CAS号:16234-14-3

CAS号16234-14-3, 是6并5芳杂并环类化合物, 分子量为205.06, 分子式C6H2Cl2N2S, 标准纯度95%, 毕得医药(Bidepharm)提供16234-14-3批次质检(如NMR, HPLC, GC)等检测报告。

2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶 (请以英文为准,中文仅做参考)

2,4-Dichlorothieno[3,2-d]pyrimidine

货号:BD25036 2,4-Dichlorothieno[3,2-d]pyrimidine 标准纯度:, 95%
16234-14-3
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1. 合成:16234-14-3

16233-51-5

16234-14-3

产率 合成条件 实验参考步骤
100% for 2 h; Heating / reflux 向尿嘧啶(5g,29mmol)在POCl 3(40mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙胺(13mL,74mmol)并将反应物加热回流2小时。 然后通过减压蒸馏除去过量的POCb和二异丙基乙胺,将得到的棕色固体溶解在氯仿中并用水分配。 通过加入5M NaOH使水相呈碱性,再用氯仿萃取两次。 将合并的有机级分用水和盐水洗涤,干燥(Na 2 SO 4),过滤并浓缩,得到产物,为浅棕色固体(6.05g,定量收率)。 1 H NMR(CDCl 3,300MHz):8.16(d,J = 5.4Hz,1H),7.56(d,J = 5.7Hz,1H); LRMS(ESI):m / z计算值[M + H] + 204.94,206.94,实测值205.1,207.0。
92% at 105℃; for 16 h; 将噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H) - 二酮(方法62,380mg,2.3mmol),三氯氧化磷(10ml)和二乙基苯胺(1ml)的混合物在105℃下加热16小时。 然后除去溶剂并向混合物中加入冰。 过滤固体,得到粉红色固体产物(432.4mg,92%)。 1H NMR(400MHz):δ7.98(d,J = 5.6Hz,1H),8.94(d,J = 5.6Hz,1H)。
87.3% for 2 h; Reflux 将噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H) - 二酮(2,5g,29mmol)溶于POCl 3(41mL)中,形成混合物。 向混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(13mL,74mmol),将混合物加热回流2小时,然后通过LCMS检测混合物中的产物(3)。 然后在真空下从混合物中除去POCl 3和DIEA。 将水加入到得到的残余物中,并将获得的水层用二氯甲烷(DCM)萃取。 通过加入5N NaOH使水层呈碱性,并用DCM萃取。 然后将合并的DCM萃取液干燥并浓缩,得到2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的棕色固体(3,6.07g,87.30%)。'HNMR(CDCIj):8.15(d,1H) ),7.66(d,1H)。
84% With N,N-dimethyl-aniline; trichlorophosphate In acetonitrile at 0 - 85℃; for 48 h; 将噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H) - 二酮(IX-1)(5.0g,29.7mmol)和3mL N,N-二甲基苯胺溶于乙腈中,溶于25mL 将其冷却至0℃,缓慢滴加16mL磷酰氯。将所得紫色浆液加热至80-85℃,并将混合物搅拌24小时。此外,氯氧化磷(10mL) 加入该混合物并加热24小时。将得到的紫色透明溶液倒入冰水中,使三氯氧磷完全分解。过滤浆液,将固体在45℃下干燥,然后溶解于 加入100mL乙酸乙酯,用饱和碳酸氢钠水溶液和5g活性炭搅拌并搅拌。然后通过硅藻土过滤并浓缩,得到二氯化合物(IIa-1)5.11g(产率:84%)。
83% With N,N-dimethyl-aniline; trichlorophosphate In acetonitrile at 20 - 85℃; for 24 h; Cooling 步骤l:2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(化合物103)将氯氧化磷(152mL,1.67mol,7.0当量)缓慢加入到化合物102的冷溶液(40g,238mmol,1.0当量)中 )和N,N-二甲基苯胺(22.5mL,179mmol,0.75当量)的乙腈(250mL)溶液,同时保持温度低于20℃。然后将混合物加热至85℃并搅拌24小时。 将反应混合物冷却至15℃,然后缓慢倒入冰和冷水(360mL)的混合物中。 过滤所得浆液,用冷水(200mL)冲洗。 将滤饼在真空烘箱中在40℃下干燥24小时,得到化合物103(40.5g,83%),为灰白色固体。 M.p。:245-250℃.LCMS(m / z):205.0 [M + 1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(d,J = 5.2Hz,1H),8.71(d,J = 5.2Hz,1H)。
83% With trichlorophosphate In N,N-dimethyl-aniline; acetonitrile at 15 - 85℃; for 24 h; 将氯氧化磷(152mL,1.67mol,7.0当量)缓慢加入到化合物102(40g,238mmol,1.0当量)和N,N-二甲基苯胺(22.5mL,179mmol,0.75当量)在乙腈中的冷溶液中( 250 mL),同时保持温度低于20°C。 然后将混合物加热至85℃并搅拌24小时。 将反应混合物冷却至15℃,然后缓慢倒入冰和冷水(360mL)的混合物中。 过滤所得浆液,用冷水(200mL)冲洗。 将滤饼在真空烘箱中在40℃下干燥24小时,得到化合物103(40.5g,83%),为灰白色固体。熔点:245-250℃。 LCMS(m / z):205.0 [M + 1f。 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(d,J 5.2Hz,1H),8.71(d,J 5.2Hz,1H)。
82% at 105 - 110℃; for 16 h; Inert atmosphere 在干燥烧瓶中,将噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H) - 二酮4(4.00g,23.78mmol)在氮气下在新蒸馏的POCl 3(50mL)中回流过夜(16h) 此时蒸发POCl 3并用CH 2 Cl 2(50mL)萃取残余物。 用饱和NaHCO 3溶液(50mL),盐水(50mL)洗涤有机层,用MgSO 4干燥并浓缩。 将残余物从EtOAc中结晶,得到1,为浅黄绿色固体(4.00g,19.50mmol,82%)。 熔点:135-137℃。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.55(d,1H,J = 5.0Hz),8.12(d,1H,J = 5.5Hz)。 13 C NMR(100MHz,CDCl 3):δ124.6,129.4,139.3,155.8,156.3,163.5。 C 6 H 2 Cl 2 N 2 S的FAB-MS m / z计算值[M + H] + 204.9388,实测值204.9400(2×35Cl),206.9366(35Cl 37Cl)。
82% for 16 h; Inert atmosphere; Reflux 在干燥烧瓶中,将噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H) - 二酮4(4.00g,23.78mmol)在氮气下在新蒸馏的POCl 3(50mL)中回流过夜(16h) 此时蒸发POCl 3并用CH 2 Cl 2(50mL)萃取残余物。 用饱和NaHCO 3溶液(50mL),盐水(50mL)洗涤有机层,用MgSO 4干燥并浓缩。 将残余物从EtOAc中结晶,得到1,为浅黄绿色固体(4.00g,19.50mmol,82%)。 Mp:135-137℃.1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.55(d,1H,J = 5.0Hz),8.12(d,1H,J = 5.5Hz)。 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ124.6,129.4,139.3,155.8,156.32,163.5。 C 6 H 2 Cl 2 N 2 S的FAB-MS m / z计算值[M + H] + 204.9388。 实测值:204.9400(2×35Cl),206.9366(35Cl37Cl)。
81.7% at 0℃; for 8 h; Reflux 将50g(0.30mol)中间体Ila置于87mL(0.60mol)三乙胺中,冰浴至0℃,保持0℃缓慢滴加300mL(3.29mol)磷酰氯,2h加完,加热至 回流反应6h。反应后,将反应溶液浓缩至150mL,搅拌下将残余物倒入1000g冰水中。 沉淀并过滤大量白色固体。 将滤饼用水在45℃的温度下洗涤24小时,得到50.3g白色絮状晶体,产率81.7%; 纯度99.7%
79.6% With N,N-dimethyl-aniline; trichlorophosphate In acetonitrile at 50 - 85℃; Large scale 将化合物102(16.7kg,99.41mol,1.0当量)和N,N-二甲基苯胺(9.4kg,77.57Mole,0.78当量)的混合物加入到无水乙腈(138kg)中。 将混合物冷却至0至10摄氏度,在50℃下将磷酰氯(111.2kg,725.4摩尔,7.3当量)缓慢加入混合物中。将混合物加热至80至85摄氏度并搅拌16至 在该温度下加热20小时,并将混合物在80至85摄氏度下搅拌3至4小时。 将混合物冷却至20至30摄氏度,然后在40摄氏度以下缓慢加入冰水(441kg)。 将混合物冷却至0至10摄氏度并在该温度下搅拌1小时。 离心,滤饼用冰水冲洗(36千克)。 将湿产物在55-60℃下真空干燥,得到2,4-二氯噻吩[3,2-d]嘧啶(18.2kg,产率:79.6%),为白色产物。
75% for 6 h; Heating / reflux 将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(9.49g,56.49mmol)和三氯氧化磷(150mL)的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中,得到沉淀物。 然后将混合物过滤,得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶(64),为白色固体(8.68g,75%)。1 H NMR(400MHz,CDCl 3)7.56(IH,d,J) = 5.5Hz),8.13(IH,d,J = 5.5Hz)。
75% for 6 h; Heating / reflux 将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(9.49g,56.49mmol)和三氯氧化磷(150mL)的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中,得到沉淀物。 然后过滤混合物,得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶(VIII),为白色固体(8.68g,75%)1H NMR(400MHz,CDCl3)7.56(1H,d,J = 5.5Hz),8.13(1H,d,J = 5.5Hz)。
75% for 6 h; Heating / reflux 将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(9.49g,56.49mmol)和三氯氧化磷(150mL)的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中,得到沉淀物。 然后过滤混合物,得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶,为白色固体(8.68g,75%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3)7.56(1H,d,J = 5.5Hz)。 8.13(1H,d,J = 5.5 Hz)。
75% for 6 h; Heating / reflux 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯1(13.48g,85.85mmol)和尿素(29.75g,5当量)的混合物在190℃下加热2小时。 将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中,过滤除去任何不溶物质。 然后将混合物酸化(HCl,2N),得到1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2,为白色沉淀,过滤收集,空气干燥(9.49g,66%)。 1H NMR 400MHz,J6-DMSO)6.90(1H,d,J = 5.2Hz),8.10(1H5d,J = 5.2Hz),11.60-11.10(2H,br s)。 将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2(9.49g,56.49mmol)和三氯氧化磷(150mL)的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中,得到沉淀物。 然后过滤混合物,得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶3,为白色固体(8.68g,75%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3)7.56(1H,d,J = 5.5Hz),8.13(1H,d,J = 5.5Hz)。
75%
Stage #1: for 6 h; Heating / reflux
将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2(9.49g,56.49mmol)和三氯氧化磷(150mL)的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中,得到沉淀物。 然后过滤混合物,得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶3,为白色固体(8.68g,75%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3)7.56(1H,d,J = 5.5Hz),8.13(1H,d,J = 5.5Hz)。
75% With trichlorophosphate In acetonitrile for 24 h; Heating / reflux 向1 H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(10.0g,59.52mmol)的乙腈(50mL)悬浮液中加入三氯氧化磷(300mmol,5当量,28mL)和 将混合物在装有机械搅拌器的烧瓶中加热回流24小时。 然后将反应混合物冷却并小心地倒入冰水(250mL)中,保持温度低于20℃。 过滤混合物,得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶,为灰白色固体(9.15g,75%)。SH。 (400MHz,CDCl 3)8.13(1H,d,J 5.5),7.56(1H,d,J 5.5)。
75% for 6 h; Reflux 将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2(9.49g,56.49mmol)和三氯氧化磷(150mL)的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中,得到沉淀物。 然后过滤混合物,得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶3,为白色固体(8.68g,75%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3)7.56(1H,d,J = 5.5Hz),8.13(1H,d,J = 5.5Hz)。
75% for 6 h; Reflux 将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2(9.49g,56.49mmol)和三氯氧化磷(150mL)的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中,得到沉淀物。 然后过滤混合物,得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶3,为白色固体(8.68g,75%)。
75% With trichlorophosphate In acetonitrile for 24 h; Heating / reflux 参考实施例4:2,4-二氯 - 三噻吩并[2,3-d]嘧啶; 向1 H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(10.0g,59.52mmol)的乙腈(50mL)悬浮液中加入三氯氧化磷(300mmol,5当量,28mL)和 将混合物在装有机械搅拌器的烧瓶中加热回流24小时。 然后冷却反应混合物并小心地倒入冰水(250mL)中,保持温度低于20℃。 过滤混合物,得到254-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶,为灰白色固体(9.15g,75%)。 <5H(400MHz,CDCl 3)8.13(1H,d,J 5.5),7.56(1H,d,J 5.5)。
75% for 6 h; Heating / reflux 将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2(9.49g,56.49mmol)和三氯氧化磷(150mL)的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中,得到沉淀物。 然后过滤混合物,得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶3,为白色固体(8.68g,75%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3)7.56(1H,d,J = 5.5Hz),8.13(1H,d,J = 5.5Hz)。
75% for 6 h; Heating / reflux 将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(20)(13.48g,85.85mmol)和尿素(21)(29.75g,5当量)的混合物在190℃下加热2小时。 然后将热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中,过滤除去任何不溶物。 然后将混合物酸化(HCl,2N),得到IH-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(22),为白色沉淀,过滤收集,空气干燥(9.49g,66%) 将1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(22)(9.49g,56.49mmol)和磷酰氯(150mL)的混合物加热回流6小时。 然后将反应混合物冷却并在剧烈搅拌下倒入冰/水中,得到沉淀物。 然后过滤混合物,得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶(IIIa),为白色固体(8.68g,75%)。
74% for 10 h; Reflux 步骤le:2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(化合物0110)将化合物0109(9.49g,56.49mmol)和三氯氧化磷(150mL)的混合物加热回流10小时。 然后除去溶剂,将残余物在剧烈搅拌下倒入冰/水中,得到标题化合物0110(8.62g,74%),为白色固体:LCMS:205 [M + 1] +; 1 H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.48(d,J = 5.6Hz,1H),8.05(d,J = 5.6Hz,1H)。
74% for 5 h; Reflux 将化合物1(1g,5.9mmol)溶解在磷酰氯(15mL)中并在回流下搅拌5小时。 在真空下除去三分之二的溶剂。 将混合物倒入冰水(50mL)中。 通过过滤收集分离的沉淀物,用水洗涤并干燥,得到化合物2,为白色固体。 产率:74%,熔点:140-143℃。 1 H NMR(CDCl 3,300MHz)δ:7.55(d,1H,J = 6.00Hz,S-CC-H),8.13(d,1H,J = 6.00Hz,S-C-H)。 MS-EI m / z 205(M + 1)。
74% for 10 h; Reflux 步骤1e:2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(化合物0110)将化合物0109(9.49g,56.49mmol)和三氯氧化磷(150mL)的混合物加热回流10小时。 然后除去溶剂,将残余物在剧烈搅拌下倒入冰/水中,得到标题化合物0110(8.62g,74%),为白色固体:LCMS:205 [M + 1] +; 1 H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.48(d,J = 5.6Hz,1H),8.05(d,J = 5.6Hz,1H)。
74% at 110℃; for 5 h; 将化合物1(1g,5.9mmol)溶解在磷酰氯(15mL)中并在回流下搅拌5小时。 在真空下除去三分之二的溶剂。 将混合物倒入冰水(50mL)中。 通过过滤收集分离的沉淀物,用水洗涤并干燥,得到化合物2,为白色固体。 产率:74%,熔点:140-143℃。 1H-NMR(CDCl3)δ:7.55(d,1H,J = 6.00Hz,S-C = C-H),8.13(d,1H,J = 6.00Hz,S-C-H)。 MS-EI m / z 205(M + 1)。
74% for 10 h; Reflux 将化合物0109(9.49g,56.49mmol)在回流下加热10小时,加入磷酰氯(150mL)的混合物。 然后除去溶剂,将剧烈注入的残余物在冰/水上搅拌,得到标题化合物0110a(8.62g,74%),为白色固体:
73.3% at 200℃; for 3 h; 2,4-二氯噻吩-3,2- <)嘧啶的制备将步骤1中得到的化合物(3.2g,19.4mmol)溶解在磷酰氯(12mL)中,在200℃下搅拌回流3小时。 反应完成后,将反应混合物冷却至室温并剧烈搅拌下滴加到4℃蒸馏水中。 减压过滤得到的固体,用蒸馏水洗涤,减压干燥得到的固体,得到标题化合物(产率:2.9g,73.3%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.74(d,1H),7.78(d,1H)。
70% for 10 h; Reflux 将化合物12(8.68g,56.49m mol)和POCl 3(150mL)的混合物加热回流10小时。 反应完成后,将反应混合物浓缩至初始体积的一半。 然后,在剧烈搅拌下将其倒在儿童冰上,得到化合物13(7.42g,70%),为白色固体。 NMR(400MHz,CDCl 3,ppm):δ8.05(d,/ = 5.6Hz,1H),7.48(d,/ = 5.6Hz,1H); ESI-MS:m / z 205.05 [M + H] +。
67% for 16 h; Reflux 通用方法:将总共0.8mL N,N-二甲基苯胺加入到在20mL POCl 3中的3.0g噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-(1H,3H) - 二酮6a中。 然后将混合物在回流下加热16小时。 在真空中除去过量的POCl 3,并将所得残余物用冰水处理,得到沉淀物。 过滤收集固体,用水洗涤并用漏斗干燥,得到固体7a(1.3g,产率35.5%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.62(d,J = 6.4Hz,1H),7.43(d,J = 6.4Hz,1H)。
41% at 106℃; for 3 h; Inert atmosphere 在氮气流下,向其中加入三烯并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H) - 二酮(8.41g,50.0mmol)氯化物(170ml),并将混合物在106℃下搅拌3小时。 小时。 反应完成后,将乙酸乙酯加入有机层中,用硫酸镁除去水。 除去有机层溶剂后,残余物通过柱色谱纯化。得到2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(4.2g,20.5mmol,收率41%)。
36% at 135℃; for 5 h; (1)1g原料B2与POCl3和PCl5反应,在135℃回流5小时,得到中间体C20.43g,收率36%; 具体反应方程式如下:
28% at 116℃; for 5 h; 将噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H) - 二酮(1.02g,6.07mmol)和膦酰氯(15mL,161mmol)的混合物在116℃加热5小时。 反应完成后,将反应混合物倒入冰中,用乙酸乙酯萃取3次。 将合并的有机层用盐水洗涤,用Na 2 SO 4干燥,过滤并真空浓缩。 通过柱色谱法纯化,用己烷/乙酸乙酯(9:1)洗脱,得到产物,为白色固体(343mg,28%):[002391 1H NMR(DMSO,300MHz)δ7.73(d,J = 5.4Hz, IH),8.69(d,J = 5.7Hz,IH)。
16.9 g for 6 h; Reflux 将化合物2(23.8g,140.7mmol)溶解在POCl 3(200mL)中,将混合物加热回流6小时。 在压力下除去大部分POCl 3后,将剩余的反应溶液缓慢倒入冰/水中,同时剧烈搅拌,得到灰色沉淀。 通过过滤收集并空气干燥,得到灰色固体3(16.9g)。 收率58.3%。

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参考文献:
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[14] Patent: US2008/76758, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 73
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[22] Patent: WO2007/127183, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 135
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2. 合成:16234-14-3

16233-51-5

16234-14-3

产率 合成条件 实验参考步骤
61% With trichlorophosphate In N,N-dimethyl-aniline at 125℃; for 22 h; 将噻吩脲(6.0g)和N,N-二甲基苯胺(2.9mL)在磷酰氯(35mL)中的溶液在125℃(油浴)下在氩气下加热22小时。 将溶液冷却至50℃并在剧烈搅拌下倒入冷水(0℃,8.0mL)中。 过滤沉淀物,用水洗涤,并溶解在EtOAc中。 过滤有机溶液,用水洗涤,有机相用MgSO 4干燥,过滤并浓缩,得到黄色沉淀(4.5g,61%收率)。
参考文献:
[1] Patent: US2004/14755, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 9
3. 合成:16234-14-3

16233-51-5

16234-14-3

产率 合成条件 实验参考步骤
100% at 100℃; 2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶的步骤1A的制备将85mg噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(0.5mmol)悬浮于1.25mL POCl 3中。 将混合物在100℃加热过夜。 在减压下除去POCl 3。 将混合物溶于二氯甲烷中并用冰淬灭。 通过用二氯甲烷(2.x.)萃取收集产物。 将合并的有机层用MgSO 4干燥并浓缩,得到定量收率的标题化合物,将其不经进一步纯化用于下一步骤。
93% for 14 h; Heating / reflux 2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(III):将7.97g(47.0mmol)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(II)置于50mL(54.5mmol)中 )氯氧化磷,然后在搅拌下回流14小时。 然后通过蒸发浓缩混合物,将残余物与冰水合并。 将形成的沉淀抽滤并干燥。 得到9.00g产物III(93%),为粉末。
80% With 1-methyl-pyrrolidin-2-one; trichlorophosphate In tolueneReflux; Inert atmosphere (见方案1)。 在室温下,向[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(2)(8.0g,47.61mmol)的甲苯悬浮液中加入NMP(1.0mL,催化剂)和POCl 3(35mL)。 回流混合物后,品尝16小时。 反应完成后,蒸馏出过量的POCl 3。 将残余物倒入冰冷的水中并过滤,得到灰白色固体状的化合物3,产率80%,熔点136-140℃。 1 H NMR谱,δ,ppm:7.72d(J = 5.5Hz,1H,ArH),8.70t(J = 4.4Hz,1H,ArH)。 ESI-MS:m / z:204.9 [M + H] +。
80% With 1-methyl-pyrrolidin-2-one; trichlorophosphate In toluene for 16 h; Reflux 向噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(2)(8.0g,47.61mmol)的甲苯悬浮液中加入N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1.0mL,催化剂), 然后在室温下加入POCl 3(35mL)并加热回流16小时。 反应完成后,通过蒸馏除去过量的POCl 3,将粗残余物倒入冰冷的水中并过滤形成的沉淀化合物3,为灰白色固体。 产量:7.7g,80%;熔点 136-140℃; 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):8.70(t,J = 4.4Hz,1H,ArH),7.72(d,J = 5.5Hz,1H,ArH),ESI-MS:m / z,204.9(M+ H)+。
79% With N,N-dimethyl-aniline; trichlorophosphate In acetonitrile at 80 - 85℃; for 72 h; 2,4-二氯噻吩并[3,2-i]嘧啶(15)。 向冷却至0℃的14(500mg,2.97mmol)和N,N-二甲基苯胺(0.29mL,2.23mmol)在MeCN(2.5mL)中的溶液中缓慢加入POCl 3(1.4mL,14.9mmol)。 将紫色浆液加热至80-85℃并搅拌48小时。 24小时后加入第二部分的POCl 3(1.0mL)。 将得到的澄清紫色溶液倒入冰水中并搅拌5分钟。 过滤浆液,并将固体在45℃下干燥。 将固体溶解在EtOAc中,用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。水性。 NaHCO 3,并用活性炭搅拌。溶液通过Celite过滤。(R)。浓缩,得到15(482mg,79%),为黄色固体:Mp 138.8-139.3℃(H 2 O); IR(ATR) ,整洁)3066,3088,1545,1508,1307,1204,798厘米“1; 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.70(d,1H,J = 5.4Hz),7.74(d,1H,J = 5.4Hz); 13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ163.6,154.8,154.7,142.4,129.3,124.1; HRMS(EI)m / z计算值C 6 H 2 N 2 SC 2 203.9316,实测值203.9312。
74.4% for 14 h; Heating / reflux 向噻吩并[3,2-d] - 嘧啶-2,4-二醇1b(38.2g,227mmol)的POCl 3(300mL)悬浮液中加入二甲基苯胺(8mL)。 将混合物回流14小时,得到均匀溶液。 在真空下蒸发过量的POCl 3。 将氯仿EPO(500mL)加入到油状残余物中并再次浓缩。 这个过程重复一次。 加入更多氯仿(50mL)并在剧烈搅拌下将悬浮液缓慢倒入冰水(1.5L)中。 升温至室温后,分离各相。 收集水相中的沉淀物并干燥,得到粗固体。 将固体溶解在氯仿(500mL)中,过滤除去不溶性杂质。 浓缩滤液,得到标题化合物1c,为黄色固体(34.7g,74.4%)。 Rf:0.32(9:1己烷/乙酸乙酯); Mp:130-132℃; APCI MS:m / z 206; H-NMR(300MHz,DMSO-cfe):δ8.12(d,J = 5.46Hz,1H),7.55(d,J = 5.46Hz,1H)。
60% at 180℃; for 4 h; 将实施例1的混合物(20g,119mmol)的苯基膦酰二氯(120ml,850mmol)搅拌并加热至180℃保持4小时。 将得到的深色溶液冷却至80℃并通过移液管缓慢转移到搅拌的冰/水(800ml)中。 剧烈搅拌1小时后,滤出黄橙色沉淀,洗涤并在40℃下干燥。VAC。 将固体溶于DCM(约20体积)。 使溶液通过二氧化硅垫并用乙酸乙酯:异己烷(1:1)洗涤。 滤液减少/。VAC。 得到2,4-二氯 - 噻吩并[3,2-d]嘧啶(14.56g,60%收率),为黄色结晶产物。 LC-MS:m / z = 205 [M + H +]; RT = 4.36(LC-MS方法2)1H-NMR:δH(400MHz,d6-DMSO)7.74(1H,d,J 5.52Hz),8.70(1H,d,J 5.52Hz)
51.2% With trichlorophosphate In N,N-dimethyl-aniline for 3 h; 将2,4-二羟基噻吩并[3,2-d]嘧啶(M1)(3.38g,0.020mol)加入到反应烧瓶中。加入氯氧化磷(11.6ml,0.127mol).N,N-二甲基苯胺(7.44ml) 在室温搅拌下,在回流下滴加0.058mol)。加热,倒入100ml冰水中。沉淀棕黑色固体,过滤,干燥,柱层析(石油醚 - 乙酸乙酯= 3:1) 得到淡黄色固体2.10g,收率51.2%。

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参考文献:
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4. 合成:16234-14-3

22288-78-4

N/A

16234-14-3

16233-51-5

参考文献:
[1] Patent: US2010/233164, 2010, A1
5. 合成:16234-14-3

22288-78-4

16234-14-3

参考文献:
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[26] Patent: WO2007/122410, 2007, A1
[27] Patent: WO2007/127183, 2007, A1
[28] Patent: WO2007/132171, 2007, A1

更多

6. 合成:16234-14-3

22288-78-4

57-13-6

16234-14-3

参考文献:
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 8, p. 2408 - 2411
7. 合成:16234-14-3

51322-68-0

16234-14-3

参考文献:
[1] Russian Journal of General Chemistry, 2017, vol. 87, # 6, p. 1275 - 1280
[2] Zh. Obshch. Khim., 2017, vol. 87, # 6, p. 1275 - 1280,6

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医,请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽:
P301 + P310如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染:
P302 + P334如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染:
P303 + P361 + P353如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入:
P304 + P312如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛:
P305 + P351 + P338如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服:
P306 + P360如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P307如果暴露:
P307 + P311如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露:
P308 + P313如接触到或相关暴露:求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适:
P309 + P311如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适,须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激:
P332 + P313如发生皮肤刺激:求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹:
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激:
P337 + P313如眼刺激持续不退:求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症:
P342 + P311如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时:
P370 + P376火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时:使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾:疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下:
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险,须远距离救火。
P376如能保证安全,可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下,消除一切火源
P390吸收溢出物,防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时,贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物;整体爆炸危险
H202爆炸物;严重迸射危险
H203爆炸物;起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热;可能燃烧
H252数量大时自热;可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体,可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧;氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂
H272可能加剧燃烧;氧化剂
H280内装高压气体;遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境

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