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4-哌啶甲酸
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脂肪族杂环化合物 哌啶 羧酸 氨基甲酸酯 氨基酸衍生物
4-哌啶甲酸

CAS号：84358-13-4

CAS号84358-13-4, 是哌啶类化合物, 分子量为229.27, 分子式C11H19NO4, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供84358-13-4批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(请以英文为准,中文仅做参考)

1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid

货号：BD00948389 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid 标准纯度：, 98%
84358-13-4
84358-13-4
84358-13-4

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  • 产品信息
  • 结构/产品资料
  • 应用领域
产品名称 : 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid
中文名称 : (请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 84358-13-4
分子式 : C11H19NO4
分子量 : 229.27
MDL NO : MFCD00076999
沸点 : -
Pubchem ID : 392871
InChIKey : JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD00948389 SDS-BD13457 MOL

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 16
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.82
Num. rotatable bonds 4
Num. H-bond acceptors 4.0
Num. H-bond donors 1.0
Molar Refractivity 63.17
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

66.84 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.18
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

1.13
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

1.34
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

1.03
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

0.5
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.24

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.71
Solubility 4.48 mg/ml ; 0.0195 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-2.13
Solubility 1.71 mg/ml ; 0.00746 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-0.66
Solubility 50.7 mg/ml ; 0.221 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 Yes
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-6.9 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.56

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

0.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.09

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~21  ►

1. 合成：84358-13-4

124443-68-1

84358-13-4
产率 合成条件 实验步骤
100%
Stage #1: With water; lithium hydroxide In tetrahydrofuran; methanol at 20℃;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 4-叔丁基-4-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯（4.84g，20mmol）和LiOH（2.52g，60mmol）在THF（90mL）/ MeOH（90mL）/ H 2 O（30）中的混合物 将mL）在室温下搅拌过夜。 然后除去溶剂，并通过使用2N HCl将残余物的pH调节至2。 用EtOAc（3×20mL）萃取所得混合物。 将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，浓缩，得到1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸（4.6g，收率100.0％）。
100% With lithium hydroxide In tetrahydrofuran; methanol; water at 20℃; 4-叔丁基-4-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯（4.84g，20mmol）和LiOH（2.52g，60mmol）在THF（90mL）/ MeOH（90mL）/ H 2 O（30）中的混合物 将mL）在室温下搅拌过夜。 然后除去溶剂，用2N HCl将残余物的pH调节至2。 用EtOAc（3×20mL）萃取所得混合物。 将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，浓缩，得到1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸（4.6g，收率100.0％）。
96% at 50℃; for 24 h; （0031）（1）向化合物2（24.33g，0.1mol）中滴加5M NaOH（60mL，0.3mol），然后在50℃下搅拌24小时。 然后将3M HCl逐滴加入到溶液中以调节pH 3.用乙酸乙酯（3×200mL）萃取混合物，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到黄色油状液体4（19.72g，96percent）
96% at 50℃; for 24 h; 向化合物2（24.33g，0.1mol）的溶液中滴加5M NaoH（60mL，0.3mol）并在50℃下搅拌24小时。 然后向溶液中滴加3μlHCl至ρH3，乙酸乙酯（3×200mL），用无水硫酸钠干燥，过滤，干燥，得到黄色油状液体4（19.72g，96％）。
91% With lithium hydroxide monohydrate; water In tetrahydrofuran at 45℃; for 1 h; Inert atmosphere 4-叔丁基-4-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯（1.0g，4.1mmol）和氢氧化锂一水合物（860mg，21mmol）在THF（10mL）和水（5）的混合溶剂中的溶液 将mL）在45℃搅拌1小时，然后用盐酸（1M）调节至pH1。用EtOAc（20mL×3）萃取所得混合物。 合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸，为白色固体（860mg，91）.1 H NMR（400MHz，CD3OD）：δppm3.97- 4.02（m，2H），2.88-2.95（m，2H），2.48-2.55（m，1H），1.88-1.92（m，2H），1.54-1.61（m，2H），1.47（s，9H）和 MS-ESI：m / z 174.20 [M-55] +。
91% With lithium hydroxide monohydrate; water In tetrahydrofuran at 45℃; for 1 h; 化合物4-甲氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.0g，4.1mmol）和LiOH·H 2 O（860mg，21mmol）溶于四氢呋喃（10ml）和水（5ml）中。 混合溶剂，45℃反应1h，加1.0mol / L调节pH = 1盐酸，用乙酸乙酯（10ml×3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，除去溶剂，得860mg白色 固体，产率91％。
91% With lithium hydroxide monohydrate In tetrahydrofuran; water at 45℃; for 1 h; 化合物N-叔丁氧基羰基-4-哌啶羧酸甲酯（1.0g，4.1mmol）和氢氧化锂一水合物（860mg，21mmol）将其溶于四氢呋喃（10mL）和水（5mL）中混合溶剂，45℃反应 1h，加入盐酸（1M）调节pH至1，加乙酸乙酯（20mL×3）萃取，合并有机层经Na 2 SO 4干燥，除去溶剂，得到白色固体860mg：1-（叔 羰基）哌啶-4-羧酸。 产量：91％。
84% With water; lithium hydroxide In tetrahydrofuran; methanol at 20℃; for 15 h; 向4-甲基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯（1.19g，4.87minol）的甲醇（24mL）和四氢呋喃（24mL）溶液中加入LiOH溶液（599mg，24.99minol） ）在室温下在水（8mL）中。 将得到的混合物在室温下搅拌15小时。 当反应完成时，用氯化氢溶液（1M）将反应混合物的pH值调节至2。 所得的混合物用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，合并有机相，用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥。 减压除去溶剂，得到1 - [（叔丁氧基）羰基哌啶-4-羧酸，为白色固体（1.10g，84％）。 MS：m / z = 128.0 [M-Hj。

更多
参考文献：
[1] Patent: WO2012/34526, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 56
[2] Patent: US2013/190307, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0205; 0206
[3] Patent: US2016/102095, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0131
[4] Patent: CN104292233, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0047
[5] Patent: WO2016/34134, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 00538
[6] Patent: CN105461693, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0389; 0390; 0391; 0392; 0393
[7] Patent: CN105399698, 2016, A. Location in patent: Paragraph 1618-1620
[8] Patent: WO2017/106607, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00446
[9] Patent: WO2007/71035, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 37
[10] Patent: WO2009/61676, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 71
[11] Patent: US2006/63775, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 18

更多

2. 合成：84358-13-4

142851-03-4

84358-13-4
产率 合成条件 实验步骤
65% With lithium hydroxide monohydrate In tetrahydrofuran; water at 0 - 25℃; for 15 h; 2.中间体C-1的合成：B-1 C-1向B-1（138g，0.54mol）在1L THF和1L H 2 O中的溶液中加入LiOH.H 2 O（67.51g，1.61mol） ）在0°C。 添加后，将混合物在25℃下搅拌15小时。 减压除去有机溶剂。 用EtOAc（500mL×3）萃取混合物，分离水层并用0.5M水溶液处理。 将HCl调节至pH = 3并用CH 2 Cl 2（1L×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到中间体C-1（80g，65％），为白色固体。
65% With lithium hydroxide monohydrate; water In tetrahydrofuran at 25℃; for 15 h; 在0℃下，向B-1（138g，0.54mol）在1L THF和1L H 2 O中的溶液中加入LiOH·H 2 O（67.51g，1.61mol）。加入后，将混合物在0℃下搅拌。 在25℃下保持15小时。 减压除去有机溶剂。 将混合物用EtOAc（500mL×3）萃取，分离水层并用0.5M aq。 用HCl调节至pH = 3并用CH 2 Cl 2（1L×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到中间体C-1（80g，65％），为白色固体。
65% With lithium hydroxide monohydrate; water In tetrahydrofuran at 0 - 25℃; for 15 h; 在0℃下，向B-1（138g，0.54mol）在1L THF和1L H 2 O中的溶液中加入LiOH·H 2 O（67.51g，1.61mol）。加入后，将混合物在0℃下搅拌。 在25℃下保持15小时。 减压除去有机溶剂。 将混合物用EtOAc（500mL×3）萃取，分离水层并用0.5M aq。 用HCl调节至pH = 3并用CH 2 Cl 2（1L×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到中间体C-1（80g，65％），为白色固体。
62% With lithium hydroxide monohydrate; water In methanol at 20℃; for 1 h; 1- [叔丁氧基羰基}哌啶-4-羧酸醚的制备1-（叔丁基）-4-乙基吡啶-1,4-二甲氧基化物（5.0g，0.02mol）和LiOH.H2O（4.3的溶液 将g，0.1mol）的MeOH / H 2 O（10mL / 10ml）溶液在室温下搅拌1小时。 当TLC表明反应完成时，将溶液用2N HCl酸化（pH6）并过滤。 将残余物用水洗涤并真空干燥，得到白色固体{2.9g，62％），1H NMR（400MHz，COC）：δ4.07-4.02（m，2H），2,93-2.82（m，2H） ），2.54-2.50（m，1H），1.95-1.92（m，2H），1.69-1.64。（m，2H），1.48（s，9H）。

更多
参考文献：
[1] Patent: WO2006/21449, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 8; 9
[2] Helvetica Chimica Acta, 1997, vol. 80, # 5, p. 1528 - 1551
[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 22, p. 9222 - 9241
[4] Chemistry--A European Journal, 2014, vol. 20, # 35, p. 11101 - 11110,10
[5] Patent: WO2013/164337, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 27
[6] Patent: US2015/87651, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0102-0103
[7] Patent: US2017/334880, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0100-0101
[8] Patent: WO2015/74123, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 58
[9] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, vol. 12, # 5, p. 757 - 761
[10] Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2009, vol. 45, # 8, p. 957 - 964
[11] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 7, p. 2825 - 2835
[12] Patent: WO2013/160810, 2013, A2. Location in patent: Paragraph 0319

更多

3. 合成：84358-13-4

498-94-2

24424-99-5

84358-13-4
产率 合成条件 实验步骤
100% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; for 1 h; Cooling with ice 根据上述PT106的合成系列，将化合物9（1g，7.74mmol）溶解在NaOH溶液（2M，10mL）中。缓慢地将BOC酸酐（2.53g，11.61mmol）的THF（10mL）溶液溶解。 在冰冷却下加入反应物，在室温下搅拌反应1小时，在旋转蒸发器上除去THF，用稀盐酸将水相调至pH5-6，然后用乙酸乙酯萃取。 合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥并过滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩并在真空中干燥。白色固体化合物10（1.78g，7.76mmol，产率100％）。
99% With hydrogenchloride; sodium hydroxide In tert-butyl alcohol 实施例58方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）将含有1.0L（1mol）1N NaOH的3L三颈烧瓶冷却至0℃然后将C- 4-哌啶羧酸（13）（108g，0.84mol）和500mL叔丁醇加入到保持在0℃的水溶液中.20g（0.92mol）二醇的溶液将在500mL叔丁醇中的叔丁基二碳酸酯置于均压加料漏斗中并在45分钟内加入反应混合物中，同时保持温度低于5℃。加完后，使反应进行温热至室温，然后再搅拌22小时。使用旋转蒸发器在40℃下将混浊的反应混合物减少至其原始体积的一半。将所得溶液在3L烧瓶中冷却至5℃，然后添加500mL（1.5mol）3N HCl。在30分钟内冷却的溶液。将得到的稠浆液用四氢呋喃（3×500mL）萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，然后蒸发溶剂（20mm Hg，40℃），得到标题化合物（14），为白色固体（189.5g，99％收率）。
99% With hydrogenchloride In sodium hydroxide; tert-butyl alcohol 实施例57方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）4-哌啶羧酸（13）（16.2g，0.125mol）在氢氧化钠水溶液中的溶液 在0℃下，向（1M，150mL）和叔丁醇（100mL）中加入二叔丁基二碳酸酯（30.0g，0.137mol）在叔丁醇（50mL）中的溶液。 将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。 通过在0℃下加入盐酸（3M，75mL）淬灭反应，并用乙醚（3×200mL）萃取。 将合并的有机萃取液干燥（MgSO 4）并真空浓缩，得到标题化合物（14），为蓬松的白色固体（28.4g，99％）; 熔点149-150℃
99% With hydrogenchloride; sodium hydroxide In tert-butyl alcohol 实施例58方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）将含有1.0L（1mol）1N NaOH的3L三颈烧瓶冷却至0℃然后将C- 4-哌啶羧酸（13）（108g，0.84mol）和500mL叔丁醇加入到保持在0℃的水溶液中.20g（0.92mol）二醇的溶液将在500mL叔丁醇中的叔丁基二碳酸酯置于均压加料漏斗中并在45分钟内加入反应混合物中，同时保持温度低于5℃。加完后，使反应进行温热至室温，然后再搅拌22小时。使用旋转蒸发器在40℃下将混浊的反应混合物减少至其原始体积的一半。将所得溶液在3L烧瓶中冷却至5℃，然后添加500mL（1.5mol）3N HCl。在30分钟内冷却的溶液。将得到的稠浆液用四氢呋喃（3×500mL）萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，然后蒸发溶剂（20mm Hg，40℃），得到标题化合物（14），为白色固体（189.5g，99％收率）。
99% With hydrogenchloride In sodium hydroxide; tert-butyl alcohol 实施例57方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）4-哌啶羧酸（13）（16.2g，0.125mol）在氢氧化钠水溶液中的溶液 在0℃下，向（1M，150mL）和叔丁醇（100mL）中加入二叔丁基二碳酸酯（30.0g，0.137mol）在叔丁醇（50mL）中的溶液。 将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。 通过在0℃下加入盐酸（3M，75mL）淬灭反应，并用乙醚（3×200mL）萃取。 将合并的有机萃取液干燥（MgSO 4）并真空浓缩，得到标题化合物（14），为蓬松的白色固体（28.4g，99％）; 熔点149-150℃
97%
Stage #1: for 0.25 h;
Stage #2: With sodium hydroxide; water In 1,4-dioxane at 20℃;
Stage #3: With hydrogenchloride In water		 实施例11：（2RS）-1- [2-羟基-2-（6-甲氧基 - 喹啉-4-基） - 乙基] - 哌啶-4-羧酸（2,3-二氢 - 苯并[1,4]] 二恶英-6-基） - 酰胺：11 i。 哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯。向异哌啶酸（12.9g，100mmol）的二恶烷（100mL）和水（100mL）溶液中缓慢加入Boc 2 O溶液（24g） ，1.1当量。）在二恶烷（100毫升）中。 15分钟后，加入1M NaOH（100mL）并将混合物在室温下搅拌过夜。 将混合物真空浓缩，将残余物在乙醚和1M HCl（120mL）之间分配。 aq。 用乙醚（2×200mL）和合并的有机相萃取相。 用盐水洗涤萃取物，用MgSO 4干燥并浓缩。 分离出预期的化合物，为无色固体（22.4g，收率97％），并原样用于下一步骤.1 H NMR（DMSO d6）δ：12.5（s，1H）; 3.83（m，2H）; 2.82（m，2H）; 2.40（m，IH）; 1.78（m，2H）; 1.39（s，9H）; 1.34（m，2H）。
97%
Stage #1: for 0.25 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 20℃; 		向异哌啶酸（12.9g，100mmol）的二恶烷（100mL）和水（100mL）溶液中缓慢加入Boc 2 O（24g，1.1当量）的二恶烷（100mL）溶液。 15分钟后，加入1M NaOH（100mL）并将混合物在室温下搅拌过夜。 将混合物真空浓缩，将残余物在乙醚和1M HCl（120mL）之间分配。 aq。 用乙醚（2×200mL）和合并的有机相萃取相。 用盐水洗涤萃取物，用MgSO 4干燥并浓缩。 分离出预期的化合物，为无色固体（22.4g，97％收率），并原样用于下一步骤。 1H NMR（DMSO d6）δ：12.5（s，1H）; 3.83（m，2H）; 2.82（m，2H）; 2.40（m，1H）; 1.78（m，2H）; 1.39（s，9H）; 1.34（m，2H）。
97%
Stage #1: With sodium hydroxide In water; tert-butyl alcohol at 0 - 20℃; for 22.75 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water; tert-butyl alcohol at 0 - 5℃; for 0.50 h; 		在0℃下向4-哌啶羧酸（13）（16.2g，0.125mol）在氢氧化钠水溶液（1M，150mL）和叔丁醇（100mL）中的溶液中加入di-t-溶液。在叔丁醇（50mL）中的丁酸二碳酸酯（30.0g，0.137mol）。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。通过在0℃下加入盐酸（3M，75mL）淬灭反应，并用乙醚（3×200mL）萃取。将合并的有机萃取液干燥（MgSO 4）并真空浓缩，得到标题化合物（14），为蓬松的白色固体（28.4g，99％）;熔点149-150℃。实施例58方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）将含有1.0L（1mol）1N NaOH的3L三颈烧瓶冷却至0℃ C。然后将4-哌啶羧酸（13）（108g，0.84mol）和500mL叔丁醇加入到保持在0℃的水溶液中。将200g（0.92mol）二叔丁基二碳酸酯在500mL叔丁醇中的溶液置于均压加料漏斗中，并在45分钟内加入反应混合物中，同时保持温度低于5℃。添加完成后，使反应温热至室温，然后再搅拌22小时。使用旋转蒸发器在40℃下将混浊的反应混合物减少至其原始体积的一半。将所得溶液在3L烧瓶中冷却至5℃，然后在30分钟内将500mL（1.5mol）3N HCl加入到冷却的溶液中。将得到的稠浆液用四氢呋喃（3×500mL）萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，然后蒸发溶剂（20mmHg，40℃），得到标题化合物（14），为白色固体（189.5g，99％收率）。实施例59方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）将固体二叔丁基二碳酸酯（300g，1.37mol）加入到4-哌啶羧酸的溶液中酸（13）（162g，1.25mol）的NaOH水溶液（1N，1.5L）和t-BuOH（1.5L），4℃，30分钟。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将所得溶液浓缩（40℃/ 20托）至其体积的一半。在4℃下经30分钟将HCl水溶液（3N，750mL）加入到浓缩溶液中。用乙醚（3×2L）萃取所得浆液。将合并的醚溶液干燥（MgSO 4）。过滤混合物，浓缩滤液（30℃/ 20托），空气干燥后得到标题化合物（14）（277g，97％）;熔点145-147℃。 1H NMR（CDCl3）δ4.01（d，2H，J = 12.0Hz，CHN's），2.83（dd，2H，J = 12.0Hz，CHN's），2.5（m，1H，CH），1.9（m，2H）， 1.6（m，2H），1.46（s，9H）; 13C NMR（CDCl3）δ180.2,154.7,79.8,43.0,40.8,28.4,27.7; MS（CI，CH4）m / z（相对强度）230（MH +，32％），174（100），156（71），130（25）; IR（KBr）3451,3208,3002,2974,2932,1734,1661,1452,1431,1393,1369,1283,1170,1159,1035,924,862cm -1;。 C11H19NO4（229.3）的计算值：C，57.62;实测值：C，57.62。 H，8.35; N，6.11。实测值：C，57.68; H，8.62; N，6.00。;实施例60方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）4-哌啶羧酸（13）（700g，5.42mol）在NaOH水溶液中的溶液（在0℃下，1N，6.5L）和叔丁醇（6.5L）在30分钟内缓慢加入二碳酸二叔丁酯（1295.8g，5.94mol）。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将所得溶液浓缩（48℃/ 20托）至其体积的一半，并通过加入HCl（10％，2.6L）淬灭。滤出沉淀的白色固体，用水（1L）洗涤并空气干燥，得到标题化合物（14）（1178g，100％收率）;熔点144-146℃。 1H NMR（CDCl3）δ4.1（d，2H，J = 12.0Hz），2.91（t，2H，J = 12.0Hz），2.5（m，1H），2.0（m，2H），1.7（m，2H） ，1.52（s，9H）。
96% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 19 h; （c）1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸将二碳酸二叔丁酯（7.2g，33mmol）分批加入到异哌啶甲酸（3.9g，30mmol）的THF /水溶液中 在室温下加入NaOH / NaOH（60/30/30 1 M），将混合物搅拌19小时。 将有机溶剂真空浓缩，碱性水相用二甲醚（2×15mL）洗涤。 然后将溶液用1M KHSO 4（70mL）酸化，并用二甲醚（1×100 + 1×50mL）萃取水相。 将合并的有机层用盐水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并真空浓缩，得到1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸，为白色粉末。 产量：6.60g（96％）.1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ1.46（9H，s），1.60-1.71（2H，m），1.87-1.96（2H，m），2.44-2.54（1H，m） ），2.81-2.92（2H，m），3.95-4.09（2H，m）。
95% With potassium carbonate In dichloromethane at 20℃; for 18 h; 将异哌啶甲酸（5.51g，0.022mol）溶解在二氯甲烷（110ml）中。 将二碳酸二叔丁酯（（Boc）2O）（7.31g，0.033mol）和碳酸钾（K 2 CO 3）（9.62g，0.67mol）加入到所得溶液中，并将溶液在室温下搅拌18小时。 通过加入水完成反应后，用乙酸乙酯萃取溶液，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁（MgSO 4）干燥，浓缩。 分离所得残余物并通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷/甲醇，10/1）纯化，得到白色标题化合物（7.36g，95.0％）。 1H NMR（400MHz，CD3OD）δ3.97（m，2H），2.88（br，2H），2.48（m，1H），1.88（m，2H），1.54（m，2H），1.44（s，9H）
94%
Stage #1: With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; for 2.50 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water		 1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸。 将异哌啶甲酸（1.05g，8.1mmol）悬浮在四氢呋喃（20mL）和1N氢氧化钠（20mL）的混合物中。 向混合物中加入二碳酸二叔丁酯。 在室温下搅拌反应2.5小时。 用1N盐酸使混合物呈酸性。 将混合物提取2.x. 乙酸乙酯。 将合并的有机物用盐水洗涤，然后干燥（硫酸镁），过滤并真空浓缩。 得到标题化合物，为白色固体，收率94％。 MS m / e（M-H） - = 228.0。
94% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 2.50 h; 1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸; 将异哌啶甲酸（1.05g，8.1mmol）悬浮在四氢呋喃（20mL）和1N氢氧化钠（20mL）的混合物中。 向混合物中加入二碳酸二叔丁酯。 在室温下搅拌反应2.5小时。 用1N盐酸使混合物呈酸性。 将混合物提取2.x. 乙酸乙酯。 将合并的有机物用盐水洗涤，然后干燥（硫酸镁），过滤并真空浓缩。 得到标题化合物，为白色固体，收率94％。 MS m / e（M-H） - = 228.0。
94% With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 20℃; 试剂和条件：（a）B0C2O，1,4-二恶烷，H2O，NaOH，过夜，室温，（收率94％）; （b）HOBt，EDCl，TEA，DMF，NHMeOMe-HCl，过夜，室温，（产率42％）; （c）BuLi，2-溴联苯，TMEDA，THF，3h，-78℃，（产率35％）; （d）TFA，DCM，lh，rt，（产量定量）; （e）甲苯，2h，（产率24％），（f）NaBH 4，THF，MeOH，过夜，室温，（产率25％）。 化合物8-9由异哌啶酸合成。 首先用氨基甲酸叔丁酯保护胺官能团，然后用HOBt和EDCl形成Weinreb酰胺。 然后，2-苯基联苯的锂阴离子在Weinreb酰胺和Boc脱保护反应得到化合物8.在异硫氰酸酯与甲苯中的哌啶进行加成反应，得到（硫）脲9a-9b，然后还原 酮基得到醇衍生物10a-10b。
94% With triethylamine In 1,4-dioxane at 4 - 20℃; for 21 h; 将24（50g，387mmol）和三乙胺（110mL）在二恶烷（400mL）中的溶液在4℃下用Boc 2 O（93g，426mmol）处理。 移去冷却浴，使溶液温热至室温。 2小时后，体积在真空下减少三分之二。 将残余物倒入乙酸乙酯（250mL）和水（250mL）中。 加入饱和NaHCO 3水溶液（250mL），分离有机相并弃去。 将水相用10％HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机相用水，盐水洗涤，干燥（Na 2 SO 4），浓缩，得到25，为白色粉末（82g，94％）。
93% With sodium carbonate In 1,4-dioxane; water at 20℃; 将哌啶-4-羧酸（5G，38.7mmol，1当量）溶解在碳酸钠溶液（4.5G，42.61MMOL，2.2EQ。），70ML和1,4-二氧六环（30ML）中。 逐滴加入二碳酸二叔丁酯（9. 3G，42。61mmol，L。LEQ。）在1,4-二恶烷（40ml）中的溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。 减压除去有机溶剂，所得溶液用37％HCl酸化至pH2。过滤得到的悬浮液，白色固体用乙醚（5ml）洗涤。 用乙酸乙酯（120ML）萃取母液，并加入先前的固体。 有机溶液用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到白色固体，将其在80℃下真空干燥，得到标题化合物。 产量93％，8.2g。 分析数据：m。页。133°-135℃。 1 H NMR（DMSO-D6）12.3（1H br s）; 3.85（2H，d）; 2.8（2H，br）; 2.35（1H，t）; 1.8（2H，d）; 1.4（1 1H，M）。
91% With hydrogenchloride; sodium hydroxide; nitrogen In ethanol; water 实施例56方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）加入装有四关节头的500-mL夹套底排树脂罐中机械搅拌器，顶部装有氮气鼓泡器的回流冷凝器，带热电偶的热电偶套管，以及带针连接氮源的隔膜，放入4-哌啶羧酸（13）（15.0g，0.12mol），50％钠水溶液氢氧化物（10.4g，0.13mol），水（90g）和乙醇2B（79.5g）。将反应混合物温热至50℃并通过注射器一次性加入二碳酸二叔丁酯（26.7g，0.122mol）（放热6℃）并将反应搅拌1.25小时。将反应冷却至5℃并加入盐酸水溶液（15.0g，37％），使产物沉淀。向浓浆中加入水（130g），抽滤收集产物，并在真空（28Hg，58℃）下干燥72小时，得到标题化合物（14），为白色结晶物质（23.9）。 g，91％）;熔点150-151℃1H-NMR（CDCl3）64.10（m，2H），2.84（t，2H，J = 11.7Hz），2.47（m，1H），1.90（m，2H），1.62（m，2H） ），1.45（s，9H，（CH3）Si））; 13C NMR（CDCl3）δ180.0,154.8,79.8,43.1; 40.9; 28.5; 27.5。
91% With sodium hydrogencarbonate; citric acid In 1,4-dioxane; water 将N-叔丁氧基羰基异丙酸二碳酸二叔丁酯（6.55g，30mmol）加入到1：1的异哌啶酸（3.90g，30mmol）和NaHCO 3（5.05g，60mmol）的混合物中， 加入4-二恶烷/水（100mL），将混合物在室温下搅拌过夜。 将反应混合物真空蒸发，用10％柠檬酸酸化至pH6并用乙酸乙酯（3×100mL）萃取。 将有机相用盐水（2×50mL）洗涤并经Na 2 SO 4干燥。 蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体（6.25g，91％）。 1 H-NMR（300MHz，CDCl 3）δ1.43（s，9H），1.63（m，2H），1.88（dd，2H，J = 1.5,6.6Hz），2.45（m，1H），2.83（t， 2H，J = 11.4Hz）和4.00（d，2H，J = 6.7Hz）。
91% With sodium hydrogencarbonate; citric acid In 1,4-dioxane; water 将N-（叔丁氧基羰基）异哌啶甲酸将异哌啶甲酸（3.90g，30mmol），NaHCO 3（5.05g，60mmol）溶于1：1的1,4-二恶烷：水（100mL）中。 加入二碳酸二叔丁酯（6.55g，30mmol），将反应混合物在室温下搅拌过夜。 将溶剂真空蒸发。 使用10％柠檬酸将残余物酸化至pH = 6，并萃取到乙酸乙酯（3×100mL）中。 然后将有机相用盐水（2×50mL）洗涤，经Na 2 SO 4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体（6.25g，91％）。 1 H-NMR（300MHz，CDCl 3）δ1.43（s，9H），1.63（m，2H），1.88（dd，2H），2.45（m，1H），2.83（t，2H），4.00（d，2H）。
91% With hydrogenchloride; sodium hydroxide; nitrogen In ethanol; water 实施例56方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）加入装有四关节头的500-mL夹套底排树脂罐中机械搅拌器，顶部装有氮气鼓泡器的回流冷凝器，带热电偶的热电偶套管，以及带针连接氮源的隔膜，放入4-哌啶羧酸（13）（15.0g，0.12mol），50％钠水溶液氢氧化物（10.4g，0.13mol），水（90g）和乙醇2B（79.5g）。将反应混合物温热至50℃并通过注射器一次性加入二碳酸二叔丁酯（26.7g，0.122mol）（放热6℃）并将反应搅拌1.25小时。将反应冷却至5℃并加入盐酸水溶液（15.0g，37％），使产物沉淀。向浓浆中加入水（130g），抽滤收集产物，并在真空（28Hg，58℃）下干燥72小时，得到标题化合物（14），为白色结晶物质（23.9）。 g，91％）;熔点150-151℃1H NMR（CDCl3）δ4.10（m，2H），2.84（t，2H，J = 11.7Hz），2.47（m，1H），1.90（m，2H），1.62（m，2H） ），1.45（s，9H，（CH3）Si））; 13C NMR（CDCl3）δ180.0,154.8,79.8,43.1; 40.9; 28.5; 27.5。
91%
Stage #1: With sodium hydroxide In ethanol; water at 5 - 56℃; for 1.25 - 22.25 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In ethanol; water at 5℃; for 2 h; 		装入带有机械搅拌器的四关节头，装有氮气鼓泡器的回流冷凝器，带热电偶的热电偶套管，以及连接氮源的针头隔垫的500毫升带夹套的底部排水树脂罐向其中加入4-哌啶羧酸（13）（15.0g，0.12mol），50％氢氧化钠水溶液（10.4g，0.13mol），水（90g）和乙醇2B（79.5g）。将反应混合物温热至50℃并通过注射器一次性加入二碳酸二叔丁酯（26.7g，0.122mol）（放热6℃）并将反应搅拌1.25小时。将反应冷却至5℃并加入盐酸水溶液（15.0g，37％），使产物沉淀。向浓浆中加入水（130g），抽滤收集产物，真空（28Hg，58℃）干燥72小时，得到标题化合物（14），为白色结晶物质（23.9g） ，91％）;熔点150-151℃。 1H NMR（CDCl3）δ4.10（m，2H），2.84（t，2H，J = 11.7Hz），2.47（m，1H），1.90（m，2H），1.62（m，2H），1.45（s， 9H，（CH3）Si））; 13C NMR（CDCl3）δ180.0,154.8,79.8,43.1; 40.9; 28.5; 27.5;实施例61方案G，步骤a：将1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）4-哌啶羧酸（10kg，77.4mol）和50L水加入合适的容器中在氮气下保持。将搅拌的混合物冷却至5℃。加入20％氢氧化钠（17kg，85mol）和70L乙醇，同时保持反应温度为5℃。在15分钟内将二碳酸二叔丁酯（17.8kg，81.6mol）在65L乙醇中的溶液加入搅拌的反应混合物中。停止冷却，将反应混合物搅拌总共22小时。在50℃，150托下，从反应混合物中蒸馏出总共150L溶剂。将残余物用110L水稀释，将搅拌的混合物冷却至5℃。将搅拌的混合物用22L水和33％盐酸（10kg）稀释。在5℃下搅拌2小时后，滤出产物，用2×5L洗涤，然后在40℃下在150托下干燥，得到16.5kg，产率93％。
91%
Stage #1: With sodium hydrogencarbonate In 1,4-dioxane; water at 20℃; for 3 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In 1,4-dioxane; water		 将异哌啶酸（18）（2.6g，20mmol）的1,4-二恶烷/ H 2 O（3：2,100mL）溶液用NaHCO 3（8.4g，100mmol，20mL H 2 O）处理，然后进行t处理。 在室温下-Boc2O（4.8g，22mmol）。 搅拌3小时后，将溶液用1N HCl（50mL）酸化，用EtOAc（3.x.100mL）萃取。 将合并的有机萃取物用饱和NaHCO 3溶液（50mL），盐水（50mL）洗涤，经MgSO 4干燥并浓缩，得到白色固体（19）（4.16g，91％）。 1H NMR（500MHz，CDCl3）δ4.02（br s，2H），2.86（t，J = 12.0Hz，2H），2.50（tt，J = 11.0,4.0Hz，1H），1.91（dd，J = 13.0,2.5Hz，2H），1.65（m，2H），1.46（s，9H），MS（ESI - ）m / z 228.65（MH-）。
90% With sodium carbonate In 1,4-dioxane; water 部分A：向异哌啶甲酸（5.8g，44.9mmol）的水（200mL）溶液中加入碳酸钠（4.62g，44.9mmol），然后逐滴加入二碳酸二叔丁酯（10.1）。 g，46.3mmol）的二恶烷溶液（40mL）。 4小时后，将溶剂真空浓缩，用乙醚萃取溶液。 将水层用3N盐酸酸化至pH = 2。 溶液用乙醚萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。 真空浓缩，得到N-Boc-异哌啶酸，为白色固体（9.34g，90％）。
90% With sodium carbonate In 1,4-dioxane; water 部分A：向异哌啶甲酸（5.8g，44.9mmol）的水（200mL）溶液中加入碳酸钠（4.62g，44.9mmol），然后逐滴加入二碳酸二叔丁酯（10.1）。 g，46.3mmol）的二恶烷溶液（40mL）。 4小时后，将溶剂真空浓缩，溶液用乙醚萃取。 将水层用3N盐酸酸化至pH = 2。 溶液用乙醚萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。 真空浓缩，得到N-Boc-异哌啶酸，为白色固体（9.34g，90％）。
90% With potassium carbonate In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃; 将异哌啶甲酸（5.00g，38.7mmol）和K 2 CO 3（10.7g，77.4mmol）溶解在75mL H 2 O中。 在0℃下，加入二碳酸二叔丁酯（8.89mL，38.7mmol）在10mL THF中的溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。 然后，除去THF，水层用Et 2 O洗涤，用1M HCl（80mL）调至pH = 2，用EtOAc萃取。 真空除去溶剂，得到24，为白色固体（8.00g，90％）。 光谱数据符合文献[37]。
89%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 0 - 20℃; for 1 h;
Stage #2: With potassium hydrogensulfate In water; ethyl acetate		 将异哌啶甲酸（3g，23.2mmol）溶于二恶烷/ NaOH（1M）（1/1）（70mL）中。在0℃下将Boc-酐（5.57g，25.5mmol）加入到该溶液中，然后使其温热至室温并搅拌1小时。将溶液真空浓缩，加入乙酸乙酯（10mL）。使用饱和KHS04水溶液将混合物酸化至pH2。将有机层用Na 2 SO 4干燥并蒸发，得到4.7g（89％）N-Boc喹雌酮酸G，为无色固体。按照通用方法，G在胺E（100mg，0.22mmol）的偶联步骤中使用。中间体H用柱色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷（1/1）洗脱。在室温下用二氯甲烷/三氟乙酸（8/2）（2mL）处理H 2小时。然后小心加入饱和NaHCO 3水溶液直至达到pH 9，分离二氯甲烷层，用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到游离胺99mg（两步81％）。
86% With potassium carbonate In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 12 h; 将化合物10（10g，77.5mmol）和碳酸钾（21.4g，155mmol）溶解在水（150mL）中，并在冰下滴加Boc酸酐（16.9g，77.5mmol）的THF（50mL）溶液。 冷却。反应在室温下滴加12h后，反应循环后蒸馏除去THF，1N盐酸调节pH至1，过滤大量固体沉淀，再次用水洗涤得到的固体，洗涤并干燥。 给化合物。 11（30.4克，86％）。
85% With sodium hydroxide In 1,4-dioxane 1.2N-Boc-异哌啶酸（1）的合成向异哌啶酸（15g，117.2mmol）在40mL二恶烷和40mL 1M NaOH中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯（28.14g，129mmol）。 将混合物在室温下搅拌。 12小时后，将混合物在乙醚和水之间分配。 用1N HCl将水相酸化至pH3.0并用乙酸乙酯（4×100mL）萃取。 有机相用盐水洗涤，干燥（MgSO 4）并浓缩，得到白色固体（22.96g，85％）; m / z（M + H）+ 230.2（C 11 H 19 NO 4）。
85%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water for 18 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 将哌啶-4-羧酸（12.9g，100mmol）溶于快速搅拌的二恶烷（100mL）和1M氢氧化钠（300mmol）的混合物中。加入二叔丁基二碳酸酯（22g，100mmol）。 18小时后，蒸发挥发物。含水残余物用1M盐酸酸化，用二氯甲烷萃取。蒸发有机相，得到中间体哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯，为白色固体（19.6g，85％）。 1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：D（ppm）12.20（s，1H），3.85-3.80（m，2H），2.85-2.77（m，2H），2.44-2.35（m，2H），1.80-1.75 （m，2H），1.44-1.31（m，1H）。将一部分该中间体（2.29g，10mmol）与碳酸钾（1.7g，12mmol）和苄基溴（1.2mL，10mmol）在乙腈（20mL）中混合。将反应加热至60℃保持18小时。将反应在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用0-25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。得到标题化合物（2.3g，72％），为无色油状物。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：D（ppm）：7.41-7.30（m，5H），5.10（s，2H），3.86-3.81（m，2H），2.87-2.78（m，2H），2.64 -2.55（m，1H），1.85-1.80（m，2H），1.49-1.38（m，HH）。
75% With potassium carbonate In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃; 1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸（1） - 在0°下向异哌啶酸（77.4mmol，10.0g）和碳酸钾（154.8mmol，21.4g）在水（150mL）中的搅拌溶液 向C中滴加二碳酸二叔丁酯（77.4mmol，16.9g）的THF（150mL）溶液。 将反应混合物逐渐温热至室温。 并搅拌过夜。 蒸发溶剂，将残余物溶于DCM。 用1N HCl（3×100mL），水洗涤DCM层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到纯的1（13.03g，75％），为白色粉末。 1 H NMR（500MHz，CDCl 3）4.02（br s，2H），2.85（t，J = 11.5Hz，2H），2.49（m，1H），1.90（d，J = 11.5Hz，2H）， 1.65（m，2H），1.45（s，9H）; '3CNMR（125MHz，CDC13）ö180.1,154.7,79.7,40.7,28.3,27.6。 MS计算值C 17 H 8 NO 4（M-H）228.1241，实测值228.1240。
75% With potassium carbonate In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃; 在0℃下向搅拌的异哌啶酸（77.4mmol，10.0g）和碳酸钾（154.8mmol，21.4g）在水（150mL）中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯（77.4mmol）的溶液。 ，16.9g）的THF（150mL）溶液。 将反应混合物逐渐温热至室温。 并搅拌过夜。 蒸发溶剂，将残余物溶于DCM。 用1N HCl（3×100mL），水洗涤DCM层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到纯的1（13.03g，75％），为白色粉末。 1H NMR（500MHz，CDCl3）δ4.02（br s，2H），2.85（t，J = 11.5Hz，2H），2.49（m，1H），1.90（d，J = 11.5Hz，2H），1.65（ m，2H），1.45（s，9H）; 13 C NMR（125MHz，CDCl 3）δ180.1,154.7,79.7,40.7,28.3,27.6。 MS计算值C 11 H 18 NO 4（M-H） - 228.1241，实测值228.1240。
73% With sodium hydroxide In water; tert-butyl alcohol at 10 - 20℃; for 3 h; 向搅拌的异哌啶甲酸（6.0g，46.6mmol）的叔丁醇（18mL）溶液中，在10-15℃下加入NaOH溶液（12mL，3.71g，92.8mmol，在12mL水中），然后加入 二碳酸二叔丁酯（10.1g，46.6mmol）并将混合物在室温下搅拌3小时。 通过TLC监测反应的完成。 将反应混合物用水稀释并用石油醚（3×25mL）洗涤。 使用柠檬酸将水层的pH调节至6-6.5并用DCM萃取。 将有机层用无水Na 2 SO 4干燥并减压浓缩，得到标题化合物。 产量：73％（10.0g，白色固体）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ12.25（s，1H），3.83-3.80（m，2H），2.80-2.49（m，2H），2.39-2.36（m，1H），1.79-1.75 （m，2H），1.41-1.34（m，11H）。
61%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane at 20℃; for 21 h;
Stage #2: With hydrogenchloride; water In 1,4-dioxane; ethyl acetate		 将哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯HVB01031 C11H19NO4 MW 229.28二叔丁基二碳酸酯（3.4g，15.6mmol）和氢氧化钠（6.2g，154.5mmol）加入到异哌啶酸的溶液中（ 2克，15.5毫摩尔）的1,4-二恶烷（50毫升）和水（50毫升）。在室温下搅拌21小时。将真空浓缩至约15ml，用乙酸乙酯稀释并用盐酸（1M）酸化至pH 3-4。用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发至干，得到白色固体，2.16g，61％。熔点熔点：151-153℃，Rf：0.72（10％MeOH / DCM）5 1H NMR（270MHz，CDCl3）δ1.4（9H5s，CH3），1.64（2H5m，CH2），1.89（2H5dd，J = 3.0,13.4Hz） （CH2），2.5（1H，m，CH），2.83（2H5 1，J = 1.11H5N-CH2），4.03（2H5，d5，J = 12.0Hz，N-CH2）。将哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯HVB01031 C11H19NO4 MW229.28Di - / - 丁基二碳酸酯（3.4g，15.6mmol）和氢氧化钠（6.2g，154.5mmol）加入到异哌啶酸的溶液中（ 2克，15.5毫摩尔）的1,4-二恶烷（50毫升）和水（50毫升）。在室温下搅拌21小时。将真空浓缩至约15ml，用乙酸乙酯稀释并用盐酸（1M）酸化至pH 3-4。用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发至干，得到白色固体，2.16g，61％。熔点熔点151-153℃，Rf：0.72（10％MeOH的CHCl 3溶液），1 H NMR（270MHz，CDCl 3）B 1.4（9H，s，CH 3），1.64（2H，m，CH 2），1.89（2H，dd，J = 3.0,13.4Hz，CH2），2.5（1H，m，CH），2.83（2H，t，J = IL1Hz，N-CH2），4.03（2H，d，J = 12.0Hz，N-CH2）。
49% at 80℃; for 2 h; 步骤A 1-N-（叔丁氧基羰基-4-哌啶羧酸或1-N-（叔丁氧基羰基）异哌啶甲酸异哌啶酸（5g; 1当量）溶于水（50ml）和二 - 溶液中。 在搅拌下加入叔丁基二碳酸酯（8.62g; 1.02当量）的THF（70ml）溶液，将混合物在80℃搅拌2小时，然后蒸发至干，残余物在二氯甲烷和盐水之间分配，二氯甲烷层 用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。产物在硅胶柱（30×5cm）上色谱分离，用15％（10％浓氢氧化铵的甲醇溶液） - 二氯甲烷作洗脱剂，得到标题化合物（4.3109g; 产率49％），CIMS：m / z 230（MH +）。
7.63 mmol, 98% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate 步骤A：N-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸在室温下向1.0g（7.74mmol）哌啶-4-羧酸在20mL二氯甲烷中的悬浮液中加入1.13mL三乙胺（0.82） g，8.1mmol，1.05当量），然后加入1.87mL二碳酸二叔丁酯（1.77g，8.1mmol，1.05当量）。 将混合物在室温下搅拌48小时，然后在真空下浓缩。 将残余物重新溶解在乙酸乙酯中，溶液用5％柠檬酸和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到1.75g（7.63mmol，98％）产物。 1 H NMR（200MHz，CD 3 OD）：1.42（s，9H），1.50（m，2H），1.84（m，2H），2.46（m，1H），2.86（t，9Hz，2H），3.91 （t，3Hz，1H），3.98（t，3Hz，1H）。 FAB-MS：C11H19NO 4 229的计算值; 发现230（M + H，17％）。
90% With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water 步骤E N-BOC-异哌啶酸向12.4g（0.31mmol，1.0当量）氢氧化钠在300ml水和600ml二恶烷中的冷溶液中加入40.0g（0.31mmol，1.0当量）异哌啶甲酸， 然后加入84.0g（38mmol，1.2当量）二碳酸二叔丁酯。 将混合物在环境温度下搅拌5小时，然后在乙酸乙酯和0.5N柠檬酸之间分配。 将有机相用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。 过滤收集结晶产物，用己烷洗涤，并在真空下干燥。 产率：64.0g（90％），1H NMR（300MHz，CDCl3）δ10.78（1H，exc），4.0（2H，d），2.85（2H，t），2.48（1H，m），1.9（2H， m），1.65（2H，m），1.42（9H，s）。 MS（FAB，M + H）230.1。

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合成路线

1. 合成：84358-13-4

124443-68-1

84358-13-4
产率 合成条件 实验参考步骤
100%
Stage #1: With water; lithium hydroxide In tetrahydrofuran; methanol at 20℃;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 4-叔丁基-4-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯（4.84g，20mmol）和LiOH（2.52g，60mmol）在THF（90mL）/ MeOH（90mL）/ H 2 O（30）中的混合物 将mL）在室温下搅拌过夜。 然后除去溶剂，并通过使用2N HCl将残余物的pH调节至2。 用EtOAc（3×20mL）萃取所得混合物。 将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，浓缩，得到1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸（4.6g，收率100.0％）。
100% With lithium hydroxide In tetrahydrofuran; methanol; water at 20℃; 4-叔丁基-4-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯（4.84g，20mmol）和LiOH（2.52g，60mmol）在THF（90mL）/ MeOH（90mL）/ H 2 O（30）中的混合物 将mL）在室温下搅拌过夜。 然后除去溶剂，用2N HCl将残余物的pH调节至2。 用EtOAc（3×20mL）萃取所得混合物。 将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，浓缩，得到1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸（4.6g，收率100.0％）。
96% at 50℃; for 24 h; （0031）（1）向化合物2（24.33g，0.1mol）中滴加5M NaOH（60mL，0.3mol），然后在50℃下搅拌24小时。 然后将3M HCl逐滴加入到溶液中以调节pH 3.用乙酸乙酯（3×200mL）萃取混合物，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到黄色油状液体4（19.72g，96percent）
96% at 50℃; for 24 h; 向化合物2（24.33g，0.1mol）的溶液中滴加5M NaoH（60mL，0.3mol）并在50℃下搅拌24小时。 然后向溶液中滴加3μlHCl至ρH3，乙酸乙酯（3×200mL），用无水硫酸钠干燥，过滤，干燥，得到黄色油状液体4（19.72g，96％）。
91% With lithium hydroxide monohydrate; water In tetrahydrofuran at 45℃; for 1 h; Inert atmosphere 4-叔丁基-4-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯（1.0g，4.1mmol）和氢氧化锂一水合物（860mg，21mmol）在THF（10mL）和水（5）的混合溶剂中的溶液 将mL）在45℃搅拌1小时，然后用盐酸（1M）调节至pH1。用EtOAc（20mL×3）萃取所得混合物。 合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸，为白色固体（860mg，91）.1 H NMR（400MHz，CD3OD）：δppm3.97- 4.02（m，2H），2.88-2.95（m，2H），2.48-2.55（m，1H），1.88-1.92（m，2H），1.54-1.61（m，2H），1.47（s，9H）和 MS-ESI：m / z 174.20 [M-55] +。
91% With lithium hydroxide monohydrate; water In tetrahydrofuran at 45℃; for 1 h; 化合物4-甲氧基羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.0g，4.1mmol）和LiOH·H 2 O（860mg，21mmol）溶于四氢呋喃（10ml）和水（5ml）中。 混合溶剂，45℃反应1h，加1.0mol / L调节pH = 1盐酸，用乙酸乙酯（10ml×3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，除去溶剂，得860mg白色 固体，产率91％。
91% With lithium hydroxide monohydrate In tetrahydrofuran; water at 45℃; for 1 h; 化合物N-叔丁氧基羰基-4-哌啶羧酸甲酯（1.0g，4.1mmol）和氢氧化锂一水合物（860mg，21mmol）将其溶于四氢呋喃（10mL）和水（5mL）中混合溶剂，45℃反应 1h，加入盐酸（1M）调节pH至1，加乙酸乙酯（20mL×3）萃取，合并有机层经Na 2 SO 4干燥，除去溶剂，得到白色固体860mg：1-（叔 羰基）哌啶-4-羧酸。 产量：91％。
84% With water; lithium hydroxide In tetrahydrofuran; methanol at 20℃; for 15 h; 向4-甲基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯（1.19g，4.87minol）的甲醇（24mL）和四氢呋喃（24mL）溶液中加入LiOH溶液（599mg，24.99minol） ）在室温下在水（8mL）中。 将得到的混合物在室温下搅拌15小时。 当反应完成时，用氯化氢溶液（1M）将反应混合物的pH值调节至2。 所得的混合物用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，合并有机相，用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥。 减压除去溶剂，得到1 - [（叔丁氧基）羰基哌啶-4-羧酸，为白色固体（1.10g，84％）。 MS：m / z = 128.0 [M-Hj。

更多
参考文献：
[1] Patent: WO2012/34526, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 56
[2] Patent: US2013/190307, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0205; 0206
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[4] Patent: CN104292233, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0047
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[6] Patent: CN105461693, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0389; 0390; 0391; 0392; 0393
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[11] Patent: US2006/63775, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 18

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2. 合成：84358-13-4

142851-03-4

84358-13-4
产率 合成条件 实验参考步骤
65% With lithium hydroxide monohydrate In tetrahydrofuran; water at 0 - 25℃; for 15 h; 2.中间体C-1的合成：B-1 C-1向B-1（138g，0.54mol）在1L THF和1L H 2 O中的溶液中加入LiOH.H 2 O（67.51g，1.61mol） ）在0°C。 添加后，将混合物在25℃下搅拌15小时。 减压除去有机溶剂。 用EtOAc（500mL×3）萃取混合物，分离水层并用0.5M水溶液处理。 将HCl调节至pH = 3并用CH 2 Cl 2（1L×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到中间体C-1（80g，65％），为白色固体。
65% With lithium hydroxide monohydrate; water In tetrahydrofuran at 25℃; for 15 h; 在0℃下，向B-1（138g，0.54mol）在1L THF和1L H 2 O中的溶液中加入LiOH·H 2 O（67.51g，1.61mol）。加入后，将混合物在0℃下搅拌。 在25℃下保持15小时。 减压除去有机溶剂。 将混合物用EtOAc（500mL×3）萃取，分离水层并用0.5M aq。 用HCl调节至pH = 3并用CH 2 Cl 2（1L×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到中间体C-1（80g，65％），为白色固体。
65% With lithium hydroxide monohydrate; water In tetrahydrofuran at 0 - 25℃; for 15 h; 在0℃下，向B-1（138g，0.54mol）在1L THF和1L H 2 O中的溶液中加入LiOH·H 2 O（67.51g，1.61mol）。加入后，将混合物在0℃下搅拌。 在25℃下保持15小时。 减压除去有机溶剂。 将混合物用EtOAc（500mL×3）萃取，分离水层并用0.5M aq。 用HCl调节至pH = 3并用CH 2 Cl 2（1L×3）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到中间体C-1（80g，65％），为白色固体。
62% With lithium hydroxide monohydrate; water In methanol at 20℃; for 1 h; 1- [叔丁氧基羰基}哌啶-4-羧酸醚的制备1-（叔丁基）-4-乙基吡啶-1,4-二甲氧基化物（5.0g，0.02mol）和LiOH.H2O（4.3的溶液 将g，0.1mol）的MeOH / H 2 O（10mL / 10ml）溶液在室温下搅拌1小时。 当TLC表明反应完成时，将溶液用2N HCl酸化（pH6）并过滤。 将残余物用水洗涤并真空干燥，得到白色固体{2.9g，62％），1H NMR（400MHz，COC）：δ4.07-4.02（m，2H），2,93-2.82（m，2H） ），2.54-2.50（m，1H），1.95-1.92（m，2H），1.69-1.64。（m，2H），1.48（s，9H）。

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参考文献：
[1] Patent: WO2006/21449, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 8; 9
[2] Helvetica Chimica Acta, 1997, vol. 80, # 5, p. 1528 - 1551
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[8] Patent: WO2015/74123, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 58
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[11] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 7, p. 2825 - 2835
[12] Patent: WO2013/160810, 2013, A2. Location in patent: Paragraph 0319

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3. 合成：84358-13-4

498-94-2

24424-99-5

84358-13-4
产率 合成条件 实验参考步骤
100% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; for 1 h; Cooling with ice 根据上述PT106的合成系列，将化合物9（1g，7.74mmol）溶解在NaOH溶液（2M，10mL）中。缓慢地将BOC酸酐（2.53g，11.61mmol）的THF（10mL）溶液溶解。 在冰冷却下加入反应物，在室温下搅拌反应1小时，在旋转蒸发器上除去THF，用稀盐酸将水相调至pH5-6，然后用乙酸乙酯萃取。 合并的有机相用无水Na 2 SO 4干燥并过滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩并在真空中干燥。白色固体化合物10（1.78g，7.76mmol，产率100％）。
99% With hydrogenchloride; sodium hydroxide In tert-butyl alcohol 实施例58方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）将含有1.0L（1mol）1N NaOH的3L三颈烧瓶冷却至0℃然后将C- 4-哌啶羧酸（13）（108g，0.84mol）和500mL叔丁醇加入到保持在0℃的水溶液中.20g（0.92mol）二醇的溶液将在500mL叔丁醇中的叔丁基二碳酸酯置于均压加料漏斗中并在45分钟内加入反应混合物中，同时保持温度低于5℃。加完后，使反应进行温热至室温，然后再搅拌22小时。使用旋转蒸发器在40℃下将混浊的反应混合物减少至其原始体积的一半。将所得溶液在3L烧瓶中冷却至5℃，然后添加500mL（1.5mol）3N HCl。在30分钟内冷却的溶液。将得到的稠浆液用四氢呋喃（3×500mL）萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，然后蒸发溶剂（20mm Hg，40℃），得到标题化合物（14），为白色固体（189.5g，99％收率）。
99% With hydrogenchloride In sodium hydroxide; tert-butyl alcohol 实施例57方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）4-哌啶羧酸（13）（16.2g，0.125mol）在氢氧化钠水溶液中的溶液 在0℃下，向（1M，150mL）和叔丁醇（100mL）中加入二叔丁基二碳酸酯（30.0g，0.137mol）在叔丁醇（50mL）中的溶液。 将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。 通过在0℃下加入盐酸（3M，75mL）淬灭反应，并用乙醚（3×200mL）萃取。 将合并的有机萃取液干燥（MgSO 4）并真空浓缩，得到标题化合物（14），为蓬松的白色固体（28.4g，99％）; 熔点149-150℃
99% With hydrogenchloride; sodium hydroxide In tert-butyl alcohol 实施例58方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）将含有1.0L（1mol）1N NaOH的3L三颈烧瓶冷却至0℃然后将C- 4-哌啶羧酸（13）（108g，0.84mol）和500mL叔丁醇加入到保持在0℃的水溶液中.20g（0.92mol）二醇的溶液将在500mL叔丁醇中的叔丁基二碳酸酯置于均压加料漏斗中并在45分钟内加入反应混合物中，同时保持温度低于5℃。加完后，使反应进行温热至室温，然后再搅拌22小时。使用旋转蒸发器在40℃下将混浊的反应混合物减少至其原始体积的一半。将所得溶液在3L烧瓶中冷却至5℃，然后添加500mL（1.5mol）3N HCl。在30分钟内冷却的溶液。将得到的稠浆液用四氢呋喃（3×500mL）萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，然后蒸发溶剂（20mm Hg，40℃），得到标题化合物（14），为白色固体（189.5g，99％收率）。
99% With hydrogenchloride In sodium hydroxide; tert-butyl alcohol 实施例57方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）4-哌啶羧酸（13）（16.2g，0.125mol）在氢氧化钠水溶液中的溶液 在0℃下，向（1M，150mL）和叔丁醇（100mL）中加入二叔丁基二碳酸酯（30.0g，0.137mol）在叔丁醇（50mL）中的溶液。 将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。 通过在0℃下加入盐酸（3M，75mL）淬灭反应，并用乙醚（3×200mL）萃取。 将合并的有机萃取液干燥（MgSO 4）并真空浓缩，得到标题化合物（14），为蓬松的白色固体（28.4g，99％）; 熔点149-150℃
97%
Stage #1: for 0.25 h;
Stage #2: With sodium hydroxide; water In 1,4-dioxane at 20℃;
Stage #3: With hydrogenchloride In water		 实施例11：（2RS）-1- [2-羟基-2-（6-甲氧基 - 喹啉-4-基） - 乙基] - 哌啶-4-羧酸（2,3-二氢 - 苯并[1,4]] 二恶英-6-基） - 酰胺：11 i。 哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯。向异哌啶酸（12.9g，100mmol）的二恶烷（100mL）和水（100mL）溶液中缓慢加入Boc 2 O溶液（24g） ，1.1当量。）在二恶烷（100毫升）中。 15分钟后，加入1M NaOH（100mL）并将混合物在室温下搅拌过夜。 将混合物真空浓缩，将残余物在乙醚和1M HCl（120mL）之间分配。 aq。 用乙醚（2×200mL）和合并的有机相萃取相。 用盐水洗涤萃取物，用MgSO 4干燥并浓缩。 分离出预期的化合物，为无色固体（22.4g，收率97％），并原样用于下一步骤.1 H NMR（DMSO d6）δ：12.5（s，1H）; 3.83（m，2H）; 2.82（m，2H）; 2.40（m，IH）; 1.78（m，2H）; 1.39（s，9H）; 1.34（m，2H）。
97%
Stage #1: for 0.25 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 20℃; 		向异哌啶酸（12.9g，100mmol）的二恶烷（100mL）和水（100mL）溶液中缓慢加入Boc 2 O（24g，1.1当量）的二恶烷（100mL）溶液。 15分钟后，加入1M NaOH（100mL）并将混合物在室温下搅拌过夜。 将混合物真空浓缩，将残余物在乙醚和1M HCl（120mL）之间分配。 aq。 用乙醚（2×200mL）和合并的有机相萃取相。 用盐水洗涤萃取物，用MgSO 4干燥并浓缩。 分离出预期的化合物，为无色固体（22.4g，97％收率），并原样用于下一步骤。 1H NMR（DMSO d6）δ：12.5（s，1H）; 3.83（m，2H）; 2.82（m，2H）; 2.40（m，1H）; 1.78（m，2H）; 1.39（s，9H）; 1.34（m，2H）。
97%
Stage #1: With sodium hydroxide In water; tert-butyl alcohol at 0 - 20℃; for 22.75 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water; tert-butyl alcohol at 0 - 5℃; for 0.50 h; 		在0℃下向4-哌啶羧酸（13）（16.2g，0.125mol）在氢氧化钠水溶液（1M，150mL）和叔丁醇（100mL）中的溶液中加入di-t-溶液。在叔丁醇（50mL）中的丁酸二碳酸酯（30.0g，0.137mol）。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。通过在0℃下加入盐酸（3M，75mL）淬灭反应，并用乙醚（3×200mL）萃取。将合并的有机萃取液干燥（MgSO 4）并真空浓缩，得到标题化合物（14），为蓬松的白色固体（28.4g，99％）;熔点149-150℃。实施例58方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）将含有1.0L（1mol）1N NaOH的3L三颈烧瓶冷却至0℃ C。然后将4-哌啶羧酸（13）（108g，0.84mol）和500mL叔丁醇加入到保持在0℃的水溶液中。将200g（0.92mol）二叔丁基二碳酸酯在500mL叔丁醇中的溶液置于均压加料漏斗中，并在45分钟内加入反应混合物中，同时保持温度低于5℃。添加完成后，使反应温热至室温，然后再搅拌22小时。使用旋转蒸发器在40℃下将混浊的反应混合物减少至其原始体积的一半。将所得溶液在3L烧瓶中冷却至5℃，然后在30分钟内将500mL（1.5mol）3N HCl加入到冷却的溶液中。将得到的稠浆液用四氢呋喃（3×500mL）萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，然后蒸发溶剂（20mmHg，40℃），得到标题化合物（14），为白色固体（189.5g，99％收率）。实施例59方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）将固体二叔丁基二碳酸酯（300g，1.37mol）加入到4-哌啶羧酸的溶液中酸（13）（162g，1.25mol）的NaOH水溶液（1N，1.5L）和t-BuOH（1.5L），4℃，30分钟。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将所得溶液浓缩（40℃/ 20托）至其体积的一半。在4℃下经30分钟将HCl水溶液（3N，750mL）加入到浓缩溶液中。用乙醚（3×2L）萃取所得浆液。将合并的醚溶液干燥（MgSO 4）。过滤混合物，浓缩滤液（30℃/ 20托），空气干燥后得到标题化合物（14）（277g，97％）;熔点145-147℃。 1H NMR（CDCl3）δ4.01（d，2H，J = 12.0Hz，CHN's），2.83（dd，2H，J = 12.0Hz，CHN's），2.5（m，1H，CH），1.9（m，2H）， 1.6（m，2H），1.46（s，9H）; 13C NMR（CDCl3）δ180.2,154.7,79.8,43.0,40.8,28.4,27.7; MS（CI，CH4）m / z（相对强度）230（MH +，32％），174（100），156（71），130（25）; IR（KBr）3451,3208,3002,2974,2932,1734,1661,1452,1431,1393,1369,1283,1170,1159,1035,924,862cm -1;。 C11H19NO4（229.3）的计算值：C，57.62;实测值：C，57.62。 H，8.35; N，6.11。实测值：C，57.68; H，8.62; N，6.00。;实施例60方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）4-哌啶羧酸（13）（700g，5.42mol）在NaOH水溶液中的溶液（在0℃下，1N，6.5L）和叔丁醇（6.5L）在30分钟内缓慢加入二碳酸二叔丁酯（1295.8g，5.94mol）。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将所得溶液浓缩（48℃/ 20托）至其体积的一半，并通过加入HCl（10％，2.6L）淬灭。滤出沉淀的白色固体，用水（1L）洗涤并空气干燥，得到标题化合物（14）（1178g，100％收率）;熔点144-146℃。 1H NMR（CDCl3）δ4.1（d，2H，J = 12.0Hz），2.91（t，2H，J = 12.0Hz），2.5（m，1H），2.0（m，2H），1.7（m，2H） ，1.52（s，9H）。
96% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 19 h; （c）1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸将二碳酸二叔丁酯（7.2g，33mmol）分批加入到异哌啶甲酸（3.9g，30mmol）的THF /水溶液中 在室温下加入NaOH / NaOH（60/30/30 1 M），将混合物搅拌19小时。 将有机溶剂真空浓缩，碱性水相用二甲醚（2×15mL）洗涤。 然后将溶液用1M KHSO 4（70mL）酸化，并用二甲醚（1×100 + 1×50mL）萃取水相。 将合并的有机层用盐水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并真空浓缩，得到1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸，为白色粉末。 产量：6.60g（96％）.1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ1.46（9H，s），1.60-1.71（2H，m），1.87-1.96（2H，m），2.44-2.54（1H，m） ），2.81-2.92（2H，m），3.95-4.09（2H，m）。
95% With potassium carbonate In dichloromethane at 20℃; for 18 h; 将异哌啶甲酸（5.51g，0.022mol）溶解在二氯甲烷（110ml）中。 将二碳酸二叔丁酯（（Boc）2O）（7.31g，0.033mol）和碳酸钾（K 2 CO 3）（9.62g，0.67mol）加入到所得溶液中，并将溶液在室温下搅拌18小时。 通过加入水完成反应后，用乙酸乙酯萃取溶液，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁（MgSO 4）干燥，浓缩。 分离所得残余物并通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷/甲醇，10/1）纯化，得到白色标题化合物（7.36g，95.0％）。 1H NMR（400MHz，CD3OD）δ3.97（m，2H），2.88（br，2H），2.48（m，1H），1.88（m，2H），1.54（m，2H），1.44（s，9H）
94%
Stage #1: With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; for 2.50 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water		 1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸。 将异哌啶甲酸（1.05g，8.1mmol）悬浮在四氢呋喃（20mL）和1N氢氧化钠（20mL）的混合物中。 向混合物中加入二碳酸二叔丁酯。 在室温下搅拌反应2.5小时。 用1N盐酸使混合物呈酸性。 将混合物提取2.x. 乙酸乙酯。 将合并的有机物用盐水洗涤，然后干燥（硫酸镁），过滤并真空浓缩。 得到标题化合物，为白色固体，收率94％。 MS m / e（M-H） - = 228.0。
94% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 2.50 h; 1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸; 将异哌啶甲酸（1.05g，8.1mmol）悬浮在四氢呋喃（20mL）和1N氢氧化钠（20mL）的混合物中。 向混合物中加入二碳酸二叔丁酯。 在室温下搅拌反应2.5小时。 用1N盐酸使混合物呈酸性。 将混合物提取2.x. 乙酸乙酯。 将合并的有机物用盐水洗涤，然后干燥（硫酸镁），过滤并真空浓缩。 得到标题化合物，为白色固体，收率94％。 MS m / e（M-H） - = 228.0。
94% With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 20℃; 试剂和条件：（a）B0C2O，1,4-二恶烷，H2O，NaOH，过夜，室温，（收率94％）; （b）HOBt，EDCl，TEA，DMF，NHMeOMe-HCl，过夜，室温，（产率42％）; （c）BuLi，2-溴联苯，TMEDA，THF，3h，-78℃，（产率35％）; （d）TFA，DCM，lh，rt，（产量定量）; （e）甲苯，2h，（产率24％），（f）NaBH 4，THF，MeOH，过夜，室温，（产率25％）。 化合物8-9由异哌啶酸合成。 首先用氨基甲酸叔丁酯保护胺官能团，然后用HOBt和EDCl形成Weinreb酰胺。 然后，2-苯基联苯的锂阴离子在Weinreb酰胺和Boc脱保护反应得到化合物8.在异硫氰酸酯与甲苯中的哌啶进行加成反应，得到（硫）脲9a-9b，然后还原 酮基得到醇衍生物10a-10b。
94% With triethylamine In 1,4-dioxane at 4 - 20℃; for 21 h; 将24（50g，387mmol）和三乙胺（110mL）在二恶烷（400mL）中的溶液在4℃下用Boc 2 O（93g，426mmol）处理。 移去冷却浴，使溶液温热至室温。 2小时后，体积在真空下减少三分之二。 将残余物倒入乙酸乙酯（250mL）和水（250mL）中。 加入饱和NaHCO 3水溶液（250mL），分离有机相并弃去。 将水相用10％HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机相用水，盐水洗涤，干燥（Na 2 SO 4），浓缩，得到25，为白色粉末（82g，94％）。
93% With sodium carbonate In 1,4-dioxane; water at 20℃; 将哌啶-4-羧酸（5G，38.7mmol，1当量）溶解在碳酸钠溶液（4.5G，42.61MMOL，2.2EQ。），70ML和1,4-二氧六环（30ML）中。 逐滴加入二碳酸二叔丁酯（9. 3G，42。61mmol，L。LEQ。）在1,4-二恶烷（40ml）中的溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。 减压除去有机溶剂，所得溶液用37％HCl酸化至pH2。过滤得到的悬浮液，白色固体用乙醚（5ml）洗涤。 用乙酸乙酯（120ML）萃取母液，并加入先前的固体。 有机溶液用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到白色固体，将其在80℃下真空干燥，得到标题化合物。 产量93％，8.2g。 分析数据：m。页。133°-135℃。 1 H NMR（DMSO-D6）12.3（1H br s）; 3.85（2H，d）; 2.8（2H，br）; 2.35（1H，t）; 1.8（2H，d）; 1.4（1 1H，M）。
91% With hydrogenchloride; sodium hydroxide; nitrogen In ethanol; water 实施例56方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）加入装有四关节头的500-mL夹套底排树脂罐中机械搅拌器，顶部装有氮气鼓泡器的回流冷凝器，带热电偶的热电偶套管，以及带针连接氮源的隔膜，放入4-哌啶羧酸（13）（15.0g，0.12mol），50％钠水溶液氢氧化物（10.4g，0.13mol），水（90g）和乙醇2B（79.5g）。将反应混合物温热至50℃并通过注射器一次性加入二碳酸二叔丁酯（26.7g，0.122mol）（放热6℃）并将反应搅拌1.25小时。将反应冷却至5℃并加入盐酸水溶液（15.0g，37％），使产物沉淀。向浓浆中加入水（130g），抽滤收集产物，并在真空（28Hg，58℃）下干燥72小时，得到标题化合物（14），为白色结晶物质（23.9）。 g，91％）;熔点150-151℃1H-NMR（CDCl3）64.10（m，2H），2.84（t，2H，J = 11.7Hz），2.47（m，1H），1.90（m，2H），1.62（m，2H） ），1.45（s，9H，（CH3）Si））; 13C NMR（CDCl3）δ180.0,154.8,79.8,43.1; 40.9; 28.5; 27.5。
91% With sodium hydrogencarbonate; citric acid In 1,4-dioxane; water 将N-叔丁氧基羰基异丙酸二碳酸二叔丁酯（6.55g，30mmol）加入到1：1的异哌啶酸（3.90g，30mmol）和NaHCO 3（5.05g，60mmol）的混合物中， 加入4-二恶烷/水（100mL），将混合物在室温下搅拌过夜。 将反应混合物真空蒸发，用10％柠檬酸酸化至pH6并用乙酸乙酯（3×100mL）萃取。 将有机相用盐水（2×50mL）洗涤并经Na 2 SO 4干燥。 蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体（6.25g，91％）。 1 H-NMR（300MHz，CDCl 3）δ1.43（s，9H），1.63（m，2H），1.88（dd，2H，J = 1.5,6.6Hz），2.45（m，1H），2.83（t， 2H，J = 11.4Hz）和4.00（d，2H，J = 6.7Hz）。
91% With sodium hydrogencarbonate; citric acid In 1,4-dioxane; water 将N-（叔丁氧基羰基）异哌啶甲酸将异哌啶甲酸（3.90g，30mmol），NaHCO 3（5.05g，60mmol）溶于1：1的1,4-二恶烷：水（100mL）中。 加入二碳酸二叔丁酯（6.55g，30mmol），将反应混合物在室温下搅拌过夜。 将溶剂真空蒸发。 使用10％柠檬酸将残余物酸化至pH = 6，并萃取到乙酸乙酯（3×100mL）中。 然后将有机相用盐水（2×50mL）洗涤，经Na 2 SO 4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体（6.25g，91％）。 1 H-NMR（300MHz，CDCl 3）δ1.43（s，9H），1.63（m，2H），1.88（dd，2H），2.45（m，1H），2.83（t，2H），4.00（d，2H）。
91% With hydrogenchloride; sodium hydroxide; nitrogen In ethanol; water 实施例56方案G，步骤a：1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）加入装有四关节头的500-mL夹套底排树脂罐中机械搅拌器，顶部装有氮气鼓泡器的回流冷凝器，带热电偶的热电偶套管，以及带针连接氮源的隔膜，放入4-哌啶羧酸（13）（15.0g，0.12mol），50％钠水溶液氢氧化物（10.4g，0.13mol），水（90g）和乙醇2B（79.5g）。将反应混合物温热至50℃并通过注射器一次性加入二碳酸二叔丁酯（26.7g，0.122mol）（放热6℃）并将反应搅拌1.25小时。将反应冷却至5℃并加入盐酸水溶液（15.0g，37％），使产物沉淀。向浓浆中加入水（130g），抽滤收集产物，并在真空（28Hg，58℃）下干燥72小时，得到标题化合物（14），为白色结晶物质（23.9）。 g，91％）;熔点150-151℃1H NMR（CDCl3）δ4.10（m，2H），2.84（t，2H，J = 11.7Hz），2.47（m，1H），1.90（m，2H），1.62（m，2H） ），1.45（s，9H，（CH3）Si））; 13C NMR（CDCl3）δ180.0,154.8,79.8,43.1; 40.9; 28.5; 27.5。
91%
Stage #1: With sodium hydroxide In ethanol; water at 5 - 56℃; for 1.25 - 22.25 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In ethanol; water at 5℃; for 2 h; 		装入带有机械搅拌器的四关节头，装有氮气鼓泡器的回流冷凝器，带热电偶的热电偶套管，以及连接氮源的针头隔垫的500毫升带夹套的底部排水树脂罐向其中加入4-哌啶羧酸（13）（15.0g，0.12mol），50％氢氧化钠水溶液（10.4g，0.13mol），水（90g）和乙醇2B（79.5g）。将反应混合物温热至50℃并通过注射器一次性加入二碳酸二叔丁酯（26.7g，0.122mol）（放热6℃）并将反应搅拌1.25小时。将反应冷却至5℃并加入盐酸水溶液（15.0g，37％），使产物沉淀。向浓浆中加入水（130g），抽滤收集产物，真空（28Hg，58℃）干燥72小时，得到标题化合物（14），为白色结晶物质（23.9g） ，91％）;熔点150-151℃。 1H NMR（CDCl3）δ4.10（m，2H），2.84（t，2H，J = 11.7Hz），2.47（m，1H），1.90（m，2H），1.62（m，2H），1.45（s， 9H，（CH3）Si））; 13C NMR（CDCl3）δ180.0,154.8,79.8,43.1; 40.9; 28.5; 27.5;实施例61方案G，步骤a：将1,4-哌啶二羧酸，1-（1,1-二甲基乙基）酯（14）4-哌啶羧酸（10kg，77.4mol）和50L水加入合适的容器中在氮气下保持。将搅拌的混合物冷却至5℃。加入20％氢氧化钠（17kg，85mol）和70L乙醇，同时保持反应温度为5℃。在15分钟内将二碳酸二叔丁酯（17.8kg，81.6mol）在65L乙醇中的溶液加入搅拌的反应混合物中。停止冷却，将反应混合物搅拌总共22小时。在50℃，150托下，从反应混合物中蒸馏出总共150L溶剂。将残余物用110L水稀释，将搅拌的混合物冷却至5℃。将搅拌的混合物用22L水和33％盐酸（10kg）稀释。在5℃下搅拌2小时后，滤出产物，用2×5L洗涤，然后在40℃下在150托下干燥，得到16.5kg，产率93％。
91%
Stage #1: With sodium hydrogencarbonate In 1,4-dioxane; water at 20℃; for 3 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In 1,4-dioxane; water		 将异哌啶酸（18）（2.6g，20mmol）的1,4-二恶烷/ H 2 O（3：2,100mL）溶液用NaHCO 3（8.4g，100mmol，20mL H 2 O）处理，然后进行t处理。 在室温下-Boc2O（4.8g，22mmol）。 搅拌3小时后，将溶液用1N HCl（50mL）酸化，用EtOAc（3.x.100mL）萃取。 将合并的有机萃取物用饱和NaHCO 3溶液（50mL），盐水（50mL）洗涤，经MgSO 4干燥并浓缩，得到白色固体（19）（4.16g，91％）。 1H NMR（500MHz，CDCl3）δ4.02（br s，2H），2.86（t，J = 12.0Hz，2H），2.50（tt，J = 11.0,4.0Hz，1H），1.91（dd，J = 13.0,2.5Hz，2H），1.65（m，2H），1.46（s，9H），MS（ESI - ）m / z 228.65（MH-）。
90% With sodium carbonate In 1,4-dioxane; water 部分A：向异哌啶甲酸（5.8g，44.9mmol）的水（200mL）溶液中加入碳酸钠（4.62g，44.9mmol），然后逐滴加入二碳酸二叔丁酯（10.1）。 g，46.3mmol）的二恶烷溶液（40mL）。 4小时后，将溶剂真空浓缩，用乙醚萃取溶液。 将水层用3N盐酸酸化至pH = 2。 溶液用乙醚萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。 真空浓缩，得到N-Boc-异哌啶酸，为白色固体（9.34g，90％）。
90% With sodium carbonate In 1,4-dioxane; water 部分A：向异哌啶甲酸（5.8g，44.9mmol）的水（200mL）溶液中加入碳酸钠（4.62g，44.9mmol），然后逐滴加入二碳酸二叔丁酯（10.1）。 g，46.3mmol）的二恶烷溶液（40mL）。 4小时后，将溶剂真空浓缩，溶液用乙醚萃取。 将水层用3N盐酸酸化至pH = 2。 溶液用乙醚萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。 真空浓缩，得到N-Boc-异哌啶酸，为白色固体（9.34g，90％）。
90% With potassium carbonate In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃; 将异哌啶甲酸（5.00g，38.7mmol）和K 2 CO 3（10.7g，77.4mmol）溶解在75mL H 2 O中。 在0℃下，加入二碳酸二叔丁酯（8.89mL，38.7mmol）在10mL THF中的溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。 然后，除去THF，水层用Et 2 O洗涤，用1M HCl（80mL）调至pH = 2，用EtOAc萃取。 真空除去溶剂，得到24，为白色固体（8.00g，90％）。 光谱数据符合文献[37]。
89%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 0 - 20℃; for 1 h;
Stage #2: With potassium hydrogensulfate In water; ethyl acetate		 将异哌啶甲酸（3g，23.2mmol）溶于二恶烷/ NaOH（1M）（1/1）（70mL）中。在0℃下将Boc-酐（5.57g，25.5mmol）加入到该溶液中，然后使其温热至室温并搅拌1小时。将溶液真空浓缩，加入乙酸乙酯（10mL）。使用饱和KHS04水溶液将混合物酸化至pH2。将有机层用Na 2 SO 4干燥并蒸发，得到4.7g（89％）N-Boc喹雌酮酸G，为无色固体。按照通用方法，G在胺E（100mg，0.22mmol）的偶联步骤中使用。中间体H用柱色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷（1/1）洗脱。在室温下用二氯甲烷/三氟乙酸（8/2）（2mL）处理H 2小时。然后小心加入饱和NaHCO 3水溶液直至达到pH 9，分离二氯甲烷层，用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到游离胺99mg（两步81％）。
86% With potassium carbonate In tetrahydrofuran; water at 20℃; for 12 h; 将化合物10（10g，77.5mmol）和碳酸钾（21.4g，155mmol）溶解在水（150mL）中，并在冰下滴加Boc酸酐（16.9g，77.5mmol）的THF（50mL）溶液。 冷却。反应在室温下滴加12h后，反应循环后蒸馏除去THF，1N盐酸调节pH至1，过滤大量固体沉淀，再次用水洗涤得到的固体，洗涤并干燥。 给化合物。 11（30.4克，86％）。
85% With sodium hydroxide In 1,4-dioxane 1.2N-Boc-异哌啶酸（1）的合成向异哌啶酸（15g，117.2mmol）在40mL二恶烷和40mL 1M NaOH中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯（28.14g，129mmol）。 将混合物在室温下搅拌。 12小时后，将混合物在乙醚和水之间分配。 用1N HCl将水相酸化至pH3.0并用乙酸乙酯（4×100mL）萃取。 有机相用盐水洗涤，干燥（MgSO 4）并浓缩，得到白色固体（22.96g，85％）; m / z（M + H）+ 230.2（C 11 H 19 NO 4）。
85%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water for 18 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water		 将哌啶-4-羧酸（12.9g，100mmol）溶于快速搅拌的二恶烷（100mL）和1M氢氧化钠（300mmol）的混合物中。加入二叔丁基二碳酸酯（22g，100mmol）。 18小时后，蒸发挥发物。含水残余物用1M盐酸酸化，用二氯甲烷萃取。蒸发有机相，得到中间体哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯，为白色固体（19.6g，85％）。 1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：D（ppm）12.20（s，1H），3.85-3.80（m，2H），2.85-2.77（m，2H），2.44-2.35（m，2H），1.80-1.75 （m，2H），1.44-1.31（m，1H）。将一部分该中间体（2.29g，10mmol）与碳酸钾（1.7g，12mmol）和苄基溴（1.2mL，10mmol）在乙腈（20mL）中混合。将反应加热至60℃保持18小时。将反应在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用0-25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。得到标题化合物（2.3g，72％），为无色油状物。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：D（ppm）：7.41-7.30（m，5H），5.10（s，2H），3.86-3.81（m，2H），2.87-2.78（m，2H），2.64 -2.55（m，1H），1.85-1.80（m，2H），1.49-1.38（m，HH）。
75% With potassium carbonate In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃; 1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸（1） - 在0°下向异哌啶酸（77.4mmol，10.0g）和碳酸钾（154.8mmol，21.4g）在水（150mL）中的搅拌溶液 向C中滴加二碳酸二叔丁酯（77.4mmol，16.9g）的THF（150mL）溶液。 将反应混合物逐渐温热至室温。 并搅拌过夜。 蒸发溶剂，将残余物溶于DCM。 用1N HCl（3×100mL），水洗涤DCM层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到纯的1（13.03g，75％），为白色粉末。 1 H NMR（500MHz，CDCl 3）4.02（br s，2H），2.85（t，J = 11.5Hz，2H），2.49（m，1H），1.90（d，J = 11.5Hz，2H）， 1.65（m，2H），1.45（s，9H）; '3CNMR（125MHz，CDC13）ö180.1,154.7,79.7,40.7,28.3,27.6。 MS计算值C 17 H 8 NO 4（M-H）228.1241，实测值228.1240。
75% With potassium carbonate In tetrahydrofuran; water at 0 - 20℃; 在0℃下向搅拌的异哌啶酸（77.4mmol，10.0g）和碳酸钾（154.8mmol，21.4g）在水（150mL）中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯（77.4mmol）的溶液。 ，16.9g）的THF（150mL）溶液。 将反应混合物逐渐温热至室温。 并搅拌过夜。 蒸发溶剂，将残余物溶于DCM。 用1N HCl（3×100mL），水洗涤DCM层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到纯的1（13.03g，75％），为白色粉末。 1H NMR（500MHz，CDCl3）δ4.02（br s，2H），2.85（t，J = 11.5Hz，2H），2.49（m，1H），1.90（d，J = 11.5Hz，2H），1.65（ m，2H），1.45（s，9H）; 13 C NMR（125MHz，CDCl 3）δ180.1,154.7,79.7,40.7,28.3,27.6。 MS计算值C 11 H 18 NO 4（M-H） - 228.1241，实测值228.1240。
73% With sodium hydroxide In water; tert-butyl alcohol at 10 - 20℃; for 3 h; 向搅拌的异哌啶甲酸（6.0g，46.6mmol）的叔丁醇（18mL）溶液中，在10-15℃下加入NaOH溶液（12mL，3.71g，92.8mmol，在12mL水中），然后加入 二碳酸二叔丁酯（10.1g，46.6mmol）并将混合物在室温下搅拌3小时。 通过TLC监测反应的完成。 将反应混合物用水稀释并用石油醚（3×25mL）洗涤。 使用柠檬酸将水层的pH调节至6-6.5并用DCM萃取。 将有机层用无水Na 2 SO 4干燥并减压浓缩，得到标题化合物。 产量：73％（10.0g，白色固体）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ12.25（s，1H），3.83-3.80（m，2H），2.80-2.49（m，2H），2.39-2.36（m，1H），1.79-1.75 （m，2H），1.41-1.34（m，11H）。
61%
Stage #1: With sodium hydroxide In 1,4-dioxane at 20℃; for 21 h;
Stage #2: With hydrogenchloride; water In 1,4-dioxane; ethyl acetate		 将哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯HVB01031 C11H19NO4 MW 229.28二叔丁基二碳酸酯（3.4g，15.6mmol）和氢氧化钠（6.2g，154.5mmol）加入到异哌啶酸的溶液中（ 2克，15.5毫摩尔）的1,4-二恶烷（50毫升）和水（50毫升）。在室温下搅拌21小时。将真空浓缩至约15ml，用乙酸乙酯稀释并用盐酸（1M）酸化至pH 3-4。用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发至干，得到白色固体，2.16g，61％。熔点熔点：151-153℃，Rf：0.72（10％MeOH / DCM）5 1H NMR（270MHz，CDCl3）δ1.4（9H5s，CH3），1.64（2H5m，CH2），1.89（2H5dd，J = 3.0,13.4Hz） （CH2），2.5（1H，m，CH），2.83（2H5 1，J = 1.11H5N-CH2），4.03（2H5，d5，J = 12.0Hz，N-CH2）。将哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯HVB01031 C11H19NO4 MW229.28Di - / - 丁基二碳酸酯（3.4g，15.6mmol）和氢氧化钠（6.2g，154.5mmol）加入到异哌啶酸的溶液中（ 2克，15.5毫摩尔）的1,4-二恶烷（50毫升）和水（50毫升）。在室温下搅拌21小时。将真空浓缩至约15ml，用乙酸乙酯稀释并用盐酸（1M）酸化至pH 3-4。用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发至干，得到白色固体，2.16g，61％。熔点熔点151-153℃，Rf：0.72（10％MeOH的CHCl 3溶液），1 H NMR（270MHz，CDCl 3）B 1.4（9H，s，CH 3），1.64（2H，m，CH 2），1.89（2H，dd，J = 3.0,13.4Hz，CH2），2.5（1H，m，CH），2.83（2H，t，J = IL1Hz，N-CH2），4.03（2H，d，J = 12.0Hz，N-CH2）。
49% at 80℃; for 2 h; 步骤A 1-N-（叔丁氧基羰基-4-哌啶羧酸或1-N-（叔丁氧基羰基）异哌啶甲酸异哌啶酸（5g; 1当量）溶于水（50ml）和二 - 溶液中。 在搅拌下加入叔丁基二碳酸酯（8.62g; 1.02当量）的THF（70ml）溶液，将混合物在80℃搅拌2小时，然后蒸发至干，残余物在二氯甲烷和盐水之间分配，二氯甲烷层 用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。产物在硅胶柱（30×5cm）上色谱分离，用15％（10％浓氢氧化铵的甲醇溶液） - 二氯甲烷作洗脱剂，得到标题化合物（4.3109g; 产率49％），CIMS：m / z 230（MH +）。
7.63 mmol, 98% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate 步骤A：N-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸在室温下向1.0g（7.74mmol）哌啶-4-羧酸在20mL二氯甲烷中的悬浮液中加入1.13mL三乙胺（0.82） g，8.1mmol，1.05当量），然后加入1.87mL二碳酸二叔丁酯（1.77g，8.1mmol，1.05当量）。 将混合物在室温下搅拌48小时，然后在真空下浓缩。 将残余物重新溶解在乙酸乙酯中，溶液用5％柠檬酸和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到1.75g（7.63mmol，98％）产物。 1 H NMR（200MHz，CD 3 OD）：1.42（s，9H），1.50（m，2H），1.84（m，2H），2.46（m，1H），2.86（t，9Hz，2H），3.91 （t，3Hz，1H），3.98（t，3Hz，1H）。 FAB-MS：C11H19NO 4 229的计算值; 发现230（M + H，17％）。
90% With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water 步骤E N-BOC-异哌啶酸向12.4g（0.31mmol，1.0当量）氢氧化钠在300ml水和600ml二恶烷中的冷溶液中加入40.0g（0.31mmol，1.0当量）异哌啶甲酸， 然后加入84.0g（38mmol，1.2当量）二碳酸二叔丁酯。 将混合物在环境温度下搅拌5小时，然后在乙酸乙酯和0.5N柠檬酸之间分配。 将有机相用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。 过滤收集结晶产物，用己烷洗涤，并在真空下干燥。 产率：64.0g（90％），1H NMR（300MHz，CDCl3）δ10.78（1H，exc），4.0（2H，d），2.85（2H，t），2.48（1H，m），1.9（2H， m），1.65（2H，m），1.42（9H，s）。 MS（FAB，M + H）230.1。

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4. 合成：84358-13-4

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75-65-0

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产率 合成条件 实验参考步骤
96% With sodium hydroxide In water a）将哌啶-1,4-二羧酸，1-叔丁基酯二碳酸二叔丁酯（101.1g，464mM）滴加到异哌啶甲酸（60g，464mM）和氢氧化钠的溶液中（ 在搅拌下，在水（86ml）和叔丁醇（176ml）中加入37.6g，940mM）。 添加结束后，在上述混合物中加入叔丁醇（100ml），在室温下搅拌3小时。 将所得溶液用水（200ml）稀释，并用150ml戊烷萃取两次。 在冷却下用70g硫酸氢钾酸化水层，并用乙酸乙酯萃取。 标准后处理得到标题化合物，为白色粉末（102.3g，收率96％）。 熔点：144-146℃。
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498-94-2

24424-99-5

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产率 合成条件 实验参考步骤
94% With triethylamine In dichloromethane 将1-（1,1-二甲基乙氧基羰基）哌啶-4-羧酸二叔丁基二碳酸酯（23.42g，107.3mmol）的二氯甲烷（100mL）溶液缓慢加入到4-哌啶羧酸（12.60g，97.6mmol）的混合物中 ）和三乙胺（13.60mL，9.87g，97.6mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液，将混合物在室温下搅拌18小时。 加入N，N-二甲基乙二胺（3.46mL，2.87g，32.5mmol），将混合物在室温下搅拌30分钟。 加入二氯甲烷（100mL），用柠檬酸水溶液（10％，2×200mL）洗涤混合物，干燥（MgSO 4），减压蒸发溶剂，得到标题化合物，为无色固体（21.05g，94percent）。 1H NMR（250MHz，CDCl3）δ4.02（2H，m），2.86（2H，m），2.49（1H，m），1.91（2H，m），1.64（2H，m），和1.46（9H，s）。
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P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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