4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸

CAS号：144701-48-4

CAS号144701-48-4, 是GPCR/G Protein类化合物, 分子量为514.61, 分子式C33H30N4O2, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供144701-48-4批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸 (请以英文为准,中文仅做参考)

4'-((1,7'-Dimethyl-2'-propyl-1H,3'H-[2,5'-bibenzo[d]imidazol]-3'-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid

货号：BD18372 4'-((1,7'-Dimethyl-2'-propyl-1H,3'H-[2,5'-bibenzo[d]imidazol]-3'-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	4'-((1,7'-Dimethyl-2'-propyl-1H,3'H-[2,5'-bibenzo[d]imidazol]-3'-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid
中文名称 :	4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	144701-48-4
分子式 :	C₃₃H₃₀N₄O₂
分子量 :	514.62
MDL NO :	MFCD00918125
沸点 :	-
Pubchem ID :	65999
InChIKey :	RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD18372

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF

【用途一】

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~57 ►

1. 合成：144701-48-4

144702-26-1

144701-48-4

产率

合成条件

实验步骤

93%

With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 100℃;

使用化合物a和实施例1-1中纯化的化合物b合成由式3表示的化合物c。叔丁醇锂在廉价的t-BuOH（叔丁醇）溶剂中反应，得到化合物c，产率为54％。作为比较各种碱性条件如吡啶，DMAP，Et 3 N，K 2 CO 3，KOAc，NaOEt，NaH和Na / MeOH的结果，得到化合物c，在室温Na / MeOH下产率为66％，在70℃下产率为71％。此外，进行1g规模的反应以合成最终70％收率的化合物c。然后，为了水解所得化合物c，在各种酸或碱条件下搜索水解最佳反应条件。在HCl / CH2Cl2或H2SO4 / H2O的酸水解条件下检测反应，但产率没有提高，并且使用碱性条件进行水解反应。使用氢氧化钠（NaOH）和THF，DMSO，甲苯或H 2 O溶剂优化反应，并选择100N的3N NaOH / THF。结果，得到了由下式（4）表示的化合物替米沙坦，收率为93％。

63.9%

With trifluoroacetic acid In N-methyl-acetamide

实施例9 4' - [[2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基） - 苯并咪唑-1-基] - 甲基] - 联苯-2-羧酸类似于实施例1制备由4' - [[2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基） - 苯并咪唑-1-基] - 甲基] - 联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二甲基甲酰胺中。产率：理论值的63.9％，熔点：261°-263°C。

参考文献：

[1] Patent: KR2018/29401, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0111; 0114; 0118
[2] Journal of Chemical Research, 2010, # 2, p. 95 - 97
[3] Patent: US5591762, 1997, A
[4] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051

2. 合成：144701-48-4

515815-48-2

144701-48-4

产率

合成条件

实验步骤

93.3%

Stage #1: With acetic acid In waterHeating / reflux
Stage #2: With sodium hydroxide In water at 80 - 90℃;

将5.51g替米沙坦x HCl溶于50ml 40％乙酸中并回流。随后，将棕色溶液在1.1g木炭上热过滤，用2.5ml 40％乙酸洗涤，并在80-90℃下用2.5ml 4N NaOH逐滴搅拌浅棕色滤液。 TELMISARTAN结晶出来，将悬浮液用30ml水稀释并缓慢冷却至室温。将吸附的替米沙坦过滤并用50ml水洗涤。将TELMISARTAN在80℃的真空烘箱中干燥。产量：4,80克（理论值的93％，3％）

93.3%

With sodium hydroxide; water In water; acetic acid at 80 - 90℃; Heating / reflux

将5.51g替米沙坦xHCl溶解于50mL的40％乙酸中，同时回流。然后将棕色溶液热过滤通过1.1g活性炭，用2.5mL 40％乙酸洗涤，并在80℃至90℃搅拌下将2.5mL 4N NaOH逐滴加入浅棕色滤液中。替米沙坦结晶出来，将悬浮液用30mL水稀释并缓慢冷却至环境温度。将替米沙坦抽滤并用50mL水洗涤。将替米沙坦在80℃下在真空干燥柜中干燥。产量：4.80g（理论值的93.3％）。

参考文献：

[1] Patent: WO2004/87676, 2004, A1. Location in patent: Page 14
[2] Patent: US2004/236113, 2004, A1. Location in patent: Page 6

3. 合成：144701-48-4

915124-86-6

144701-48-4

产率

合成条件

实验步骤

89%

Stage #1: With sulfuric acid In water at 125℃; for 28 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In dichloromethane; water

向反应容器中加入20.5g（40mmol）4' - （（1,7'-二甲基-2'-丙基-1H，3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基）甲基加入联苯-2-甲酰胺和20ml（50mmol）H 2 SO 4（1：1）。将反应混合物加热至约125℃并在该温度下搅拌28小时。通过Areapercent HPLC分析反应混合物样品（起始化合物低于0.1％，telmis- artan超过97％）。将反应混合物冷却至80℃以下并加入250ml水。然后，加入200ml二氯甲烷，通过加入6M NaOH将混合物的pH值调节至5.4。将混合物搅拌约5分钟，然后分离各相。用136ml二氯甲烷再萃取水相。将收集的有机相用水（2×136ml）洗涤，然后用活性炭（5.3g）处理。随后，将有机相蒸发成油状残余物（26g）。加入264毫升丙酮。将混合物在室温下搅拌至少6小时。分离沉淀的产物并用新鲜丙酮洗涤并在65℃下减压干燥3小时。产量：18.3g（89％）面积％HPLC：替米沙坦99.80％

84%

Stage #1: With potassium hydroxide In propylene glycol at 85 - 150℃;
Stage #2: at 25 - 85℃; for 1.25 h;

向装有回流冷凝器和温度计的双颈反应器中加入化合物VII（10g），氢氧化钾粉末（10g）和丙二醇（100ml）。将反应混合物在约150℃的温度下回流过夜。在真空下蒸馏出大部分丙二醇，并将混合物冷却至85℃。分批加入水，得到溶液，加入木炭（0.5g）。在85℃下保持搅拌15分钟，并将热混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液转移到干净的反应容器中，在85℃下分批加入乙酸（9.2ml）的水（20ml）溶液。在85℃下保持搅拌15分钟并冷却悬浮液在25℃下搅拌1小时，过滤得到固体。用水洗涤固体，然后加入水（100ml），将由此形成的悬浮液在85℃下搅拌1小时并过滤。将滤饼用热水洗涤，在80℃下真空干燥，得到6.2g干燥的粗替米沙坦，产率84％，纯度为99.3％（通过HPLC），并含有少于0.01％的残余氨。

参考文献：

[1] Patent: WO2010/146187, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 37-38
[2] Patent: US2006/264491, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 4

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浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：144701-48-4

144702-26-1

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

93%

With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 100℃;

63.9%

With trifluoroacetic acid In N-methyl-acetamide

参考文献：

2. 合成：144701-48-4

515815-48-2

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

93.3%

Stage #1: With acetic acid In waterHeating / reflux
Stage #2: With sodium hydroxide In water at 80 - 90℃;

93.3%

With sodium hydroxide; water In water; acetic acid at 80 - 90℃; Heating / reflux

参考文献：

[1] Patent: WO2004/87676, 2004, A1. Location in patent: Page 14
[2] Patent: US2004/236113, 2004, A1. Location in patent: Page 6

3. 合成：144701-48-4

915124-86-6

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

89%

Stage #1: With sulfuric acid In water at 125℃; for 28 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In dichloromethane; water

84%

Stage #1: With potassium hydroxide In propylene glycol at 85 - 150℃;
Stage #2: at 25 - 85℃; for 1.25 h;

参考文献：

[1] Patent: WO2010/146187, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 37-38
[2] Patent: US2006/264491, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 4

4. 合成：144701-48-4

172525-90-5

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

90.6%

With hydrogenchloride; sodium chlorite; sodium dihydrogenphosphate; dihydrogen peroxide In water; acetonitrile at 10 - 20℃; for 1.50 h;

将1,7g（14.7mmol）NaClO 2 X 4 H 2 O（79％纯度）在7ml水中的溶液滴加到搅拌的4' - [（2-正丙基-4-甲基-6-酮混合物）中。 1-甲基 - 咪唑-4-基） - 苯并咪唑-1-基）甲基] - 联苯-2-甲醛（2.5g，4.5mmol）在10ml乙腈中的溶液，0.16g NaH2PO4在2中在100℃的温度下，加入1ml H 2 O和2.5ml 30％H 2 O 2。用浓HCl将混合物的pH调节至pH = 2，并在室温下继续搅拌1.5小时。将反应混合物倒入120ml水中，搅拌15分钟，过滤，用2×10ml水洗涤并真空干燥。产量：2,34克（90,6％）

参考文献：

[1] Patent: WO2006/103068, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11; 18
[2] Patent: WO2006/103068, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11; 18
[3] Patent: WO2006/103068, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11; 17

5. 合成：144701-48-4

960356-44-9

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

93%

Stage #1: With pyrographite In methanol at 25℃; for 0.50 h;
Stage #2: With acetic acid In methanol at 5℃; for 1 h;

向装有搅拌叶片和温度计的200mL三颈烧瓶中加入8.0g（15.1mmol）实施例1中得到的替米沙坦铵盐和100mL甲醇并搅拌。得到的溶液为0.40g。在25℃下加入活性炭并搅拌30分钟。通过真空过滤除去活性炭后，一点一点地加入5.4g（90.6mmol）乙酸和20mL甲醇的混合物。在2小时内滴加总共乙酸和甲醇的混合物后，将混合物冷却至约5℃并在约5℃下搅拌1小时。随后，将溶液搅拌。通过减压过滤分离沉淀的晶体，过滤分离的晶体用20mL甲醇洗涤两次。将得到的白色晶体在80℃下减压干燥25小时，得到7.2g（14.0mmol）替米沙坦作为白色的哭泣stals（产率93.0％，HPLC纯度99.95％，特定杂质A：特定杂质B：低于检测限，特定杂质C：0.03％，特定杂质D：0.02％）。

91%

at 60℃; for 12 h;

向装有搅拌器，温度计的200mL三颈烧瓶中加入4' - [[2 - 正丙基-4 - 甲基-6 - （1-甲基苯并咪唑-2-基） - 苯并咪唑-1-基]加入 - 甲基] - 联苯基-2-羧酸酯（15.0g，28.4mmol）和甲醇（30mL）并搅拌。接着，在得到的白色浆液中，由2.24g（56.1mmol）的2.24g（56.1mmol）制备的氢氧化钠水溶液在水浴中逐渐滴加氢氧化钠和15mL水，使得内部温度为22至26℃。在滴加全部量之后，将混合物加热并在80℃下反应3小时。反应完成后，将其冷却至约25℃，并加入84mL甲醇。随后，加入10.2g（56.1mmol）稀盐酸使得内部温度变为24至28℃。当晶体达到pH 7时，晶体沉淀。此外，加入75mL离子交换水并搅拌混合物10分钟。然后，通过过滤分离通过减压过滤沉淀的晶体，并通过过滤分离的晶体用由12mL甲醇和3mL水制备的混合溶液洗涤两次。将得到的浅棕色晶体在60°减压下干燥。在14小时内，得到13.6g替米沙坦粗产物（替米沙坦：26.4mmol），为浅棕色晶体。向装有搅拌叶片和温度计的50mL三颈烧瓶中，加入得到的替米沙坦2.0g（3.89mmol）粗产物，然后加入12mL含有15质量％的水和乙醇的混合溶剂。加入乙醇并搅拌。随后，加入1.2g（17.62mmol）的25％氨水并在25℃下搅拌10分钟以溶解替米沙坦。随后，加入10mL乙酸乙酯，并将混合物在约25℃下搅拌。结果，两层之后，当继续搅拌时，沉淀出白色晶体（替米沙坦铵盐）。此外，在约25℃下搅拌30分钟后，通过真空过滤沉淀沉淀。滤出晶体，并通过过滤分离的晶体用2mL乙醇洗涤两次。将得到的白色结晶（替米沙坦铵盐）在60℃下减压干燥12小时，得到1.82g（3.54mmol）的替米沙坦，为白色结晶（无定形替米沙坦）。

参考文献：

[1] Patent: JP2016/53009, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0052
[2] Patent: JP6124562, 2017, B2. Location in patent: Paragraph 0064-0067

6. 合成：144701-48-4

201230-82-2

1206701-77-0

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

60%

With tributyl-amine; cesium acetate In water; N,N-dimethyl-formamide at 120℃; for 24 h;

4' - （（1,7'-二甲基-2'-丙基-1H，3'H-2,5，' - 二苯并[d]咪唑-3''-基）甲基）联苯-2-羧酸 - 替米沙坦（I）[显示图像]在CO气氛（1atm）和磁力搅拌下，将Pd（OAc）2（0.0045g，0.02mmol）和P（Ph）3（0.0262g，0.1mmol）快速加入到溶液中。 3' - （（2'-溴联苯-4-基）甲基）-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H，3H-2,5'-二苯并[d]咪唑（Va）（0.5495g， 1mmol），在DMF（1.07mL）中的CsOAc（0.2552g，1.33mmol），水（0.0820mL）和Bu 3 N（0.3707g，2mmol，0.4765mL）。将混合物在120℃下加热24小时，然后冷却至室温，用CH 2 Cl 2（20mL）稀释并倒入NaOH溶液（10％，100mL）中。将混合物搅拌40分钟，然后将水相用CH 2 Cl 2萃取4次，用Na 2 SO 4干燥并蒸发至油状物，将其悬浮在乙醚（100mL）中。形成沉淀并过滤，得到标题化合物（I）（0.5943g），为固体。将该固体悬浮在30％NH 4 OH（8mL）和丙酮（5mL）中，将混合物在室温下搅拌0.5小时并过滤。使用冰AcOH酸化黄色滤液（pH5），并将所得溶液减压浓缩。将所得固体用水（20mL）处理，将混合物搅拌0.5小时后过滤。将收集的固体减压干燥，得到标题化合物（I）（0.309g），为浅黄色固体。产量：60％。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）:? 7.65-7.70（m，3H），7.40-7.56（m，4H），7.15-7.32（m，7H），5.60（s，2H），3.80（s，3H），2.91（m，2H），2.61（ s，3H），1.80（m，2H），0.98（m，2H）。 13C NMR（75MHz，DMSO-d6）： 169.50。 156.19,154.01,142.70。 142.35,140.48,140.16,136.60。 135.90。 134.70。 132.29,130.80。 130.32,129.08,128.68,128.21,127.28,126.37,123.14,122.06,121.80。 118.65,110.37,109.28,46.12,31.74,28.80。 20.71,16.43,13.81

参考文献：

[1] Patent: EP2149566, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 12

7. 合成：144701-48-4

N/A

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

88.4%

Stage #1: With water; sodium hydroxide In butan-1-ol at 115 - 120℃;
Stage #2: With hydrogenchloride In water; butan-1-ol at 10 - 30℃; for 5 h;

制备14.5g（0.36mol）NaOH在9.6ml水中的溶液并搅拌直至获得澄清溶液。向该溶液中加入128ml丁醇。然后，加入16g（0.024mol）前一实施例中得到的化合物3，将所得混合物在115-12℃加热3-4小时。当反应完成时，将反应物料冷却至80℃并加入240ml水。分离丁醇层，用丁醇（48ml）萃取水层。合并有机层，用NaCl溶液洗涤，用IPA HCl（22％）将有机层的pH调节至4.5-5.0。将反应物料在室温（25℃-30℃）下搅拌1小时。然后，将反应物料冷却至10-150℃并在该温度下搅拌4小时。过滤反应物质。将产生的滤饼在水（160ml）中浆化30分钟。过滤反应物质并用乙醇（40ml）洗涤。最后，将所得固体在60-70℃下真空干燥至恒重。产率：H gYield（摩尔）：88.4％HPLC：99.74％

参考文献：

[1] Patent: WO2010/149565, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 15; 16

8. 合成：144701-48-4

N/A

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

82.2%

With ammonia In methanol; water at 0 - 55℃; for 7.75 h;

4“ - [4-甲基-6-（1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基 - 甲基]联苯-2-羧酸二盐酸盐（50克将甲醇（450ml）悬浮并混合约15分钟，加入木炭（5.0gms），混合约30分钟，通过hyflow床滤出木炭，用甲醇（50ml）洗涤床层。用氨水溶液在250℃-350℃温度下将滤液调至6.5℃，升高温度，在50℃-55℃保持1小时，冷却并在0-50℃保持6小时。过滤后，将湿滤饼用水（2×100ml）洗涤，最后用甲醇（100ml）洗涤，将湿滤饼在750℃-85℃下干燥至恒重。替米沙坦的干重为36克（产率：82.2％） IR，DSC证实产物为多晶型A型

参考文献：

[1] Patent: WO2007/10558, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 6; 12-13

9. 合成：144701-48-4

152628-02-9

150766-86-2

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

95%

Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 5℃; for 1 h;
Stage #2: at 10℃;

将式I化合物（10g，1当量）加入到DMF（50ml）中并搅拌溶解，然后冷却至0-5℃，缓慢加入55％NaH（3.4g，2.5当量）。此外，将混合物在相同温度下搅拌约1小时，将反应溶液的温度控制在10度或更低，将实施例6的标题化合物（9.5g）溶解在DMF（10ml）中缓慢滴加，在此温度下搅拌1-2小时，TLC或HPLC检测原料基本反应完成后，将温度保持在10℃以下，加入稀盐酸调节固体沉淀的pH值，搅拌均匀，得到固体过滤，洗涤，干燥后，得到替米沙坦（15.2g），收率95％。

参考文献：

[1] Patent: CN104768936, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0116-0117; 0119; 0137; 0139

10. 合成：144701-48-4

N/A

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

88%

With palladium diacetate; potassium carbonate; triphenylphosphine In 2-methyltetrahydrofuran; water at 65℃; for 20 h; Inert atmosphere

4 - {[2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑）-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯（0.12mol），钯膦（0.12mol），0.5g 将乙酸钯，氮气，温度升至65℃，保持20小时，蒸馏出甲基四氢呋喃，将残余物加入150mL水中，用乙酸将pH调节至5。沉淀出固体，然后用乙醇重结晶，干燥得到替米沙坦36.2g，摩尔产率88.0％

参考文献：

[1] Patent: CN105130905, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0036; 0047-0048

11. 合成：144701-48-4

N/A

49572-60-3

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

90.05%

With palladium diacetate; sodium carbonate In 1,4-dioxane at 80℃; for 6 h; Inert atmosphere

将4.2g化合物3分别加入到50ml二恶烷中，并向2.2g化合物2中加入3.8g碳酸钠和0.2g乙酸钯，充氮气，加热至80℃，搅拌6小时，监测平板并完全反应，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，残余物通过快速柱。浓缩洗脱液，用乙酸乙酯重结晶，过滤。干燥，得到4.59g产品替米沙坦，白色结晶粉末，收率90.05％.HPLC纯度为99.8％，单一杂质小于0.1％。

参考文献：

[1] Patent: CN107663175, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0020; 0021; 0022; 0023; 0024; 0025-0028

12. 合成：144701-48-4

144702-27-2

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

98%

Stage #1: With sodium hydroxide; water In ethylene glycol for 8 h; Heating / reflux
Stage #2: With acetic acid In water; ethylene glycol at 20℃;

实施例16制备4' - [（2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-1-基） - 苯并咪唑-1-基] - 甲基] - 联苯-2-羧酸（化合物1））2.5g化合物3（5mmol），1.02氢氧化钠（25mmol）的混合物。将0.18g水（10mmol）和30ml乙二醇回流8小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并加入HoO（250ml）。用HOAc（J 2ml）将该溶液的pH值调节至4后，沉淀产物并用CH 2 Cl萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用NaS·4干燥并过滤，浓缩滤液，得到2.55g粗化合物1（产率：98％）。

98%

Stage #1: With potassium hydroxide; water In ethylene glycol at 140 - 150℃; for 21 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water; ethylene glycol at 20℃;

1.0g（2.0mmol）4' - （（1,7'-二甲基-2'-丙基-1H，3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基）甲基的混合物将联苯-2-甲腈，5ml乙二醇，0.1ml水和1.03g（18.4mmol）KOH加热至140-150℃，保持21小时。然后将溶液冷却至室温并加入10ml水。通过加入3M HCl中和混合物以将pH调节至约7.将产物替米沙坦过滤，洗涤并干燥（1.02g，98％）。

98.7%

Stage #1: With water; potassium hydroxide In ethylene glycol at 150 - 155℃;
Stage #2: for 2 h;

例4。;替米沙坦; 2-氰基-4' - [2“ - 正丙基-4” - 甲基-6“ - （r” - 甲基苯并咪唑-2'“ - 基）苯并咪唑-1-基甲基] - 联苯的混合物（20 将（乙二醇）（180ml），水（3.6ml）和氢氧化钾（17.3g）加热至150-155℃，保持12-14小时。通过TLC监测反应完成，在反应完成后，在减压下蒸馏出溶剂，将浓缩的物质溶于300ml水中，用二氯甲烷洗涤，将水相的pH调节至4-4.5。将50％乙酸搅拌2小时，过滤，将湿滤饼用蒸馏水（3×100ml）洗涤，并在65℃的烘箱中干燥，得到替米沙坦20.5gm（理论值的98.7％），HPLC纯度99.24％。

88%

Stage #1: With sulfuric acid In water at 125℃; for 30 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In dichloromethane; water

向反应容器中加入20g（40mmol）氰基米沙坦和20ml（50mmol）H 2 SO 4（1：1）。将反应混合物加热至约125℃并在该温度下搅拌30小时。通过Areapercent HPLC分析反应混合物样品（氰基米沙坦低于0.1％，替米沙坦的中间体酰胺小于0.2％，替米沙坦超过97％）。将反应混合物冷却至低于80℃并加入250ml水。然后，加入200ml二氯甲烷，通过加入6M NaOH将混合物的pH值调节至5.3。将混合物搅拌约5分钟，然后分离各相。用136ml二氯甲烷再萃取水相。将收集的有机相用水（2×136ml）洗涤，然后用活性炭（5.3g）处理。随后，将有机相蒸发至油状残余物（26g）。加入264毫升丙酮。将混合物在室温下搅拌至少6小时。分离沉淀的产物并用新鲜丙酮洗涤并在65℃下减压干燥3小时。产量：18g（88％）面积％HPLC：替米沙坦99.86％

87.37%

Stage #1: With potassium hydroxide In ethylene glycol at 150 - 155℃;
Stage #2: With acetic acid In methanol; water; ethylene glycol at 25 - 30℃; for 1.50 h;

在500ml乙二醇中加入80g氢氧化钾，然后加入2-氰基-4'- [2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基甲基]联苯100gm 室内温度。搅拌反应混合物并升温至150-155℃。在该温度下搅拌混合物15-18小时，并通过HPLC监测反应物质。在冷却至30至35℃的反应后，然后用800ml甲醇稀释，然后通过在25至30℃下加入乙酸使得替米沙坦沉淀，并进一步用水稀释。然后在25至30℃下再搅拌90分钟。将晶体抽滤后。湿物质溶于500ml甲醇和12g氢氧化钾中，木炭处理后结晶替米沙坦，用乙酸调节pH6.0至6.4，然后用400ml水稀释。过滤，然后在85°C的真空托盘干燥器中干燥。产量：90g（理论值的87.37％）; HPLC：99.91％。

63%

for 136 h; Heating / reflux

1.0g（2.0mmol）4' - （（1,7'-二甲基-2'-丙基-1H，3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基）甲基的混合物）联苯-2-甲腈，4毫升水和4毫升浓缩液。将HCl在回流温度下加热136小时。然后将混合物冷却至室温并加入1M NaOH以将pH调节至约5至7.将产物过滤，洗涤并干燥。分离出0.65g（63％）替米沙坦。

107 g

Stage #1: With sodium hydroxide In butan-1-ol at 123 - 126℃; for 15 h;
Stage #2: With hydrogenchloride In water at 80℃;
Stage #3: With acetic acid In water at 80 - 85℃;

实施例4：4' - [2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯甲唑-2-基）苯甲唑-1-基]联苯羧酸126克2-氰基-4' - （2“将-n-丙基-4“ - 甲基-6” - （1“ - 甲基苯并咪唑-2” - 基）苯并咪唑-1“ - 基甲基）联苯溶于750ml正丁醇中，加入83g氢氧化钠。将反应物料加热至回流并在123至126℃下保持15小时。通过TLC使用流动相氯仿：甲醇（9：1）监测反应的完成。在大气压下蒸馏出溶剂直至质量温度达到140℃。将残余物质冷却至100℃并加入300ml水。共沸蒸馏出溶剂直至质量温度达到120℃。向反应物料中加入750ml水，将溶液温热至80℃。用盐酸将反应物质的pH调节至8.0。最后用乙酸将pH调节至6.0，并将反应物质在80至85℃保持1小时。过滤得到的产物，用水洗涤并干燥，得到120gm的4' - [2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2 -羧酸。实施例5：4' - [2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸的纯化在3升反应烧瓶中，1000加入1ml甲醇，然后加入120g 4' - [2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸通过实施例4中描述的方法获得。将溶液温热至50℃并用100ml 10％甲醇氢氧化钾溶液将pH调节至10.0至10.5。反应物质变为澄清溶液，并加入6克活性炭。将物料在50至55℃保持1小时，并通过hyflo supercel过滤以除去活性炭。收集得到的澄清滤液，用130ml乙酸将其pH调节至6.0-6.5，保持温度在50-55℃之间。将物料冷却至15℃并在10至15℃下保持1小时。过滤沉淀出的产物，用50ml甲醇洗涤，然后用500ml水洗涤。将湿产物干燥，得到107克4' - [2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸。 C 76.49％; H 5.74％，N 11.02％; m / z 515.45。; 1H NMR DMSO d6 400 Mhz：5ppm 0.97-1.01（t，3H）1.76-1.85（m，2H）2.62（s，3H）2.90-2.94（t，3H）3.81（s，3H）5.61（s，2H） 7.15 - 7.71（14H芳香族）;纯化的替米沙坦的熔点：269℃。

120 g

With sodium hydroxide In butan-1-ol at 123 - 126℃; for 15 h;

实施例4 4' - [2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑基 - 甲基]联苯-2-羧酸126克2-氰基-4'- （2“ - 正丙基-4” - 甲基-6“ - （1'” - 甲基苯并咪唑-2'“ - 基）苯并咪唑-1” - 甲基）联苯溶于750毫升正丁醇和83克钠加氢氧化物。将反应物料加热至回流并在123至126℃下保持15小时。使用流动相氯仿：甲醇（9：1）通过TLC监测反应的完成。在大气压下蒸馏出溶剂直至质量温度达到140℃。将残余物质冷却至100℃并加入300ml水。共沸蒸馏出溶剂直至质量温度达到120℃。向反应物料中加入750ml水，将溶液温热至80℃。用盐酸将反应物料的pH调节至8.0。最后用乙酸将pH调节至6.0，并将反应物质在80至85℃保持1小时。过滤得到的产物，用水洗涤并干燥，得到120gm的4' - [2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2 -羧酸。

参考文献：

[1] Patent: WO2009/4064, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 44-45
[2] Patent: WO2007/147889, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 30
[3] Patent: WO2009/116089, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 16
[4] Patent: WO2010/146187, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 37
[5] Patent: WO2011/77444, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8
[6] Patent: WO2007/147889, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 30
[7] Patent: WO2009/4064, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 45
[8] Patent: WO2014/27280, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8
[9] Patent: US2015/197495, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0026; 0027
[10] Patent: CN104768936, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0132-0133
[11] Patent: WO2007/147889, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 30-31

13. 合成：144701-48-4

528560-93-2

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

98.6%

Stage #1: for 2 h; Heating / reflux
Stage #2: With acetic acid In water

在装有回流冷凝器，温度计和磁力搅拌器的1000毫升三颈圆底烧瓶中，4 - [（1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-双-1H-苯并咪唑] 加入-1'-基）甲基] - [1,1'-联苯基] -2-羧酸甲酯（50g，0.095mol），加入甲醇（300ml），然后加入水（26ml））和47％NaOH溶液（27毫升）。将混合物回流2小时。蒸发部分溶剂，并在85℃下分批加入水（500ml），得到溶液。过滤除去不溶物，用乙酸（31.7ml）的水（75ml）溶液中和混合物。过滤收集如此得到的粗制替米沙坦滤饼并用水洗涤，得到150g湿的替米沙坦，将其真空干燥，得到48g粗产物，产率98.6％，纯度97％。

96%

Stage #1: for 24 h; Reflux

将替米沙坦甲酯（VI）（20g）在含有氢氧化钾（7g）的甲醇（300ml）中回流24小时。加入甲酸（17g）后，冷却至4℃后，在1小时内吸出产物，用甲醇（2×80ml）洗涤。在实验室温度（24小时）干燥后，得到18.7g（96％）产物。

95%

Stage #1: With sodium hydroxide In methanol; water for 3 h; Reflux
Stage #2: With acetic acid In methanol; water

向N，N-二甲基甲酰胺（100ml）中的氢化钠（60％油中分散体，6.8g，0.17mol）的混合物中缓慢加入双 - 苯并咪唑4（50g，0.16mol）在N，N-中的溶液。二甲基甲酰胺（300ml）在0℃下再搅拌1小时，在0℃下加入4' - （溴甲基）联苯-2-羧酸甲酯12（54.7g，0.18mol），将混合物温热至0℃。室温并搅拌12小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯（500ml，x.2）萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO 4干燥，过滤，并真空蒸发。残余物用乙酸乙酯和石油醚结晶，得到替米沙坦酯（69.5g，80％），将其溶于甲醇（1000ml）中，然后加入2.7m / l氢氧化钠水溶液（195ml），混合物加热回流3小时。冷却后，用乙酸将所得混合物调节至pH = 5，导致粗制替米沙坦1（64.2g，95％，HPLC：97.5％）沉淀，将其过滤并将收集的固体用水洗涤。将粗制的替米沙坦悬浮在乙醇（650ml）中并通过用氨溶液调节至pH = 8完全溶解，加入活性炭（4g），将混合物加热回流1小时。过滤后，冷却滤液，用乙酸调节至pH = 5，得到合格的替米沙坦1（54.8g，81％，HPLC：99.7％），为白色固体。熔点：261-262℃; 1H NMR（DMSO-d6,400MHz）δ1.15（t，J = 7.2Hz，3H，CH3），1.94-2.03（m，2H，CH2），2.69（s，3H，ArCH3），3.12（t，J = 8 Hz，2H，CH2），3.37（s，3H，CH3），5.40（s，2H，CH2N），6.97（s，1H，ArH），7.05（s，1H，ArH），7.16-7.18（m ，2H，ArH），7.33-7.50（m，8H，ArH），8.01-8.03（m，1H，ArH），8.37-8.38（m，1H，ArH）; 13C NMR（DMSO-d6,100MHz）δ14.1,17.0,22.4,30.0,31.8,48.8,109.4,111.3,119.8,121.8,123.1,123.2,123.6,127.1,127.4,128.8,128.9,129.4,130.2,130.4， 133.7,134.0,134.6,135.6,141.1,141.8,142.8,143.6,154.0,156.5,171.1; MS（+ C，ESI）：M = 514，实测值515 [M + H] +; HRMS（ESI）：[M + H] + C 33 H 31 N 4 O 2的计算值：515.2369，实测值515.2452。

95%

With potassium hydroxide; sodium hydroxide In methanol; water at 56℃; for 1.16 h;

将甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基）苯甲酸酯（式3）和500ml甲醇混合，然后搅拌10分钟。在10分钟内滴加85毫升50％氢氧化钠水溶液或50％氢氧化钾水溶液（相对于溶剂17％：氢氧化钠或氢氧化钾，42.5克，纯水85毫升），并将混合物加热至在56℃下，在终止后在25℃下搅拌1小时。将反应溶液通过填充有15g硅藻土（15％原料）的真空过滤器过滤，并用200ml甲醇洗涤。然后，使用150ml乙酸将pH调节至5-5.5以沉淀晶体。然后向其中加入100ml甲醇并搅拌30分钟。然后用100ml甲醇洗涤，同时减压过滤，然后用400ml纯水洗涤，并在60℃下真空干燥16小时，得到92g（产率：95％，纯度：99.94％）白色替米沙坦（式4）结晶固体。

94.2%

Stage #1: With sodium hydroxide In methanol; water at 70 - 75℃; for 4 h; Reflux
Stage #2: With hydrogenchloride In methanol; water at 20 - 25℃; for 2 h;

加入12.1g氢氧化钠并在80ml纯水中搅拌。 160ml的甲醇和2-（4 - {[4-甲基-6-（1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基甲基）将80g苯甲酸盐加入混合溶液中。将反应混合物在70~75℃下加热并回流4小时。在高温下过滤反应混合物，冷却滤液。在20~25℃下加入480ml甲醇，缓慢加入盐酸（20％），调节至pH7.0。将混合物搅拌2小时。将400ml净化水加入到反应混合物中，搅拌2小时，过滤。依次用320ml的纯水和80ml的甲醇洗涤晶体。通过干燥晶体，得到作为73.36g目标化合物的替米沙坦几乎为白色固体（产率为94.2％）。熔点269.2℃（DSC）; m / e 514.6（母离子）; 1H NMR（DMSO-d6）δ1.00（t，3H，J = 7.32Hz），1.76~1.88（m，2H），2.64（s，3H），2.93（t，2H，J = 7.48Hz），3.82 （s，3H），5.63（s，2H），7.15~7.37（m，7H），7.41~7.61（m，4H），7.67~7.75（m，3H）

92.2%

Stage #1: With Trimethylsilanol; sodium hydride In toluene; mineral oil
Stage #2: With water; acetic acid In methanol

实施例24' - （（1,7'-二甲基-2'-丙基-1H，3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基）甲基）联苯-2-羧酸（I ）在氮气氛下，装有机械搅拌器，温度计，滴液漏斗的2L四颈玻璃反应器中加入氢化钠（60％矿物油）（12.5g，312mmol）和甲苯（450mL）。搅拌并滴加三甲基硅烷醇（31g，343mmol）。搅拌15分钟后，得到甲基4' - （（1,7'-二甲基-2'-丙基-1H，3'H-2,5'-加入二苯并[d]咪唑-3'-基）甲基）联苯-2-羧酸酯（V）（145g，274mmol），将混合物在约100℃下搅拌5小时并通过定量TLC（洗脱）监测用5％MeOH的EtOAc溶液直至完全转化。然后将混合物在室温下冷却，加入水（130mL），并将混合物置于50℃。分离各相，并在真空下汽提水相。除去残留的甲苯，得到350g水溶液，用a在下一步骤中，将装有机械搅拌器，温度计，滴液漏斗的1L四颈玻璃反应器在氮气氛下加入MeOH（600mL）中的水溶液。在40℃搅拌下加热混合物。直至溶解并加入木炭（7g）。将悬浮液在40℃下搅拌30分钟，通过硅藻土垫过滤，并将得到的固体用MeOH /水4/1的混合物洗涤（100mL）将滤液和洗涤液合并，将所得溶液加热至回流温度，并在1小时内滴加乙酸（17.7g，295mmol）。然后将悬浮液冷却，过滤并用混合物洗涤固体。 MeOH /水4/1（3×50mL）。然后将收集的固体在55℃下减压干燥，得到标题化合物（130g），为白色固体。产率：92.2％

92.4%

Stage #1: With sodium hydroxide In methanol at 80℃;
Stage #2: With hydrogenchloride; water In ethyl acetate at 5 - 10℃;

实验V：[4' - （2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-1-基）苯并咪唑-1-基]甲基]联苯-2-羧酸（I）的制备.4' - （1,4'-二甲基-2'-丙基-1H- [2,5']苯并咪唑基-3'-基甲基）联苯-2-甲酸甲酯（90克，0.170摩尔）加入甲醇（500加入100毫升4M氢氧化钠溶液，升温至80℃，反应完成后，真空蒸馏甲醇，向反应物料中加入500毫升DM水，用乙酸乙酯萃取。收集全部水层并冷却至5-10℃。用盐酸水溶液（1N HCl）将上述水溶液的pH调节至6-6.5。过滤沉淀的固体，用水洗涤。将湿产物在40-45℃下干燥，得到[4' - （2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸酸（I）。粗固体用DMF和MeOH / H2O重结晶系统，给予纯替米沙坦。（81克，产率：92.4％）。

92.7%

for 3 h; Reflux

向100mL烧瓶中加入4' - [[4-甲基-6-（1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]联苯 - 加入2-羧酸甲酯5.0g（9.5mmol），23.7g乙醇，2.5g水和2.3g 25％氢氧化钠水溶液。将混合物回流3小时，同时用磁力搅拌器搅拌。冷却至室温，加入1.1g乙酸和10g水以制备浆液。过滤浆液，干燥得到的晶体。得到4.4g（产率90.4％）替米沙坦。

40.1 g

With hydrogenchloride; acetic acid In water at 100℃;

加入实施例11的标题化合物（III，R = COOCH3）（52.8g，0.1mol）与冰醋酸（200ml）和浓盐酸（250ml）混合，并在100℃反应5至6。小时。浓缩至大部分混合酸，将残渣缓慢倒入碎冰中，冰水冷却至饱和K2CO3水溶液，调节pH至中性，固体沉淀，过滤，过滤水，替米沙坦粗品，替米沙坦重结晶（40.1 g），液体纯度大于99％。

参考文献：

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[2] Patent: US2010/222402, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 3
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[12] Patent: WO2006/44648, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 17
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14. 合成：144701-48-4

667457-41-2

152628-02-9

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

84%

Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.50 h; Cooling with ice
Stage #2: at 20 - 50℃; for 5 h;

将60％NaH（1.0g，0.025mol）加入到DMF（10mL）中。在冰水下搅拌混合物，加入式I化合物（3.05g，0.01mol）。将混合物在室温下搅拌30分钟。分钟。将实施例1的标题化合物（II）（2.46g，0.01mol）溶于DMF（10mL）中，并缓慢加入上述反应溶液中，在室温下搅拌1小时; 加热至50℃保持4小时，TLC检测反应结束。将反应溶液倒入冰水（100mL）中，搅拌，用浓盐酸调节pH至固体沉淀; 过滤，所得过滤器用水洗涤一次，干燥，得到固体棕色替米沙坦（4.3g，产率84％）。

参考文献：

[1] Patent: CN104768936, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0108-0109; 0111

15. 合成：144701-48-4

1197049-22-1

74-86-2

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

68%

at 30℃; for 8 h; Inert atmosphere

实施例5 4' - （（1,7'-二甲基-2'-丙基-1H，3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基）甲基）联苯-2-羧酸（ Ib）（替米沙坦）在装有塞子，氮气入口并连接到真空管线的50mL双颈圆底烧瓶中，3-（4 - （（1,7'-二甲基-2'-丙基-1H，加入3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基）甲基）苯基）丙炔酸（IIb）（1.5g，3.20mmol）和THF（50mL）。将溶液用三次真空 - 氮气吹扫脱气，然后加入[Ir（cod）Cl] 2（13mg，0.02mmol）和dppe（17mg，0.04mmol）。用乙炔气球代替塞子，进行三次真空 - 乙炔循环，将混合物在30℃下搅拌8小时。减压除去THF，所得油状物经快速色谱纯化，用5％MeOH和1％AcOH的AcOEt溶液洗脱，得到标题产物（1b）（1.12g），为灰白色固体。产量：68％。 1H NMR（300MHz，d6-DMSO）0.99（t，J = 7.6Hz，3H，CH3CH2CH2），1.81（六重峰，J = 7.6Hz，2H，CH3CH2CH2），2.62（s，3H，ArH），2.92（t ，J = 7.6Hz，2H，CH3CH2CH2），3.81（s，3H，NCH3），5.61（s，2H，NCH2Ar），7.16（d，J = 8.2Hz，2H，ArH），7.21-7.34（m，5H），ArH），7.42（td，J = 7.3和1.5 Hz，1H，ArH），7.47（s，1H，ArH），7.53（td，J = 7.3和1.5 Hz，1H，ArH），7.55-7.58（m 1H，ArH），7.65（dd，J = 6.4和1.5Hz，ArH），7.70（dd，J = 7.9和1.2Hz，2H，ArH）13C NMR（75MHz，d6-DMSO）14.4,17.0,21.3 ，29.3,32.2,46.7,109.9,111.0,119.2,122.4,122.6,123.7,123.8,127.0,127.9,128.8,129.3,129.7,130.9,131.4,132.8,135.3,136.5,137.1,140.7,141,1,142.9 ，143.3,154.6,156.8,170.1

参考文献：

[1] Patent: EP2123648, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 13

16. 合成：144701-48-4

N/A

49572-60-3

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

89%

With (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride; potassium hydroxide In ethanol; water at 150℃; for 0.50 h; Microwave irradiation; Sealed tube

将2-溴-1-甲基 - 苯并咪唑8（40mg，0.19mmol）和16（97.6mg，0.20mmol）与KOH（31.9mg，0.57mmol）和2mol％PdCl2dppf（2.8mg，0.004mmol）混合。 1：1的H 2 O和EtOH（4mL）的混合物。在密封管中使用微波辐射加热溶液，在150℃下搅拌30分钟。溶液通过Celite®过滤。向滤液中加入10mL H 2 O，并使用AcOH将pH调节至4。过滤所得沉淀物并在烘箱中干燥，产生替米沙坦（86.7mg，89％收率）。 1 H NMR（CDCl 3）ö8.41（d，1H），8.04（d，1H），7.00-7.52（rn，12H），5.43（s，2H），3.76（s，3H），3.16（t，2H），2.73（s，2H），2.02（m，2H），1.18（t，3H）; '3CNMR（CDCI3）172.9,158.2,155.7,145.2,144.5,143.3,142.7,137.2,136.2,135.6,135.3,132.1,131.9,131.0,130.6,130.4,129.0,128.8,125.2,124.9,124.8,123.5,121.4 ，113.0,111.0,50.5,33.5,31.7,24.1,18.6,15.8; HRIVIS（ESI-QTOF）：m / zCalcd，C 33 H 300 2 N 4 + H：515.2447，实测值：515.2468。

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 3, p. 1915 - 1919
[2] Patent: WO2016/89845, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 17

17. 合成：144701-48-4

N/A

152628-02-9

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

75.1%

Stage #1: With potassium hydroxide In acetonitrile for 0.17 h;
Stage #3: With hydrogenchloride In water

将式I化合物（0.62g，1当量）加入到乙腈（10ml）中并充分搅拌。缓慢加入KOH（0.14g，1.1当量），搅拌约10分钟，缓慢加入实施例10的标题化合物（II，R = COOCH3）（0.5g，1当量），搅拌3小时后 4小时，TLC反应完成后，直接加入50％乙醇（30mL），将反应物回流6小时。在TLC测试反应完成后，在减压下回收有机溶剂，向剩余溶液中滴加盐酸（1：1）至pH中性。有固体沉淀，过滤，洗涤，提取替米沙坦原油，替米沙坦重结晶（产率75.1％），液体纯度大于98％。

参考文献：

[1] Patent: CN104768936, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0126-0127

18. 合成：144701-48-4

528560-94-3

144701-48-4

参考文献：

[1] Patent: WO2010/18441, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 11
[2] Patent: WO2010/4385, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 8-9

19. 合成：144701-48-4

136304-93-3

152628-02-9

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

120 g

Stage #1: With sodium hydroxide In water for 0.17 h;
Stage #2: With tetra(n-butyl)ammonium hydrogensulfate In water at 80 - 85℃; for 4 h;
Stage #3: With sodium hydroxide In butan-1-ol at 123 - 126℃; for 24 h;

实施例1 4' - [2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸在2升反应烧瓶中加入400毫升二氯甲烷，然后加入100克2-氰基-4'-甲基联苯。搅拌反应物质，得到澄清溶液并冷却至20℃。将氯气喷入反应物料中15小时，直至反应完成。通过TLC监测反应，使用流动相正己烷：乙酸乙酯（8：2）。通过用氮气冲洗除去反应物料中的过量氯。通过在大气压下蒸馏完全蒸馏出溶剂，并在真空下除去最终的痕量。向残余物质中加入500ml甲基异丁基酮。搅拌反应物质并用300ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤。分离下层水层，用300ml水洗涤上层有机层。分离下部水层。向含有4-氯甲基-2'-氰基联苯的有机层中加入化合物2-正丙基-4-甲基-6-（1'-甲基苯并咪唑-2'-基）苯并咪唑，然后加入40克的溶液。氢氧化钠在300毫升水中。将反应物料搅拌10分钟并加入10克硫酸四丁基铵。将反应物料加热至80℃并在80至85℃下保持4小时。通过TLC使用流动相氯仿：甲醇（9：1）监测反应的完成。反应完成后，分离下层水层。蒸馏出溶剂至质量温度120℃，并在真空下完全除去最终痕量。向残余物质中加入50ml正丁醇，在低于100℃的真空下蒸馏出溶剂，以除去所有痕量的甲基异丁基酮。将残余物溶于750ml正丁醇中，加入83g氢氧化钠。将反应物料加热至回流并在123至126℃下保持24小时。使用流动相氯仿：甲醇（9：1）通过TLC监测反应的完成。在大气压下蒸馏出溶剂直至质量温度达到140℃。将残余物质冷却至100℃并加入300ml水。共沸蒸馏出溶剂直至质量温度达到120℃。向反应物料中加入750ml水，将溶液温热至80℃。用盐酸将反应物料的pH调节至8.0。最后用乙酸将pH调节至6.0，并将反应物质在80至85℃保持1小时。过滤得到的产物，用水洗涤并干燥，得到120gm的4' - [2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2 - 羧酸，其可以按照实施例5中所述的方法纯化。

参考文献：

[1] Patent: US2015/197495, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0018; 0019; 0020
[2] Patent: CN104768936, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0134-0135

20. 合成：144701-48-4

114772-38-2

152628-02-9

144701-48-4

产率

合成条件

实验参考步骤

88%

Stage #1: With potassium hydroxide In dimethyl sulfoxide at 25 - 50℃; for 4 h;
Stage #2: With water; acetic acid In water; dimethyl sulfoxide at 20℃;

实施例I制备14'-12-n-丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸15g [1H-苯并咪唑 - 将2-正丙基-4-甲基-6-（1'-甲基苯并咪唑-2'-基）]加入到200ml二甲基亚砜和50g氢氧化钾中。在室温下向其中加入60克4-（溴甲基）甲酯。将内容物在25-30℃下搅拌2小时，然后加热至40-50℃并保持2小时。在室温下向反应混合物中加入约500ml水，用乙酸酸化至pH4。过滤反应混合物并用纯水洗涤，在50-60℃减压干燥，得到80g（88％）标题产物。

80%

Stage #1: With sodium hydroxide In dimethyl sulfoxide at 25 - 50℃; for 4 h;
Stage #2: With water; acetic acid In water; dimethyl sulfoxide

实施例3制备f4' - [2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-vl甲基联苯-2-羧酸基] 50克[1 H-苯并咪唑] 将2-正丙基-4-甲基-6-（1'-甲基苯并咪唑-2'-基）]加入到200ml二甲基亚砜和50g氢氧化钠中。在室温下向其中加入60克4-（溴甲基）联苯-2-羧酸甲酯。将内容物在25-30℃下搅拌2小时，然后加热至40-50℃并保持2小时。向反应混合物中加入约500ml水，用乙酸酸化至pH4.2，用250ml二氯甲烷萃取两次，浓缩合并的萃取液，加入300ml丙酮后过滤分离，在50℃下减压干燥。 60℃，得到75.0克（80％）标题化合物。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/108375, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 2-4,7,9-10
[2] Patent: WO2005/108375, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 2-4,8-10

21. 合成：144701-48-4

N/A

144701-48-4

参考文献：

[1] Patent: WO2006/103068, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 13; 18

22. 合成：144701-48-4

862286-64-4

144701-48-4

参考文献：

[1] Patent: WO2006/44754, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 27-29

23. 合成：144701-48-4

1187523-95-0

144701-48-4

参考文献：

[1] Patent: EP2103588, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 11

24. 合成：144701-48-4

201230-82-2

1187523-95-0

144701-48-4

参考文献：

[1] Patent: EP2103609, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 8

25. 合成：144701-48-4

1191259-51-4

144701-48-4

参考文献：

[1] Synthetic Communications, 2009, vol. 39, # 23, p. 4149 - 4157
[2] Journal of Chemical Research, 2010, # 2, p. 95 - 97
[3] Asian Journal of Chemistry, 2010, vol. 22, # 4, p. 2767 - 2773

26. 合成：144701-48-4

884330-05-6

144701-48-4

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2007, vol. 11, # 1, p. 81 - 85

27. 合成：144701-48-4

152628-01-8

144701-48-4

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051
[2] Patent: WO2012/28925, 2012, A2
[3] Patent: WO2012/28925, 2012, A2
[4] Patent: WO2009/116089, 2009, A2

28. 合成：144701-48-4

N/A

144701-48-4

参考文献：

[1] Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2010, vol. 6,

29. 合成：144701-48-4

152628-02-9

144701-48-4

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051
[2] Tetrahedron, 2012, vol. 68, # 11, p. 2509 - 2512
[3] Organic Process Research and Development, 2007, vol. 11, # 1, p. 81 - 85
[4] Patent: JP2016/53009, 2016, A
[5] Patent: CN105130905, 2017, B

30. 合成：144701-48-4

N/A

144701-48-4

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2008, vol. 73, # 21, p. 8631 - 8634

31. 合成：144701-48-4

1187523-95-0

556-63-8

144701-48-4

参考文献：

[1] Patent: EP2103609, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 8-9

32. 合成：144701-48-4

18595-14-7

144701-48-4

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051

33. 合成：144701-48-4

301533-59-5

144701-48-4

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051

34. 合成：144701-48-4

152628-00-7

144701-48-4

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051
[2] Patent: WO2012/28925, 2012, A2
[3] Patent: WO2009/116089, 2009, A2

35. 合成：144701-48-4

675882-71-0

144701-48-4

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051
[2] Patent: WO2009/116089, 2009, A2

36. 合成：144701-48-4

25148-68-9

144701-48-4

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051

37. 合成：144701-48-4

152628-03-0

144701-48-4

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051

38. 合成：144701-48-4

114772-34-8

144701-48-4

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2007, vol. 11, # 1, p. 81 - 85
[2] Patent: CN104768936, 2017, B
[3] Patent: CN104768936, 2017, B

39. 合成：144701-48-4

114772-38-2

144701-48-4

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2007, vol. 11, # 1, p. 81 - 85
[2] Patent: JP2016/53009, 2016, A

40. 合成：144701-48-4

114772-53-1

144701-48-4

参考文献：

[1] Patent: WO2014/27280, 2014, A1
[2] Patent: US2015/197495, 2015, A1
[3] Patent: US2015/197495, 2015, A1

41. 合成：144701-48-4

1632-83-3

144701-48-4

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 3, p. 1915 - 1919
[2] Patent: WO2016/89845, 2016, A1

42. 合成：144701-48-4

77811-44-0

144701-48-4

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 3, p. 1915 - 1919
[2] Patent: WO2016/89845, 2016, A1

43. 合成：144701-48-4

215239-53-5

144701-48-4

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 3, p. 1915 - 1919
[2] Patent: WO2016/89845, 2016, A1

44. 合成：144701-48-4

7148-03-0

144701-48-4

参考文献：

[1] Patent: CN104768936, 2017, B
[2] Patent: CN104768936, 2017, B

45. 合成：144701-48-4

1345840-14-3

144701-48-4

参考文献：