4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸 (请以英文为准,中文仅做参考)
4'-((1,7'-Dimethyl-2'-propyl-1H,3'H-[2,5'-bibenzo[d]imidazol]-3'-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid , Telmisartan
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标准纯度 | 包装 | 价格 | 上海 | 深圳 | 天津 | 武汉 | 成都 | VIP价格 | 数量 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
93% | With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 100℃; | 使用化合物a和实施例1-1中纯化的化合物b合成由式3表示的化合物c。叔丁醇锂在廉价的t-BuOH(叔丁醇)溶剂中反应,得到化合物c,产率为54%。作为比较各种碱性条件如吡啶,DMAP,Et 3 N,K 2 CO 3,KOAc,NaOEt,NaH和Na / MeOH的结果,得到化合物c,在室温Na / MeOH下产率为66%,在70℃下产率为71%。此外,进行1g规模的反应以合成最终70%收率的化合物c。然后,为了水解所得化合物c,在各种酸或碱条件下搜索水解最佳反应条件。在HCl / CH2Cl2或H2SO4 / H2O的酸水解条件下检测反应,但产率没有提高,并且使用碱性条件进行水解反应。使用氢氧化钠(NaOH)和THF,DMSO,甲苯或H 2 O溶剂优化反应,并选择100N的3N NaOH / THF。结果,得到了由下式(4)表示的化合物替米沙坦,收率为93%。 | ||||
63.9% | With trifluoroacetic acid In N-methyl-acetamide | 实施例9 4' - [[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基) - 苯并咪唑-1-基] - 甲基] - 联苯-2-羧酸类似于实施例1制备 由4' - [[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基) - 苯并咪唑-1-基] - 甲基] - 联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸 在二甲基甲酰胺中。 产率:理论值的63.9%,熔点:261°-263°C。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
93.3% | Stage #1: With acetic acid In waterHeating / reflux Stage #2: With sodium hydroxide In water at 80 - 90℃; |
将5.51g替米沙坦x HCl溶于50ml 40%乙酸中并回流。 随后,将棕色溶液在1.1g木炭上热过滤,用2.5ml 40%乙酸洗涤,并在80-90℃下用2.5ml 4N NaOH逐滴搅拌浅棕色滤液。 TELMISARTAN结晶出来,将悬浮液用30ml水稀释并缓慢冷却至室温。 将吸附的替米沙坦过滤并用50ml水洗涤。 将TELMISARTAN在80℃的真空烘箱中干燥。 产量:4,80克(理论值的93%,3%) | ||||
93.3% | With sodium hydroxide; water In water; acetic acid at 80 - 90℃; Heating / reflux | 将5.51g替米沙坦xHCl溶解于50mL的40%乙酸中,同时回流。 然后将棕色溶液热过滤通过1.1g活性炭,用2.5mL 40%乙酸洗涤,并在80℃至90℃搅拌下将2.5mL 4N NaOH逐滴加入浅棕色滤液中。替米沙坦 结晶出来,将悬浮液用30mL水稀释并缓慢冷却至环境温度。 将替米沙坦抽滤并用50mL水洗涤。 将替米沙坦在80℃下在真空干燥柜中干燥。 产量:4.80g(理论值的93.3%)。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
89% | Stage #1: With sulfuric acid In water at 125℃; for 28 h; Stage #2: With sodium hydroxide In dichloromethane; water |
向反应容器中加入20.5g(40mmol)4' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基加入联苯-2-甲酰胺和20ml(50mmol)H 2 SO 4(1:1)。将反应混合物加热至约125℃并在该温度下搅拌28小时。通过Areapercent HPLC分析反应混合物样品(起始化合物低于0.1%,telmis- artan超过97%)。将反应混合物冷却至80℃以下并加入250ml水。然后,加入200ml二氯甲烷,通过加入6M NaOH将混合物的pH值调节至5.4。将混合物搅拌约5分钟,然后分离各相。用136ml二氯甲烷再萃取水相。将收集的有机相用水(2×136ml)洗涤,然后用活性炭(5.3g)处理。随后,将有机相蒸发成油状残余物(26g)。加入264毫升丙酮。将混合物在室温下搅拌至少6小时。分离沉淀的产物并用新鲜丙酮洗涤并在65℃下减压干燥3小时。产量:18.3g(89%)面积%HPLC:替米沙坦99.80% | ||||
84% | Stage #1: With potassium hydroxide In propylene glycol at 85 - 150℃; Stage #2: at 25 - 85℃; for 1.25 h; |
向装有回流冷凝器和温度计的双颈反应器中加入化合物VII(10g),氢氧化钾粉末(10g)和丙二醇(100ml)。将反应混合物在约150℃的温度下回流过夜。在真空下蒸馏出大部分丙二醇,并将混合物冷却至85℃。分批加入水,得到溶液,加入木炭(0.5g)。在85℃下保持搅拌15分钟,并将热混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液转移到干净的反应容器中,在85℃下分批加入乙酸(9.2ml)的水(20ml)溶液。在85℃下保持搅拌15分钟并冷却悬浮液在25℃下搅拌1小时,过滤得到固体。用水洗涤固体,然后加入水(100ml),将由此形成的悬浮液在85℃下搅拌1小时并过滤。将滤饼用热水洗涤,在80℃下真空干燥,得到6.2g干燥的粗替米沙坦,产率84%,纯度为99.3%(通过HPLC),并含有少于0.01%的残余氨。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
90.6% | With hydrogenchloride; sodium chlorite; sodium dihydrogenphosphate; dihydrogen peroxide In water; acetonitrile at 10 - 20℃; for 1.50 h; | 将1,7g(14.7mmol)NaClO 2 X 4 H 2 O(79%纯度)在7ml水中的溶液滴加到搅拌的4' - [(2-正丙基-4-甲基-6-酮混合物)中。 1-甲基 - 咪唑-4-基) - 苯并咪唑-1-基)甲基] - 联苯-2-甲醛(2.5g,4.5mmol)在10ml乙腈中的溶液,0.16g NaH2PO4在2中 在100℃的温度下,加入1ml H 2 O和2.5ml 30%H 2 O 2。 用浓HCl将混合物的pH调节至pH = 2,并在室温下继续搅拌1.5小时。 将反应混合物倒入120ml水中,搅拌15分钟,过滤,用2×10ml水洗涤并真空干燥。 产量:2,34克(90,6%) |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
93% | Stage #1: With pyrographite In methanol at 25℃; for 0.50 h; Stage #2: With acetic acid In methanol at 5℃; for 1 h; |
向装有搅拌叶片和温度计的200mL三颈烧瓶中加入8.0g(15.1mmol)实施例1中得到的替米沙坦铵盐和100mL甲醇并搅拌。得到的溶液为0.40g。在25℃下加入活性炭并搅拌30分钟。通过真空过滤除去活性炭后,一点一点地加入5.4g(90.6mmol)乙酸和20mL甲醇的混合物。在2小时内滴加总共乙酸和甲醇的混合物后,将混合物冷却至约5℃并在约5℃下搅拌1小时。随后,将溶液搅拌。通过减压过滤分离沉淀的晶体,过滤分离的晶体用20mL甲醇洗涤两次。将得到的白色晶体在80℃下减压干燥25小时,得到7.2g(14.0mmol)替米沙坦作为白色的哭泣stals(产率93.0%,HPLC纯度99.95%,特定杂质A:特定杂质B:低于检测限,特定杂质C:0.03%,特定杂质D:0.02%)。 | ||||
91% | at 60℃; for 12 h; | 向装有搅拌器,温度计的200mL三颈烧瓶中加入4' - [[2 - 正丙基-4 - 甲基-6 - (1-甲基苯并咪唑-2-基) - 苯并咪唑-1-基]加入 - 甲基] - 联苯基-2-羧酸酯(15.0g,28.4mmol)和甲醇(30mL)并搅拌。接着,在得到的白色浆液中,由2.24g(56.1mmol)的2.24g(56.1mmol)制备的氢氧化钠水溶液在水浴中逐渐滴加氢氧化钠和15mL水,使得内部温度为22至26℃。在滴加全部量之后,将混合物加热并在80℃下反应3小时。反应完成后,将其冷却至约25℃,并加入84mL甲醇。随后,加入10.2g(56.1mmol)稀盐酸使得内部温度变为24至28℃。当晶体达到pH 7时,晶体沉淀。此外,加入75mL离子交换水并搅拌混合物10分钟。然后,通过过滤分离通过减压过滤沉淀的晶体,并通过过滤分离的晶体用由12mL甲醇和3mL水制备的混合溶液洗涤两次。将得到的浅棕色晶体在60°减压下干燥。在14小时内,得到13.6g替米沙坦粗产物(替米沙坦:26.4mmol),为浅棕色晶体。向装有搅拌叶片和温度计的50mL三颈烧瓶中,加入得到的替米沙坦2.0g(3.89mmol)粗产物,然后加入12mL含有15质量%的水和乙醇的混合溶剂。加入乙醇并搅拌。随后,加入1.2g(17.62mmol)的25%氨水并在25℃下搅拌10分钟以溶解替米沙坦。随后,加入10mL乙酸乙酯,并将混合物在约25℃下搅拌。结果,两层之后,当继续搅拌时,沉淀出白色晶体(替米沙坦铵盐)。此外,在约25℃下搅拌30分钟后,通过真空过滤沉淀沉淀。滤出晶体,并通过过滤分离的晶体用2mL乙醇洗涤两次。将得到的白色结晶(替米沙坦铵盐)在60℃下减压干燥12小时,得到1.82g(3.54mmol)的替米沙坦,为白色结晶(无定形替米沙坦)。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
60% | With tributyl-amine; cesium acetate In water; N,N-dimethyl-formamide at 120℃; for 24 h; | 4' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5,' - 二苯并[d]咪唑-3''-基)甲基)联苯-2-羧酸 - 替米沙坦(I)[显示图像]在CO气氛(1atm)和磁力搅拌下,将Pd(OAc)2(0.0045g,0.02mmol)和P(Ph)3(0.0262g,0.1mmol)快速加入到溶液中。 3' - ((2'-溴联苯-4-基)甲基)-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3H-2,5'-二苯并[d]咪唑(Va)(0.5495g, 1mmol),在DMF(1.07mL)中的CsOAc(0.2552g,1.33mmol),水(0.0820mL)和Bu 3 N(0.3707g,2mmol,0.4765mL)。将混合物在120℃下加热24小时,然后冷却至室温,用CH 2 Cl 2(20mL)稀释并倒入NaOH溶液(10%,100mL)中。将混合物搅拌40分钟,然后将水相用CH 2 Cl 2萃取4次,用Na 2 SO 4干燥并蒸发至油状物,将其悬浮在乙醚(100mL)中。形成沉淀并过滤,得到标题化合物(I)(0.5943g),为固体。将该固体悬浮在30%NH 4 OH(8mL)和丙酮(5mL)中,将混合物在室温下搅拌0.5小时并过滤。使用冰AcOH酸化黄色滤液(pH5),并将所得溶液减压浓缩。将所得固体用水(20mL)处理,将混合物搅拌0.5小时后过滤。将收集的固体减压干燥,得到标题化合物(I)(0.309g),为浅黄色固体。产量:60%。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):? 7.65-7.70(m,3H),7.40-7.56(m,4H),7.15-7.32(m,7H),5.60(s,2H),3.80(s,3H),2.91(m,2H),2.61( s,3H),1.80(m,2H),0.98(m,2H)。 13C NMR(75MHz,DMSO-d6): 169.50。 156.19,154.01,142.70。 142.35,140.48,140.16,136.60。 135.90。 134.70。 132.29,130.80。 130.32,129.08,128.68,128.21,127.28,126.37,123.14,122.06,121.80。 118.65,110.37,109.28,46.12,31.74,28.80。 20.71,16.43,13.81 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
88.4% | Stage #1: With water; sodium hydroxide In butan-1-ol at 115 - 120℃; Stage #2: With hydrogenchloride In water; butan-1-ol at 10 - 30℃; for 5 h; |
制备14.5g(0.36mol)NaOH在9.6ml水中的溶液并搅拌直至获得澄清溶液。向该溶液中加入128ml丁醇。然后,加入16g(0.024mol)前一实施例中得到的化合物3,将所得混合物在115-12℃加热3-4小时。当反应完成时,将反应物料冷却至80℃并加入240ml水。分离丁醇层,用丁醇(48ml)萃取水层。合并有机层,用NaCl溶液洗涤,用IPA HCl(22%)将有机层的pH调节至4.5-5.0。将反应物料在室温(25℃-30℃)下搅拌1小时。然后,将反应物料冷却至10-150℃并在该温度下搅拌4小时。过滤反应物质。将产生的滤饼在水(160ml)中浆化30分钟。过滤反应物质并用乙醇(40ml)洗涤。最后,将所得固体在60-70℃下真空干燥至恒重。产率:H gYield(摩尔):88.4%HPLC:99.74% |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
82.2% | With ammonia In methanol; water at 0 - 55℃; for 7.75 h; | 4“ - [4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基 - 甲基]联苯-2-羧酸二盐酸盐(50克 将甲醇(450ml)悬浮并混合约15分钟,加入木炭(5.0gms),混合约30分钟,通过hyflow床滤出木炭,用甲醇(50ml)洗涤床层。 用氨水溶液在250℃-350℃温度下将滤液调至6.5℃,升高温度,在50℃-55℃保持1小时,冷却并在0-50℃保持6小时。 过滤后,将湿滤饼用水(2×100ml)洗涤,最后用甲醇(100ml)洗涤,将湿滤饼在750℃-85℃下干燥至恒重。替米沙坦的干重为36克(产率:82.2%) IR,DSC证实产物为多晶型A型 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
95% | Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 5℃; for 1 h; Stage #2: at 10℃; |
将式I化合物(10g,1当量)加入到DMF(50ml)中并搅拌溶解,然后冷却至0-5℃,缓慢加入55%NaH(3.4g,2.5当量)。 此外,将混合物在相同温度下搅拌约1小时,将反应溶液的温度控制在10度或更低,将实施例6的标题化合物(9.5g)溶解在DMF(10ml)中缓慢滴加, 在此温度下搅拌1-2小时,TLC或HPLC检测原料基本反应完成后,将温度保持在10℃以下,加入稀盐酸调节固体沉淀的pH值,搅拌均匀, 得到固体过滤,洗涤,干燥后,得到替米沙坦(15.2g),收率95%。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
88% | With palladium diacetate; potassium carbonate; triphenylphosphine In 2-methyltetrahydrofuran; water at 65℃; for 20 h; Inert atmosphere | 4 - {[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑)-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯(0.12mol),钯膦(0.12mol),0.5g 将乙酸钯,氮气,温度升至65℃,保持20小时,蒸馏出甲基四氢呋喃,将残余物加入150mL水中,用乙酸将pH调节至5。 沉淀出固体,然后用乙醇重结晶,干燥得到替米沙坦36.2g,摩尔产率88.0% |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
90.05% | With palladium diacetate; sodium carbonate In 1,4-dioxane at 80℃; for 6 h; Inert atmosphere | 将4.2g化合物3分别加入到50ml二恶烷中,并向2.2g化合物2中加入3.8g碳酸钠和0.2g乙酸钯,充氮气,加热至80℃,搅拌6小时, 监测平板并完全反应,冷却至室温,过滤,浓缩滤液,残余物通过快速柱。浓缩洗脱液,用乙酸乙酯重结晶,过滤。干燥,得到4.59g产品替米沙坦, 白色结晶粉末,收率90.05%.HPLC纯度为99.8%,单一杂质小于0.1%。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
98% | Stage #1: With sodium hydroxide; water In ethylene glycol for 8 h; Heating / reflux Stage #2: With acetic acid In water; ethylene glycol at 20℃; |
实施例16制备4' - [(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-1-基) - 苯并咪唑-1-基] - 甲基] - 联苯-2-羧酸(化合物1) )2.5g化合物3(5mmol),1.02氢氧化钠(25mmol)的混合物。 将0.18g水(10mmol)和30ml乙二醇回流8小时。 反应完成后,将反应混合物冷却至室温并加入HoO(250ml)。 用HOAc(J 2ml)将该溶液的pH值调节至4后,沉淀产物并用CH 2 Cl萃取三次。 将合并的有机层用盐水洗涤,用NaS·4干燥并过滤,浓缩滤液,得到2.55g粗化合物1(产率:98%)。 | ||||
98% | Stage #1: With potassium hydroxide; water In ethylene glycol at 140 - 150℃; for 21 h; Stage #2: With hydrogenchloride In water; ethylene glycol at 20℃; |
1.0g(2.0mmol)4' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基的混合物 将联苯-2-甲腈,5ml乙二醇,0.1ml水和1.03g(18.4mmol)KOH加热至140-150℃,保持21小时。 然后将溶液冷却至室温并加入10ml水。 通过加入3M HCl中和混合物以将pH调节至约7.将产物替米沙坦过滤,洗涤并干燥(1.02g,98%)。 | ||||
98.7% | Stage #1: With water; potassium hydroxide In ethylene glycol at 150 - 155℃; Stage #2: for 2 h; |
例4。;替米沙坦; 2-氰基-4' - [2“ - 正丙基-4” - 甲基-6“ - (r” - 甲基苯并咪唑-2'“ - 基)苯并咪唑-1-基甲基] - 联苯的混合物(20 将(乙二醇)(180ml),水(3.6ml)和氢氧化钾(17.3g)加热至150-155℃,保持12-14小时。 通过TLC监测反应完成,在反应完成后,在减压下蒸馏出溶剂,将浓缩的物质溶于300ml水中,用二氯甲烷洗涤,将水相的pH调节至4-4.5。 将50%乙酸搅拌2小时,过滤,将湿滤饼用蒸馏水(3×100ml)洗涤,并在65℃的烘箱中干燥,得到替米沙坦20.5gm(理论值的98.7%),HPLC纯度99.24%。 | ||||
88% | Stage #1: With sulfuric acid In water at 125℃; for 30 h; Stage #2: With sodium hydroxide In dichloromethane; water |
向反应容器中加入20g(40mmol)氰基米沙坦和20ml(50mmol)H 2 SO 4(1:1)。将反应混合物加热至约125℃并在该温度下搅拌30小时。通过Areapercent HPLC分析反应混合物样品(氰基米沙坦低于0.1%,替米沙坦的中间体酰胺小于0.2%,替米沙坦超过97%)。将反应混合物冷却至低于80℃并加入250ml水。然后,加入200ml二氯甲烷,通过加入6M NaOH将混合物的pH值调节至5.3。将混合物搅拌约5分钟,然后分离各相。用136ml二氯甲烷再萃取水相。将收集的有机相用水(2×136ml)洗涤,然后用活性炭(5.3g)处理。随后,将有机相蒸发至油状残余物(26g)。加入264毫升丙酮。将混合物在室温下搅拌至少6小时。分离沉淀的产物并用新鲜丙酮洗涤并在65℃下减压干燥3小时。产量:18g(88%)面积%HPLC:替米沙坦99.86% | ||||
87.37% | Stage #1: With potassium hydroxide In ethylene glycol at 150 - 155℃; Stage #2: With acetic acid In methanol; water; ethylene glycol at 25 - 30℃; for 1.50 h; |
在500ml乙二醇中加入80g氢氧化钾,然后加入2-氰基-4'- [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯100gm 室内温度。 搅拌反应混合物并升温至150-155℃。在该温度下搅拌混合物15-18小时,并通过HPLC监测反应物质。 在冷却至30至35℃的反应后,然后用800ml甲醇稀释,然后通过在25至30℃下加入乙酸使得替米沙坦沉淀,并进一步用水稀释。 然后在25至30℃下再搅拌90分钟。 将晶体抽滤后。 湿物质溶于500ml甲醇和12g氢氧化钾中,木炭处理后结晶替米沙坦,用乙酸调节pH6.0至6.4,然后用400ml水稀释。 过滤,然后在85°C的真空托盘干燥器中干燥。 产量:90g(理论值的87.37%); HPLC:99.91%。 | ||||
63% | for 136 h; Heating / reflux | 1.0g(2.0mmol)4' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基的混合物 )联苯-2-甲腈,4毫升水和4毫升浓缩液。 将HCl在回流温度下加热136小时。 然后将混合物冷却至室温并加入1M NaOH以将pH调节至约5至7.将产物过滤,洗涤并干燥。 分离出0.65g(63%)替米沙坦。 | ||||
107 g | Stage #1: With sodium hydroxide In butan-1-ol at 123 - 126℃; for 15 h; Stage #2: With hydrogenchloride In water at 80℃; Stage #3: With acetic acid In water at 80 - 85℃; |
实施例4:4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯甲唑-2-基)苯甲唑-1-基]联苯羧酸126克2-氰基-4' - (2“将-n-丙基-4“ - 甲基-6” - (1“ - 甲基苯并咪唑-2” - 基)苯并咪唑-1“ - 基甲基)联苯溶于750ml正丁醇中,加入83g氢氧化钠。将反应物料加热至回流并在123至126℃下保持15小时。通过TLC使用流动相氯仿:甲醇(9:1)监测反应的完成。在大气压下蒸馏出溶剂直至质量温度达到140℃。将残余物质冷却至100℃并加入300ml水。共沸蒸馏出溶剂直至质量温度达到120℃。向反应物料中加入750ml水,将溶液温热至80℃。用盐酸将反应物质的pH调节至8.0。最后用乙酸将pH调节至6.0,并将反应物质在80至85℃保持1小时。过滤得到的产物,用水洗涤并干燥,得到120gm的4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2 -羧酸。实施例5:4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸的纯化在3升反应烧瓶中,1000加入1ml甲醇,然后加入120g 4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸通过实施例4中描述的方法获得。将溶液温热至50℃并用100ml 10%甲醇氢氧化钾溶液将pH调节至10.0至10.5。反应物质变为澄清溶液,并加入6克活性炭。将物料在50至55℃保持1小时,并通过hyflo supercel过滤以除去活性炭。收集得到的澄清滤液,用130ml乙酸将其pH调节至6.0-6.5,保持温度在50-55℃之间。将物料冷却至15℃并在10至15℃下保持1小时。过滤沉淀出的产物,用50ml甲醇洗涤,然后用500ml水洗涤。将湿产物干燥,得到107克4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸。 C 76.49%; H 5.74%,N 11.02%; m / z 515.45。; 1H NMR DMSO d6 400 Mhz:5ppm 0.97-1.01(t,3H)1.76-1.85(m,2H)2.62(s,3H)2.90-2.94(t,3H)3.81(s,3H)5.61(s,2H) 7.15 - 7.71(14H芳香族);纯化的替米沙坦的熔点:269℃。 | ||||
120 g | With sodium hydroxide In butan-1-ol at 123 - 126℃; for 15 h; | 实施例4 4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基 - 甲基]联苯-2-羧酸126克2-氰基-4'- (2“ - 正丙基-4” - 甲基-6“ - (1'” - 甲基苯并咪唑-2'“ - 基)苯并咪唑-1” - 甲基)联苯溶于750毫升正丁醇和83克钠加氢氧化物。将反应物料加热至回流并在123至126℃下保持15小时。使用流动相氯仿:甲醇(9:1)通过TLC监测反应的完成。在大气压下蒸馏出溶剂直至质量温度达到140℃。将残余物质冷却至100℃并加入300ml水。共沸蒸馏出溶剂直至质量温度达到120℃。向反应物料中加入750ml水,将溶液温热至80℃。用盐酸将反应物料的pH调节至8.0。最后用乙酸将pH调节至6.0,并将反应物质在80至85℃保持1小时。过滤得到的产物,用水洗涤并干燥,得到120gm的4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2 -羧酸。 | ||||
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
98.6% | Stage #1: for 2 h; Heating / reflux Stage #2: With acetic acid In water |
在装有回流冷凝器,温度计和磁力搅拌器的1000毫升三颈圆底烧瓶中,4 - [(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-双-1H-苯并咪唑] 加入-1'-基)甲基] - [1,1'-联苯基] -2-羧酸甲酯(50g,0.095mol),加入甲醇(300ml),然后加入水(26ml) )和47%NaOH溶液(27毫升)。 将混合物回流2小时。 蒸发部分溶剂,并在85℃下分批加入水(500ml),得到溶液。 过滤除去不溶物,用乙酸(31.7ml)的水(75ml)溶液中和混合物。 过滤收集如此得到的粗制替米沙坦滤饼并用水洗涤,得到150g湿的替米沙坦,将其真空干燥,得到48g粗产物,产率98.6%,纯度97%。 | ||||
96% | Stage #1: for 24 h; Reflux |
将替米沙坦甲酯(VI)(20g)在含有氢氧化钾(7g)的甲醇(300ml)中回流24小时。 加入甲酸(17g)后,冷却至4℃后,在1小时内吸出产物,用甲醇(2×80ml)洗涤。 在实验室温度(24小时)干燥后,得到18.7g(96%)产物。 | ||||
95% | Stage #1: With sodium hydroxide In methanol; water for 3 h; Reflux Stage #2: With acetic acid In methanol; water |
向N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的氢化钠(60%油中分散体,6.8g,0.17mol)的混合物中缓慢加入双 - 苯并咪唑4(50g,0.16mol)在N,N-中的溶液。二甲基甲酰胺(300ml)在0℃下再搅拌1小时,在0℃下加入4' - (溴甲基)联苯-2-羧酸甲酯12(54.7g,0.18mol),将混合物温热至0℃。室温并搅拌12小时。将混合物用水稀释,用乙酸乙酯(500ml,x.2)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,经MgSO 4干燥,过滤,并真空蒸发。残余物用乙酸乙酯和石油醚结晶,得到替米沙坦酯(69.5g,80%),将其溶于甲醇(1000ml)中,然后加入2.7m / l氢氧化钠水溶液(195ml),混合物加热回流3小时。冷却后,用乙酸将所得混合物调节至pH = 5,导致粗制替米沙坦1(64.2g,95%,HPLC:97.5%)沉淀,将其过滤并将收集的固体用水洗涤。将粗制的替米沙坦悬浮在乙醇(650ml)中并通过用氨溶液调节至pH = 8完全溶解,加入活性炭(4g),将混合物加热回流1小时。过滤后,冷却滤液,用乙酸调节至pH = 5,得到合格的替米沙坦1(54.8g,81%,HPLC:99.7%),为白色固体。熔点:261-262℃; 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.15(t,J = 7.2Hz,3H,CH3),1.94-2.03(m,2H,CH2),2.69(s,3H,ArCH3),3.12(t,J = 8 Hz,2H,CH2),3.37(s,3H,CH3),5.40(s,2H,CH2N),6.97(s,1H,ArH),7.05(s,1H,ArH),7.16-7.18(m ,2H,ArH),7.33-7.50(m,8H,ArH),8.01-8.03(m,1H,ArH),8.37-8.38(m,1H,ArH); 13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ14.1,17.0,22.4,30.0,31.8,48.8,109.4,111.3,119.8,121.8,123.1,123.2,123.6,127.1,127.4,128.8,128.9,129.4,130.2,130.4, 133.7,134.0,134.6,135.6,141.1,141.8,142.8,143.6,154.0,156.5,171.1; MS(+ C,ESI):M = 514,实测值515 [M + H] +; HRMS(ESI):[M + H] + C 33 H 31 N 4 O 2的计算值:515.2369,实测值515.2452。 | ||||
95% | With potassium hydroxide; sodium hydroxide In methanol; water at 56℃; for 1.16 h; | 将甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基)苯甲酸酯(式3)和500ml甲醇混合,然后搅拌10分钟。在10分钟内滴加85毫升50%氢氧化钠水溶液或50%氢氧化钾水溶液(相对于溶剂17%:氢氧化钠或氢氧化钾,42.5克,纯水85毫升),并将混合物加热至在56℃下,在终止后在25℃下搅拌1小时。将反应溶液通过填充有15g硅藻土(15%原料)的真空过滤器过滤,并用200ml甲醇洗涤。然后,使用150ml乙酸将pH调节至5-5.5以沉淀晶体。然后向其中加入100ml甲醇并搅拌30分钟。然后用100ml甲醇洗涤,同时减压过滤,然后用400ml纯水洗涤,并在60℃下真空干燥16小时,得到92g(产率:95%,纯度:99.94%)白色替米沙坦(式4)结晶固体。 | ||||
94.2% | Stage #1: With sodium hydroxide In methanol; water at 70 - 75℃; for 4 h; Reflux Stage #2: With hydrogenchloride In methanol; water at 20 - 25℃; for 2 h; |
加入12.1g氢氧化钠并在80ml纯水中搅拌。 160ml的甲醇和2-(4 - {[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基甲基)将80g苯甲酸盐加入混合溶液中。将反应混合物在70~75℃下加热并回流4小时。在高温下过滤反应混合物,冷却滤液。在20~25℃下加入480ml甲醇,缓慢加入盐酸(20%),调节至pH7.0。将混合物搅拌2小时。将400ml净化水加入到反应混合物中,搅拌2小时,过滤。依次用320ml的纯水和80ml的甲醇洗涤晶体。通过干燥晶体,得到作为73.36g目标化合物的替米沙坦几乎为白色固体(产率为94.2%)。熔点269.2℃(DSC); m / e 514.6(母离子); 1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(t,3H,J = 7.32Hz),1.76~1.88(m,2H),2.64(s,3H),2.93(t,2H,J = 7.48Hz),3.82 (s,3H),5.63(s,2H),7.15~7.37(m,7H),7.41~7.61(m,4H),7.67~7.75(m,3H) | ||||
92.2% | Stage #1: With Trimethylsilanol; sodium hydride In toluene; mineral oil Stage #2: With water; acetic acid In methanol |
实施例24' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基)联苯-2-羧酸(I )在氮气氛下,装有机械搅拌器,温度计,滴液漏斗的2L四颈玻璃反应器中加入氢化钠(60%矿物油)(12.5g,312mmol)和甲苯(450mL)。搅拌并滴加三甲基硅烷醇(31g,343mmol)。搅拌15分钟后,得到甲基4' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-加入二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基)联苯-2-羧酸酯(V)(145g,274mmol),将混合物在约100℃下搅拌5小时并通过定量TLC(洗脱)监测用5%MeOH的EtOAc溶液直至完全转化。然后将混合物在室温下冷却,加入水(130mL),并将混合物置于50℃。分离各相,并在真空下汽提水相。除去残留的甲苯,得到350g水溶液,用a在下一步骤中,将装有机械搅拌器,温度计,滴液漏斗的1L四颈玻璃反应器在氮气氛下加入MeOH(600mL)中的水溶液。在40℃搅拌下加热混合物。直至溶解并加入木炭(7g)。将悬浮液在40℃下搅拌30分钟,通过硅藻土垫过滤,并将得到的固体用MeOH /水4/1的混合物洗涤(100mL)将滤液和洗涤液合并,将所得溶液加热至回流温度,并在1小时内滴加乙酸(17.7g,295mmol)。然后将悬浮液冷却,过滤并用混合物洗涤固体。 MeOH /水4/1(3×50mL)。然后将收集的固体在55℃下减压干燥,得到标题化合物(130g),为白色固体。产率:92.2% | ||||
92.4% | Stage #1: With sodium hydroxide In methanol at 80℃; Stage #2: With hydrogenchloride; water In ethyl acetate at 5 - 10℃; |
实验V:[4' - (2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-1-基)苯并咪唑-1-基]甲基]联苯-2-羧酸(I)的制备.4' - (1,4'-二甲基-2'-丙基-1H- [2,5']苯并咪唑基-3'-基甲基)联苯-2-甲酸甲酯(90克,0.170摩尔)加入甲醇(500加入100毫升4M氢氧化钠溶液,升温至80℃,反应完成后,真空蒸馏甲醇,向反应物料中加入500毫升DM水,用乙酸乙酯萃取。收集全部水层并冷却至5-10℃。用盐酸水溶液(1N HCl)将上述水溶液的pH调节至6-6.5。过滤沉淀的固体,用水洗涤。将湿产物在40-45℃下干燥,得到[4' - (2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸酸(I)。粗固体用DMF和MeOH / H2O重结晶系统,给予纯替米沙坦。 (81克,产率:92.4%)。 | ||||
92.7% | for 3 h; Reflux | 向100mL烧瓶中加入4' - [[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]联苯 - 加入2-羧酸甲酯5.0g(9.5mmol),23.7g乙醇,2.5g水和2.3g 25%氢氧化钠水溶液。将混合物回流3小时,同时用磁力搅拌器搅拌。 冷却至室温,加入1.1g乙酸和10g水以制备浆液。过滤浆液,干燥得到的晶体。得到4.4g(产率90.4%)替米沙坦。 | ||||
40.1 g | With hydrogenchloride; acetic acid In water at 100℃; | 加入实施例11的标题化合物(III,R = COOCH3)(52.8g,0.1mol)与冰醋酸(200ml)和浓盐酸(250ml)混合,并在100℃反应5至6。 小时。 浓缩至大部分混合酸,将残渣缓慢倒入碎冰中,冰水冷却至饱和K2CO3水溶液,调节pH至中性,固体沉淀,过滤,过滤水,替米沙坦粗品,替米沙坦重结晶(40.1 g), 液体纯度大于99%。 | ||||
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
84% | Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.50 h; Cooling with ice Stage #2: at 20 - 50℃; for 5 h; |
将60%NaH(1.0g,0.025mol)加入到DMF(10mL)中。在冰水下搅拌混合物,加入式I化合物(3.05g,0.01mol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。 分钟。 将实施例1的标题化合物(II)(2.46g,0.01mol)溶于DMF(10mL)中,并缓慢加入上述反应溶液中,在室温下搅拌1小时; 加热至50℃保持4小时,TLC检测反应结束。 将反应溶液倒入冰水(100mL)中,搅拌,用浓盐酸调节pH至固体沉淀; 过滤,所得过滤器用水洗涤一次,干燥,得到固体棕色替米沙坦(4.3g,产率84%)。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
68% | at 30℃; for 8 h; Inert atmosphere | 实施例5 4' - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基)联苯-2-羧酸( Ib)(替米沙坦)在装有塞子,氮气入口并连接到真空管线的50mL双颈圆底烧瓶中,3-(4 - ((1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,加入3'H-2,5'-二苯并[d]咪唑-3'-基)甲基)苯基)丙炔酸(IIb)(1.5g,3.20mmol)和THF(50mL)。将溶液用三次真空 - 氮气吹扫脱气,然后加入[Ir(cod)Cl] 2(13mg,0.02mmol)和dppe(17mg,0.04mmol)。用乙炔气球代替塞子,进行三次真空 - 乙炔循环,将混合物在30℃下搅拌8小时。减压除去THF,所得油状物经快速色谱纯化,用5%MeOH和1%AcOH的AcOEt溶液洗脱,得到标题产物(1b)(1.12g),为灰白色固体。产量:68%。 1H NMR(300MHz,d6-DMSO)0.99(t,J = 7.6Hz,3H,CH3CH2CH2),1.81(六重峰,J = 7.6Hz,2H,CH3CH2CH2),2.62(s,3H,ArH),2.92(t ,J = 7.6Hz,2H,CH3CH2CH2),3.81(s,3H,NCH3),5.61(s,2H,NCH2Ar),7.16(d,J = 8.2Hz,2H,ArH),7.21-7.34(m,5H) ,ArH),7.42(td,J = 7.3和1.5 Hz,1H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.53(td,J = 7.3和1.5 Hz,1H,ArH),7.55-7.58(m 1H,ArH),7.65(dd,J = 6.4和1.5Hz,ArH),7.70(dd,J = 7.9和1.2Hz,2H,ArH)13C NMR(75MHz,d6-DMSO)14.4,17.0,21.3 ,29.3,32.2,46.7,109.9,111.0,119.2,122.4,122.6,123.7,123.8,127.0,127.9,128.8,129.3,129.7,130.9,131.4,132.8,135.3,136.5,137.1,140.7,141,1,142.9 ,143.3,154.6,156.8,170.1 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
89% | With (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride; potassium hydroxide In ethanol; water at 150℃; for 0.50 h; Microwave irradiation; Sealed tube | 将2-溴-1-甲基 - 苯并咪唑8(40mg,0.19mmol)和16(97.6mg,0.20mmol)与KOH(31.9mg,0.57mmol)和2mol%PdCl2dppf(2.8mg,0.004mmol)混合。 1:1的H 2 O和EtOH(4mL)的混合物。在密封管中使用微波辐射加热溶液,在150℃下搅拌30分钟。溶液通过Celite®过滤。向滤液中加入10mL H 2 O,并使用AcOH将pH调节至4。过滤所得沉淀物并在烘箱中干燥,产生替米沙坦(86.7mg,89%收率)。 1 H NMR(CDCl 3)ö8.41(d,1H),8.04(d,1H),7.00-7.52(rn,12H),5.43(s,2H),3.76(s,3H),3.16(t,2H) ,2.73(s,2H),2.02(m,2H),1.18(t,3H); '3CNMR(CDCI3)172.9,158.2,155.7,145.2,144.5,143.3,142.7,137.2,136.2,135.6,135.3,132.1,131.9,131.0,130.6,130.4,129.0,128.8,125.2,124.9,124.8,123.5,121.4 ,113.0,111.0,50.5,33.5,31.7,24.1,18.6,15.8; HRIVIS(ESI-QTOF):m / zCalcd,C 33 H 300 2 N 4 + H:515.2447,实测值:515.2468。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
75.1% | Stage #1: With potassium hydroxide In acetonitrile for 0.17 h; Stage #3: With hydrogenchloride In water |
将式I化合物(0.62g,1当量)加入到乙腈(10ml)中并充分搅拌。 缓慢加入KOH(0.14g,1.1当量),搅拌约10分钟,缓慢加入实施例10的标题化合物(II,R = COOCH3)(0.5g,1当量),搅拌3小时后 4小时,TLC反应完成后,直接加入50%乙醇(30mL),将反应物回流6小时。 在TLC测试反应完成后,在减压下回收有机溶剂,向剩余溶液中滴加盐酸(1:1)至pH中性。 有固体沉淀,过滤,洗涤,提取替米沙坦原油,替米沙坦重结晶(产率75.1%),液体纯度大于98%。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
120 g | Stage #1: With sodium hydroxide In water for 0.17 h; Stage #2: With tetra(n-butyl)ammonium hydrogensulfate In water at 80 - 85℃; for 4 h; Stage #3: With sodium hydroxide In butan-1-ol at 123 - 126℃; for 24 h; |
实施例1 4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸在2升反应烧瓶中加入400毫升二氯甲烷,然后加入100克2-氰基-4'-甲基联苯。搅拌反应物质,得到澄清溶液并冷却至20℃。将氯气喷入反应物料中15小时,直至反应完成。通过TLC监测反应,使用流动相正己烷:乙酸乙酯(8:2)。通过用氮气冲洗除去反应物料中的过量氯。通过在大气压下蒸馏完全蒸馏出溶剂,并在真空下除去最终的痕量。向残余物质中加入500ml甲基异丁基酮。搅拌反应物质并用300ml 5%碳酸氢钠溶液洗涤。分离下层水层,用300ml水洗涤上层有机层。分离下部水层。向含有4-氯甲基-2'-氰基联苯的有机层中加入化合物2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2'-基)苯并咪唑,然后加入40克的溶液。氢氧化钠在300毫升水中。将反应物料搅拌10分钟并加入10克硫酸四丁基铵。将反应物料加热至80℃并在80至85℃下保持4小时。通过TLC使用流动相氯仿:甲醇(9:1)监测反应的完成。反应完成后,分离下层水层。蒸馏出溶剂至质量温度120℃,并在真空下完全除去最终痕量。向残余物质中加入50ml正丁醇,在低于100℃的真空下蒸馏出溶剂,以除去所有痕量的甲基异丁基酮。将残余物溶于750ml正丁醇中,加入83g氢氧化钠。将反应物料加热至回流并在123至126℃下保持24小时。使用流动相氯仿:甲醇(9:1)通过TLC监测反应的完成。在大气压下蒸馏出溶剂直至质量温度达到140℃。将残余物质冷却至100℃并加入300ml水。共沸蒸馏出溶剂直至质量温度达到120℃。向反应物料中加入750ml水,将溶液温热至80℃。用盐酸将反应物料的pH调节至8.0。最后用乙酸将pH调节至6.0,并将反应物质在80至85℃保持1小时。过滤得到的产物,用水洗涤并干燥,得到120gm的4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2 - 羧酸,其可以按照实施例5中所述的方法纯化。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
88% | Stage #1: With potassium hydroxide In dimethyl sulfoxide at 25 - 50℃; for 4 h; Stage #2: With water; acetic acid In water; dimethyl sulfoxide at 20℃; |
实施例I制备14'-12-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-羧酸15g [1H-苯并咪唑 - 将2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2'-基)]加入到200ml二甲基亚砜和50g氢氧化钾中。 在室温下向其中加入60克4-(溴甲基)甲酯。 将内容物在25-30℃下搅拌2小时,然后加热至40-50℃并保持2小时。 在室温下向反应混合物中加入约500ml水,用乙酸酸化至pH4。 过滤反应混合物并用纯水洗涤,在50-60℃减压干燥,得到80g(88%)标题产物。 | ||||||
80% | Stage #1: With sodium hydroxide In dimethyl sulfoxide at 25 - 50℃; for 4 h; Stage #2: With water; acetic acid In water; dimethyl sulfoxide |
实施例3制备f4' - [2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-vl甲基联苯-2-羧酸基] 50克[1 H-苯并咪唑] 将2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2'-基)]加入到200ml二甲基亚砜和50g氢氧化钠中。 在室温下向其中加入60克4-(溴甲基)联苯-2-羧酸甲酯。 将内容物在25-30℃下搅拌2小时,然后加热至40-50℃并保持2小时。 向反应混合物中加入约500ml水,用乙酸酸化至pH4.2,用250ml二氯甲烷萃取两次,浓缩合并的萃取液,加入300ml丙酮后过滤分离,在50℃下减压干燥。 60℃,得到75.0克(80%)标题化合物。 |
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更多
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一般 | |
编码 | 说明 |
P101 | 如需求医,请随身携带产品容器或标签。 |
P102 | 切勿让儿童接触。 |
P103 | 使用前请看明标签。 |
预防 | |
编码 | 说明 |
P201 | 使用前取得专用说明。 |
P202 | 在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。 |
P210 | 远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。 |
P211 | 切勿喷洒在明火或其他点火源上。 |
P220 | 远离服装和其他可燃材料。 |
P221 | 采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。 |
P222 | 不得与空气接触。 |
P223 | 由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。 |
P230 | 保持湿润。 |
P231 | 用惰性气体处理。 |
P232 | 防潮。 |
P233 | 保持容器密闭。 |
P234 | 只能在原容器中存放。 |
P235 | 保持低温。 |
P240 | 搁置/结合容器和接收设备。 |
P241 | 使用防爆的电气/通风/照明等设备。 |
P242 | 只使用不产生火花的工具。 |
P243 | 采取防止静电放电的措施。 |
P244 | 阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。 |
P250 | 不得遭受研磨/冲击/摩擦等 |
P251 | 高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。 |
P260 | 不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P261 | 避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P262 | 严防进入眼中、接触皮肤或衣服。 |
P263 | 怀孕和哺乳期间避免接触。 |
P264 | 处理后要彻底清洗...... |
P265 | 处理后请将皮肤彻底洗净。 |
P270 | 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 |
P271 | 只能在室外或通风良好处使用。 |
P272 | 受沾染的工作服不得带出工作场地。 |
P273 | 避免释放到环境中。 |
P280 | 戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。 |
P281 | 根据需要使用个人防护装备。 |
P282 | 戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。 |
P283 | 穿防火或阻燃服装。 |
P284 | 佩戴呼吸防护装置。 |
P285 | 如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。 |
P231 + P232 | 在惰性气体下处理。 防潮。 |
P235 + P410 | 保持凉爽。 避免日晒。 |
响应 | |
编码 | 说明 |
P301 | 如误吞咽: |
P301 + P310 | 如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。 |
P301 + P312 | 如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P301 + P330 + P331 | 如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐 |
P302 | 如皮肤沾染: |
P302 + P334 | 如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P302 + P350 | 如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P302 + P352 | 如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。 |
P303 | 如皮肤(或头发)沾染: |
P303 + P361 + P353 | 如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。 |
P304 | 如误吸入: |
P304 + P312 | 如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生…… |
P304 + P340 | 如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P304 + P341 | 如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P305 | 如进入眼睛: |
P305 + P351 + P338 | 如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P306 | 如沾染衣服: |
P306 + P360 | 如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P307 | 如果暴露: |
P307 + P311 | 如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P308 | 如接触到或相关暴露: |
P308 + P313 | 如接触到或相关暴露:求医/就诊。 |
P309 | 如果暴露或感觉不适: |
P309 + P311 | 如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。 |
P310 | 立即呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P311 | 呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P312 | 如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P313 | 求医/就诊。 |
P314 | 如感觉不适,须求医/就诊。 |
P315 | 立即求医/就诊。 |
P320 | 紧急的具体治疗(见本标签上的……)。 |
P321 | 具体治疗(见本标签上的……)。 |
P322 | 具体措施(见本标签上的……)。 |
P330 | 漱口。 |
P331 | 不得引吐。 |
P332 | 如发生皮肤刺激: |
P332 + P313 | 如发生皮肤刺激:求医/就诊。 |
P333 | 如发生皮肤刺激或皮疹: |
P333 + P313 | 如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。 |
P334 | 浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P335 | 掸掉皮肤上的细小颗粒。 |
P335 + P334 | 刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。 |
P336 | 用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。 |
P337 | 如长时间眼刺激: |
P337 + P313 | 如眼刺激持续不退:求医/就诊。 |
P338 | 如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P340 | 将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P341 | 如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P342 | 如有呼吸系统病症: |
P342 + P311 | 如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P350 | 用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P351 | 用水小心冲洗几分钟。 |
P352 | 用水充分清洗/…… |
P353 | 用水清洗皮肤/淋浴。 |
P360 | 立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P361 | 立即脱掉所有沾染的衣服。 |
P362 | 脱掉沾染的衣服。 |
P363 | 沾染的衣服清洗后方可重新使用。 |
P370 | 火灾时: |
P370 + P376 | 火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。 |
P370 + P378 | 火灾时:使用……灭火。 |
P370 + P380 | 如果发生火灾:疏散区域。 |
P370 + P380 + P375 | 火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P371 | 在发生大火和大量泄漏的情况下: |
P371 + P380 + P375 | 如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P372 | 爆炸危险 |
P373 | 火烧到爆炸物时切勿救火。 |
P374 | 在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。 |
P375 | 因有爆炸危险,须远距离救火。 |
P376 | 如能保证安全,可设法堵塞泄漏。 |
P377 | 漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。 |
P378 | 使用……灭火。 |
P380 | 撤离现场。 |
P381 | 在安全的前提下,消除一切火源 |
P390 | 吸收溢出物,防止材料损坏。 |
P391 | 收集溢出物。 |
存储 | |
编码 | 说明 |
P401 | 存放须遵照…… |
P402 | 存放于干燥处。 |
P402 + P404 | 存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。 |
P403 | 存放于通风良好处。 |
P403 + P233 | 存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。 |
P403 + P235 | 存放在通风良好的地方。 保持凉爽。 |
P404 | 存放于密闭的容器中。 |
P405 | 存放处须加锁。 |
P406 | 存放于耐腐蚀的容器中。 |
P407 | 堆垛或托盘之间应留有空隙。 |
P410 | 防日晒。 |
P410 + P403 | 避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。 |
P410 + P412 | 防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P411 | 贮存温度不超过…… |
P411 + P235 | 贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。 |
P412 | 不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P413 | 温度不超过……时,贮存散货质量大于…… |
P420 | 单独存放。 |
P422 | 将内容存储在…… |
处理 | |
编码 | 说明 |
P501 | 根据……来处置内装物/容器 |
P502 | 有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商 |
物理危险 | |
编码 | 说明 |
H200 | 不稳定爆炸物 |
H201 | 爆炸物;整体爆炸危险 |
H202 | 爆炸物;严重迸射危险 |
H203 | 爆炸物;起火、爆炸或迸射危险 |
H204 | 起火或迸射危险 |
H205 | 遇火可能整体爆炸 |
H220 | 极其易燃气体 |
H221 | 易燃气体 |
H222 | 极其易燃气雾剂 |
H223 | 易燃气雾剂 |
H224 | 极其易燃液体和蒸气 |
H225 | 高度易燃液体和蒸气 |
H226 | 易燃液体和蒸气 |
H227 | 可燃液体 |
H228 | 易燃固体 |
H240 | 加热可能爆炸 |
H241 | 加热可能起火或爆炸 |
H242 | 加热可能起火 |
H250 | 暴露在空气中会自燃 |
H251 | 自热;可能燃烧 |
H252 | 数量大时自热;可能燃烧 |
H260 | 遇水会释放出可燃气体,可能会自燃 |
H261 | 遇水放出易燃气体 |
H270 | 可能导致或加剧燃烧;氧化剂 |
H271 | 可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂 |
H272 | 可能加剧燃烧;氧化剂 |
H280 | 内装高压气体;遇热可能爆炸 |
H281 | 内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤 |
H290 | 可能腐蚀金属 |
健康危险 | |
编码 | 说明 |
H300 | 吞咽致命 |
H301 | 吞咽中毒 |
H302 | 吞咽有害 |
H303 | 吞咽可能有害 |
H304 | 吞咽并进入呼吸道可能致命 |
H305 | 吞咽并进入呼吸道可能有害 |
H310 | 和皮肤接触致命 |
H311 | 和皮肤接触有毒 |
H312 | 和皮肤接触有害 |
H313 | 皮肤接触可能有害 |
H314 | 造成严重皮肤灼伤和眼损伤 |
H315 | 造成皮肤刺激 |
H316 | 造成轻微皮肤刺激 |
H317 | 可能导致皮肤过敏反应 |
H318 | 造成严重眼损伤 |
H319 | 造成严重眼刺激 |
H320 | 造成眼刺激 |
H330 | 吸入致命 |
H331 | 吸入有毒 |
H332 | 吸入有害 |
H333 | 吸入可能有害 |
H334 | 吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难 |
H335 | 可引起呼吸道刺激 |
H336 | 可引起昏睡或眩晕 |
H340 | 可能导致遗传性缺陷 |
H341 | 怀疑会导致遗传性缺陷 |
H350 | 可能致癌 |
H351 | 怀疑会致癌 |
H360 | 可能对生育能力或胎儿造成伤害 |
H361 | 怀疑对生育能力或胎儿造成伤害 |
H362 | 可能对母乳喂养 的儿童造成伤害 |
H370 | 对器官造成损害 |
H371 | 可能对器官造成损害 |
H372 | 长期或重复接触会对器官造成伤害 |
H373 | 长期或重复接触可能对器官造成伤害 |
环境危险 | |
编码 | 说明 |
H400 | 对水生生物毒性极大 |
H401 | 对水生生物有毒 |
H402 | 对水生生物有害 |
H410 | 对水生生物毒性极大并具有长期持续影响 |
H411 | 对水生生物有毒并具有长期持续影响 |
H412 | 对水生生物有害并具有长期持续影响 |
H413 | 可能对水生生物造成长期持续有害影响 |
H420 | 破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境 |
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