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噻吩 酮 半饱和环/半饱和并环 酰胺 奥莫替尼中间体 其他芳香杂环化合物
四氢嘧啶
噻吩并嘧啶 二酮

CAS号：16233-51-5

CAS号16233-51-5, 是半饱和环/半饱和并环类化合物, 分子量为168.17, 分子式C6H4N2O2S, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供16233-51-5批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮 (请以英文为准,中文仅做参考)

1H-Thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione

货号：BD54086 1H-Thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione 标准纯度：, 97%
16233-51-5
16233-51-5
16233-51-5

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  • 产品信息
  • 结构/产品资料
  • 应用领域
产品名称 : 1H-Thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione
中文名称 : 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 16233-51-5
分子式 : C6H4N2O2S
线性分子式 : -
分子量 : 168.17
MDL NO : MFCD09909655
沸点 : -
Pubchem ID : 7059273
InChIKey : QAFVXBQPQCSSLI-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD54086

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 11
Num. arom. heavy atoms 9
Fraction Csp3 0.0
Num. rotatable bonds 0
Num. H-bond acceptors 2.0
Num. H-bond donors 2.0
Molar Refractivity 43.07
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

93.96 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

0.88
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

0.46
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

0.28
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

-0.05
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

2.98
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

0.91

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.78
Solubility 2.8 mg/ml ; 0.0167 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-2.0
Solubility 1.68 mg/ml ; 0.00996 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-2.4
Solubility 0.662 mg/ml ; 0.00394 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-7.0 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 1.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

0.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.31

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~13  ►

1. 合成：16233-51-5

22288-78-4

16233-51-5
产率 合成条件 实验步骤
94% With potassium cyanate; acetic acid In water at 20℃; for 21 h; 向3-氨基噻吩-2-羧酸酯（101）（100.0g，636.9mmol，1.0当量），乙酸（705mL）和水（600mL）的混合物中加入氰酸钾溶液（154.8g，1.91mol） 在1小时内缓慢（3.0当量）在水（326mL）中缓慢加入。 将得到的混合物在室温下搅拌20小时，过滤并用水（500mL）冲洗。 将滤饼装入适当大小的反应器中，加入2M氢氧化钠水溶液（1.65L），将浆液搅拌2小时，LCMS证实形成了所需产物。 将混合物冷却至10℃并加入3M盐酸水溶液（1.29L）直至pH = 5.0 6.0。 将浆液过滤，用水（700mL）冲洗，并在50℃的真空烘箱中干燥24小时，得到化合物102（100g，94％），为灰白色固体。 LCMS（m / z）：169.1 [M + 1j'HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ6.92（d，J5.2Hz，1H），8.04（d，J5.2Hz，1H），11.14（s， 1H），11.51（s，1H）。
81%
Stage #1: With sodium isocyanate In water; acetic acid at 20℃; for 5 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water at 0℃; 		向其中将氰酸钠（5.0g，77.0mmol）溶解在水（15.0mL）中的溶液中，将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（6.05g，38.4mmol）溶解在50％冰川的混合溶液（90mL）中 逐滴缓慢加入乙酸和水。 在室温下搅拌5小时后，过滤由此制备的白色沉淀物。 将白色固体溶于2.0N氢氧化钠溶液（90.0mL）中。 将混合物溶液冷却至0℃并使用乙酸酸化。 过滤由此制备的白色固体，然后干燥，得到目标化合物噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮（5.2g，81％收率）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ11.33（bs，2H），8.10（d，J = 5.2Hz，1H），8.10（d，J = 5.2Hz，1H），MS m / z ：168.94 [M + 1]。
81%
Stage #1: With sodium isocyanate; acetic acid In water at 20℃; for 5 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water at 0℃; 		步骤1：噻吩并[3,2-d]吡啶-2,4（1H，3H） - 二酮为其中将氰酸钠（5.0g，77.0mmol）溶于水（15.0mL），3-氨基噻吩甲基 - 的溶液 缓慢滴加溶解在50％冰醋酸和水的混合溶液（90mL）中的2-羧酸酯（6.05g，38.4mmol）。在室温下搅拌5小时后，过滤由此制备的白色沉淀。白色固体 将该混合物溶液冷却至0℃并用乙酸酸化。将由此制备的白色固体过滤，然后干燥，得到目标化合物噻吩并[3,2-d]。将其溶解于2.0N氢氧化钠溶液（90.0mL）中。将混合物溶液冷却至0℃。 嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮（5.2g，81％收率）.1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ11.33（bs，2H），8.10（d，J = 5.2Hz，1H）， 8.10（d，J = 5.2Hz，1H），MS m / z：168.94 [M + 1]。
参考文献：
[1] Patent: WO2018/85342, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 25; 30
[2] Patent: WO2011/49332, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 16
[3] Patent: US2012/277424, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[4] Journal of Chemical Research, Miniprint, 1993, # 2, p. 548 - 575
[5] Patent: CN103980287, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0117; 0118; 0119
[6] Patent: KR2016/38615, 2016, A

更多

2. 合成：16233-51-5

590-28-3

22288-78-4

16233-51-5
产率 合成条件 实验步骤
94%
Stage #1: With acetic acid In water at 20℃; for 21 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water for 2 h; 		步骤k：噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮（化合物102）脲方法：3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯（101）的混合物（90.0g，573mmol） 将1.0当量）和尿素（277.6g，4.6mol，8.0当量）在190℃下加热3-4小时并冷却至室温。 向反应混合物中加入水溶液。 NaOH（10％，800mL）。 在环境温度下搅拌1小时后，过滤除去固体。 将滤液用HCl酸化至pH 3-4，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到所需产物化合物102，为灰白色固体（87g，89％）。 m.p.:280-285℃.LCMS（m / z）：169.0 [M + 1] +。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ6.92（d，J = 5.2Hz，1H），8.05（d，J = 5.2Hz，1H），11.0-11.5（br，2H）。
89.3% With acetic acid In water at 20 - 30℃; Large scale 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（化合物101）（18.0kg，114.5mol，1.0当量），乙酸（113.6kg，2224.8摩尔，19.4当量）和水（110kg）的混合物缓慢加入水中。溶液（59kg）的氰酸钾（27.31kg，336.5mol，2.94当量）。将混合物在室温下搅拌10至12小时。用湿水（27千克）冲洗。在20至40℃下将氢氧化钠（23.3kg）缓慢加入水（146kg）中并搅拌直至固体完全溶解。将通过离心获得的固体加入到氢氧化钠溶液中。将混合物在20至30摄氏度下搅拌4至6小时。将混合物冷却至10至15摄氏度。用2M盐酸溶液（285kg）将混合物的pH调节至6至2。将混合物在10至15摄氏度下搅拌1小时。离心，滤饼用水（33千克）冲洗。真空在55~60摄氏度下干燥。噻吩[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H） - 二酮的混合物（17.2kg，收率：89.3％）。
71% With acetic acid In water at 20℃; for 16 h; 在干燥的烧瓶中，将甲基-3-氨基-2-噻吩甲酸酯3（5.00g，31.80mmol）溶解在乙酸（100mL）中，得到黄色溶液，其中氰酸钾（10.31g，127.30mmol）溶于水中 在3小时内逐滴加入（80mL）。 将所得悬浮液搅拌过夜（16小时），此时过滤悬浮液。 通过升温至70℃将白色固体残余物溶于2N NaOH（80mL）中。 然后用AcOH（pH4-5）酸化澄清溶液，过滤得到的白色沉淀，用水洗涤，然后用丙酮洗涤，干燥，得到4，为白色固体（3.80g，22.60mmol，71％）。 光谱数据与文献一致。
71% With acetic acid In water for 19 h; 在干燥的烧瓶中，将甲基-3-氨基-2-噻吩甲酸酯3（5.00g，31.80mmol）溶解在乙酸（100mL）中，得到黄色溶液，其中氰酸钾（10.31g，127.30mmol）溶于水中 在3小时内逐滴加入（80mL）。 将所得悬浮液搅拌过夜（16小时），此时过滤悬浮液。 通过加热至70℃将白色固体残余物溶于2N NaOH（80mL）中。然后用AcOH（pH4-5）酸化澄清溶液，过滤所得白色沉淀，用水洗涤，然后用丙酮洗涤并干燥至 得到4，为白色固体（3.80g，22.60mmol，71％）。

更多
参考文献：
[1] Patent: US9249156, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 36
[2] Patent: CN104292242, 2017, B. Location in patent: Page/Page column 0103; 0117; 0118; 0119
[3] Nucleosides and Nucleotides, 1994, vol. 13, # 4, p. 925 - 937
[4] Organic Process Research and Development, 2013, vol. 17, # 1, p. 97 - 107
[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 7, p. 2113 - 2122
[6] Patent: US2016/257696, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0062

更多

3. 合成：16233-51-5

22288-78-4

57-13-6

16233-51-5
产率 合成条件 实验步骤
94% at 180℃; for 5 h; 将甲基-S-氨基噻吩-2-甲酸酯（76g，480mmol）和尿素（189g，3140mmol）的固体混合物在搅拌下加热至180℃，保持5小时。 将混合物冷却至90℃并加入水（1000ml）。 在室温下搅拌16小时后，过滤奶油色固体并用另外的水洗涤两次。 将固体在40℃下真空干燥，得到标题化合物，收率94％，纯度> 95％。 LC-MS m / z = 169.0 [M + H] +;RT =1.29min; LC-MS方法2. 1H NMR：δH（400MHz，D6-DMSO）6.90（1H，d，J 5.5Hz），
93.45% at 200℃; for 2 h; Neat (no solvent) 将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（1,1g，6.36mmol）和尿素（2.19g，36.62mmol）混合在一起并在200℃下加热2小时。 将得到的固体溶于5％水溶液中。 NaOH并过滤。 通过逐滴加入2M HCl将滤液酸化至pH5.5，得到沉淀物。 将所得沉淀物过滤并干燥，得到噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮（2,1.07g，93.45％）的乳白色固体。 'HNMR（DMSO-6）：11.55（bs，1H），11.50（bs，1H），8.05（d，1H），6.95（d，1H）。
92% at 200℃; for 2 h; 将甲基-S-氨基-2-噻吩甲酸酯（20g，127mmol）和尿素（44g，732mmol）在200℃下加热2小时。 将得到的固体溶于5％水溶液中。 加入NaOH（500mL）并过滤黄色溶液。 通过逐滴加入2M HCl将碱性溶液酸化至pH5.5并通过过滤收集沉淀物，得到产物，为乳白色/白色固体（19.7g，92％）。 1H NMR（DMSO-d6,300MHz）：1.228φr。 s，2H），8.03（d，J = 5.1Hz，1H），6.90（d，J = 5.1Hz，1H）; LRMS（ESI）：[M-H] w / z计算值“166.99，实测值167.1。
89%
Stage #1: at 190℃;
Stage #2: With sodium hydroxide In water at 120℃; for 1 h; 		步骤k：噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮（化合物102）脲方法：3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯（101）的混合物（90.0g，573mmol） 将1.0当量）和尿素（277.6g，4.6mol，8.0当量）在190℃下加热3-4小时并冷却至室温。 向反应混合物中加入水溶液。 NaOH（10％，800mL）。 在环境温度下搅拌1小时后，过滤除去固体。 将滤液用HCl酸化至pH 3-4，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到所需产物化合物102，为灰白色固体（87g，89％）。 m.p.:280-285℃.LCMS（m / z）：169.0 [M + 1] +。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ6.92（d，J = 5.2Hz，1H），8.05（d，J = 5.2Hz，1H），11.0-11.5（br，2H）。
89% With sodium hydroxide In water at 20 - 190℃; for 1 h; 将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（101）（90.0g，573mmol，1.0当量）和尿素（277.6g，4.6mol，8.0当量）的混合物在190℃下加热3-4小时并冷却至 室内温度。 向反应混合物中加入水溶液。 NaOH（10％，800mL）。在环境温度下搅拌1小时后，过滤除去固体。 将滤液用HCl酸化至pH 3-4，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到所需产物化合物102，为灰白色固体（87g，89％）。熔点：280-285℃。 LCMS（m / z）：169.0 [M + 1f。 1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ6.92（d，J = 5.2Hz，1H），8.05（d，J 5.2Hz，1H），11.0-11.5（br，2H）。
81.7% at 180℃; for 4 h; 将化合物4-1（4g）和尿素（10g）装入100ml茄形烧瓶中并均匀混合。 将混合物加热至180℃保持4小时，并加入100ml水。 沉淀出大量固体。抽滤固体，用水洗涤并干燥，由此得到81.7％产率的产物4-2（3.5g）。 MS：169.0 [M + H] +。
81.7% at 180℃; for 4 h; 4-2的合成将化合物4-1（4g）和尿素（10g）装入100ml茄形烧瓶中并均匀混合。 将混合物加热至180℃并保持4小时，并加入100ml水。 沉淀出大量固体。 抽滤固体，用水洗涤并干燥，由此得到产物4-2（3.5g），产率81.7％。 MS：169.0 [M + H] +。
79% at 200℃; for 1.50 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（1g，6.36mmol）和尿素（3g，50mmol）置于圆底烧瓶中，并将混合物在200℃加热1.5小时。 反应完成后，将残余物溶于40mL 20％NaOH中，加入10％HCl溶液将pH调节至5-6。 过滤沉淀物并用水洗涤，得到白色固体。 产率：79％，熔点：311-314℃。 1H NMR（CDCl3,300MHz）δ：6.89（t，1H，J = 3.00Hz，S-CC-H），8.02（t，1H，J = 3.00Hz，S-C-H），11.19（s， 1H，-CONH），11.54（s，1H，-CONHCO-）。 MS-EI m / z 169（M + 1）。
79% at 200℃; for 1.50 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（1g，6.36mmol）和尿素（3g，50mmol）置于圆底烧瓶中，并将混合物在200℃加热1.5小时。 反应完成后，将残余物溶于20％NaOH（40mL）中，加入10％HCl溶液，调节pH至5-6。 过滤所得固体，用水洗涤并干燥。 产率：79％，熔点：311-314℃。 1H-NMR（CDCl3）δ：6.89（t，1H，J = 3.00Hz，SC = CH），8.02（t，1H，J = 3.00Hz，SCH），11.19（s，1H，-CONH），11.54（ s，1H，-CONHCO-）。 MS-EI m / z 169（M + 1）。
67%
Stage #1: at 190℃; for 2 h;
Stage #2: Heating
Stage #3: With hydrogenchloride In water		 步骤Id：噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（7H，JH） - 二酮（化合物0109）3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（0108）（13.48g，85.85mmol）和尿素的混合物 将（29.75g，0.43mol）在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去不溶物质。然后将混合物用2N HCl溶液酸化。 过滤收集所得固体，干燥，得到标题化合物0109（9.62g，67％），为白色固体：LCMS：169 [M + 1] +; 1H NMR（400MHz，DMSO- <3/4）：δ6.92（d，J = 4.0Hz，1H），8.04（d，J = 4.0Hz，1H），11.19（d，J = 14.0Hz，1H） ，11.60（s，1H）。
67% at 190℃; for 2 h; 步骤1d：噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮（化合物0109）3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（0108）的混合物（13.48g，85.85mmol） 将尿素（29.75g，0.43mol）在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去不溶物。 然后将混合物用2N HCl溶液酸化。 过滤收集所得固体，干燥，得到标题化合物0109（9.62g，67％），为白色固体：LCMS：169 [M + 1] +; 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ6.92（d，J = 4.0Hz，1H），8.04（d，J = 4.0Hz，1H），11.19（d，J = 14.0Hz，1H），11.60（ s，1H）。
67% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（0108）（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，0.43mol）的混合物在190℃加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去不溶物。 然后，将混合物用2N HCl溶液酸化。 过滤收集所得固体并干燥，得到标题化合物0109（9.62g，67％），为白色固体：
67% at 220℃; for 2 h; 将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（11,13.48g，1当量）和尿素（26.75g，5.2当量）的混合物在220℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去不溶物。 然后将混合物用2N HCl中和，得到化合物12的灰色固体（9.62g，67％）。 * 1 H NMR（400MHz，DMSO-
67% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，0.43mol）的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去不溶物。 然后将混合物用2N HCl溶液酸化，过滤收集并空气干燥，得到标题化合物（9.62g，67％），为白色沉淀。
67% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，0.43mol）的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去不溶物。 然后将混合物用2N HCl溶液酸化，过滤收集并空气干燥，得到标题化合物（9.62g，67％），为白色沉淀。
66% at 190℃; for 2 h; 参考例1：2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-dlpyrimidine（64）（63）（64）EPO 3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g）的混合物 ，5eq。）在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（63），为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％） 1 H NMR（400MHz，6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H，d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br s）。
66% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（IX），为白色沉淀，过滤收集并风干（9.49g，66％））。 1H NMR（400MHz，d6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H，d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br s）。
66%
Stage #1: at 190℃; for 2 h; 		将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮），为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％）。 1H NMR（400MHz，d6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H，d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br，s）。
66% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯1（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物质。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2，为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％）。 1H NMR 400MHz，J6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H5d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br s）。 将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2（9.49g，56.49mmol）和三氯氧化磷（150mL）的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中，得到沉淀物。 然后过滤混合物，得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶3，为白色固体（8.68g，75％）。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）7.56（1H，d，J = 5.5Hz），8.13（1H，d，J = 5.5Hz）。
66%
Stage #1: at 190℃; for 2 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water
Stage #3: With hydrogenchloride In water		 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯1（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物质。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2，为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％）。 1H NMR 400MHz，J6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H，d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br s）。
66%
Stage #1: at 190℃; for 2 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water
Stage #3: With hydrogenchloride In waterAcidic aqueous solution		 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液（2N，300mL）中，并通过过滤除去任何不溶物质。 然后通过在冷却下加入浓HCl将混合物酸化至pη6。 过滤收集所得白色沉淀物并空气干燥（9.49g，66％）。 M（400MHz，d-6DMSO）11.60-11.10（2H，br，s），8.10（1H，d，J 5.2），6.90（1H，d，J 5.2）。
66% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯1（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物质。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2，为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％）。 1H NMR 400MHz，d6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H，d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br s）。
66% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯1（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物质。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2，为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％）。
66% at 190℃; for 2 h; 参考例3; 1H-Thieno f 3,2-di p yrimidine-2,4-dioiie; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液（2N，300mL）中，并通过过滤除去任何不溶物质。 然后通过在冷却下加入浓HCl将混合物酸化至pR 6。 过滤收集所得白色沉淀物并空气干燥（9.49g，66％）。 M（400MHz，d-6DMSO）11.60-11.10（2H，br，s），8.10（1H，d，J 5.2），6.90（1H，d，J 5.2）。
66% at 190℃; for 2 h; 实施例1 2,4-DicMoro-tMeno [3,2-d]嘧啶3 3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯1（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5eq。）的混合物 在190℃加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物质。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2，为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％）。 1HNMR 400MHz，^ 6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H，d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br s）。
66% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（20）（13.48g，85.85mmol）和尿素（21）（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到IH-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（22），为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％） 将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（22）（9.49g，56.49mmol）和磷酰氯（150mL）的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中，得到沉淀物。 然后过滤混合物，得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶（IIIa），为白色固体（8.68g，75％）。
61.5% at 190℃; for 12 h; 制备噻吩并[3,2-]嘧啶-2,4（TH，3H） - 二酮甲基-3-氨基噻吩-2-羧酸酯（4.9g，31.3mmol）和尿素（19g，187mmol）溶于NN- 用二甲基甲酰胺（10mL）将反应温度升至190℃，然后搅拌12小时。 反应完成后，将反应混合物加入1N NaOH水溶液中，冷却至室温并减压过滤除去不溶的沉淀。 将滤液用2N HCl水溶液酸化（pH 2），并将所得固体在减压下过滤，并使用蒸馏水洗涤。 减压干燥得到的固体，得到标题化合物（收率：3.2g，61.5％）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）5 11.59（s，1H），11.14（s，1H），8.00（d） ，1H），6.90（d，1H）。
28% at 180℃; for 5 h; 将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯（3.5g，22.3mmol）和尿素（8.75mL，144.7mmol）的混合物在180℃下加热5小时。 将混合物冷却至-90℃并加入水（40mL）。 将混合物在室温下搅拌。 过夜，过滤分离所得沉淀，得到标题化合物（3.66mg，98％），为灰白色粉末。 方法A：LC-MS m / z = 214.0 [M + H] +; RT = 0.79分钟。
23.8 g
Stage #1: at 190℃; for 2 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water		 将3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯（20.8g，132.3mmol）和尿素（45.9g，661.7mmol）的混合物在190℃下加热。 2小时后，将7.5％NaOH溶液（100mL）倒入反应混合物中，沉淀出白色固体。 过滤固体，滤液用2M HCl洗涤。 沉淀出大量白色固体，过滤，干燥滤饼，得到白色固体产物2（23.8g）。 产量98％。

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参考文献：
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[8] Patent: US9249156, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 36
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[17] Patent: JP2015/187145, 2015, A. Location in patent: Paragraph 0172
[18] Patent: WO2017/90058, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17
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[20] Patent: WO2017/96095, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00111; 00114
[21] Patent: WO2006/46031, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 28-29
[22] Patent: US2008/76768, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[23] Patent: US2008/76758, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 73
[24] Patent: WO2008/70740, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 133
[25] Patent: WO2008/73785, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 159
[26] Patent: WO2009/53715, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 63
[27] Patent: US9335320, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 70
[28] Patent: JP5658565, 2015, B2. Location in patent: Paragraph 0331-0332
[29] Patent: WO2007/122410, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 62
[30] Patent: WO2007/127183, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 135
[31] Patent: WO2007/132171, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37
[32] Patent: WO2011/162515, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 33-34
[33] Patent: WO2017/59191, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00347-00350
[34] Chinese Chemical Letters, 2012, vol. 23, # 6, p. 703 - 706
[35] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 1, p. 358 - 365

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合成路线

1. 合成：16233-51-5

22288-78-4

16233-51-5
产率 合成条件 实验参考步骤
94% With potassium cyanate; acetic acid In water at 20℃; for 21 h; 向3-氨基噻吩-2-羧酸酯（101）（100.0g，636.9mmol，1.0当量），乙酸（705mL）和水（600mL）的混合物中加入氰酸钾溶液（154.8g，1.91mol） 在1小时内缓慢（3.0当量）在水（326mL）中缓慢加入。 将得到的混合物在室温下搅拌20小时，过滤并用水（500mL）冲洗。 将滤饼装入适当大小的反应器中，加入2M氢氧化钠水溶液（1.65L），将浆液搅拌2小时，LCMS证实形成了所需产物。 将混合物冷却至10℃并加入3M盐酸水溶液（1.29L）直至pH = 5.0 6.0。 将浆液过滤，用水（700mL）冲洗，并在50℃的真空烘箱中干燥24小时，得到化合物102（100g，94％），为灰白色固体。 LCMS（m / z）：169.1 [M + 1j'HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ6.92（d，J5.2Hz，1H），8.04（d，J5.2Hz，1H），11.14（s， 1H），11.51（s，1H）。
81%
Stage #1: With sodium isocyanate In water; acetic acid at 20℃; for 5 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water at 0℃; 		向其中将氰酸钠（5.0g，77.0mmol）溶解在水（15.0mL）中的溶液中，将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（6.05g，38.4mmol）溶解在50％冰川的混合溶液（90mL）中 逐滴缓慢加入乙酸和水。 在室温下搅拌5小时后，过滤由此制备的白色沉淀物。 将白色固体溶于2.0N氢氧化钠溶液（90.0mL）中。 将混合物溶液冷却至0℃并使用乙酸酸化。 过滤由此制备的白色固体，然后干燥，得到目标化合物噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮（5.2g，81％收率）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ11.33（bs，2H），8.10（d，J = 5.2Hz，1H），8.10（d，J = 5.2Hz，1H），MS m / z ：168.94 [M + 1]。
81%
Stage #1: With sodium isocyanate; acetic acid In water at 20℃; for 5 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water at 0℃; 		步骤1：噻吩并[3,2-d]吡啶-2,4（1H，3H） - 二酮为其中将氰酸钠（5.0g，77.0mmol）溶于水（15.0mL），3-氨基噻吩甲基 - 的溶液 缓慢滴加溶解在50％冰醋酸和水的混合溶液（90mL）中的2-羧酸酯（6.05g，38.4mmol）。在室温下搅拌5小时后，过滤由此制备的白色沉淀。白色固体 将该混合物溶液冷却至0℃并用乙酸酸化。将由此制备的白色固体过滤，然后干燥，得到目标化合物噻吩并[3,2-d]。将其溶解于2.0N氢氧化钠溶液（90.0mL）中。将混合物溶液冷却至0℃。 嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮（5.2g，81％收率）.1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ11.33（bs，2H），8.10（d，J = 5.2Hz，1H）， 8.10（d，J = 5.2Hz，1H），MS m / z：168.94 [M + 1]。
参考文献：
[1] Patent: WO2018/85342, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 25; 30
[2] Patent: WO2011/49332, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 16
[3] Patent: US2012/277424, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[4] Journal of Chemical Research, Miniprint, 1993, # 2, p. 548 - 575
[5] Patent: CN103980287, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0117; 0118; 0119
[6] Patent: KR2016/38615, 2016, A

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2. 合成：16233-51-5

590-28-3

22288-78-4

16233-51-5
产率 合成条件 实验参考步骤
94%
Stage #1: With acetic acid In water at 20℃; for 21 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water for 2 h; 		步骤k：噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮（化合物102）脲方法：3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯（101）的混合物（90.0g，573mmol） 将1.0当量）和尿素（277.6g，4.6mol，8.0当量）在190℃下加热3-4小时并冷却至室温。 向反应混合物中加入水溶液。 NaOH（10％，800mL）。 在环境温度下搅拌1小时后，过滤除去固体。 将滤液用HCl酸化至pH 3-4，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到所需产物化合物102，为灰白色固体（87g，89％）。 m.p.:280-285℃.LCMS（m / z）：169.0 [M + 1] +。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ6.92（d，J = 5.2Hz，1H），8.05（d，J = 5.2Hz，1H），11.0-11.5（br，2H）。
89.3% With acetic acid In water at 20 - 30℃; Large scale 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（化合物101）（18.0kg，114.5mol，1.0当量），乙酸（113.6kg，2224.8摩尔，19.4当量）和水（110kg）的混合物缓慢加入水中。溶液（59kg）的氰酸钾（27.31kg，336.5mol，2.94当量）。将混合物在室温下搅拌10至12小时。用湿水（27千克）冲洗。在20至40℃下将氢氧化钠（23.3kg）缓慢加入水（146kg）中并搅拌直至固体完全溶解。将通过离心获得的固体加入到氢氧化钠溶液中。将混合物在20至30摄氏度下搅拌4至6小时。将混合物冷却至10至15摄氏度。用2M盐酸溶液（285kg）将混合物的pH调节至6至2。将混合物在10至15摄氏度下搅拌1小时。离心，滤饼用水（33千克）冲洗。真空在55~60摄氏度下干燥。噻吩[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H） - 二酮的混合物（17.2kg，收率：89.3％）。
71% With acetic acid In water at 20℃; for 16 h; 在干燥的烧瓶中，将甲基-3-氨基-2-噻吩甲酸酯3（5.00g，31.80mmol）溶解在乙酸（100mL）中，得到黄色溶液，其中氰酸钾（10.31g，127.30mmol）溶于水中 在3小时内逐滴加入（80mL）。 将所得悬浮液搅拌过夜（16小时），此时过滤悬浮液。 通过升温至70℃将白色固体残余物溶于2N NaOH（80mL）中。 然后用AcOH（pH4-5）酸化澄清溶液，过滤得到的白色沉淀，用水洗涤，然后用丙酮洗涤，干燥，得到4，为白色固体（3.80g，22.60mmol，71％）。 光谱数据与文献一致。
71% With acetic acid In water for 19 h; 在干燥的烧瓶中，将甲基-3-氨基-2-噻吩甲酸酯3（5.00g，31.80mmol）溶解在乙酸（100mL）中，得到黄色溶液，其中氰酸钾（10.31g，127.30mmol）溶于水中 在3小时内逐滴加入（80mL）。 将所得悬浮液搅拌过夜（16小时），此时过滤悬浮液。 通过加热至70℃将白色固体残余物溶于2N NaOH（80mL）中。然后用AcOH（pH4-5）酸化澄清溶液，过滤所得白色沉淀，用水洗涤，然后用丙酮洗涤并干燥至 得到4，为白色固体（3.80g，22.60mmol，71％）。

更多
参考文献：
[1] Patent: US9249156, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 36
[2] Patent: CN104292242, 2017, B. Location in patent: Page/Page column 0103; 0117; 0118; 0119
[3] Nucleosides and Nucleotides, 1994, vol. 13, # 4, p. 925 - 937
[4] Organic Process Research and Development, 2013, vol. 17, # 1, p. 97 - 107
[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 7, p. 2113 - 2122
[6] Patent: US2016/257696, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0062

更多

3. 合成：16233-51-5

22288-78-4

57-13-6

16233-51-5
产率 合成条件 实验参考步骤
94% at 180℃; for 5 h; 将甲基-S-氨基噻吩-2-甲酸酯（76g，480mmol）和尿素（189g，3140mmol）的固体混合物在搅拌下加热至180℃，保持5小时。 将混合物冷却至90℃并加入水（1000ml）。 在室温下搅拌16小时后，过滤奶油色固体并用另外的水洗涤两次。 将固体在40℃下真空干燥，得到标题化合物，收率94％，纯度> 95％。 LC-MS m / z = 169.0 [M + H] +;RT =1.29min; LC-MS方法2. 1H NMR：δH（400MHz，D6-DMSO）6.90（1H，d，J 5.5Hz），
93.45% at 200℃; for 2 h; Neat (no solvent) 将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（1,1g，6.36mmol）和尿素（2.19g，36.62mmol）混合在一起并在200℃下加热2小时。 将得到的固体溶于5％水溶液中。 NaOH并过滤。 通过逐滴加入2M HCl将滤液酸化至pH5.5，得到沉淀物。 将所得沉淀物过滤并干燥，得到噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮（2,1.07g，93.45％）的乳白色固体。 'HNMR（DMSO-6）：11.55（bs，1H），11.50（bs，1H），8.05（d，1H），6.95（d，1H）。
92% at 200℃; for 2 h; 将甲基-S-氨基-2-噻吩甲酸酯（20g，127mmol）和尿素（44g，732mmol）在200℃下加热2小时。 将得到的固体溶于5％水溶液中。 加入NaOH（500mL）并过滤黄色溶液。 通过逐滴加入2M HCl将碱性溶液酸化至pH5.5并通过过滤收集沉淀物，得到产物，为乳白色/白色固体（19.7g，92％）。 1H NMR（DMSO-d6,300MHz）：1.228φr。 s，2H），8.03（d，J = 5.1Hz，1H），6.90（d，J = 5.1Hz，1H）; LRMS（ESI）：[M-H] w / z计算值“166.99，实测值167.1。
89%
Stage #1: at 190℃;
Stage #2: With sodium hydroxide In water at 120℃; for 1 h; 		步骤k：噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮（化合物102）脲方法：3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯（101）的混合物（90.0g，573mmol） 将1.0当量）和尿素（277.6g，4.6mol，8.0当量）在190℃下加热3-4小时并冷却至室温。 向反应混合物中加入水溶液。 NaOH（10％，800mL）。 在环境温度下搅拌1小时后，过滤除去固体。 将滤液用HCl酸化至pH 3-4，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到所需产物化合物102，为灰白色固体（87g，89％）。 m.p.:280-285℃.LCMS（m / z）：169.0 [M + 1] +。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ6.92（d，J = 5.2Hz，1H），8.05（d，J = 5.2Hz，1H），11.0-11.5（br，2H）。
89% With sodium hydroxide In water at 20 - 190℃; for 1 h; 将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（101）（90.0g，573mmol，1.0当量）和尿素（277.6g，4.6mol，8.0当量）的混合物在190℃下加热3-4小时并冷却至 室内温度。 向反应混合物中加入水溶液。 NaOH（10％，800mL）。在环境温度下搅拌1小时后，过滤除去固体。 将滤液用HCl酸化至pH 3-4，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到所需产物化合物102，为灰白色固体（87g，89％）。熔点：280-285℃。 LCMS（m / z）：169.0 [M + 1f。 1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ6.92（d，J = 5.2Hz，1H），8.05（d，J 5.2Hz，1H），11.0-11.5（br，2H）。
81.7% at 180℃; for 4 h; 将化合物4-1（4g）和尿素（10g）装入100ml茄形烧瓶中并均匀混合。 将混合物加热至180℃保持4小时，并加入100ml水。 沉淀出大量固体。抽滤固体，用水洗涤并干燥，由此得到81.7％产率的产物4-2（3.5g）。 MS：169.0 [M + H] +。
81.7% at 180℃; for 4 h; 4-2的合成将化合物4-1（4g）和尿素（10g）装入100ml茄形烧瓶中并均匀混合。 将混合物加热至180℃并保持4小时，并加入100ml水。 沉淀出大量固体。 抽滤固体，用水洗涤并干燥，由此得到产物4-2（3.5g），产率81.7％。 MS：169.0 [M + H] +。
79% at 200℃; for 1.50 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（1g，6.36mmol）和尿素（3g，50mmol）置于圆底烧瓶中，并将混合物在200℃加热1.5小时。 反应完成后，将残余物溶于40mL 20％NaOH中，加入10％HCl溶液将pH调节至5-6。 过滤沉淀物并用水洗涤，得到白色固体。 产率：79％，熔点：311-314℃。 1H NMR（CDCl3,300MHz）δ：6.89（t，1H，J = 3.00Hz，S-CC-H），8.02（t，1H，J = 3.00Hz，S-C-H），11.19（s， 1H，-CONH），11.54（s，1H，-CONHCO-）。 MS-EI m / z 169（M + 1）。
79% at 200℃; for 1.50 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（1g，6.36mmol）和尿素（3g，50mmol）置于圆底烧瓶中，并将混合物在200℃加热1.5小时。 反应完成后，将残余物溶于20％NaOH（40mL）中，加入10％HCl溶液，调节pH至5-6。 过滤所得固体，用水洗涤并干燥。 产率：79％，熔点：311-314℃。 1H-NMR（CDCl3）δ：6.89（t，1H，J = 3.00Hz，SC = CH），8.02（t，1H，J = 3.00Hz，SCH），11.19（s，1H，-CONH），11.54（ s，1H，-CONHCO-）。 MS-EI m / z 169（M + 1）。
67%
Stage #1: at 190℃; for 2 h;
Stage #2: Heating
Stage #3: With hydrogenchloride In water		 步骤Id：噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（7H，JH） - 二酮（化合物0109）3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（0108）（13.48g，85.85mmol）和尿素的混合物 将（29.75g，0.43mol）在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去不溶物质。然后将混合物用2N HCl溶液酸化。 过滤收集所得固体，干燥，得到标题化合物0109（9.62g，67％），为白色固体：LCMS：169 [M + 1] +; 1H NMR（400MHz，DMSO- <3/4）：δ6.92（d，J = 4.0Hz，1H），8.04（d，J = 4.0Hz，1H），11.19（d，J = 14.0Hz，1H） ，11.60（s，1H）。
67% at 190℃; for 2 h; 步骤1d：噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H） - 二酮（化合物0109）3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（0108）的混合物（13.48g，85.85mmol） 将尿素（29.75g，0.43mol）在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去不溶物。 然后将混合物用2N HCl溶液酸化。 过滤收集所得固体，干燥，得到标题化合物0109（9.62g，67％），为白色固体：LCMS：169 [M + 1] +; 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ6.92（d，J = 4.0Hz，1H），8.04（d，J = 4.0Hz，1H），11.19（d，J = 14.0Hz，1H），11.60（ s，1H）。
67% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（0108）（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，0.43mol）的混合物在190℃加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去不溶物。 然后，将混合物用2N HCl溶液酸化。 过滤收集所得固体并干燥，得到标题化合物0109（9.62g，67％），为白色固体：
67% at 220℃; for 2 h; 将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（11,13.48g，1当量）和尿素（26.75g，5.2当量）的混合物在220℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去不溶物。 然后将混合物用2N HCl中和，得到化合物12的灰色固体（9.62g，67％）。 * 1 H NMR（400MHz，DMSO-
67% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，0.43mol）的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去不溶物。 然后将混合物用2N HCl溶液酸化，过滤收集并空气干燥，得到标题化合物（9.62g，67％），为白色沉淀。
67% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，0.43mol）的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去不溶物。 然后将混合物用2N HCl溶液酸化，过滤收集并空气干燥，得到标题化合物（9.62g，67％），为白色沉淀。
66% at 190℃; for 2 h; 参考例1：2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-dlpyrimidine（64）（63）（64）EPO 3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g）的混合物 ，5eq。）在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（63），为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％） 1 H NMR（400MHz，6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H，d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br s）。
66% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（IX），为白色沉淀，过滤收集并风干（9.49g，66％））。 1H NMR（400MHz，d6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H，d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br s）。
66%
Stage #1: at 190℃; for 2 h; 		将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮），为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％）。 1H NMR（400MHz，d6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H，d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br，s）。
66% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯1（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物质。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2，为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％）。 1H NMR 400MHz，J6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H5d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br s）。 将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2（9.49g，56.49mmol）和三氯氧化磷（150mL）的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中，得到沉淀物。 然后过滤混合物，得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶3，为白色固体（8.68g，75％）。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）7.56（1H，d，J = 5.5Hz），8.13（1H，d，J = 5.5Hz）。
66%
Stage #1: at 190℃; for 2 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water
Stage #3: With hydrogenchloride In water		 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯1（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物质。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2，为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％）。 1H NMR 400MHz，J6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H，d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br s）。
66%
Stage #1: at 190℃; for 2 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water
Stage #3: With hydrogenchloride In waterAcidic aqueous solution		 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液（2N，300mL）中，并通过过滤除去任何不溶物质。 然后通过在冷却下加入浓HCl将混合物酸化至pη6。 过滤收集所得白色沉淀物并空气干燥（9.49g，66％）。 M（400MHz，d-6DMSO）11.60-11.10（2H，br，s），8.10（1H，d，J 5.2），6.90（1H，d，J 5.2）。
66% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯1（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物质。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2，为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％）。 1H NMR 400MHz，d6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H，d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br s）。
66% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯1（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物质。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2，为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％）。
66% at 190℃; for 2 h; 参考例3; 1H-Thieno f 3,2-di p yrimidine-2,4-dioiie; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5当量）的混合物在190℃加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液（2N，300mL）中，并通过过滤除去任何不溶物质。 然后通过在冷却下加入浓HCl将混合物酸化至pR 6。 过滤收集所得白色沉淀物并空气干燥（9.49g，66％）。 M（400MHz，d-6DMSO）11.60-11.10（2H，br，s），8.10（1H，d，J 5.2），6.90（1H，d，J 5.2）。
66% at 190℃; for 2 h; 实施例1 2,4-DicMoro-tMeno [3,2-d]嘧啶3 3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯1（13.48g，85.85mmol）和尿素（29.75g，5eq。）的混合物 在190℃加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物质。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2，为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％）。 1HNMR 400MHz，^ 6-DMSO）6.90（1H，d，J = 5.2Hz），8.10（1H，d，J = 5.2Hz），11.60-11.10（2H，br s）。
66% at 190℃; for 2 h; 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（20）（13.48g，85.85mmol）和尿素（21）（29.75g，5当量）的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，过滤除去任何不溶物。 然后将混合物酸化（HCl，2N），得到IH-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（22），为白色沉淀，过滤收集，空气干燥（9.49g，66％） 将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（22）（9.49g，56.49mmol）和磷酰氯（150mL）的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中，得到沉淀物。 然后过滤混合物，得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶（IIIa），为白色固体（8.68g，75％）。
61.5% at 190℃; for 12 h; 制备噻吩并[3,2-]嘧啶-2,4（TH，3H） - 二酮甲基-3-氨基噻吩-2-羧酸酯（4.9g，31.3mmol）和尿素（19g，187mmol）溶于NN- 用二甲基甲酰胺（10mL）将反应温度升至190℃，然后搅拌12小时。 反应完成后，将反应混合物加入1N NaOH水溶液中，冷却至室温并减压过滤除去不溶的沉淀。 将滤液用2N HCl水溶液酸化（pH 2），并将所得固体在减压下过滤，并使用蒸馏水洗涤。 减压干燥得到的固体，得到标题化合物（收率：3.2g，61.5％）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）5 11.59（s，1H），11.14（s，1H），8.00（d） ，1H），6.90（d，1H）。
28% at 180℃; for 5 h; 将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯（3.5g，22.3mmol）和尿素（8.75mL，144.7mmol）的混合物在180℃下加热5小时。 将混合物冷却至-90℃并加入水（40mL）。 将混合物在室温下搅拌。 过夜，过滤分离所得沉淀，得到标题化合物（3.66mg，98％），为灰白色粉末。 方法A：LC-MS m / z = 214.0 [M + H] +; RT = 0.79分钟。
23.8 g
Stage #1: at 190℃; for 2 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water		 将3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯（20.8g，132.3mmol）和尿素（45.9g，661.7mmol）的混合物在190℃下加热。 2小时后，将7.5％NaOH溶液（100mL）倒入反应混合物中，沉淀出白色固体。 过滤固体，滤液用2M HCl洗涤。 沉淀出大量白色固体，过滤，干燥滤饼，得到白色固体产物2（23.8g）。 产量98％。

更多
参考文献：
[1] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2012, vol. 60, # 8, p. 1037 - 1045
[2] European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 57, p. 162 - 175
[3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 93, p. 64 - 73
[4] Patent: WO2009/37463, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 14; 15
[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 20, p. 5945 - 5949
[6] Patent: WO2011/79231, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 82
[7] Patent: WO2009/62258, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 90
[8] Patent: US9249156, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 36
[9] Patent: WO2018/85342, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 25; 30
[10] Patent: EP2786998, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0055
[11] Patent: US2014/323466, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0133-0134
[12] European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 56, p. 139 - 144
[13] Molecules, 2015, vol. 20, # 4, p. 6827 - 6843
[14] Organic Process Research and Development, 2013, vol. 17, # 1, p. 97 - 107
[15] Patent: WO2011/130628, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 128
[16] Patent: US2013/102595, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0174
[17] Patent: JP2015/187145, 2015, A. Location in patent: Paragraph 0172
[18] Patent: WO2017/90058, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17
[19] Patent: WO2017/96100, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00142; 00145; 00146
[20] Patent: WO2017/96095, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00111; 00114
[21] Patent: WO2006/46031, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 28-29
[22] Patent: US2008/76768, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 7
[23] Patent: US2008/76758, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 73
[24] Patent: WO2008/70740, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 133
[25] Patent: WO2008/73785, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 159
[26] Patent: WO2009/53715, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 63
[27] Patent: US9335320, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 70
[28] Patent: JP5658565, 2015, B2. Location in patent: Paragraph 0331-0332
[29] Patent: WO2007/122410, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 62
[30] Patent: WO2007/127183, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 135
[31] Patent: WO2007/132171, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37
[32] Patent: WO2011/162515, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 33-34
[33] Patent: WO2017/59191, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00347-00350
[34] Chinese Chemical Letters, 2012, vol. 23, # 6, p. 703 - 706
[35] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 1, p. 358 - 365

更多

4. 合成：16233-51-5

22288-78-4

917-61-3

16233-51-5
产率 合成条件 实验参考步骤
86.7%
Stage #1: With acetic acid In water at 20℃; for 5 h;
Stage #3: With acetic acid In water at 0℃; 		噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（7a）。 将氰酸钠（5.0g，77.0mmol）的水（15.0mL）溶液滴加到6a（6.05g，38.4mmol）在50％冰醋酸水溶液（90.0mL）中的溶液的混合物中，得到的结果为 将混合物在室温下搅拌5小时。 过滤收集所得沉淀物，然后溶于2N NaOH（90.0mL）中。 将溶液冷却至0℃，用乙酸酸化，过滤固体，在60℃的烘箱中干燥，得到7a（86.7％收率），为白色固体（mp> 300℃）; 1H NMR（DMSO-J6）δ9.17（bs，1H），7.91（d，1H，J = 5.2Hz），7.72（d，1H，J = 5.2Hz），6.70（bs，1H）; ESI-MS m / z191（M + Na）+;。 （C6H4N2O2S）：C，H，N。
86.7%
Stage #1: With acetic acid In water at 20℃; for 5 h;
Stage #3: With acetic acid In water at 0℃; 		噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（7a）。 将氰酸钠（5.0g，77.0mmol）的水（15.0mL）溶液滴加到6a（6.05g，38.4mmol）在50％冰醋酸水溶液（90.0mL）中的溶液的混合物中，得到的结果为 将混合物在室温下搅拌5小时。 过滤收集所得沉淀物，然后溶于2N NaOH（90.0mL）中。 将溶液冷却至0℃，用乙酸酸化，过滤固体，在60℃的烘箱中干燥，得到7a（86.7％收率），为白色固体（mp> 300℃）; 1H NMR（DMSO-J6）δ9.17（bs，1H），7.91（d，1H，J = 5.2Hz），7.72（d，1H，J = 5.2Hz），6.70（bs，1H）; ESI-MS m / z191（M + Na）+;。 （C6H4N2O2S）：C，H，N。
81%
Stage #1: With acetic acid In water at 20℃; for 5 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In water
Stage #3: With acetic acid In water at 0℃; 		向其中将氰酸钠（5.0g，77.0mmol）溶解在水（15.0mL）中的溶液中，将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（6.05g，38.4mmol）溶解在50％冰川的混合溶液（90mL）中 逐滴缓慢加入乙酸和水。 在室温下搅拌5小时后，过滤由此制备的白色沉淀物。 将白色固体溶于2.0N氢氧化钠溶液（90.0mL）中。 将混合物溶液冷却至0℃并使用乙酸酸化。 过滤由此制备的白色固体，然后干燥，得到目标化合物（5.2g，81％收率）.1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ11.33（bs，2H），8.10（d，J = 5.2Hz，1H） ，8.10（d，J = 5.2Hz，1H），MS m / z：168.94 [M + 1]。
81% at 20℃; for 5 h; 步骤1：噻吩并[3,2-d]吡啶-2,4（1H，3H） - 二酮向氰酸钠（5.0g，77.0mmol）溶于水（15.0mL），3-氨基噻吩甲酸的溶液中 将溶解在50％冰醋酸和水的混合溶液（90mL）中的2-羧酸酯（6.05g，38.4mmol）缓慢滴加。 在室温下搅拌5小时后，过滤由此制备的白色沉淀物。 将白色固体溶于2.0N氢氧化钠溶液（90.0mL）中。 将混合物溶液冷却至0℃并使用乙酸酸化。 过滤由此制备的白色固体，然后干燥，得到目标化合物（5.2g，81％收率）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ11.33（bs，2H），8.10（d，J = 5.2Hz，1H），8.10（d，J = 5.2Hz，1H），MS m / z：168.94 [M+1]。

更多
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 20, p. 6614 - 6618
[2] Patent: WO2008/31888, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 13
[3] Patent: WO2008/31888, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 13
[4] Patent: WO2011/62372, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 17; 18
[5] Patent: US2013/12703, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0129-0131

更多

5. 合成：16233-51-5

31895-77-9

16233-51-5
产率 合成条件 实验参考步骤
75% With chloroacetic acid In 1,4-dioxane; water at 110℃; for 12 h; 制备实施例2中得到的式1化合物将90g（0.29mol）2-硫代-2,3-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4（1H） - 酮加入到675mL二恶烷和675mL中 水，90g氯乙酸将混合物在110℃下回流12小时。 将反应冷却至室温并搅拌1小时。 通过减压过滤分离所得固体，用甲醇：水（1：1）和丙酮（90mL）洗涤并干燥，得到61g标题化合物（75％收率）。
参考文献：
[1] Patent: KR2016/38615, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0055; 0056
6. 合成：16233-51-5

51322-68-0

16233-51-5
产率 合成条件 实验参考步骤
66%
Stage #1: With sodium hydroxide In methanol; water for 1 h; Heating / reflux
Stage #2: With sulfuric acid In methanol; water		 向3-（氨基羰基）氨基噻吩-2-羧酸甲酯（方法58,4.78g）的MeOH（50ml）溶液中加入氢氧化钠（1.2g，30mmol）的水（15ml）溶液。 将反应混合物加热至回流1小时。 加入水以溶解固体。 加入50％硫酸以调节pH <1。 过滤得到的灰白色固体，得到所需产物（2.41g，66％，2步）。 1 H NMR（400MHz）：8 6.91（d，J = 5.2Hz，1H），8.05（d，J = 5.2Hz，1H），11.2（br s，1H），11.5（br） s，1 H）。
参考文献：
[1] Patent: WO2005/49033, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 108
7. 合成：16233-51-5

147123-47-5

16233-51-5
产率 合成条件 实验参考步骤
65% With hydrogenchloride; urea In pyridine; water A部分：2,4-噻吩并[3,2-d]嘧啶二酮的制备。 向4.6g 3-氨基噻吩-2-甲酰胺在125mL吡啶中的溶液中加入3.89g尿素和10滴6N盐酸。 将反应物回流过夜，蒸发除去大部分吡啶。 将残余物悬浮在水中并用稀盐酸调节至pH = 6。 过滤收集固体沉淀物，用水洗涤并干燥，得到产物，为灰白色粉末（3.47g，65％）; 1 H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ11.58（s，1H），11.20（s，1H），8.05（d，1H），7.95（d，1H）。
参考文献：
[1] Patent: US5187168, 1993, A
8. 合成：16233-51-5

1132690-58-4

16233-51-5
参考文献：
[1] Patent: US2009/75970, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 13
9. 合成：16233-51-5

22288-78-4

N/A

16234-14-3

16233-51-5
参考文献：
[1] Patent: US2010/233164, 2010, A1
10. 合成：16233-51-5

137844-98-5

16233-51-5
参考文献：
[1] Journal of Chemical Research, Miniprint, 1993, # 2, p. 548 - 575
11. 合成：16233-51-5

1189-71-5

22288-78-4

16233-51-5
参考文献：
[1] MedChemComm, 2014, vol. 5, # 12, p. 1821 - 1828
12. 合成：16233-51-5

57-13-6

147123-50-0

16233-51-5
参考文献：
[1] Journal of Chemical Research, Miniprint, 1993, # 2, p. 548 - 575

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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