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4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯
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哌啶 腈 酰胺 氨基甲酸酯 PROTAC连接子 脂肪族杂环化合物
饱和杂环连接子
氰基哌啶

CAS号：91419-52-2

CAS号91419-52-2, 是PROTAC连接子类化合物, 分子量为210.27, 分子式C11H18N2O2, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供91419-52-2批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate

货号：BD13437 tert-Butyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate 标准纯度：, 98%
91419-52-2
91419-52-2
91419-52-2

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  • 产品信息
  • 结构/产品资料
  • 应用领域
产品名称 : tert-Butyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate
中文名称 : 4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 91419-52-2
分子式 : C11H18N2O2
线性分子式 : -
分子量 : 210.27
MDL NO : MFCD01861223
沸点 : -
Pubchem ID : 1514443
InChIKey : UQADQTBQNVARAP-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD13437

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 15
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.82
Num. rotatable bonds 3
Num. H-bond acceptors 3.0
Num. H-bond donors 0.0
Molar Refractivity 61.15
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

53.33 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.44
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

1.32
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

1.78
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

1.05
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

1.06
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.53

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.78
Solubility 3.51 mg/ml ; 0.0167 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-2.04
Solubility 1.91 mg/ml ; 0.0091 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-1.37
Solubility 9.05 mg/ml ; 0.0431 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 Yes
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-6.65 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

0.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.11

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~24  ►

1. 合成：91419-52-2

91419-48-6

91419-52-2
产率 合成条件 实验步骤
98% With triethylamine; ethanaminium,N-(difluoro-λ4-sulfanylidene)-N-ethyl-,tetrafluoroborate In ethyl acetate at 20℃; for 1 h; Inert atmosphere 一般步骤：在室温下，向醛肟或酰胺（1.0mmol）和Et 3 N（1.5mmol）的EtOAc（1mL，1M）溶液中加入。 分批加入XtalFluor-E8（1.1mmol）。 2分钟 将所得溶液在室温下搅拌1小时。 将反应混合物用饱和NaHCO 3淬灭。 用Na 2 CO 3水溶液，用CH 2 Cl 2（2×10mL）萃取。 将合并的有机层用H 2 O和盐水洗涤，干燥（MgSO 4），并在真空下浓缩，得到粗腈，如果需要，通过快速色谱法纯化。
70%
Stage #1: With triethylamine; trichlorophosphate In dichloromethane at 0 - 20℃;
Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane		 通过在室温下将2与POCl 3在DCM中反应过夜实现脱水，产率为70-90％。在室温下通过LAH在THF或二乙醚中将氰基还原为氨基甲基，在柱色谱后得到模板4，产率为50-60％。 b）将4-氨基甲酰基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（46.0g）溶于DCM（500ml）中并冷却至0℃。加入TEA（57ml），然后在0℃至5℃下缓慢加入POCl 3（20.7ml）的DCM（100ml）溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后小心地加入饱和碳酸氢钠溶液（~300ml）直至观察不到气体形成。在分液漏斗中分离有机层，并用DCM再次萃取水相。随后用10％柠檬酸溶液和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4-氰基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（41.73g）。粗物质在HV下干燥时结晶，无需进一步纯化即可使用。
参考文献：
[1] Synthesis (Germany), 2015, vol. 47, # 23, p. 3758 - 3766
[2] Patent: WO2004/2483, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 21-22; 39-40
[3] Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2009, vol. 45, # 12, p. 1503 - 1507
[4] European Journal of Medicinal Chemistry, 1984, vol. 19, # 2, p. 181 - 186
[5] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2001, vol. 49, # 7, p. 822 - 829
[6] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 9, p. 2225 - 2239
[7] Patent: US6562828, 2003, B1
[8] Patent: US2011/136823, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 35
[9] Journal of the American Chemical Society, 2015, vol. 137, # 18, p. 5875 - 5878

更多

2. 合成：91419-52-2

4395-98-6

24424-99-5

91419-52-2
产率 合成条件 实验步骤
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 12 h; Inert atmosphere 在氩气下，向哌啶-4-甲腈（0.5g，4.54mmol）的25mL蒸馏二氯甲烷溶液中加入蒸馏的三乙胺（1.3mL，9.08mmol）。 在搅拌的同时，将溶液冷却至0℃并在15mm内分几批加入二碳酸二叔丁酯（1.19g，5.4mmol）（观察到鼓泡）。 将所得混合物在室温下搅拌12小时，然后蒸发溶剂，并使用CH 2 Cl 2和MeOH（30：1）的混合物作为洗脱剂，通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到4-氰基哌啶-4-丁基 - 1-羧酸酯，0.95g（100％收率），为无色稠油，静置时固化。
97% at 20℃; 9A。 4-氰基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-氰基哌啶（5.00g，0.044mol）溶于1,4-二恶烷（50mL）和二碳酸二叔丁酯（10.4mL，0.049mol）中 在室温下向反应混合物中滴加。 将混合物在相同温度下搅拌过夜。 将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO 3溶液和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物（9.00g，97％），为浅黄色油状物，其不经进一步纯化而使用。 LC / MS（方法B）：Rt 2.00mm，（M + Na）233。
96% for 15.25 h; 在室温下，向哌啶-4-甲腈（44.4g，403mmol）的CH 2 Cl 2（478mL）溶液中，在15分钟内分批加入二碳酸二叔丁酯（92g，423mmol）（气体逸出， 稍微放热）。 将所得混合物在室温下搅拌过夜（15小时），然后蒸发至干。 将残余物溶于庚烷（250mL）中，并加入几毫克产物。 在环境温度下搅拌下发生沉淀。 在环境温度下搅拌2小时后，过滤白色固体并用庚烷（3×50mL）洗涤两次。 收集固体并在50℃下减压干燥。 得到标题化合物，为白色固体（82g，390mmol，99％w / w）。 1H NMR（500MHz，CDCl3）δ1.46（9H，s），1.71-1.95（4H，m），2.76-2.83（1H，m）3.29-3.37（2H，m），3.61-3.70（2H，m）。
83% at 25℃; for 1 h; 实施例214-（氨基甲基）-N - （（5-溴噻吩-2-基）甲基）-1-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）哌啶-4-甲酰胺21A。 4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯; 将哌啶-4-甲腈（98g，889.64mmol）溶解在DCM（1200ml）中，向其中分批加入二碳酸二叔丁酯（204g，934.12mmol）。 将反应在25℃下搅拌1小时，然后蒸发至干。 将粗胶状物溶于异己烷（300ml）中，在冰浴中冷却并搅拌，得到固体，过滤收集固体，真空干燥，得到4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯（155g，83％） ）作为白色固体。 1H NMR（400.13MHz，DMSO-d6）δ1.40（9H，s），1.59-1.65（2H，m），1.80-1.85（2H，m），3.03（1H，q），3.14-3.19（2H，m ），3.51 - 3.57（2H，m）
73.6% at 0 - 20℃; for 1 h; 中间体V：-1' - （叔丁氧基羰基）-1-氧代-2,3-二氢-1H-螺[1,4-二氮杂[1,2-a]吲哚-4,4'-哌啶] -8 - 羧酸步骤1：4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成将二碳酸二叔丁酯（26.4mL，109.0mmol）滴加到哌啶-4-甲腈（10g，90.9mmol）的溶液中 在0℃下在CH 2 Cl 2（120mL）中。 将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。 蒸发溶剂，加入少量正己烷，将混合物冷却至0℃，保持1小时。 过滤收集所得固体并干燥，得到标题化合物（14g，73.6％），为白色固体
43% With sodium hydrogencarbonate In water 实施例8（+/-） - 4 - [（3-氟苯氧基）（3-氟苯基）]甲基 - 哌啶，硫酸盐，4-氰基哌啶（5g，40.92mmol），（Boc）2O的混合物（11.7g，53.7） 将碳酸氢钠（11.7g，139.3mmol）和水（117mL）在室温下搅拌17小时。 将其用二氯甲烷萃取，将有机相干燥（无水Na 2 SO 4），过滤并浓缩。 通过快速色谱法（Still，WC，Kahn，M.，Mitra，AJ Org.Chem.1978,43,2923）纯化得到的油状物，得到4-氰基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基 - 乙基酯，为 黄油，收率43％。

更多
参考文献：
[1] Patent: WO2017/83867, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00352
[2] Patent: WO2015/144290, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 67
[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 3, p. 1078 - 1101
[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 19, p. 5910 - 5915
[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 1, p. 119 - 124
[6] Patent: WO2008/75110, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 126
[7] Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, # 25, p. 5512 - 5532
[8] Patent: WO2011/71716, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 85
[9] Patent: US6518284, 2003, B2
[10] Patent: US4760158, 1988, A
[11] Patent: US6248755, 2001, B1
[12] Patent: WO2009/10479, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 94
[13] Patent: WO2004/99178, 2004, A1. Location in patent: Page 37
[14] Patent: US2007/238723, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 44-45
[15] Patent: WO2014/150344, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 56
[16] Patent: US2015/31674, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0367; 0581
[17] Patent: EP1714961, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 19

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3. 合成：91419-52-2

137076-22-3

91419-52-2
产率 合成条件 实验步骤
73% With potassium hexafluorophosphate; tert.-butylnitrite; 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical; oxygen; 1,1,1,3,3,3-hexamethyl-disilazane In acetonitrile at 30℃; for 8 h; 在100ml烧瓶中加入30mL乙腈，10mmol HMDS，0.4mmol TEMPO，0.4mmol KPF6和0.6mmol TBN。 空气被氧气取代。 将混合物在预热的水浴中加热至30℃，缓慢加入4mmol N-Boc-4-哌啶甲醛（如式（1-8）所示）8小时。 将反应混合物与硫代硫酸钠溶液一起搅拌并用乙醚萃取。 分离有机层，减压蒸馏除去溶剂，并将残余物进行柱色谱。 将混合物以1：100的乙酸乙酯/石油醚的体积比搅拌。收集含有标题化合物的洗脱液，蒸发溶剂，得到N-Boc-4-哌啶甲腈，分离收率为70％。 反应程序与实施例20相同，不同之处在于所用乙腈的量为80mL，并且N-Boc-4-哌啶甲腈的分离产率为73％。
参考文献：
[1] Synlett, 2009, # 20, p. 3378 - 3382
[2] Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 77, # 20, p. 9334 - 9337,4
[3] Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 77, # 20, p. 9334 - 9337
[4] Patent: CN105481624, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0041; 0042
[5] Advanced Synthesis and Catalysis, 2016, vol. 358, # 7, p. 1157 - 1163
[6] RSC Advances, 2017, vol. 7, # 3, p. 1484 - 1489
[7] Synlett, 2011, # 15, p. 2223 - 2227
[8] Synthesis (Germany), 2015, vol. 47, # 23, p. 3758 - 3766

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浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

相同母核产品

哌啶

货号: BD43499

CAS号: 256411-39-9

相似度: 98.0%

货号: BD35867

CAS号: 915226-44-7

相似度: 96.15%

货号: BD13436

CAS号: 91419-53-3

相似度: 96.15%

货号: BD34921

CAS号: 774609-73-3

相似度: 92.45%

货号: BD83158

CAS号: 173405-78-2

相似度: 90.0%

相同官能团产品

腈

货号: BD43499

CAS号: 256411-39-9

相似度: 98.0%

货号: BD35867

CAS号: 915226-44-7

相似度: 96.15%

货号: BD13436

CAS号: 91419-53-3

相似度: 96.15%

货号: BD34921

CAS号: 774609-73-3

相似度: 92.45%

货号: BD31771

CAS号: 132945-76-7

相似度: 90.57%

酰胺

货号: BD43499

CAS号: 256411-39-9

相似度: 98.0%

货号: BD35867

CAS号: 915226-44-7

相似度: 96.15%

货号: BD13436

CAS号: 91419-53-3

相似度: 96.15%

货号: BD34921

CAS号: 774609-73-3

相似度: 92.45%

货号: BD31771

CAS号: 132945-76-7

相似度: 90.57%

合成路线

1. 合成：91419-52-2

91419-48-6

91419-52-2
产率 合成条件 实验参考步骤
98% With triethylamine; ethanaminium,N-(difluoro-λ4-sulfanylidene)-N-ethyl-,tetrafluoroborate In ethyl acetate at 20℃; for 1 h; Inert atmosphere 一般步骤：在室温下，向醛肟或酰胺（1.0mmol）和Et 3 N（1.5mmol）的EtOAc（1mL，1M）溶液中加入。 分批加入XtalFluor-E8（1.1mmol）。 2分钟 将所得溶液在室温下搅拌1小时。 将反应混合物用饱和NaHCO 3淬灭。 用Na 2 CO 3水溶液，用CH 2 Cl 2（2×10mL）萃取。 将合并的有机层用H 2 O和盐水洗涤，干燥（MgSO 4），并在真空下浓缩，得到粗腈，如果需要，通过快速色谱法纯化。
70%
Stage #1: With triethylamine; trichlorophosphate In dichloromethane at 0 - 20℃;
Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In dichloromethane		 通过在室温下将2与POCl 3在DCM中反应过夜实现脱水，产率为70-90％。在室温下通过LAH在THF或二乙醚中将氰基还原为氨基甲基，在柱色谱后得到模板4，产率为50-60％。 b）将4-氨基甲酰基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（46.0g）溶于DCM（500ml）中并冷却至0℃。加入TEA（57ml），然后在0℃至5℃下缓慢加入POCl 3（20.7ml）的DCM（100ml）溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后小心地加入饱和碳酸氢钠溶液（~300ml）直至观察不到气体形成。在分液漏斗中分离有机层，并用DCM再次萃取水相。随后用10％柠檬酸溶液和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4-氰基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（41.73g）。粗物质在HV下干燥时结晶，无需进一步纯化即可使用。
参考文献：
[1] Synthesis (Germany), 2015, vol. 47, # 23, p. 3758 - 3766
[2] Patent: WO2004/2483, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 21-22; 39-40
[3] Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2009, vol. 45, # 12, p. 1503 - 1507
[4] European Journal of Medicinal Chemistry, 1984, vol. 19, # 2, p. 181 - 186
[5] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2001, vol. 49, # 7, p. 822 - 829
[6] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 9, p. 2225 - 2239
[7] Patent: US6562828, 2003, B1
[8] Patent: US2011/136823, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 35
[9] Journal of the American Chemical Society, 2015, vol. 137, # 18, p. 5875 - 5878

更多

2. 合成：91419-52-2

4395-98-6

24424-99-5

91419-52-2
产率 合成条件 实验参考步骤
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 12 h; Inert atmosphere 在氩气下，向哌啶-4-甲腈（0.5g，4.54mmol）的25mL蒸馏二氯甲烷溶液中加入蒸馏的三乙胺（1.3mL，9.08mmol）。 在搅拌的同时，将溶液冷却至0℃并在15mm内分几批加入二碳酸二叔丁酯（1.19g，5.4mmol）（观察到鼓泡）。 将所得混合物在室温下搅拌12小时，然后蒸发溶剂，并使用CH 2 Cl 2和MeOH（30：1）的混合物作为洗脱剂，通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到4-氰基哌啶-4-丁基 - 1-羧酸酯，0.95g（100％收率），为无色稠油，静置时固化。
97% at 20℃; 9A。 4-氰基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-氰基哌啶（5.00g，0.044mol）溶于1,4-二恶烷（50mL）和二碳酸二叔丁酯（10.4mL，0.049mol）中 在室温下向反应混合物中滴加。 将混合物在相同温度下搅拌过夜。 将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO 3溶液和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物（9.00g，97％），为浅黄色油状物，其不经进一步纯化而使用。 LC / MS（方法B）：Rt 2.00mm，（M + Na）233。
96% for 15.25 h; 在室温下，向哌啶-4-甲腈（44.4g，403mmol）的CH 2 Cl 2（478mL）溶液中，在15分钟内分批加入二碳酸二叔丁酯（92g，423mmol）（气体逸出， 稍微放热）。 将所得混合物在室温下搅拌过夜（15小时），然后蒸发至干。 将残余物溶于庚烷（250mL）中，并加入几毫克产物。 在环境温度下搅拌下发生沉淀。 在环境温度下搅拌2小时后，过滤白色固体并用庚烷（3×50mL）洗涤两次。 收集固体并在50℃下减压干燥。 得到标题化合物，为白色固体（82g，390mmol，99％w / w）。 1H NMR（500MHz，CDCl3）δ1.46（9H，s），1.71-1.95（4H，m），2.76-2.83（1H，m）3.29-3.37（2H，m），3.61-3.70（2H，m）。
83% at 25℃; for 1 h; 实施例214-（氨基甲基）-N - （（5-溴噻吩-2-基）甲基）-1-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）哌啶-4-甲酰胺21A。 4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯; 将哌啶-4-甲腈（98g，889.64mmol）溶解在DCM（1200ml）中，向其中分批加入二碳酸二叔丁酯（204g，934.12mmol）。 将反应在25℃下搅拌1小时，然后蒸发至干。 将粗胶状物溶于异己烷（300ml）中，在冰浴中冷却并搅拌，得到固体，过滤收集固体，真空干燥，得到4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯（155g，83％） ）作为白色固体。 1H NMR（400.13MHz，DMSO-d6）δ1.40（9H，s），1.59-1.65（2H，m），1.80-1.85（2H，m），3.03（1H，q），3.14-3.19（2H，m ），3.51 - 3.57（2H，m）
73.6% at 0 - 20℃; for 1 h; 中间体V：-1' - （叔丁氧基羰基）-1-氧代-2,3-二氢-1H-螺[1,4-二氮杂[1,2-a]吲哚-4,4'-哌啶] -8 - 羧酸步骤1：4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成将二碳酸二叔丁酯（26.4mL，109.0mmol）滴加到哌啶-4-甲腈（10g，90.9mmol）的溶液中 在0℃下在CH 2 Cl 2（120mL）中。 将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。 蒸发溶剂，加入少量正己烷，将混合物冷却至0℃，保持1小时。 过滤收集所得固体并干燥，得到标题化合物（14g，73.6％），为白色固体
43% With sodium hydrogencarbonate In water 实施例8（+/-） - 4 - [（3-氟苯氧基）（3-氟苯基）]甲基 - 哌啶，硫酸盐，4-氰基哌啶（5g，40.92mmol），（Boc）2O的混合物（11.7g，53.7） 将碳酸氢钠（11.7g，139.3mmol）和水（117mL）在室温下搅拌17小时。 将其用二氯甲烷萃取，将有机相干燥（无水Na 2 SO 4），过滤并浓缩。 通过快速色谱法（Still，WC，Kahn，M.，Mitra，AJ Org.Chem.1978,43,2923）纯化得到的油状物，得到4-氰基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基 - 乙基酯，为 黄油，收率43％。

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参考文献：
[1] Patent: WO2017/83867, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00352
[2] Patent: WO2015/144290, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 67
[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 3, p. 1078 - 1101
[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 19, p. 5910 - 5915
[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 1, p. 119 - 124
[6] Patent: WO2008/75110, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 126
[7] Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, # 25, p. 5512 - 5532
[8] Patent: WO2011/71716, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 85
[9] Patent: US6518284, 2003, B2
[10] Patent: US4760158, 1988, A
[11] Patent: US6248755, 2001, B1
[12] Patent: WO2009/10479, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 94
[13] Patent: WO2004/99178, 2004, A1. Location in patent: Page 37
[14] Patent: US2007/238723, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 44-45
[15] Patent: WO2014/150344, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 56
[16] Patent: US2015/31674, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0367; 0581
[17] Patent: EP1714961, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 19

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3. 合成：91419-52-2

137076-22-3

91419-52-2
产率 合成条件 实验参考步骤
73% With potassium hexafluorophosphate; tert.-butylnitrite; 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical; oxygen; 1,1,1,3,3,3-hexamethyl-disilazane In acetonitrile at 30℃; for 8 h; 在100ml烧瓶中加入30mL乙腈，10mmol HMDS，0.4mmol TEMPO，0.4mmol KPF6和0.6mmol TBN。 空气被氧气取代。 将混合物在预热的水浴中加热至30℃，缓慢加入4mmol N-Boc-4-哌啶甲醛（如式（1-8）所示）8小时。 将反应混合物与硫代硫酸钠溶液一起搅拌并用乙醚萃取。 分离有机层，减压蒸馏除去溶剂，并将残余物进行柱色谱。 将混合物以1：100的乙酸乙酯/石油醚的体积比搅拌。收集含有标题化合物的洗脱液，蒸发溶剂，得到N-Boc-4-哌啶甲腈，分离收率为70％。 反应程序与实施例20相同，不同之处在于所用乙腈的量为80mL，并且N-Boc-4-哌啶甲腈的分离产率为73％。
参考文献：
[1] Synlett, 2009, # 20, p. 3378 - 3382
[2] Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 77, # 20, p. 9334 - 9337,4
[3] Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 77, # 20, p. 9334 - 9337
[4] Patent: CN105481624, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0041; 0042
[5] Advanced Synthesis and Catalysis, 2016, vol. 358, # 7, p. 1157 - 1163
[6] RSC Advances, 2017, vol. 7, # 3, p. 1484 - 1489
[7] Synlett, 2011, # 15, p. 2223 - 2227
[8] Synthesis (Germany), 2015, vol. 47, # 23, p. 3758 - 3766

更多

4. 合成：91419-52-2

190446-85-6

91419-52-2
产率 合成条件 实验参考步骤
99% With triethylamine; ethanaminium,N-(difluoro-λ4-sulfanylidene)-N-ethyl-,tetrafluoroborate In ethyl acetate at 20℃; for 1 h; Inert atmosphere 一般步骤：在室温下，向醛肟或酰胺（1.0mmol）和Et 3 N（1.5mmol）的EtOAc（1mL，1M）溶液中加入。 分批加入XtalFluor-E8（1.1mmol）。 2分钟 将所得溶液在室温下搅拌1小时。 将反应混合物用饱和NaHCO 3淬灭。 用Na 2 CO 3水溶液，用CH 2 Cl 2（2×10mL）萃取。 将合并的有机层用H 2 O和盐水洗涤，干燥（MgSO 4），并在真空下浓缩，得到粗腈，如果需要，通过快速色谱法纯化。
参考文献：
[1] Synthesis (Germany), 2015, vol. 47, # 23, p. 3758 - 3766
[2] Synlett, 2011, # 15, p. 2223 - 2227
[3] Organic and Biomolecular Chemistry, 2013, vol. 11, # 15, p. 2466 - 2472
5. 合成：91419-52-2

39546-32-2

24424-99-5

91419-52-2
参考文献：
[1] Patent: WO2004/92124, 2004, A2. Location in patent: Page 88
[2] Patent: WO2016/65582, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 49-50
6. 合成：91419-52-2

4395-98-6

N/A

91419-52-2
产率 合成条件 实验参考步骤
43% With sodium hydrogencarbonate In water 实施例8（+/-）4 - [（3-氟苯氧基）（3-氟苯基）]甲基 - 哌啶，硫酸盐，4-氰基哌啶（5g，40.92mmol），（Boc）20的混合物（11.7g，53.7mmol） ），将碳酸氢钠（11.7g，139.3mmol）和水（117mL）在室温下搅拌17小时。 将其用二氯甲烷萃取，将有机相干燥（无水Na 2 SO 4），过滤并浓缩。 通过快速色谱法（Still，WC，Kahn，M.，Mitra，AJ Org.Chem.1978,43,2923）纯化得到的油状物，得到4-氰基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基 - 乙基酯，为 黄油，收率43％。
参考文献：
[1] Patent: US2002/38031, 2002, A1
7. 合成：91419-52-2

19158-51-1

N/A

91419-52-2
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2016, vol. 81, # 16, p. 7308 - 7313
[2] Chemical Communications, 2016, vol. 52, # 41, p. 6793 - 6796
8. 合成：91419-52-2

124-63-0

109384-19-2

91419-52-2
参考文献：
[1] Patent: US5891889, 1999, A
9. 合成：91419-52-2

10442-39-4

180695-79-8

91419-52-2
参考文献：
[1] Journal of the American Chemical Society, 2015, vol. 137, # 43, p. 13902 - 13907
10. 合成：91419-52-2

10442-39-4

N/A

91419-52-2
参考文献：
[1] Journal of the American Chemical Society, 2015, vol. 137, # 43, p. 13902 - 13907
11. 合成：91419-52-2

84358-13-4

91419-52-2
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 9, p. 2225 - 2239
[2] European Journal of Medicinal Chemistry, 1984, vol. 19, # 2, p. 181 - 186
[3] Journal of the American Chemical Society, 2015, vol. 137, # 18, p. 5875 - 5878
12. 合成：91419-52-2

39546-32-2

91419-52-2
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, # 25, p. 5512 - 5532
[2] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2001, vol. 49, # 7, p. 822 - 829
[3] Patent: US2011/136823, 2011, A1
[4] Patent: EP1714961, 2006, A1
13. 合成：91419-52-2

4395-98-6

1538-75-6

91419-52-2
参考文献：
[1] Synthetic Communications, 1990, vol. 20, # 12, p. 1757 - 1767
14. 合成：91419-52-2

24424-99-5

91419-52-2
参考文献：
[1] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2001, vol. 49, # 7, p. 822 - 829
[2] Patent: US2011/136823, 2011, A1
[3] Patent: US5891889, 1999, A
15. 合成：91419-52-2

124443-68-1

91419-52-2
参考文献：
[1] Synthesis (Germany), 2015, vol. 47, # 23, p. 3758 - 3766
16. 合成：91419-52-2

109384-19-2

91419-52-2
参考文献：
[1] Journal of the American Chemical Society, 2015, vol. 137, # 43, p. 13902 - 13907
17. 合成：91419-52-2

34619-03-9

91419-52-2
参考文献：
[1] Advanced Synthesis and Catalysis, 2016, vol. 358, # 7, p. 1157 - 1163
18. 合成：91419-52-2

6457-49-4

91419-52-2
参考文献：
[1] Advanced Synthesis and Catalysis, 2016, vol. 358, # 7, p. 1157 - 1163
19. 合成：91419-52-2

123855-51-6

91419-52-2
参考文献：
[1] Advanced Synthesis and Catalysis, 2016, vol. 358, # 7, p. 1157 - 1163
20. 合成：91419-52-2

180695-79-8

91419-52-2
参考文献：
[1] Chemical Communications, 2016, vol. 52, # 41, p. 6793 - 6796
21. 合成：91419-52-2

1048970-17-7

91419-52-2
参考文献：
[1] Chemical Communications, 2016, vol. 52, # 41, p. 6793 - 6796
22. 合成：91419-52-2

2971-79-1

91419-52-2
参考文献：
[1] Patent: WO2016/65582, 2016, A1
23. 合成：91419-52-2

498-94-2

91419-52-2
参考文献：
[1] Patent: WO2016/65582, 2016, A1
24. 合成：91419-52-2

5382-16-1

91419-52-2
参考文献：
[1] Patent: US5891889, 1999, A

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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