酸乙酯（48g，98％收率），为白色固体：1H NMR（CDCl3）：4.15（q，2H），3.91-4。 10（s，2H），2.70-2。 95（t，2H），2.35-2。 50（m，1H），1.80-2.00（d，2H），1.55-1。 70（M，2H），1.45（s，9H），1.25（t，3H）
98% at 5 - 20℃; for 48 h; 在将温度保持在0-5℃的同时，将二碳酸二叔丁酯（41.7g，0.19mol）的乙酸乙酯（75ml）溶液分批加入到4-哌啶羧酸乙酯（30g）的溶液中。 在冷却至5℃的乙酸乙酯（150ml）中，（0.19mol）。 在环境温度下搅拌48小时后，将混合物倒入水（300ML）中。 分离有机层，依次用水（200ML），0.1N盐酸水溶液（200ML），饱和碳酸氢钠（200ML）和盐水（200ml）洗涤，干燥（MGSO 4）并蒸发，得到4-（1）乙基。 - （TERT-BUTOXYVARBONYL）哌啶）羧酸酯（48g，98％）。 1 H NMR光谱：（CDCl 3）1.25（t，3H）; 1.45（s，9H）;1.55-1。 70（m，2H）;1.8-2。 0（d，2H）; 2.35-2.5（m，1H）;2.7-2。 95（t，2H）;3.9-4。 1（br s，2H）; 4.15（q，2H）
98% at 5 - 20℃; for 48 h; 在将温度保持在0-5℃的同时，将二碳酸二叔丁酯（41.7g，0.19MOL）在乙酸乙酯（75ml）中的溶液分批加入到4-哌啶羧酸乙酯（30g）的溶液中。 在0℃下冷却的乙酸乙酯（150ML）中的0.19MOL）。 在环境温度下搅拌48小时后，将混合物倒入水（300ML）中。 分离有机层，依次用水（200ML），0.1N盐酸水溶液（200ML），饱和碳酸氢钠（200ML）和盐水（200ML）洗涤，干燥（MGSO 4）并蒸发，得到4-（1）乙基。 - （TERT-丁氧基羰基）哌啶）羧酸盐（48g，98％）。 1 H NMR光谱：（CDCl 3）1.25（t，3H）; 1.45（s，9H）;1.55-1。 70（m，2H）; 1. 8-2.0（d，2H）; 2.35-2.5（m，1H）;2.7-2。 95（t，2H）;3.9-4。 1（br s，2H）; 4.15（q，2H）
98% at 0 - 20℃; for 48 h; 将二碳酸二叔丁酯（41.7g，0.19mol）的乙酸乙酯（75ml）溶液分批加入到冷却至5°的4-哌啶羧酸乙酯（30g，0.19mol）的乙酸乙酯（150ml）溶液中。 C，同时保持温度在0-5°C范围内。 在环境温度下搅拌48小时后，将混合物倒入水（300ml）中。 分离有机层，依次用水（200ml），0.1M盐酸水溶液（200ml），饱和碳酸氢钠（200ml）和盐水（200ml）洗涤，干燥（MgSO4），蒸发除去挥发物，得到 4-（1-叔丁氧基羰基哌啶）羧酸乙酯（48g，98％）。 1H NMR光谱：（CDCl3）1.25（t，3H）; 1.45（s，9H）; 1.55-1.70（m，2H）; 1.8-2.0（d，2H）; 2.35-2.5（m，1H）; 2.7-2.95（t，2H）; 3.9-4.1（br s，2H）; 4.15（q，2H）
98% at 5 - 25℃; for 48 h; 在将温度保持在0-5℃的同时，将二碳酸二叔丁酯（41.7g，0.19mol）的乙酸乙酯（75ml）溶液分批加入到4-哌啶羧酸乙酯（30g， 将0.19mol）的乙酸乙酯（150ml）冷却至5℃。 在环境温度下搅拌48小时后，将混合物倒入水（300ml）中。 分离有机层，依次用水（200ml），0.1N盐酸水溶液（200ml），饱和碳酸氢钠（200ml）和盐水（200ml）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发，得到4-（1-乙基）乙酯。 （叔丁氧基羰基）哌啶）羧酸酯（48g，98％）。 1H NMR光谱：（CDCl3）1.25（t，3H）; 1.45（s，9H）; 1.55-1.70（m，2H）; 1.8-2.0（d，2H）; 2.35-2.5（m，1H）; 2.7-2.95（t，2H）; 3.9-4.1（br s，2H）; 4.15（q，2H）
98% at 0 - 20℃; 通用方法：将市售取代的哌啶衍生物（12.7mmol）的无水DCM（100mL）溶液冷却至0℃。 将在DCM（20mL）中的叔丁基二碳酸酯（2.6g，12.1mmol）逐滴添加到溶液中。 在搅拌10分钟后，将反应混合物调节至室温并搅拌过夜。 用水稀释后，用DCM（100mL×2）萃取粗产物。 将合并的有机萃取液用盐酸（0.5mol / L，50mL）和盐水（100mL）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到化合物2a和15a。 使用粗产物而无需进一步纯化。
98% With potassium carbonate In 1,4-dioxane; water 例1; 哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯（1）; 将二碳酸二叔丁酯（5.25g，23.8mmol）加入到4-哌啶羧酸乙酯（2.5g，15.9mmol）和碳酸钾（4.4g，31.8mmol）的二恶烷/水（2：1）溶液中。 ，90毫升）并搅拌过夜。 蒸发二恶烷，水相用乙酸乙酯（4×40mL）萃取。 将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯（4.76g），为粗产物。 用乙酸乙酯 - 庚烷作为洗脱液进行快速色谱，得到哌啶-1,4-二羧酸1-ft /叔丁酯4-乙酯（3.99g，98％）
97% at 0 - 20℃; for 18 h; 制备49：1-叔丁基4-乙基14-哌啶二甲酸酯将4-哌啶羧酸乙酯（15.4ML，0.1mol）的二氯甲烷（100ML）溶液在氮气下搅拌并冷却至0℃，加入二叔丁基酯 二碳酸酯（21.5g，0.1mol）。 将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。 将有机萃取液干燥（Na 2 SO 4）并真空浓缩，得到标题化合物，为油状物（25g，97％）。
97% at 20℃; for 2 h; 步骤1：哌啶-1,4-二羧酸叔丁酯乙酯向异哌啶酸乙酯（4.72g，0.03mmol）在30mL THF中的溶液中缓慢加入二碳酸二叔丁酯（7.2g，0.03mmol） ） 在室温下。 将所得混合物搅拌2小时并用EtOAc稀释。 将有机物用盐水洗涤，经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。 将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯：己烷（1：9）洗脱，得到7.52g（97％）所需产物，为无色油状物。 电喷雾质谱：258.3（M + H）+
96.3% at 0 - 25℃; for 2 h; 该反应在夹套的49L反应器中进行，该反应器配备有回流曲线搅拌器，氮气吹扫系统和冷凝器系统。向反应器中加入二碳酸二叔丁酯（1）的四氢呋喃（“THF”）（75％，4.674Kg，16.06mol）和四氢呋喃（5.50Kg，76.3mol）。将混合物冷却至0℃后，将异哌啶甲酸乙酯（2）（2.500Kg，15.90mol）加入到反应器中，同时将内容物保持在0至15℃的温度。在加入所有的哌嗪乙酸乙酯之后，将内容物温热至25℃，然后在该温度下搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃。然后通过真空蒸馏除去THF直至批料温度达到80℃。随后，将内容物冷却至25℃。这产生3.99Kg琥珀色形式的产物。油。 Boc-20保护的异哌啶酸乙酯（3）的浓度为96.3％（重量）。 [表-US-00001]表1部分A体积MW当量的反应概要。 wt（kg）摩尔密度（g / mL）（L）材料化合物（1）（75％）218.25 1.01 4.674 16.06 0.913 5.12四氢呋喃72.11 4.8 5.50 76.3 0.889 6.19化合物（2）157.21 1.00 2.500 15.90 1.020 2.45产品化合物（3） 257.33（1.00）（4.092）（15.90）上表中括号内的数字是理论值。
94% for 0.50 h; 将哌啶-4-羧酸乙酯（3.14g，20mmol）溶解在乙腈（25mL）中。 加入二叔丁基二碳酸酯（5.23g，24mmol）并将反应搅拌30分钟。 加入多胺清除剂树脂，使反应混合物静置18小时。 滤除树脂，蒸发挥发物。 将残余物在硅胶上进行色谱分离，用0-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。 分离出标题化合物（4.88g，94％），为无色油状物。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：D（ppm）4.06（q，J = 7.0Hz，2H），3.85-3.80（m，2H），2.86-2.78（m，2H），2.54-2.46（m， 2H），1.80-1.76（m，2H），1.39（s，9H），5.18（t，J = 7.0Hz，3H）。
93% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃; for 16 h; 步骤1：1-叔丁基4-乙基哌啶-1,4-二羧酸二叔丁基二碳酸酯（95.39mmol，1.5当量）加入到搅拌的哌啶-4-羧酸乙酯（63.7mmol，1.0当量）中 在0℃下，在MC（200ml）中的α和Et 3 N（127.40mmol，2.0当量）。然后将混合物在25℃下搅拌16小时。 将其用MC（100ml）稀释，并用水（100ml）和盐水（100ml）洗涤。 将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。 产量：93％
91% at 20℃; for 1 h; 将[ISONIPECOTATE]（20.0g，127mmol）和[DI-TERKBUTYL]二碳酸酯（29.1g，134mmol）的无水二氯甲烷溶液在室温下搅拌1小时，减压除去溶剂，得到BOC。 衍生物，为无色油状物（31g，91％）。 [ON]（360MHz，[CDCL3]] 1.26（3H，t，J = 7. [1HZ]，] 1.46（9H，s），1.61-1。 66（2H，m），1.85（2H，m），2.43 [（1H，] [M]，] 2.83（2H，m），3.95-4。 05（2H，m），4.14（2H，dd，J = 7.1和14.2Hz）。
89% With triethylamine In 1,4-dioxane; water at 0℃; for 2 h; 在0℃下向异哌啶酸乙酯（20g，127mmol）的二恶烷：水（1：1,120mL）溶液中加入三乙胺（12.87g，127mmol），然后加入碳酸二叔丁酯（35.2g）。 ，161mmol），并将所得混合物在该温度下保持2小时。 然后用乙酸乙酯（3.x.100mL）萃取产物，合并的有机萃取液用HCl（1N，100mL），盐水（100ml）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。 通过Kugelrohr蒸馏纯化，得到标题化合物（29.0g，89％），为无色液体，沸点140℃，0.13mbar。 MS：m / e = 275.2（M + NH4）。
89% With triethylamine In 1,4-dioxane; water at 0℃; for 2 h; a）在0℃下向异哌啶酸乙酯（20g，127mmol）的二恶烷：水（1：1,120mL）溶液中加入三乙胺（12.87g，127mmol），然后加入二碳酸二叔丁酯。 （35.2g，161mmol）并将所得混合物在该温度下保持2小时。 然后用乙酸乙酯（3.x.100mL）萃取产物，合并的有机萃取液用HCl（1N，100mL），盐水（100mL）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。 通过Kugelrohr蒸馏纯化，得到标题化合物（29.0g，89％），为无色液体，沸点140℃，0.13mbar。 MS：m / e = 275.2（M + NH4）。
88% at 0 - 25℃; for 24 h; 在约0℃下，将二碳酸二叔丁酯（4.56g，20.92mmol，1.10当量）分批加入到哌啶-4-羧酸乙酯（3.14g，19.97mmol，1.00当量）和乙基的溶液中。 乙酸盐（40mL）。 将所得溶液在0-25℃下搅拌约24小时，然后真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯/石油醚4：1）纯化得到的残余物，得到标题产物，为无色油状物（4.5g，产率88％）。
84% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 16 h; 1.中间体B-1的合成：A-1 B-1向A-1（100g，0.64mol）和Et 3 N（64.37g，0.64mol）的THF（1000mL）溶液中加入Boc 2 O（138.82g） 在0℃，0.64mol），将混合物在室温下搅拌16小时。 然后将反应混合物倒入H 2 O（1000mL）中并用EtOAc（500mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到中间体B-1（138.10g，收率：84％）。
84% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 16 h; 在0℃下，向A-1（100g，0.64mol）和Et 3 N（64.37g，0.64mol）的THF（1000mL）溶液中加入Boc 2 O（138.82g，0.64mol），将混合物在0℃下搅拌。 室温保持16小时。 然后将反应混合物倒入H 2 O（1000mL）中并用EtOAc（500mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到中间体B-1（138.10g，收率：84％）。
84% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 16 h; 在0℃下，向A-1（100g，0.64mol）和Et 3 N（64.37g，0.64mol）的THF（1000mL）溶液中加入Boc 2 O（138.82g，0.64mol），将混合物在0℃下搅拌。 室温保持16小时。 然后将反应混合物倒入H 2 O（1000mL）中并用EtOAc（500mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到中间体B-1（138.10g，收率：84％）。
83.6% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 20 - 45℃; for 15 h; 将60g（0.381mol）异哌啶酸乙酯和400ml THF置于三颈烧瓶中，该烧瓶避免受潮并且在惰性气氛下，并加入18.3g（0.458mol）氢氧化钠颗粒。在搅拌下，在1小时内向悬浮液中加入100g（0.458mol）二碳酸二叔丁酯在170ml THF中的溶液。温度达到45℃。将反应混合物在20-25℃下搅拌14小时，然后倒入2升水和冰中，用500毫升乙醚萃取3次。将有机相用250ml饱和NaCl溶液洗涤3次，用Na 2 SO 4干燥并浓缩。将残余物用逐渐富含丙酮的CH 2 Cl 2洗脱进行色谱分离，然后在0.09mm Hg的真空和95-102℃的蒸气温度下蒸馏。得到82g（Yd = 83.6％）。 TLC（95/5 CH 2 Cl 2 /丙酮）：Rf = 0.60。 NMR：CDCl 3 1H（（ppm）：1.2-1.3（t，3H），1.4（s，9H），1.5-1.6（m，2H），1.8-1.9（m，2H），2.35-2.45（ m，1H），2.7-2.85（m，2H），3.9-4.0（m，2H），4.05-4.15（q，2H））
80% With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃; Cooling with ice 在冰冷却下，将哌啶-4-羧酸（20.0g，127mmol），Boc 2（30g，140mmol）加入到THF（100mL）中，并逐滴加入三乙胺（19.2g，190mmol）。 冰浴在冰浴中保持30分钟，然后加热至室温搅拌过夜。 将有机相用饱和盐水洗涤，分离有机相，干燥并浓缩，并通过柱色谱（PE：E = 10：1）纯化粗产物。 有机相用乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯萃取。得到1-叔丁基-4-乙基 - 哌啶-1,4-二羧酸酯（26g，收率80％）。

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相似度: 96.43%

货号: BD14988

CAS号: 130250-54-3

相似度: 94.92%

货号: BD161935

CAS号: 194726-40-4

相似度: 94.92%

货号: BD32416

CAS号: 188792-67-8

相似度: 94.64%

相同官能团产品

酯

货号: BD247301

CAS号: 912444-90-7

相似度: 98.21%

货号: BD14276

CAS号: 124443-68-1

相似度: 98.21%

货号: BD143635

CAS号: 135716-09-5

相似度: 96.43%

货号: BD14988

CAS号: 130250-54-3

相似度: 94.92%

货号: BD161935

CAS号: 194726-40-4

相似度: 94.92%

酰胺

货号: BD247301

CAS号: 912444-90-7

相似度: 98.21%

货号: BD14276

CAS号: 124443-68-1

相似度: 98.21%

货号: BD143635

CAS号: 135716-09-5

相似度: 96.43%

货号: BD14988

CAS号: 130250-54-3

相似度: 94.92%

货号: BD161935

CAS号: 194726-40-4

相似度: 94.92%

合成路线

1. 合成：142851-03-4

24424-99-5

142851-03-4
产率 合成条件 实验参考步骤
100% With triethylamine In dichloromethane 哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁基酯-4-乙酯在0℃下，向异哌啶酸乙酯（5.00g，0.032mol）和三乙胺（4.9mL，0.035mmol）的二氯甲烷（25mL）溶液中加入 缓慢加入二碳酸二叔丁酯（7.2g，0.033mol）的二氯甲烷（25mL）溶液。 将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用硫酸氢钾洗涤三次并用盐水洗涤一次。 有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到所需产物（8.23g，100％），为无色油状物。 1H NMR（C6D6,500MHz）δ3.88（q，J = 7.5Hz，2H），2.52（m，1H），1.60-1.48（m，8H），1.42（s，9H），0.92（t，3H）。 质谱：280.44（M + Na）+。
参考文献：
[1] Patent: US2004/204397, 2004, A1
[2] Patent: US2003/144302, 2003, A1
[3] Patent: US2002/55631, 2002, A1
[4] Patent: US2002/86887, 2002, A1
[5] Patent: US5716965, 1998, A
[6] Patent: US2002/111492, 2002, A1
[7] Patent: US2004/19058, 2004, A1
[8] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 11, p. 4680 - 4692
[9] Patent: US5891889, 1999, A
[10] Patent: US6172076, 2001, B2

更多

2. 合成：142851-03-4

24424-99-5

N/A

142851-03-4
产率 合成条件 实验参考步骤
92.98% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h; 在室温下向搅拌的乙基哌啶-4-羧酸盐酸盐（12.0g，62.33mmol）的DCM（200mL）溶液中滴加TEA（18.92g，187.01mmol），并将反应搅拌15分钟。 15分钟后，加入Boc酐（20.40g，93.50mmol）并搅拌16小时。 通过TLC监测反应。 完成后，将反应用水淬灭，用DCM萃取。 将有机层用水，NaHCO 3，盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，减压蒸发，得到叔丁基乙基哌啶-1,4-二甲酸酯（20.15g，92.98％），为白色固体。 （0364）MS：258.16 [M + +1]
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 15, p. 4430 - 4448
[2] Patent: US2017/291910, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0362-0364
3. 合成：142851-03-4

1126-09-6

24424-99-5

142851-03-4
产率 合成条件 实验参考步骤
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 在[0℃]下，向异哌啶酸乙酯（5.00g，0.032mol）和三乙胺（4.9 [ML，] 0.035mmol）的二氯甲烷（25mL）溶液中缓慢加入二碳酸二叔丁酯（7.2g）的溶液。 ，0.033mol）的二氯甲烷（25mL）溶液。 将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用硫酸氢钾洗涤三次并用盐水洗涤一次。 有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到所需产物（8.23g，100％），为无色[OIL。 1H] NMR [（C6D6，] 500MHz）[5] 3.88（q，J = 7.5Hz，2H），2.52（m，1H），1.60-1。 48 [（M，] 8H），1.42（s，9H），0.92（t，3H）。 质谱：280.44（M + Na）[+。]
100% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; 步骤1：在室温下，将N-乙基异哌啶乙酸钴（15.8g，71.4mmol）和三乙胺（10mL，77.8mmol）依次加入到异丙基乙酸乙酯（10.2g，64.9mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中。 将反应混合物搅拌过夜。 通过加入饱和氯化铵溶液（50mL）稀释反应混合物。 分离水层并用二氯甲烷（2×50mL）萃取。 将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。 得到标题产物，为黄色油状物（16.7g，100％）。* 1 H NMR（CDCl 3,400MHz）：δ（ppm）：4.18（q，J = 6.8Hz，2H），4.08-4.04（m，2H） ），2.88（m，2H），2.49-2.45（m，1H），1.93-1.88（m，2H），1.71-1.63（m，2H），1.50（s，9H），1.30（t，J = 6.8） Hz，3H）。
99.8% With sodium carbonate In tetrahydrofuran; water for 2 h; Heating / reflux 将异哌啶酸乙酯（5.00g，31.8MMOL），二碳酸二叔丁酯（7.64g，34.99MMOL）和碳酸钠（6.74g，63.6mmol）在水/四氢呋喃（50mL：20MOL）中的混合物加热至50℃。 回流2小时。 将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯（2×200mL）萃取。 将合并的有机层干燥（硫酸镁），过滤，并减压浓缩。 得到浓稠的黄色油状物，8.17g（99.8％）。 MS（APCI）（M + L）/ Z 258，（M-BOC + 1）/ z，157.9。
98% at 20℃; for 1 h; 向异哌啶酸乙酯（0.750g，4.77mmol）的THF（24mL）溶液中加入水（1mL），然后加入二碳酸二叔丁酯（1.09g，5.00mmol），搅拌所得混合物。在室温下放置一小时。将混合物用乙酸乙酯（50mL）稀释，并将有机相用盐水（3.x.20mL）洗涤，干燥（MgSO 4），并浓缩，得到1.20g（98％）1-（叔丁氧基羰基）。 -4-（乙氧羰基） - 哌啶，为无色油状物。向冷（-78℃），搅拌的上述油（1.20g，4.67mmol）的无水THF（46mL）溶液中加入二异丁基氢化铝（1.0M的THF溶液，15mL，15mmol）。 ）。 30分钟后，将反应混合物温热至室温并再搅拌20分钟。加入饱和NH 4 Cl水溶液（5mL），将得到的白色浆液在室温下搅拌45分钟。加入固体MgSO 4（5g）并将混合物通过Florisil过滤。（C）。用乙酸乙酯（200mL）洗涤柱子。减压浓缩合并的洗脱液，得到1.01g（97％）1-（叔丁氧基羰基）-4-（羟甲基） - 哌啶，为白色固体。在室温下向上述醇（0.437g，2.03mmol）的CH 2 Cl 2（10mL）溶液中依次加入3个分子筛（1.07g），N-甲基吗啉N-氧化物（0.365g，3.11）。毫摩尔）和过钌酸四丙基铵（70毫克，0.20毫摩尔）。 1小时后，将混合物通过短硅胶柱过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。减压下从滤液中除去溶剂。通过硅胶柱色谱（4：1己烷 - 乙酸乙酯）纯化粗材料，得到90mg（20％）1-（叔丁氧基羰基） - 哌啶-4-甲醛，为无色油状物。 1H NMR（CDCl3）δ1.46（s，9H），1.51-1.62（m，2H），1.85-1.93（m，2H），2.37-2.46（m，1H），2.88-2.97（m，2H），3.94 -4.00（m，2H），9.66（s，1H）。 [0163]使用通用方法B：1-（叔丁氧基羰基） - 哌啶-4-甲醛（0.090g，0.42mmol）和（1H-苯并咪唑-2-基甲基） - （5,6,7,8-）的反应将四氢 - 喹啉-8-基） - 胺（0.110g，0.40mmol）与NaBH（OAc）3（0.223g，1.05mmol）在CH 2 Cl 2（5mL）中的溶液反应20小时，然后通过柱色谱法纯化粗材料。硅胶（50：1：1 CH 2 Cl 2 -CH 3 OH-NH 4 OH）得到0.120g（63％）灰白色固体。使用通用方法D：将灰白色固体（120mg）转化为氢溴酸盐，同时除去BOC-保护基团，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间体固体，得到化合物6 （98mg），为白色固体。 1H NMR（D2O）δ1.13-1.28（m，2H），1.80-2.36（m，8H），2.81-3.00（m，5H），3.35-3.43（m，2H），4.38（d，1H，J = 16.5 Hz），4.46（d，1H，J = 16.5 Hz），4.52（dd，1H，J = 10.5,6.0 Hz），7.59-7.65（m，2H），7.78-7.85（m，2H），7.89（ dd，1H，J = 7.8,6.0Hz），8.37（d，1H，J = 8.1Hz），8.67（d，11H，J = 5.7Hz）; 13C NMR（D2O）δ17.72,18.24,24.98（2个碳），25.71,29.64,41.94,42.05,45.79,54.96,57.53,112.25,124.08,125.04,128.97,137.47,139.09,146.24,148.75（2个碳）; ES-MS m / z 376（M + H）。。计算。 C23H29N5.3.1 HBr.1.8H2O的分析计算值：C，41.93; H，5.46; N，10.63; Br，37.60。实测值：C，42.07; H，5.55; N，10.28; Br，37.43。
98% at 0 - 20℃; for 12.25 h; 在0℃下，向异哌啶酸乙酯（50g，0.318mol）的CH 2 Cl 2（150mL）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（73g，0.334mol）在CH 2 Cl 2（150mL）中的溶液。分钟。 移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌12小时。 蒸发溶剂，得到液体。 随后通过sgc（4：1己烷-Et 2 O）纯化，得到80g（98％）化合物18。
98% at 0 - 20℃; for 48 h; 将二碳酸二叔丁酯（41.7g，0.19mol）的乙酸乙酯（75ml）溶液滴加到4-哌啶基羧酸乙酯（30g，0.19mol）的乙酸乙酯（150ml）溶液中，同时保持 温度范围为0-5°C。 将反应物在环境温度下搅拌48小时，倒入水（300ml）中，分离有机层并用i）水（200ml），ii）0.1N盐酸水溶液（200ml），iii）洗涤。 饱和碳酸氢钠（200ML）和iv）盐水（200ML）。 蒸发并真空干燥，得到（L-TEJT-丁基氧基甲基哌啶-4-基）羧酸乙酯（48g，98％收率），为白色固体：1H NMR（CDCl3）：4.15（q，2H），3.91-4。 10（s，2H），2.70-2。 95（t，2H），2.35-2。 50（m，1H），1.80-2.00（d，2H），1.55-1。 70（M，2H），1.45（s，9H），1.25（t，3H）
98% at 5 - 20℃; for 48 h; 在将温度保持在0-5℃的同时，将二碳酸二叔丁酯（41.7g，0.19mol）的乙酸乙酯（75ml）溶液分批加入到4-哌啶羧酸乙酯（30g）的溶液中。 在冷却至5℃的乙酸乙酯（150ml）中，（0.19mol）。 在环境温度下搅拌48小时后，将混合物倒入水（300ML）中。 分离有机层，依次用水（200ML），0.1N盐酸水溶液（200ML），饱和碳酸氢钠（200ML）和盐水（200ml）洗涤，干燥（MGSO 4）并蒸发，得到4-（1）乙基。 - （TERT-BUTOXYVARBONYL）哌啶）羧酸酯（48g，98％）。 1 H NMR光谱：（CDCl 3）1.25（t，3H）; 1.45（s，9H）;1.55-1。 70（m，2H）;1.8-2。 0（d，2H）; 2.35-2.5（m，1H）;2.7-2。 95（t，2H）;3.9-4。 1（br s，2H）; 4.15（q，2H）
98% at 5 - 20℃; for 48 h; 在将温度保持在0-5℃的同时，将二碳酸二叔丁酯（41.7g，0.19MOL）在乙酸乙酯（75ml）中的溶液分批加入到4-哌啶羧酸乙酯（30g）的溶液中。 在0℃下冷却的乙酸乙酯（150ML）中的0.19MOL）。 在环境温度下搅拌48小时后，将混合物倒入水（300ML）中。 分离有机层，依次用水（200ML），0.1N盐酸水溶液（200ML），饱和碳酸氢钠（200ML）和盐水（200ML）洗涤，干燥（MGSO 4）并蒸发，得到4-（1）乙基。 - （TERT-丁氧基羰基）哌啶）羧酸盐（48g，98％）。 1 H NMR光谱：（CDCl 3）1.25（t，3H）; 1.45（s，9H）;1.55-1。 70（m，2H）; 1. 8-2.0（d，2H）; 2.35-2.5（m，1H）;2.7-2。 95（t，2H）;3.9-4。 1（br s，2H）; 4.15（q，2H）
98% at 0 - 20℃; for 48 h; 将二碳酸二叔丁酯（41.7g，0.19mol）的乙酸乙酯（75ml）溶液分批加入到冷却至5°的4-哌啶羧酸乙酯（30g，0.19mol）的乙酸乙酯（150ml）溶液中。 C，同时保持温度在0-5°C范围内。 在环境温度下搅拌48小时后，将混合物倒入水（300ml）中。 分离有机层，依次用水（200ml），0.1M盐酸水溶液（200ml），饱和碳酸氢钠（200ml）和盐水（200ml）洗涤，干燥（MgSO4），蒸发除去挥发物，得到 4-（1-叔丁氧基羰基哌啶）羧酸乙酯（48g，98％）。 1H NMR光谱：（CDCl3）1.25（t，3H）; 1.45（s，9H）; 1.55-1.70（m，2H）; 1.8-2.0（d，2H）; 2.35-2.5（m，1H）; 2.7-2.95（t，2H）; 3.9-4.1（br s，2H）; 4.15（q，2H）
98% at 5 - 25℃; for 48 h; 在将温度保持在0-5℃的同时，将二碳酸二叔丁酯（41.7g，0.19mol）的乙酸乙酯（75ml）溶液分批加入到4-哌啶羧酸乙酯（30g， 将0.19mol）的乙酸乙酯（150ml）冷却至5℃。 在环境温度下搅拌48小时后，将混合物倒入水（300ml）中。 分离有机层，依次用水（200ml），0.1N盐酸水溶液（200ml），饱和碳酸氢钠（200ml）和盐水（200ml）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发，得到4-（1-乙基）乙酯。 （叔丁氧基羰基）哌啶）羧酸酯（48g，98％）。 1H NMR光谱：（CDCl3）1.25（t，3H）; 1.45（s，9H）; 1.55-1.70（m，2H）; 1.8-2.0（d，2H）; 2.35-2.5（m，1H）; 2.7-2.95（t，2H）; 3.9-4.1（br s，2H）; 4.15（q，2H）
98% at 0 - 20℃; 通用方法：将市售取代的哌啶衍生物（12.7mmol）的无水DCM（100mL）溶液冷却至0℃。 将在DCM（20mL）中的叔丁基二碳酸酯（2.6g，12.1mmol）逐滴添加到溶液中。 在搅拌10分钟后，将反应混合物调节至室温并搅拌过夜。 用水稀释后，用DCM（100mL×2）萃取粗产物。 将合并的有机萃取液用盐酸（0.5mol / L，50mL）和盐水（100mL）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到化合物2a和15a。 使用粗产物而无需进一步纯化。
98% With potassium carbonate In 1,4-dioxane; water 例1; 哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯（1）; 将二碳酸二叔丁酯（5.25g，23.8mmol）加入到4-哌啶羧酸乙酯（2.5g，15.9mmol）和碳酸钾（4.4g，31.8mmol）的二恶烷/水（2：1）溶液中。 ，90毫升）并搅拌过夜。 蒸发二恶烷，水相用乙酸乙酯（4×40mL）萃取。 将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯（4.76g），为粗产物。 用乙酸乙酯 - 庚烷作为洗脱液进行快速色谱，得到哌啶-1,4-二羧酸1-ft /叔丁酯4-乙酯（3.99g，98％）
97% at 0 - 20℃; for 18 h; 制备49：1-叔丁基4-乙基14-哌啶二甲酸酯将4-哌啶羧酸乙酯（15.4ML，0.1mol）的二氯甲烷（100ML）溶液在氮气下搅拌并冷却至0℃，加入二叔丁基酯 二碳酸酯（21.5g，0.1mol）。 将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。 将有机萃取液干燥（Na 2 SO 4）并真空浓缩，得到标题化合物，为油状物（25g，97％）。
97% at 20℃; for 2 h; 步骤1：哌啶-1,4-二羧酸叔丁酯乙酯向异哌啶酸乙酯（4.72g，0.03mmol）在30mL THF中的溶液中缓慢加入二碳酸二叔丁酯（7.2g，0.03mmol） ） 在室温下。 将所得混合物搅拌2小时并用EtOAc稀释。 将有机物用盐水洗涤，经MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。 将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯：己烷（1：9）洗脱，得到7.52g（97％）所需产物，为无色油状物。 电喷雾质谱：258.3（M + H）+
96.3% at 0 - 25℃; for 2 h; 该反应在夹套的49L反应器中进行，该反应器配备有回流曲线搅拌器，氮气吹扫系统和冷凝器系统。向反应器中加入二碳酸二叔丁酯（1）的四氢呋喃（“THF”）（75％，4.674Kg，16.06mol）和四氢呋喃（5.50Kg，76.3mol）。将混合物冷却至0℃后，将异哌啶甲酸乙酯（2）（2.500Kg，15.90mol）加入到反应器中，同时将内容物保持在0至15℃的温度。在加入所有的哌嗪乙酸乙酯之后，将内容物温热至25℃，然后在该温度下搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃。然后通过真空蒸馏除去THF直至批料温度达到80℃。随后，将内容物冷却至25℃。这产生3.99Kg琥珀色形式的产物。油。 Boc-20保护的异哌啶酸乙酯（3）的浓度为96.3％（重量）。 [表-US-00001]表1部分A体积MW当量的反应概要。 wt（kg）摩尔密度（g / mL）（L）材料化合物（1）（75％）218.25 1.01 4.674 16.06 0.913 5.12四氢呋喃72.11 4.8 5.50 76.3 0.889 6.19化合物（2）157.21 1.00 2.500 15.90 1.020 2.45产品化合物（3） 257.33（1.00）（4.092）（15.90）上表中括号内的数字是理论值。
94% for 0.50 h; 将哌啶-4-羧酸乙酯（3.14g，20mmol）溶解在乙腈（25mL）中。 加入二叔丁基二碳酸酯（5.23g，24mmol）并将反应搅拌30分钟。 加入多胺清除剂树脂，使反应混合物静置18小时。 滤除树脂，蒸发挥发物。 将残余物在硅胶上进行色谱分离，用0-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。 分离出标题化合物（4.88g，94％），为无色油状物。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：D（ppm）4.06（q，J = 7.0Hz，2H），3.85-3.80（m，2H），2.86-2.78（m，2H），2.54-2.46（m， 2H），1.80-1.76（m，2H），1.39（s，9H），5.18（t，J = 7.0Hz，3H）。
93% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃; for 16 h; 步骤1：1-叔丁基4-乙基哌啶-1,4-二羧酸二叔丁基二碳酸酯（95.39mmol，1.5当量）加入到搅拌的哌啶-4-羧酸乙酯（63.7mmol，1.0当量）中 在0℃下，在MC（200ml）中的α和Et 3 N（127.40mmol，2.0当量）。然后将混合物在25℃下搅拌16小时。 将其用MC（100ml）稀释，并用水（100ml）和盐水（100ml）洗涤。 将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。 产量：93％
91% at 20℃; for 1 h; 将[ISONIPECOTATE]（20.0g，127mmol）和[DI-TERKBUTYL]二碳酸酯（29.1g，134mmol）的无水二氯甲烷溶液在室温下搅拌1小时，减压除去溶剂，得到BOC。 衍生物，为无色油状物（31g，91％）。 [ON]（360MHz，[CDCL3]] 1.26（3H，t，J = 7. [1HZ]，] 1.46（9H，s），1.61-1。 66（2H，m），1.85（2H，m），2.43 [（1H，] [M]，] 2.83（2H，m），3.95-4。 05（2H，m），4.14（2H，dd，J = 7.1和14.2Hz）。
89% With triethylamine In 1,4-dioxane; water at 0℃; for 2 h; 在0℃下向异哌啶酸乙酯（20g，127mmol）的二恶烷：水（1：1,120mL）溶液中加入三乙胺（12.87g，127mmol），然后加入碳酸二叔丁酯（35.2g）。 ，161mmol），并将所得混合物在该温度下保持2小时。 然后用乙酸乙酯（3.x.100mL）萃取产物，合并的有机萃取液用HCl（1N，100mL），盐水（100ml）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。 通过Kugelrohr蒸馏纯化，得到标题化合物（29.0g，89％），为无色液体，沸点140℃，0.13mbar。 MS：m / e = 275.2（M + NH4）。
89% With triethylamine In 1,4-dioxane; water at 0℃; for 2 h; a）在0℃下向异哌啶酸乙酯（20g，127mmol）的二恶烷：水（1：1,120mL）溶液中加入三乙胺（12.87g，127mmol），然后加入二碳酸二叔丁酯。 （35.2g，161mmol）并将所得混合物在该温度下保持2小时。 然后用乙酸乙酯（3.x.100mL）萃取产物，合并的有机萃取液用HCl（1N，100mL），盐水（100mL）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。 通过Kugelrohr蒸馏纯化，得到标题化合物（29.0g，89％），为无色液体，沸点140℃，0.13mbar。 MS：m / e = 275.2（M + NH4）。
88% at 0 - 25℃; for 24 h; 在约0℃下，将二碳酸二叔丁酯（4.56g，20.92mmol，1.10当量）分批加入到哌啶-4-羧酸乙酯（3.14g，19.97mmol，1.00当量）和乙基的溶液中。 乙酸盐（40mL）。 将所得溶液在0-25℃下搅拌约24小时，然后真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯/石油醚4：1）纯化得到的残余物，得到标题产物，为无色油状物（4.5g，产率88％）。
84% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 16 h; 1.中间体B-1的合成：A-1 B-1向A-1（100g，0.64mol）和Et 3 N（64.37g，0.64mol）的THF（1000mL）溶液中加入Boc 2 O（138.82g） 在0℃，0.64mol），将混合物在室温下搅拌16小时。 然后将反应混合物倒入H 2 O（1000mL）中并用EtOAc（500mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到中间体B-1（138.10g，收率：84％）。
84% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 16 h; 在0℃下，向A-1（100g，0.64mol）和Et 3 N（64.37g，0.64mol）的THF（1000mL）溶液中加入Boc 2 O（138.82g，0.64mol），将混合物在0℃下搅拌。 室温保持16小时。 然后将反应混合物倒入H 2 O（1000mL）中并用EtOAc（500mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到中间体B-1（138.10g，收率：84％）。
84% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 16 h; 在0℃下，向A-1（100g，0.64mol）和Et 3 N（64.37g，0.64mol）的THF（1000mL）溶液中加入Boc 2 O（138.82g，0.64mol），将混合物在0℃下搅拌。 室温保持16小时。 然后将反应混合物倒入H 2 O（1000mL）中并用EtOAc（500mL×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到中间体B-1（138.10g，收率：84％）。
83.6% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 20 - 45℃; for 15 h; 将60g（0.381mol）异哌啶酸乙酯和400ml THF置于三颈烧瓶中，该烧瓶避免受潮并且在惰性气氛下，并加入18.3g（0.458mol）氢氧化钠颗粒。在搅拌下，在1小时内向悬浮液中加入100g（0.458mol）二碳酸二叔丁酯在170ml THF中的溶液。温度达到45℃。将反应混合物在20-25℃下搅拌14小时，然后倒入2升水和冰中，用500毫升乙醚萃取3次。将有机相用250ml饱和NaCl溶液洗涤3次，用Na 2 SO 4干燥并浓缩。将残余物用逐渐富含丙酮的CH 2 Cl 2洗脱进行色谱分离，然后在0.09mm Hg的真空和95-102℃的蒸气温度下蒸馏。得到82g（Yd = 83.6％）。 TLC（95/5 CH 2 Cl 2 /丙酮）：Rf = 0.60。 NMR：CDCl 3 1H（（ppm）：1.2-1.3（t，3H），1.4（s，9H），1.5-1.6（m，2H），1.8-1.9（m，2H），2.35-2.45（ m，1H），2.7-2.85（m，2H），3.9-4.0（m，2H），4.05-4.15（q，2H））
80% With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃; Cooling with ice 在冰冷却下，将哌啶-4-羧酸（20.0g，127mmol），Boc 2（30g，140mmol）加入到THF（100mL）中，并逐滴加入三乙胺（19.2g，190mmol）。 冰浴在冰浴中保持30分钟，然后加热至室温搅拌过夜。 将有机相用饱和盐水洗涤，分离有机相，干燥并浓缩，并通过柱色谱（PE：E = 10：1）纯化粗产物。 有机相用乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯萃取。得到1-叔丁基-4-乙基 - 哌啶-1,4-二羧酸酯（26g，收率80％）。

更多
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4. 合成：142851-03-4

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5. 合成：142851-03-4

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6. 合成：142851-03-4

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N/A

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警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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