4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸

CAS号:144701-48-4

CAS号144701-48-4, 是GPCR/G Protein类化合物, 分子量为514.61, 分子式C33H30N4O2, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供144701-48-4批次质检(如NMR, HPLC, GC)等检测报告。

4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸 (请以英文为准,中文仅做参考)

4'-((1,7'-Dimethyl-2'-propyl-1H,3'H-[2,5'-bibenzo[d]imidazol]-3'-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid , Telmisartan

货号:BD18372 4'-((1,7'-Dimethyl-2'-propyl-1H,3'H-[2,5'-bibenzo[d]imidazol]-3'-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid 标准纯度:, 98%
144701-48-4
144701-48-4
144701-48-4

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合成路线

1. 合成:144701-48-4

144702-26-1

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
93% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 100℃; 使用化合物a和实施例1-1中纯化的化合物b合成由式3表示的化合物c。叔丁醇锂在廉价的t-BuOH(叔丁醇)溶剂中反应,得到化合物c,产率为54%。作为比较各种碱性条件如吡啶,DMAP,Et 3 N,K 2 CO 3,KOAc,NaOEt,NaH和Na / MeOH的结果,得到化合物c,在室温Na / MeOH下产率为66%,在70℃下产率为71%。此外,进行1g规模的反应以合成最终70%收率的化合物c。然后,为了水解所得化合物c,在各种酸或碱条件下搜索水解最佳反应条件。在HCl / CH2Cl2或H2SO4 / H2O的酸水解条件下检测反应,但产率没有提高,并且使用碱性条件进行水解反应。使用氢氧化钠(NaOH)和THF,DMSO,甲苯或H 2 O溶剂优化反应,并选择100N的3N NaOH / THF。结果,得到了由下式(4)表示的化合物替米沙坦,收率为93%。
63.9% With trifluoroacetic acid In N-methyl-acetamide 实施例9 4' - [[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基) - 苯并咪唑-1-基] - 甲基] - 联苯-2-羧酸类似于实施例1制备 由4' - [[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基) - 苯并咪唑-1-基] - 甲基] - 联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸 在二甲基甲酰胺中。 产率:理论值的63.9%,熔点:261°-263°C。
参考文献:
[1] Patent: KR2018/29401, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0111; 0114; 0118
[2] Journal of Chemical Research, 2010, # 2, p. 95 - 97
[3] Patent: US5591762, 1997, A
[4] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051
2. 合成:144701-48-4

515815-48-2

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
93.3%
Stage #1: With acetic acid In waterHeating / reflux
Stage #2: With sodium hydroxide In water at 80 - 90℃;
将5.51g替米沙坦x HCl溶于50ml 40%乙酸中并回流。 随后,将棕色溶液在1.1g木炭上热过滤,用2.5ml 40%乙酸洗涤,并在80-90℃下用2.5ml 4N NaOH逐滴搅拌浅棕色滤液。 TELMISARTAN结晶出来,将悬浮液用30ml水稀释并缓慢冷却至室温。 将吸附的替米沙坦过滤并用50ml水洗涤。 将TELMISARTAN在80℃的真空烘箱中干燥。 产量:4,80克(理论值的93%,3%)
93.3% With sodium hydroxide; water In water; acetic acid at 80 - 90℃; Heating / reflux 将5.51g替米沙坦xHCl溶解于50mL的40%乙酸中,同时回流。 然后将棕色溶液热过滤通过1.1g活性炭,用2.5mL 40%乙酸洗涤,并在80℃至90℃搅拌下将2.5mL 4N NaOH逐滴加入浅棕色滤液中。替米沙坦 结晶出来,将悬浮液用30mL水稀释并缓慢冷却至环境温度。 将替米沙坦抽滤并用50mL水洗涤。 将替米沙坦在80℃下在真空干燥柜中干燥。 产量:4.80g(理论值的93.3%)。
参考文献:
[1] Patent: WO2004/87676, 2004, A1. Location in patent: Page 14
[2] Patent: US2004/236113, 2004, A1. Location in patent: Page 6
3. 合成:144701-48-4

915124-86-6

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
89%
Stage #1: With sulfuric acid In water at 125℃; for 28 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In dichloromethane; water
向反应容器中加入20.5g(40mmol)4' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基加入联苯-2-甲酰胺和20ml(50mmol)H 2 SO 4(1:1)。将反应混合物加热至约125℃并在该温度下搅拌28小时。通过Areapercent HPLC分析反应混合物样品(起始化合物低于0.1%,telmis- artan超过97%)。将反应混合物冷却至80℃以下并加入250ml水。然后,加入200ml二氯甲烷,通过加入6M NaOH将混合物的pH值调节至5.4。将混合物搅拌约5分钟,然后分离各相。用136ml二氯甲烷再萃取水相。将收集的有机相用水(2×136ml)洗涤,然后用活性炭(5.3g)处理。随后,将有机相蒸发成油状残余物(26g)。加入264毫升丙酮。将混合物在室温下搅拌至少6小时。分离沉淀的产物并用新鲜丙酮洗涤并在65℃下减压干燥3小时。产量:18.3g(89%)面积%HPLC:替米沙坦99.80%
84%
Stage #1: With potassium hydroxide In propylene glycol at 85 - 150℃;
Stage #2: at 25 - 85℃; for 1.25 h;
向装有回流冷凝器和温度计的双颈反应器中加入化合物VII(10g),氢氧化钾粉末(10g)和丙二醇(100ml)。将反应混合物在约150℃的温度下回流过夜。在真空下蒸馏出大部分丙二醇,并将混合物冷却至85℃。分批加入水,得到溶液,加入木炭(0.5g)。在85℃下保持搅拌15分钟,并将热混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液转移到干净的反应容器中,在85℃下分批加入乙酸(9.2ml)的水(20ml)溶液。在85℃下保持搅拌15分钟并冷却悬浮液在25℃下搅拌1小时,过滤得到固体。用水洗涤固体,然后加入水(100ml),将由此形成的悬浮液在85℃下搅拌1小时并过滤。将滤饼用热水洗涤,在80℃下真空干燥,得到6.2g干燥的粗替米沙坦,产率84%,纯度为99.3%(通过HPLC),并含有少于0.01%的残余氨。
参考文献:
[1] Patent: WO2010/146187, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 37-38
[2] Patent: US2006/264491, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 4
4. 合成:144701-48-4

172525-90-5

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
90.6% With hydrogenchloride; sodium chlorite; sodium dihydrogenphosphate; dihydrogen peroxide In water; acetonitrile at 10 - 20℃; for 1.50 h; 将1,7g(14.7mmol)NaClO 2 X 4 H 2 O(79%纯度)在7ml水中的溶液滴加到搅拌的4' - [(2-正丙基-4-甲基-6-酮混合物)中。 1-甲基 - 咪唑-4-基) - 苯并咪唑-1-基)甲基] - 联苯-2-甲醛(2.5g,4.5mmol)在10ml乙腈中的溶液,0.16g NaH2PO4在2中 在100℃的温度下,加入1ml H 2 O和2.5ml 30%H 2 O 2。 用浓HCl将混合物的pH调节至pH = 2,并在室温下继续搅拌1.5小时。 将反应混合物倒入120ml水中,搅拌15分钟,过滤,用2×10ml水洗涤并真空干燥。 产量:2,34克(90,6%)
参考文献:
[1] Patent: WO2006/103068, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11; 18
[2] Patent: WO2006/103068, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11; 18
[3] Patent: WO2006/103068, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11; 17
5. 合成:144701-48-4

960356-44-9

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
93%
Stage #1: With pyrographite In methanol at 25℃; for 0.50 h;
Stage #2: With acetic acid In methanol at 5℃; for 1 h;
向装有搅拌叶片和温度计的200mL三颈烧瓶中加入8.0g(15.1mmol)实施例1中得到的替米沙坦铵盐和100mL甲醇并搅拌。得到的溶液为0.40g。在25℃下加入活性炭并搅拌30分钟。通过真空过滤除去活性炭后,一点一点地加入5.4g(90.6mmol)乙酸和20mL甲醇的混合物。在2小时内滴加总共乙酸和甲醇的混合物后,将混合物冷却至约5℃并在约5℃下搅拌1小时。随后,将溶液搅拌。通过减压过滤分离沉淀的晶体,过滤分离的晶体用20mL甲醇洗涤两次。将得到的白色晶体在80℃下减压干燥25小时,得到7.2g(14.0mmol)替米沙坦作为白色的哭泣stals(产率93.0%,HPLC纯度99.95%,特定杂质A:特定杂质B:低于检测限,特定杂质C:0.03%,特定杂质D:0.02%)。
91% at 60℃; for 12 h; 向装有搅拌器,温度计的200mL三颈烧瓶中加入4' - [[2 - 正丙基-4 - 甲基-6 - (1-甲基苯并咪唑-2-基) - 苯并咪唑-1-基]加入 - 甲基] - 联苯基-2-羧酸酯(15.0g,28.4mmol)和甲醇(30mL)并搅拌。接着,在得到的白色浆液中,由2.24g(56.1mmol)的2.24g(56.1mmol)制备的氢氧化钠水溶液在水浴中逐渐滴加氢氧化钠和15mL水,使得内部温度为22至26℃。在滴加全部量之后,将混合物加热并在80℃下反应3小时。反应完成后,将其冷却至约25℃,并加入84mL甲醇。随后,加入10.2g(56.1mmol)稀盐酸使得内部温度变为24至28℃。当晶体达到pH 7时,晶体沉淀。此外,加入75mL离子交换水并搅拌混合物10分钟。然后,通过过滤分离通过减压过滤沉淀的晶体,并通过过滤分离的晶体用由12mL甲醇和3mL水制备的混合溶液洗涤两次。将得到的浅棕色晶体在60°减压下干燥。在14小时内,得到13.6g替米沙坦粗产物(替米沙坦:26.4mmol),为浅棕色晶体。向装有搅拌叶片和温度计的50mL三颈烧瓶中,加入得到的替米沙坦2.0g(3.89mmol)粗产物,然后加入12mL含有15质量%的水和乙醇的混合溶剂。加入乙醇并搅拌。随后,加入1.2g(17.62mmol)的25%氨水并在25℃下搅拌10分钟以溶解替米沙坦。随后,加入10mL乙酸乙酯,并将混合物在约25℃下搅拌。结果,两层之后,当继续搅拌时,沉淀出白色晶体(替米沙坦铵盐)。此外,在约25℃下搅拌30分钟后,通过真空过滤沉淀沉淀。滤出晶体,并通过过滤分离的晶体用2mL乙醇洗涤两次。将得到的白色结晶(替米沙坦铵盐)在60℃下减压干燥12小时,得到1.82g(3.54mmol)的替米沙坦,为白色结晶(无定形替米沙坦)。
参考文献:
[1] Patent: JP2016/53009, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0052
[2] Patent: JP6124562, 2017, B2. Location in patent: Paragraph 0064-0067
6. 合成:144701-48-4

201230-82-2

1206701-77-0

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
60% With tributyl-amine; cesium acetate In water; N,N-dimethyl-formamide at 120℃; for 24 h; 4' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5,' - 二苯并[d]咪唑-3''-基)甲基)联苯-2-羧酸 - 替米沙坦(I)[显示图像]在CO气氛(1atm)和磁力搅拌下,将Pd(OAc)2(0.0045g,0.02mmol)和P(Ph)3(0.0262g,0.1mmol)快速加入到溶液中。 3' - ((2'-溴联苯-4-基)甲基)-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3H-2,5'-二苯并[d]咪唑(Va)(0.5495g, 1mmol),在DMF(1.07mL)中的CsOAc(0.2552g,1.33mmol),水(0.0820mL)和Bu 3 N(0.3707g,2mmol,0.4765mL)。将混合物在120℃下加热24小时,然后冷却至室温,用CH 2 Cl 2(20mL)稀释并倒入NaOH溶液(10%,100mL)中。将混合物搅拌40分钟,然后将水相用CH 2 Cl 2萃取4次,用Na 2 SO 4干燥并蒸发至油状物,将其悬浮在乙醚(100mL)中。形成沉淀并过滤,得到标题化合物(I)(0.5943g),为固体。将该固体悬浮在30%NH 4 OH(8mL)和丙酮(5mL)中,将混合物在室温下搅拌0.5小时并过滤。使用冰AcOH酸化黄色滤液(pH5),并将所得溶液减压浓缩。将所得固体用水(20mL)处理,将混合物搅拌0.5小时后过滤。将收集的固体减压干燥,得到标题化合物(I)(0.309g),为浅黄色固体。产量:60%。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):? 7.65-7.70(m,3H),7.40-7.56(m,4H),7.15-7.32(m,7H),5.60(s,2H),3.80(s,3H),2.91(m,2H),2.61( s,3H),1.80(m,2H),0.98(m,2H)。 13C NMR(75MHz,DMSO-d6): 169.50。 156.19,154.01,142.70。 142.35,140.48,140.16,136.60。 135.90。 134.70。 132.29,130.80。 130.32,129.08,128.68,128.21,127.28,126.37,123.14,122.06,121.80。 118.65,110.37,109.28,46.12,31.74,28.80。 20.71,16.43,13.81
参考文献:
[1] Patent: EP2149566, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 12
7. 合成:144701-48-4

N/A

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
88.4%
Stage #1: With water; sodium hydroxide In butan-1-ol at 115 - 120℃;
Stage #2: With hydrogenchloride In water; butan-1-ol at 10 - 30℃; for 5 h;
制备14.5g(0.36mol)NaOH在9.6ml水中的溶液并搅拌直至获得澄清溶液。向该溶液中加入128ml丁醇。然后,加入16g(0.024mol)前一实施例中得到的化合物3,将所得混合物在115-12℃加热3-4小时。当反应完成时,将反应物料冷却至80℃并加入240ml水。分离丁醇层,用丁醇(48ml)萃取水层。合并有机层,用NaCl溶液洗涤,用IPA HCl(22%)将有机层的pH调节至4.5-5.0。将反应物料在室温(25℃-30℃)下搅拌1小时。然后,将反应物料冷却至10-150℃并在该温度下搅拌4小时。过滤反应物质。将产生的滤饼在水(160ml)中浆化30分钟。过滤反应物质并用乙醇(40ml)洗涤。最后,将所得固体在60-70℃下真空干燥至恒重。产率:H gYield(摩尔):88.4%HPLC:99.74%
参考文献:
[1] Patent: WO2010/149565, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 15; 16
8. 合成:144701-48-4

N/A

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
82.2% With ammonia In methanol; water at 0 - 55℃; for 7.75 h; 4“ - [4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基 - 甲基]联苯-2-羧酸二盐酸盐(50克 将甲醇(450ml)悬浮并混合约15分钟,加入木炭(5.0gms),混合约30分钟,通过hyflow床滤出木炭,用甲醇(50ml)洗涤床层。 用氨水溶液在250℃-350℃温度下将滤液调至6.5℃,升高温度,在50℃-55℃保持1小时,冷却并在0-50℃保持6小时。 过滤后,将湿滤饼用水(2×100ml)洗涤,最后用甲醇(100ml)洗涤,将湿滤饼在750℃-85℃下干燥至恒重。替米沙坦的干重为36克(产率:82.2%) IR,DSC证实产物为多晶型A型
参考文献:
[1] Patent: WO2007/10558, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 6; 12-13
9. 合成:144701-48-4

152628-02-9

150766-86-2

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
95%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 5℃; for 1 h;
Stage #2: at 10℃;
将式I化合物(10g,1当量)加入到DMF(50ml)中并搅拌溶解,然后冷却至0-5℃,缓慢加入55%NaH(3.4g,2.5当量)。 此外,将混合物在相同温度下搅拌约1小时,将反应溶液的温度控制在10度或更低,将实施例6的标题化合物(9.5g)溶解在DMF(10ml)中缓慢滴加, 在此温度下搅拌1-2小时,TLC或HPLC检测原料基本反应完成后,将温度保持在10℃以下,加入稀盐酸调节固体沉淀的pH值,搅拌均匀, 得到固体过滤,洗涤,干燥后,得到替米沙坦(15.2g),收率95%。
参考文献:
[1] Patent: CN104768936, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0116-0117; 0119; 0137; 0139
10. 合成:144701-48-4

N/A

N/A

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
88% With palladium diacetate; potassium carbonate; triphenylphosphine In 2-methyltetrahydrofuran; water at 65℃; for 20 h; Inert atmosphere 4 - {[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑)-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯(0.12mol),钯膦(0.12mol),0.5g 将乙酸钯,氮气,温度升至65℃,保持20小时,蒸馏出甲基四氢呋喃,将残余物加入150mL水中,用乙酸将pH调节至5。 沉淀出固体,然后用乙醇重结晶,干燥得到替米沙坦36.2g,摩尔产率88.0%
参考文献:
[1] Patent: CN105130905, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0036; 0047-0048
11. 合成:144701-48-4

N/A

49572-60-3

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
90.05% With palladium diacetate; sodium carbonate In 1,4-dioxane at 80℃; for 6 h; Inert atmosphere 将4.2g化合物3分别加入到50ml二恶烷中,并向2.2g化合物2中加入3.8g碳酸钠和0.2g乙酸钯,充氮气,加热至80℃,搅拌6小时, 监测平板并完全反应,冷却至室温,过滤,浓缩滤液,残余物通过快速柱。浓缩洗脱液,用乙酸乙酯重结晶,过滤。干燥,得到4.59g产品替米沙坦, 白色结晶粉末,收率90.05%.HPLC纯度为99.8%,单一杂质小于0.1%。
参考文献:
[1] Patent: CN107663175, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0020; 0021; 0022; 0023; 0024; 0025-0028
12. 合成:144701-48-4

144702-27-2

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
98%
Stage #1: With sodium hydroxide; water In ethylene glycol for 8 h; Heating / reflux
Stage #2: With acetic acid In water; ethylene glycol at 20℃;
实施例16制备4' - [(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-1-基) - 苯并咪唑-1-基] - 甲基] - 联苯-2-羧酸(化合物1) )2.5g化合物3(5mmol),1.02氢氧化钠(25mmol)的混合物。 将0.18g水(10mmol)和30ml乙二醇回流8小时。 反应完成后,将反应混合物冷却至室温并加入HoO(250ml)。 用HOAc(J 2ml)将该溶液的pH值调节至4后,沉淀产物并用CH 2 Cl萃取三次。 将合并的有机层用盐水洗涤,用NaS·4干燥并过滤,浓缩滤液,得到2.55g粗化合物1(产率:98%)。
98%
Stage #1: With potassium hydroxide; water In ethylene glycol at 140 - 150℃; for 21 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water; ethylene glycol at 20℃;
1.0g(2.0mmol)4' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基的混合物 将联苯-2-甲腈,5ml乙二醇,0.1ml水和1.03g(18.4mmol)KOH加热至140-150℃,保持21小时。 然后将溶液冷却至室温并加入10ml水。 通过加入3M HCl中和混合物以将pH调节至约7.将产物替米沙坦过滤,洗涤并干燥(1.02g,98%)。
98.7%
Stage #1: With water; potassium hydroxide In ethylene glycol at 150 - 155℃;
Stage #2: for 2 h;
例4。;替米沙坦; 2-氰基-4' - [2“ - 正丙基-4” - 甲基-6“ - (r” - 甲基苯并咪唑-2'“ - 基)苯并咪唑-1-基甲基] - 联苯的混合物(20 将(乙二醇)(180ml),水(3.6ml)和氢氧化钾(17.3g)加热至150-155℃,保持12-14小时。 通过TLC监测反应完成,在反应完成后,在减压下蒸馏出溶剂,将浓缩的物质溶于300ml水中,用二氯甲烷洗涤,将水相的pH调节至4-4.5。 将50%乙酸搅拌2小时,过滤,将湿滤饼用蒸馏水(3×100ml)洗涤,并在65℃的烘箱中干燥,得到替米沙坦20.5gm(理论值的98.7%),HPLC纯度99.24%。
88%
Stage #1: With sulfuric acid In water at 125℃; for 30 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In dichloromethane; water
向反应容器中加入20g(40mmol)氰基米沙坦和20ml(50mmol)H 2 SO 4(1:1)。将反应混合物加热至约125℃并在该温度下搅拌30小时。通过Areapercent HPLC分析反应混合物样品(氰基米沙坦低于0.1%,替米沙坦的中间体酰胺小于0.2%,替米沙坦超过97%)。将反应混合物冷却至低于80℃并加入250ml水。然后,加入200ml二氯甲烷,通过加入6M NaOH将混合物的pH值调节至5.3。将混合物搅拌约5分钟,然后分离各相。用136ml二氯甲烷再萃取水相。将收集的有机相用水(2×136ml)洗涤,然后用活性炭(5.3g)处理。随后,将有机相蒸发至油状残余物(26g)。加入264毫升丙酮。将混合物在室温下搅拌至少6小时。分离沉淀的产物并用新鲜丙酮洗涤并在65℃下减压干燥3小时。产量:18g(88%)面积%HPLC:替米沙坦99.86%
87.37%
Stage #1: With potassium hydroxide In ethylene glycol at 150 - 155℃;
Stage #2: With acetic acid In methanol; water; ethylene glycol at 25 - 30℃; for 1.50 h;
在500ml乙二醇中加入80g氢氧化钾,然后加入2-氰基-4'- [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯100gm 室内温度。 搅拌反应混合物并升温至150-155℃。在该温度下搅拌混合物15-18小时,并通过HPLC监测反应物质。 在冷却至30至35℃的反应后,然后用800ml甲醇稀释,然后通过在25至30℃下加入乙酸使得替米沙坦沉淀,并进一步用水稀释。 然后在25至30℃下再搅拌90分钟。 将晶体抽滤后。 湿物质溶于500ml甲醇和12g氢氧化钾中,木炭处理后结晶替米沙坦,用乙酸调节pH6.0至6.4,然后用400ml水稀释。 过滤,然后在85°C的真空托盘干燥器中干燥。 产量:90g(理论值的87.37%); HPLC:99.91%。
63% for 136 h; Heating / reflux 1.0g(2.0mmol)4' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基的混合物 )联苯-2-甲腈,4毫升水和4毫升浓缩液。 将HCl在回流温度下加热136小时。 然后将混合物冷却至室温并加入1M NaOH以将pH调节至约5至7.将产物过滤,洗涤并干燥。 分离出0.65g(63%)替米沙坦。
107 g
Stage #1: With sodium hydroxide In butan-1-ol at 123 - 126℃; for 15 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water at 80℃;
Stage #3: With acetic acid In water at 80 - 85℃;
实施例4:4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯甲唑-2-基)苯甲唑-1-基]联苯羧酸126克2-氰基-4' - (2“将-n-丙基-4“ - 甲基-6” - (1“ - 甲基苯并咪唑-2” - 基)苯并咪唑-1“ - 基甲基)联苯溶于750ml正丁醇中,加入83g氢氧化钠。将反应物料加热至回流并在123至126℃下保持15小时。通过TLC使用流动相氯仿:甲醇(9:1)监测反应的完成。在大气压下蒸馏出溶剂直至质量温度达到140℃。将残余物质冷却至100℃并加入300ml水。共沸蒸馏出溶剂直至质量温度达到120℃。向反应物料中加入750ml水,将溶液温热至80℃。用盐酸将反应物质的pH调节至8.0。最后用乙酸将pH调节至6.0,并将反应物质在80至85℃保持1小时。过滤得到的产物,用水洗涤并干燥,得到120gm的4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2 -羧酸。实施例5:4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸的纯化在3升反应烧瓶中,1000加入1ml甲醇,然后加入120g 4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸通过实施例4中描述的方法获得。将溶液温热至50℃并用100ml 10%甲醇氢氧化钾溶液将pH调节至10.0至10.5。反应物质变为澄清溶液,并加入6克活性炭。将物料在50至55℃保持1小时,并通过hyflo supercel过滤以除去活性炭。收集得到的澄清滤液,用130ml乙酸将其pH调节至6.0-6.5,保持温度在50-55℃之间。将物料冷却至15℃并在10至15℃下保持1小时。过滤沉淀出的产物,用50ml甲醇洗涤,然后用500ml水洗涤。将湿产物干燥,得到107克4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸。 C 76.49%; H 5.74%,N 11.02%; m / z 515.45。; 1H NMR DMSO d6 400 Mhz:5ppm 0.97-1.01(t,3H)1.76-1.85(m,2H)2.62(s,3H)2.90-2.94(t,3H)3.81(s,3H)5.61(s,2H) 7.15 - 7.71(14H芳香族);纯化的替米沙坦的熔点:269℃。
120 g With sodium hydroxide In butan-1-ol at 123 - 126℃; for 15 h; 实施例4 4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基 - 甲基]联苯-2-羧酸126克2-氰基-4'- (2“ - 正丙基-4” - 甲基-6“ - (1'” - 甲基苯并咪唑-2'“ - 基)苯并咪唑-1” - 甲基)联苯溶于750毫升正丁醇和83克钠加氢氧化物。将反应物料加热至回流并在123至126℃下保持15小时。使用流动相氯仿:甲醇(9:1)通过TLC监测反应的完成。在大气压下蒸馏出溶剂直至质量温度达到140℃。将残余物质冷却至100℃并加入300ml水。共沸蒸馏出溶剂直至质量温度达到120℃。向反应物料中加入750ml水,将溶液温热至80℃。用盐酸将反应物料的pH调节至8.0。最后用乙酸将pH调节至6.0,并将反应物质在80至85℃保持1小时。过滤得到的产物,用水洗涤并干燥,得到120gm的4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2 -羧酸。

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参考文献:
[1] Patent: WO2009/4064, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 44-45
[2] Patent: WO2007/147889, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 30
[3] Patent: WO2009/116089, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 16
[4] Patent: WO2010/146187, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 37
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[6] Patent: WO2007/147889, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 30
[7] Patent: WO2009/4064, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 45
[8] Patent: WO2014/27280, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8
[9] Patent: US2015/197495, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0026; 0027
[10] Patent: CN104768936, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0132-0133
[11] Patent: WO2007/147889, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 30-31

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13. 合成:144701-48-4

528560-93-2

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
98.6%
Stage #1: for 2 h; Heating / reflux
Stage #2: With acetic acid In water
在装有回流冷凝器,温度计和磁力搅拌器的1000毫升三颈圆底烧瓶中,4 - [(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-双-1H-苯并咪唑] 加入-1'-基)甲基] - [1,1'-联苯基] -2-羧酸甲酯(50g,0.095mol),加入甲醇(300ml),然后加入水(26ml) )和47%NaOH溶液(27毫升)。 将混合物回流2小时。 蒸发部分溶剂,并在85℃下分批加入水(500ml),得到溶液。 过滤除去不溶物,用乙酸(31.7ml)的水(75ml)溶液中和混合物。 过滤收集如此得到的粗制替米沙坦滤饼并用水洗涤,得到150g湿的替米沙坦,将其真空干燥,得到48g粗产物,产率98.6%,纯度97%。
96%
Stage #1: for 24 h; Reflux
将替米沙坦甲酯(VI)(20g)在含有氢氧化钾(7g)的甲醇(300ml)中回流24小时。 加入甲酸(17g)后,冷却至4℃后,在1小时内吸出产物,用甲醇(2×80ml)洗涤。 在实验室温度(24小时)干燥后,得到18.7g(96%)产物。
95%
Stage #1: With sodium hydroxide In methanol; water for 3 h; Reflux
Stage #2: With acetic acid In methanol; water
向N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的氢化钠(60%油中分散体,6.8g,0.17mol)的混合物中缓慢加入双 - 苯并咪唑4(50g,0.16mol)在N,N-中的溶液。二甲基甲酰胺(300ml)在0℃下再搅拌1小时,在0℃下加入4' - (溴甲基)联苯-2-羧酸甲酯12(54.7g,0.18mol),将混合物温热至0℃。室温并搅拌12小时。将混合物用水稀释,用乙酸乙酯(500ml,x.2)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,经MgSO 4干燥,过滤,并真空蒸发。残余物用乙酸乙酯和石油醚结晶,得到替米沙坦酯(69.5g,80%),将其溶于甲醇(1000ml)中,然后加入2.7m / l氢氧化钠水溶液(195ml),混合物加热回流3小时。冷却后,用乙酸将所得混合物调节至pH = 5,导致粗制替米沙坦1(64.2g,95%,HPLC:97.5%)沉淀,将其过滤并将收集的固体用水洗涤。将粗制的替米沙坦悬浮在乙醇(650ml)中并通过用氨溶液调节至pH = 8完全溶解,加入活性炭(4g),将混合物加热回流1小时。过滤后,冷却滤液,用乙酸调节至pH = 5,得到合格的替米沙坦1(54.8g,81%,HPLC:99.7%),为白色固体。熔点:261-262℃; 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.15(t,J = 7.2Hz,3H,CH3),1.94-2.03(m,2H,CH2),2.69(s,3H,ArCH3),3.12(t,J = 8 Hz,2H,CH2),3.37(s,3H,CH3),5.40(s,2H,CH2N),6.97(s,1H,ArH),7.05(s,1H,ArH),7.16-7.18(m ,2H,ArH),7.33-7.50(m,8H,ArH),8.01-8.03(m,1H,ArH),8.37-8.38(m,1H,ArH); 13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ14.1,17.0,22.4,30.0,31.8,48.8,109.4,111.3,119.8,121.8,123.1,123.2,123.6,127.1,127.4,128.8,128.9,129.4,130.2,130.4, 133.7,134.0,134.6,135.6,141.1,141.8,142.8,143.6,154.0,156.5,171.1; MS(+ C,ESI):M = 514,实测值515 [M + H] +; HRMS(ESI):[M + H] + C 33 H 31 N 4 O 2的计算值:515.2369,实测值515.2452。
95% With potassium hydroxide; sodium hydroxide In methanol; water at 56℃; for 1.16 h; 将甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基)苯甲酸酯(式3)和500ml甲醇混合,然后搅拌10分钟。在10分钟内滴加85毫升50%氢氧化钠水溶液或50%氢氧化钾水溶液(相对于溶剂17%:氢氧化钠或氢氧化钾,42.5克,纯水85毫升),并将混合物加热至在56℃下,在终止后在25℃下搅拌1小时。将反应溶液通过填充有15g硅藻土(15%原料)的真空过滤器过滤,并用200ml甲醇洗涤。然后,使用150ml乙酸将pH调节至5-5.5以沉淀晶体。然后向其中加入100ml甲醇并搅拌30分钟。然后用100ml甲醇洗涤,同时减压过滤,然后用400ml纯水洗涤,并在60℃下真空干燥16小时,得到92g(产率:95%,纯度:99.94%)白色替米沙坦(式4)结晶固体。
94.2%
Stage #1: With sodium hydroxide In methanol; water at 70 - 75℃; for 4 h; Reflux
Stage #2: With hydrogenchloride In methanol; water at 20 - 25℃; for 2 h;
加入12.1g氢氧化钠并在80ml纯水中搅拌。 160ml的甲醇和2-(4 - {[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基甲基)将80g苯甲酸盐加入混合溶液中。将反应混合物在70~75℃下加热并回流4小时。在高温下过滤反应混合物,冷却滤液。在20~25℃下加入480ml甲醇,缓慢加入盐酸(20%),调节至pH7.0。将混合物搅拌2小时。将400ml净化水加入到反应混合物中,搅拌2小时,过滤。依次用320ml的纯水和80ml的甲醇洗涤晶体。通过干燥晶体,得到作为73.36g目标化合物的替米沙坦几乎为白色固体(产率为94.2%)。熔点269.2℃(DSC); m / e 514.6(母离子); 1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(t,3H,J = 7.32Hz),1.76~1.88(m,2H),2.64(s,3H),2.93(t,2H,J = 7.48Hz),3.82 (s,3H),5.63(s,2H),7.15~7.37(m,7H),7.41~7.61(m,4H),7.67~7.75(m,3H)
92.2%
Stage #1: With Trimethylsilanol; sodium hydride In toluene; mineral oil
Stage #2: With water; acetic acid In methanol
实施例24' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基)联苯-2-羧酸(I )在氮气氛下,装有机械搅拌器,温度计,滴液漏斗的2L四颈玻璃反应器中加入氢化钠(60%矿物油)(12.5g,312mmol)和甲苯(450mL)。搅拌并滴加三甲基硅烷醇(31g,343mmol)。搅拌15分钟后,得到甲基4' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-加入二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基)联苯-2-羧酸酯(V)(145g,274mmol),将混合物在约100℃下搅拌5小时并通过定量TLC(洗脱)监测用5%MeOH的EtOAc溶液直至完全转化。然后将混合物在室温下冷却,加入水(130mL),并将混合物置于50℃。分离各相,并在真空下汽提水相。除去残留的甲苯,得到350g水溶液,用a在下一步骤中,将装有机械搅拌器,温度计,滴液漏斗的1L四颈玻璃反应器在氮气氛下加入MeOH(600mL)中的水溶液。在40℃搅拌下加热混合物。直至溶解并加入木炭(7g)。将悬浮液在40℃下搅拌30分钟,通过硅藻土垫过滤,并将得到的固体用MeOH /水4/1的混合物洗涤(100mL)将滤液和洗涤液合并,将所得溶液加热至回流温度,并在1小时内滴加乙酸(17.7g,295mmol)。然后将悬浮液冷却,过滤并用混合物洗涤固体。 MeOH /水4/1(3×50mL)。然后将收集的固体在55℃下减压干燥,得到标题化合物(130g),为白色固体。产率:92.2%
92.4%
Stage #1: With sodium hydroxide In methanol at 80℃;
Stage #2: With hydrogenchloride; water In ethyl acetate at 5 - 10℃;
实验V:[4' - (2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-1-基)苯并咪唑-1-基]甲基]联苯-2-羧酸(I)的制备.4' - (1,4'-二甲基-2'-丙基-1H- [2,5']苯并咪唑基-3'-基甲基)联苯-2-甲酸甲酯(90克,0.170摩尔)加入甲醇(500加入100毫升4M氢氧化钠溶液,升温至80℃,反应完成后,真空蒸馏甲醇,向反应物料中加入500毫升DM水,用乙酸乙酯萃取。收集全部水层并冷却至5-10℃。用盐酸水溶液(1N HCl)将上述水溶液的pH调节至6-6.5。过滤沉淀的固体,用水洗涤。将湿产物在40-45℃下干燥,得到[4' - (2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸酸(I)。粗固体用DMF和MeOH / H2O重结晶系统,给予纯替米沙坦。 (81克,产率:92.4%)。
92.7% for 3 h; Reflux 向100mL烧瓶中加入4' - [[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]联苯 - 加入2-羧酸甲酯5.0g(9.5mmol),23.7g乙醇,2.5g水和2.3g 25%氢氧化钠水溶液。将混合物回流3小时,同时用磁力搅拌器搅拌。 冷却至室温,加入1.1g乙酸和10g水以制备浆液。过滤浆液,干燥得到的晶体。得到4.4g(产率90.4%)替米沙坦。
40.1 g With hydrogenchloride; acetic acid In water at 100℃; 加入实施例11的标题化合物(III,R = COOCH3)(52.8g,0.1mol)与冰醋酸(200ml)和浓盐酸(250ml)混合,并在100℃反应5至6。 小时。 浓缩至大部分混合酸,将残渣缓慢倒入碎冰中,冰水冷却至饱和K2CO3水溶液,调节pH至中性,固体沉淀,过滤,过滤水,替米沙坦粗品,替米沙坦重结晶(40.1 g), 液体纯度大于99%。

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参考文献:
[1] Patent: US2006/276525, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[2] Patent: US2010/222402, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 3
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[11] Patent: WO2006/44648, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17
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[13] Patent: WO2006/44648, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 17
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14. 合成:144701-48-4

667457-41-2

152628-02-9

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
84%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.50 h; Cooling with ice
Stage #2: at 20 - 50℃; for 5 h;
将60%NaH(1.0g,0.025mol)加入到DMF(10mL)中。在冰水下搅拌混合物,加入式I化合物(3.05g,0.01mol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。 分钟。 将实施例1的标题化合物(II)(2.46g,0.01mol)溶于DMF(10mL)中,并缓慢加入上述反应溶液中,在室温下搅拌1小时; 加热至50℃保持4小时,TLC检测反应结束。 将反应溶液倒入冰水(100mL)中,搅拌,用浓盐酸调节pH至固体沉淀; 过滤,所得过滤器用水洗涤一次,干燥,得到固体棕色替米沙坦(4.3g,产率84%)。
参考文献:
[1] Patent: CN104768936, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0108-0109; 0111
15. 合成:144701-48-4

1197049-22-1

74-86-2

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
68% at 30℃; for 8 h; Inert atmosphere 实施例5 4' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基)联苯-2-羧酸( Ib)(替米沙坦)在装有塞子,氮气入口并连接到真空管线的50mL双颈圆底烧瓶中,3-(4 - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,加入3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基)苯基)丙炔酸(IIb)(1.5g,3.20mmol)和THF(50mL)。将溶液用三次真空 - 氮气吹扫脱气,然后加入[Ir(cod)Cl] 2(13mg,0.02mmol)和dppe(17mg,0.04mmol)。用乙炔气球代替塞子,进行三次真空 - 乙炔循环,将混合物在30℃下搅拌8小时。减压除去THF,所得油状物经快速色谱纯化,用5%MeOH和1%AcOH的AcOEt溶液洗脱,得到标题产物(1b)(1.12g),为灰白色固体。产量:68%。 1H NMR(300MHz,d6-DMSO)0.99(t,J = 7.6Hz,3H,CH3CH2CH2),1.81(六重峰,J = 7.6Hz,2H,CH3CH2CH2),2.62(s,3H,ArH),2.92(t ,J = 7.6Hz,2H,CH3CH2CH2),3.81(s,3H,NCH3),5.61(s,2H,NCH2Ar),7.16(d,J = 8.2Hz,2H,ArH),7.21-7.34(m,5H) ,ArH),7.42(td,J = 7.3和1.5 Hz,1H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.53(td,J = 7.3和1.5 Hz,1H,ArH),7.55-7.58(m 1H,ArH),7.65(dd,J = 6.4和1.5Hz,ArH),7.70(dd,J = 7.9和1.2Hz,2H,ArH)13C NMR(75MHz,d6-DMSO)14.4,17.0,21.3 ,29.3,32.2,46.7,109.9,111.0,119.2,122.4,122.6,123.7,123.8,127.0,127.9,128.8,129.3,129.7,130.9,131.4,132.8,135.3,136.5,137.1,140.7,141,1,142.9 ,143.3,154.6,156.8,170.1
参考文献:
[1] Patent: EP2123648, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 13
16. 合成:144701-48-4

N/A

49572-60-3

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
89% With (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride; potassium hydroxide In ethanol; water at 150℃; for 0.50 h; Microwave irradiation; Sealed tube 将2-溴-1-甲基 - 苯并咪唑8(40mg,0.19mmol)和16(97.6mg,0.20mmol)与KOH(31.9mg,0.57mmol)和2mol%PdCl2dppf(2.8mg,0.004mmol)混合。 1:1的H 2 O和EtOH(4mL)的混合物。在密封管中使用微波辐射加热溶液,在150℃下搅拌30分钟。溶液通过Celite®过滤。向滤液中加入10mL H 2 O,并使用AcOH将pH调节至4。过滤所得沉淀物并在烘箱中干燥,产生替米沙坦(86.7mg,89%收率)。 1 H NMR(CDCl 3)ö8.41(d,1H),8.04(d,1H),7.00-7.52(rn,12H),5.43(s,2H),3.76(s,3H),3.16(t,2H) ,2.73(s,2H),2.02(m,2H),1.18(t,3H); '3CNMR(CDCI3)172.9,158.2,155.7,145.2,144.5,143.3,142.7,137.2,136.2,135.6,135.3,132.1,131.9,131.0,130.6,130.4,129.0,128.8,125.2,124.9,124.8,123.5,121.4 ,113.0,111.0,50.5,33.5,31.7,24.1,18.6,15.8; HRIVIS(ESI-QTOF):m / zCalcd,C 33 H 300 2 N 4 + H:515.2447,实测值:515.2468。
参考文献:
[1] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 3, p. 1915 - 1919
[2] Patent: WO2016/89845, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 17
17. 合成:144701-48-4

N/A

152628-02-9

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
75.1%
Stage #1: With potassium hydroxide In acetonitrile for 0.17 h;
Stage #3: With hydrogenchloride In water
将式I化合物(0.62g,1当量)加入到乙腈(10ml)中并充分搅拌。 缓慢加入KOH(0.14g,1.1当量),搅拌约10分钟,缓慢加入实施例10的标题化合物(II,R = COOCH3)(0.5g,1当量),搅拌3小时后 4小时,TLC反应完成后,直接加入50%乙醇(30mL),将反应物回流6小时。 在TLC测试反应完成后,在减压下回收有机溶剂,向剩余溶液中滴加盐酸(1:1)至pH中性。 有固体沉淀,过滤,洗涤,提取替米沙坦原油,替米沙坦重结晶(产率75.1%),液体纯度大于98%。
参考文献:
[1] Patent: CN104768936, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0126-0127
18. 合成:144701-48-4

528560-94-3

144701-48-4

参考文献:
[1] Patent: WO2010/18441, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 11
[2] Patent: WO2010/4385, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 8-9
19. 合成:144701-48-4

136304-93-3

152628-02-9

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
120 g
Stage #1: With sodium hydroxide In water for 0.17 h;
Stage #2: With tetra(n-butyl)ammonium hydrogensulfate In water at 80 - 85℃; for 4 h;
Stage #3: With sodium hydroxide In butan-1-ol at 123 - 126℃; for 24 h;
实施例1 4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸在2升反应烧瓶中加入400毫升二氯甲烷,然后加入100克2-氰基-4'-甲基联苯。搅拌反应物质,得到澄清溶液并冷却至20℃。将氯气喷入反应物料中15小时,直至反应完成。通过TLC监测反应,使用流动相正己烷:乙酸乙酯(8:2)。通过用氮气冲洗除去反应物料中的过量氯。通过在大气压下蒸馏完全蒸馏出溶剂,并在真空下除去最终的痕量。向残余物质中加入500ml甲基异丁基酮。搅拌反应物质并用300ml 5%碳酸氢钠溶液洗涤。分离下层水层,用300ml水洗涤上层有机层。分离下部水层。向含有4-氯甲基-2'-氰基联苯的有机层中加入化合物2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2'-基)苯并咪唑,然后加入40克的溶液。氢氧化钠在300毫升水中。将反应物料搅拌10分钟并加入10克硫酸四丁基铵。将反应物料加热至80℃并在80至85℃下保持4小时。通过TLC使用流动相氯仿:甲醇(9:1)监测反应的完成。反应完成后,分离下层水层。蒸馏出溶剂至质量温度120℃,并在真空下完全除去最终痕量。向残余物质中加入50ml正丁醇,在低于100℃的真空下蒸馏出溶剂,以除去所有痕量的甲基异丁基酮。将残余物溶于750ml正丁醇中,加入83g氢氧化钠。将反应物料加热至回流并在123至126℃下保持24小时。使用流动相氯仿:甲醇(9:1)通过TLC监测反应的完成。在大气压下蒸馏出溶剂直至质量温度达到140℃。将残余物质冷却至100℃并加入300ml水。共沸蒸馏出溶剂直至质量温度达到120℃。向反应物料中加入750ml水,将溶液温热至80℃。用盐酸将反应物料的pH调节至8.0。最后用乙酸将pH调节至6.0,并将反应物质在80至85℃保持1小时。过滤得到的产物,用水洗涤并干燥,得到120gm的4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2 - 羧酸,其可以按照实施例5中所述的方法纯化。
参考文献:
[1] Patent: US2015/197495, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0018; 0019; 0020
[2] Patent: CN104768936, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0134-0135
20. 合成:144701-48-4

114772-38-2

152628-02-9

144701-48-4

产率 合成条件 实验参考步骤
88%
Stage #1: With potassium hydroxide In dimethyl sulfoxide at 25 - 50℃; for 4 h;
Stage #2: With water; acetic acid In water; dimethyl sulfoxide at 20℃;
实施例I制备14'-12-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸15g [1H-苯并咪唑 - 将2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2'-基)]加入到200ml二甲基亚砜和50g氢氧化钾中。 在室温下向其中加入60克4-(溴甲基)甲酯。 将内容物在25-30℃下搅拌2小时,然后加热至40-50℃并保持2小时。 在室温下向反应混合物中加入约500ml水,用乙酸酸化至pH4。 过滤反应混合物并用纯水洗涤,在50-60℃减压干燥,得到80g(88%)标题产物。
80%
Stage #1: With sodium hydroxide In dimethyl sulfoxide at 25 - 50℃; for 4 h;
Stage #2: With water; acetic acid In water; dimethyl sulfoxide
实施例3制备f4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-vl甲基联苯-2-羧酸基] 50克[1 H-苯并咪唑] 将2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2'-基)]加入到200ml二甲基亚砜和50g氢氧化钠中。 在室温下向其中加入60克4-(溴甲基)联苯-2-羧酸甲酯。 将内容物在25-30℃下搅拌2小时,然后加热至40-50℃并保持2小时。 向反应混合物中加入约500ml水,用乙酸酸化至pH4.2,用250ml二氯甲烷萃取两次,浓缩合并的萃取液,加入300ml丙酮后过滤分离,在50℃下减压干燥。 60℃,得到75.0克(80%)标题化合物。
参考文献:
[1] Patent: WO2005/108375, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 2-4,7,9-10
[2] Patent: WO2005/108375, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 2-4,8-10
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N/A

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参考文献:
[1] Patent: WO2006/103068, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 13; 18
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参考文献:
[1] Patent: WO2006/44754, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 27-29
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参考文献:
[1] Patent: EP2103588, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 11
24. 合成:144701-48-4

201230-82-2

1187523-95-0

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参考文献:
[1] Patent: EP2103609, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 8
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参考文献:
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[2] Journal of Chemical Research, 2010, # 2, p. 95 - 97
[3] Asian Journal of Chemistry, 2010, vol. 22, # 4, p. 2767 - 2773
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参考文献:
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参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051
[2] Patent: WO2012/28925, 2012, A2
[3] Patent: WO2012/28925, 2012, A2
[4] Patent: WO2009/116089, 2009, A2
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参考文献:
[1] Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2010, vol. 6,
29. 合成:144701-48-4

152628-02-9

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参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051
[2] Tetrahedron, 2012, vol. 68, # 11, p. 2509 - 2512
[3] Organic Process Research and Development, 2007, vol. 11, # 1, p. 81 - 85
[4] Patent: JP2016/53009, 2016, A
[5] Patent: CN105130905, 2017, B

更多

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N/A

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参考文献:
[1] Journal of Organic Chemistry, 2008, vol. 73, # 21, p. 8631 - 8634
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参考文献:
[1] Patent: EP2103609, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 8-9
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参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051
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参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051
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参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051
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[3] Patent: WO2009/116089, 2009, A2
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参考文献:
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[2] Patent: WO2009/116089, 2009, A2
36. 合成:144701-48-4

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参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051
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152628-03-0

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参考文献:
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051
38. 合成:144701-48-4

114772-34-8

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参考文献:
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[2] Patent: CN104768936, 2017, B
[3] Patent: CN104768936, 2017, B
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参考文献:
[1] Organic Process Research and Development, 2007, vol. 11, # 1, p. 81 - 85
[2] Patent: JP2016/53009, 2016, A
40. 合成:144701-48-4

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参考文献:
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[3] Patent: US2015/197495, 2015, A1
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参考文献:
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42. 合成:144701-48-4

77811-44-0

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参考文献:
[1] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 3, p. 1915 - 1919
[2] Patent: WO2016/89845, 2016, A1
43. 合成:144701-48-4

215239-53-5

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参考文献:
[1] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 3, p. 1915 - 1919
[2] Patent: WO2016/89845, 2016, A1
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7148-03-0

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参考文献:
[1] Patent: CN104768936, 2017, B
[2] Patent: CN104768936, 2017, B
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144701-48-4

参考文献:
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46. 合成:144701-48-4

1345840-21-2

144701-48-4

参考文献:
[1] Tetrahedron, 2012, vol. 68, # 11, p. 2509 - 2512
47. 合成:144701-48-4

1345840-05-2

144701-48-4

参考文献:
[1] Tetrahedron, 2012, vol. 68, # 11, p. 2509 - 2512
48. 合成:144701-48-4

15174-69-3

144701-48-4

参考文献:
[1] Tetrahedron, 2012, vol. 68, # 11, p. 2509 - 2512
49. 合成:144701-48-4

54674-91-8

144701-48-4

参考文献:
[1] Tetrahedron, 2012, vol. 68, # 11, p. 2509 - 2512
50. 合成:144701-48-4

861792-67-8

144701-48-4

参考文献:
[1] Tetrahedron, 2012, vol. 68, # 11, p. 2509 - 2512
51. 合成:144701-48-4

95-48-7

144701-48-4

参考文献:
[1] Tetrahedron, 2012, vol. 68, # 11, p. 2509 - 2512
52. 合成:144701-48-4

N/A

144701-48-4

参考文献:
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53. 合成:144701-48-4

63516-03-0

144701-48-4

参考文献:
[1] Patent: CN105130905, 2017, B
54. 合成:144701-48-4

N/A

144701-48-4

参考文献:
[1] Patent: WO2009/116089, 2009, A2
55. 合成:144701-48-4

1098100-87-8

144701-48-4

参考文献:
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56. 合成:144701-48-4

1098100-86-7

144701-48-4

参考文献:
[1] Patent: WO2009/116089, 2009, A2

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医,请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽:
P301 + P310如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染:
P302 + P334如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染:
P303 + P361 + P353如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入:
P304 + P312如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛:
P305 + P351 + P338如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服:
P306 + P360如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P307如果暴露:
P307 + P311如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露:
P308 + P313如接触到或相关暴露:求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适:
P309 + P311如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适,须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激:
P332 + P313如发生皮肤刺激:求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹:
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激:
P337 + P313如眼刺激持续不退:求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症:
P342 + P311如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时:
P370 + P376火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时:使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾:疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下:
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险,须远距离救火。
P376如能保证安全,可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下,消除一切火源
P390吸收溢出物,防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时,贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物;整体爆炸危险
H202爆炸物;严重迸射危险
H203爆炸物;起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热;可能燃烧
H252数量大时自热;可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体,可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧;氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂
H272可能加剧燃烧;氧化剂
H280内装高压气体;遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境

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