(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)二异丙基二碳酸酯 富马酸盐 (请以英文为准,中文仅做参考)
(R)-(((((1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphoryl)bis(oxy))bis(methylene) diisopropyl dicarbonate fumarate , Tenofovir Disoproxil fumarate
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| 标准纯度 | 包装 | 价格 | 上海 | 深圳 | 天津 | 武汉 | 成都 | VIP价格 | 数量 |
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| 产品名称 : | (R)-(((((1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphoryl)bis(oxy))bis(methylene) diisopropyl dicarbonate fumarate , Tenofovir Disoproxil fumarate |
| 中文名称 : | (R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氧基)双(亚甲基)二异丙基二碳酸酯 富马酸盐(请以英文为准,中文仅做参考) |
| CAS号 : | 202138-50-9 |
| 分子式 : | C23H34N5O14P |
| 线性分子式 : | C19H30N5O10P·C4H4O4 |
| 分子量 : | 635.51 |
| MDL NO : | MFCD08141829 |
| 沸点 : | - |
| Pubchem ID : | 6398764 |
| InChIKey : | VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N |
| 【用途一】 |
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| 产率 | 合成条件 | 实验步骤 | ||||||||
| 90% | Stage #1: With triethylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 63℃; for 0.50 h; Stage #2: at 63℃; for 4 h; Stage #3: at 50℃; for 0.50 h; |
在替诺福韦（PMPA）中，将实施例1中制备的4.0g加入釜中，并加入N-甲基吡咯烷酮15和三乙胺5.8。将反应溶液加热至约63℃并在氯甲基异丙基碳酸酯10g中搅拌30分钟，然后在该温度下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温后再冷却至5℃，加入15℃以下的冷水保持25ml。在15℃下搅拌1小时，用二氯甲烷15ml萃取两次。洗涤两次后，将有机层用水10ml分配，有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到剩余物。滤液替诺福韦地索普西（TD）作为油。替诺福韦酯（TD）的油相异丙醇35ml和1.6g富马酸加入，温度升至约50°C，Dong完全溶解30分钟。然后慢慢地冷却至约25℃，冷却反应溶液，再次溶解于3℃，搅拌4小时并保持在该温度。过滤晶体并用异丙醇洗涤，然后在约40℃下真空干燥，得到替诺福韦地索普西富马酸盐化合物（TDF）获得了4.7g（产率：53％）。获得的替诺福韦地索普西富马酸盐（TDF）在4.7g中在40ml和异丙醇中加热至约50°C打开完全溶解的duri然后缓慢冷却至约25℃，将反应溶液冷却，在3℃下再次溶解，保持在所述温度下并搅拌4小时。过滤晶体，用100℃的异丙醇洗涤，在约40℃下真空干燥。获得°C替诺福韦地索普西富马酸盐（TDF），4.3g（产率：90％）晶型。 | ||||||||
| 63.6% | Stage #1: With tetrabutylammomium bromide; triethylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one; toluene at 45 - 55℃; for 5 h; Stage #2: at 50 - 55℃; for 2 h; |
将上述实施例中得到的25g的对羟基苯甲酸酐溶解在100ml的N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中，加入甲苯（50ml），在60℃下减压蒸馏除去水分。进一步加入50ml甲苯，再次蒸馏。将反应溶液冷却至35℃，向其中加入35.2g（4当量）三乙胺，得到晶体。然而，在搅拌下暂停均质化，加入28g（1.0当量）四丁基溴化铵，其中，ID = 0.05。 45℃＆lt;向其中加入66.4g（5.0当量）的氯甲基异丙基碳酸酯，并在45-55℃下继续搅拌.5小时后，通过TLC和HPLC监测反应进程。当反应完成并且粘性液体变为透明红色时，将其冷却至室温，向其中加入150ml环己烷。用真空注射器管除去上清液，再用100ml环己烷洗涤除去300ml。将乙酸乙酯和100ml冷水加入到反应层中，搅拌混合物以除去水层。水层用50ml乙酸乙酯洗涤两次，加到未稀释的溶液中。有机层用50ml冷水和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁脱水，然后真空。 - 干燥得到53g结晶污泥，替诺福韦地索普西。将产物在较低温度下进一步冷却以进行结晶，并通过HPLC分析内容物（纯度85％，实际量45g与面积比较，产率96％）。（0.087）将125摩尔异丙醇溶于120毫升异丙醇中，加入12.5克（0.107摩尔，1.2摩尔当量）富马酸，在50-55℃下搅拌2小时。冷却反应溶液充分搅拌所得晶体，然后过滤。将晶体悬浮在250ml乙酸乙酯中并搅拌1小时。将反应溶液温热至10℃或更低，过滤并洗涤。将这样得到的结晶在40℃下真空干燥，得到35g富马酸三（对羟基苯甲酸异丙酯）（HPLC面积纯度98.5％，收率63.6％）。 | ||||||||
| 55 g | Stage #1: With triethylamine In cyclohexane at 80 - 85℃; for 2 h; Stage #2: With triethylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 50 - 55℃; for 4 h; Stage #3: at 50 - 55℃; for 0.83 h; |
实施例9替诺福韦地索普西富马酸盐的制备向配备有机械搅拌器，温度计插座，加料漏斗和dean-stark装置的干净的3颈1L圆底烧瓶中加入环己烷（400ml）和替诺福韦（50gms，50g，得自实施例1）和三乙胺（34克），温度为20℃至35℃。加热至80℃至85℃并搅拌2小时，同时除去释放的水。通过在低于65℃的真空下蒸馏从反应混合物中完全除去溶剂，并在25℃至30℃下向所得残余物中加入N-甲基吡咯烷酮（150ml）和三乙胺（34gms）。加热至50℃至55℃并在相同温度下加入氯甲基异丙基碳酸酯（125克）并搅拌4小时。在反应完成后，将反应物料冷却至20℃至25℃并用环己烷（200ml）洗涤。将二氯甲烷（500ml）加入到有机层中并在10℃至15℃下搅拌1小时。过滤形成的盐并用水（500ml）洗涤滤液，分层并加入水（500） ml）到有机层。用10％氨溶液将pH调节至6.5至7.5，并将有机层与水层分离。在低于35℃的真空下从有机层中除去溶剂，得到油状产物，然后用异丙醇（150ml）稀释油状产物。在另一个配有机械搅拌器，温度计插座和加料漏斗的另一个3L 1L圆底烧瓶中加入异丙醇（350ml）和富马酸（19gms）。加热至50℃至55℃并搅拌20分钟，并在50℃至55℃下加入上述获得的油状产物溶液。在该温度下搅拌30分钟并冷却至0℃至5℃。 °C。过滤产物并用冷却的异丙醇（75ml）洗涤。将湿产物在35℃至40℃下减压干燥，得到标题化合物，为粗品（80克）。在配备有机械搅拌器，温度计插座和加料漏斗的另一个干净的3颈1L圆底烧瓶中，在10℃至15℃的温度下加入乙酸乙酯（450ml）和粗产物（80gms）。将浆液搅拌1小时，过滤产物，用冷却的乙酸乙酯（50ml）洗涤。将湿产物在35℃至40℃下减压干燥6小时，得到标题化合物。产量：55克。 HPLC纯度：98.9％ | ||||||||
| 35 g | Stage #1: at 60℃; Stage #2: at 45 - 55℃; for 5 h; Stage #3: at 50 - 55℃; for 2 h; |
将25g实施例中得到的无水替诺福韦加入到100ml的N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）和50ml甲苯中，并将所得溶液在60℃下减压蒸馏并除去水。 。进一步加入50ml甲苯并进行蒸馏。将反应物溶液冷却至35℃，并加入35.2g（4当量）三乙胺以形成晶体。继续搅拌以形成均匀的悬浮液。加入28g（1.0当量）四丁基溴化铵，并将所得溶液加热至45℃。向该溶液中加入66.4g（5.0当量）氯甲基异丙基碳酸酯，将其在45-55℃下连续搅拌。在5小时的反应中，使用TLC和HPLC估计反应进程，并终止反应。当粘性溶液变得澄清并带红色时，将其冷却至室温，与150ml环己烷混合，并剧烈搅拌。使用低压移液管除去上清液，并用100ml环己烷洗涤。向反应物层中加入300ml乙酸乙酯和100ml冷水，然后搅拌并除去水层。将由此获得的水层用50ml乙酸乙酯洗涤两次，并与粗溶液合并。用50ml冷水和50ml饱和盐水溶液洗涤有机层，用硫酸镁脱水，然后减压分离，得到53g结晶污泥形式的替诺福韦地索普西。将污泥进一步冷却至较低温度以形成晶体，然后通过HPLC进行定量分析（纯度85％，实际每面积量45g，产率96％）。[替诺福韦地索普西富马酸盐的合成方法（Teno-DF）53g将（实际45g）（0.087mol）替诺福韦地索普西粗晶体溶解在120ml异丙醇中，加入12.5g（0.107mol，1.2eq。）富马酸。将所得溶液在50-55°搅拌C，2小时，充分冷却至3~5℃，形成晶体，充分搅拌后，滤出晶体，用250ml乙酸乙酯悬浮，搅拌1小时后，冷却反应物溶液。将得到的晶体在40℃下真空干燥，得到35g替诺福韦地索普西富马酸盐（HPLC面积纯度98.5％，收率63.6％），至10℃或更低温度，过滤并洗涤。 | ||||||||
| 72 g | Stage #1: With triethylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 20 - 30℃; for 0.50 h; Inert atmosphere Stage #2: at 60 - 80℃; Inert atmosphere Stage #3: at 40℃; Inert atmosphere |
二酯化反应：在氮气氛下，加入100g替诺福韦（PMPA）和300ml N-甲基吡咯烷酮（NMP），控制温度在25〜30℃，摇动30min，溶解，然后加入106g三乙胺（TEA），20〜30摇匀30分钟直到均匀;将上述混合物温热至60〜65℃，搅拌均匀，在15〜20min内快速滴加266g氯甲基异丙基碳酸酯（CMIC）然后升温至75〜80，振荡反应60〜70min，当TLC实时监测基本反应时反应物料完全（3％以下），单酯含量为15％以下，当产物主峰面积大于80％时，双酯化反应完成;然后反应系统先用水浴冷却5min，用冰水浴10-15分钟后反应体系迅速降至10-15;萃取分离：向步骤（1）的反应体系中加入600ml乙酸乙酯（EA）于10〜15℃加热，搅拌15min并过滤，每次用200ml乙酸乙酯（EA）洗涤滤饼三次，滤液与所得滤液合并，向其中加入400ml 10〜 15蒸馏冷水，完全冲击，萃取和分离，分离的水相用乙酸乙酯萃取两次，将得到的有机相与EA层合并，用1000ml蒸馏水洗涤两次，加入300g氯化钠。将得到的水洗液溶解两次，搅拌溶解，冷却至10~15℃，然后用500ml乙酸乙酯萃取一次，萃取有机相并合并，用900-1000ml饱和盐水（300g）洗涤。这样的氯化铼溶于850ml蒸馏水中）最后，有机相加入400g无水硫酸钠60min后干燥过滤;成盐反应：步骤（2）干燥，过滤约2000ml滤液加入反应容器中，然后加入32g富马酸（FMA）并在氮气氛下将温度升至40℃并搅拌反应直至溶液变澄清。 （4）替诺福韦地索普西富马酸盐粗产物的制备：步骤（3）将反应溶液在40℃下减压浓缩，蒸馏出大部分溶剂直至沉淀出大量晶体，然后浓缩物自然冷却室温下，然后置于-5℃冰箱中冷却2h以上，过滤，得到的滤饼用少量乙酸乙酯洗涤2~3次，抽干，称重约130g，40℃下鼓风干燥2h，称重，得到85g替诺福韦地索普西富马酸盐粗产物，HPLC检测器纯度为98％或更高;重结晶：在氮气氛下，向反应容器中加入步骤（4）85g粗制替诺福韦地索普西富马酸盐和500ml异丙醇（IPA）将氮气氛升温至55℃并搅拌15分钟以澄清溶液。如果不是，应过滤滤液，滤液快速结晶。将所得溶液冷却至室温后，置于冰箱中4小时冷冻2小时，重结晶，过滤，用冷异丙醇滤饼冲洗，沥干，得到白色湿晶体108g，40℃烘干2h或40℃。在减压下干燥4h，得到72g替诺福韦地索普西富马酸盐成品。采用上述方法得到的替诺福韦地索普西富马酸盐经HPLC测定，纯度高于99.5％，单酯低于0.5％，其他杂质总和不超过0.1％，替诺福韦，总摩尔产率约为35 -40percent。 | ||||||||
| 216.1 g | Stage #1: With triethylamine In N,N-dimethyl acetamide for 0.17 h; Stage #2: at 55℃; for 7 h; Stage #3: at 55℃; |
将120g（0.418mol）替诺福韦加热至80℃并在减压下干燥2小时以除去水。加入600g DMAc（二甲基乙酰胺）并均匀搅拌后，加入120g三乙胺（1.186mol）。搅拌10分钟后，加入280g（1.835mol）CMIC（异丙基氯甲基碳酸酯）。将反应物在55℃保温7小时。进行HPLC控制，反应纯度为84.3％，原料为2.2％将反应物冷却至5℃并过滤。滤饼用850g二氯甲烷洗涤。将滤液合并，在搅拌下加入1200g冷却至5℃的纯净水。放置，分配，收集下层有机层，上层水层用400g二氯甲烷萃取一次。合并的有机层溶液用纯水洗涤两次。将二氯甲烷溶液浓缩成浅黄色油状物，然后在30℃下搅拌。 200克30分钟然后将异丙醇和240g正己烷冷却至0℃，2小时，过滤，Decofolvir dipivoxil湿产品231.2g（约185.4g干燥），摩尔产率为85.3％，纯度≥99.8％。将231.2g（0.445mol）替诺福韦地索普西湿产物（约185.4g，0.357mol）和55.4g（0.477mol）富马酸加入到950g异丙醇中并在55℃下溶解。溶解后，将其过滤。将滤液缓慢冷却至35-40℃。结晶2小时后，将温度降至0℃，保持2小时。过滤，预冷却的异丙醇洗滤饼，约120.6g替诺福韦地索普西富马酸盐。控制温度在50℃下减压干燥10小时;替诺福韦地索普西富马酸盐216.1g，摩尔产率95.2％，纯度≥99.8％。 | ||||||||
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更多
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| 产率 | 合成条件 | 实验步骤 | ||||||
| 92.2% | at 50 - 55℃; for 1 h; | 向14.9g（0.0287mol）粉末状替诺福韦酯中加入149ml异丙醇。混合物完全澄清后，加入有机滤膜，向滤液中加入3.31g（0.0285mol）富马酸。 55＆lt; 0> C并在此温度下搅拌1小时。 反应完成后，缓慢冷却至0-5℃并在此温度下继续冷却2小时。 通过过滤得到富马酸二氟沙星湿产物，将湿产物在30℃下真空干燥，产物收率为16.8g，产率为92.2％，纯度为99.91％。 | ||||||
| 90% | at 0 - 75℃; for 0.50 h; | 将参考例2中制备的式2化合物（30g）溶解在甲醇（50ml）中，加入纯化水（150ml），将混合物冷却至0-5。加入富马酸（7g）。 向另一个反应部分中加入甲醇（20ml），加入纯净水（150ml）并将温度升至70-75℃使其溶解。在30分钟内将富马酸溶液滴加到混合溶液中。 将式（2）冷却至0-5℃，使温度不超过25℃。自然冷却至20℃至30℃后，结晶4小时。过滤，用纯净水（20ml）洗涤。 然后在氮气下干燥2小时，得到灰白色的替普福韦二异丙基富马酸盐（33g）。纯度：99.96％ | ||||||
| 90% | at 5 - 50℃; for 3 h; | 向油状残余物中加入70ml异丙醇和3.2g富马酸，并将温度升至约50℃以完全溶解。 将反应溶液缓慢冷却至5℃并搅拌3小时。 过滤所得晶体并用20mL异丙醇洗涤。 将得到的固体在40℃下真空干燥，得到9.4g（产率：53％）粗制的富马酸三异丙基酯（TDF）。 将80ml异丙醇倒入9.4g上述的替诺福韦二异丙基富马酸酯（TDF）中，并将温度升至约50℃以完全溶解。 将反应溶液缓慢冷却至5℃并在5℃下搅拌3小时。 过滤所得晶体，用100mL异丙醇洗涤，并在40℃下真空干燥，得到富马酸替诺福韦二异丙酯（TDF）8.6g（产率90％）。 | ||||||
| 88% | at 0 - 50℃; | 将20g替诺福韦地索普西和4.5g富马酸加入容器中，加入160ml异丙醇的溶剂后，将温度升至约50℃并搅拌30至60分钟以完全溶解。溶解的反应溶液 冷却至约25℃。缓慢冷却后，将混合物冷却至0-5℃并搅拌2-3小时。过滤所得晶体，用60ml异丙醇洗涤，并在约40℃的潮湿气氛下干燥。 °C，得到21.5g（产率：88％）标题化合物。 | ||||||
| 83% | at 10 - 50℃; for 4 h; | 将上述步骤加入盐中浓缩萃余液200ml异丙醇，搅拌并加热至50℃，向反应烧瓶中加入澄清溶液，加入15g富马酸，加完后将反应冷却至1℃。 孵育结晶搅拌4小时，过滤，40℃后用少量异丙醇洗涤滤饼，真空干燥，得到69g替诺福韦地索普西富马酸盐。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 83% | at 10 - 50℃; for 4 h; | 向上一步浓缩残留液中加入200毫升异丙醇，在搅拌下加热至50℃，待瓶中溶解后澄清待反应，加入15g富马酸，反应冷却至10℃保温，搅拌 结晶4小时，过滤，用少量异丙醇洗涤，40℃真空干燥后做69g富马酸为富维酯成品。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 83% | at 10℃; for 4 h; | 向浓缩溶液中加入200ml异丙醇并在搅拌下温热至50℃。 溶解于反应烧瓶中后，加入15g富马酸，加入成品溶液冷却至10°C保温，搅拌结晶4小时，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，在40°C真空干燥，得到69 g替诺福韦dipivoxil富马酸盐。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 83% | at 10℃; for 4 h; | 向浓缩溶液中加入200ml异丙醇，在搅拌下加热至50℃，待反应烧瓶中溶解15g富马酸后，加入反应溶液，冷却至10℃，保持4小时， 将滤饼用少量异丙醇洗涤，并在40℃下真空干燥，得到69g替诺福韦酯富马酸盐。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 83% | at 10℃; for 4 h; | 向残余物中加入200ml异丙醇，并在搅拌下加热至50℃。 溶解在反应烧瓶中后，加入15g富马酸。 冷却后，将反应溶液冷却至10℃并搅拌4小时。 ，用少量异丙醇滤饼，在40℃真空干燥，得到69g富马酸替诺福韦酯。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 83% | at 50℃; for 4 h; | 向浓缩溶液中加入200ml异丙醇并在搅拌下温热至50℃。 溶解于反应烧瓶中后，加入15g富马酸，加入成品溶液冷却至10°C保温，搅拌结晶4小时，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，在40°C真空干燥，得到69 g替诺福韦dipivoxil富马酸盐。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 83% | at 10 - 50℃; for 4 h; Large scale | 升高浓缩残留物，加入200ml异丙醇搅拌并加热至50℃，反应烧瓶直至澄清溶液中加入15g富马酸，完成加入反应，冷却至10℃，保温混合结晶4小时，过滤，得到滤饼。 真空干燥40次后，用少量异丙醇洗涤，得到69g替诺福韦地索普西富马酸盐，总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 69% | at 60℃; for 2.50 h; | 将得到的中间体（V）（5.44g）和富马酸（1.43g）溶解在异丙醇（34ml）中并加热至60℃，保持2.5小时。 冷却至0℃2小时后，过滤，用异丙醇洗涤，真空干燥，得到4.69g 69％收率的替诺福韦富马酸二酯（VI）。 | ||||||
| 55 g | at 50 - 55℃; for 0.83 h; | 向装有机械搅拌器，温度计插座，加料漏斗和dean-stark装置的干净的3颈1L圆底烧瓶中加入环己烷（400ml）和替诺福韦（50gms，得自实施例1）和三乙胺（34gms）。 ）在20°C至35°C的温度下。加热至80℃至85℃并搅拌2小时，同时除去释放的水。通过在低于65℃的真空下蒸馏从反应混合物中完全除去溶剂，并在25℃至30℃下向所得残余物中加入N-甲基吡咯烷酮（150ml）和三乙胺（34gms）。加热至50℃至55℃并在相同温度下加入氯甲基异丙基碳酸酯（125克）并搅拌4小时。反应完成后，将反应物料冷却至20℃至25℃并用环己烷（200ml）洗涤。将二氯甲烷（500ml）加入有机层中并在10℃至15℃下搅拌1小时。过滤形成的盐并用水（500ml）洗涤滤液，分层并将水（500ml）加入有机层中。用10％氨溶液将pH调节至6.5至7.5，并将有机层与水层分离。在低于35℃的真空下从有机层中除去溶剂，得到油状产物，然后用异丙醇（150ml）稀释油状产物。在另一个配有机械搅拌器，温度计插座和加料漏斗的另一个3颈1L圆底烧瓶中加入异丙醇（350ml）和富马酸（19gms）。加热至50℃至55℃并搅拌20分钟，并在50℃至55℃下加入上面得到的油状产物溶液。在该温度下搅拌30分钟并冷却至0℃至5℃。过滤产物并用冷却的异丙醇（75ml）洗涤。将湿产物在35℃至40℃下减压干燥，得到标题化合物，为粗产物（80克）。在另一个干净的3颈1L圆底烧瓶中，装有机械搅拌器，温度计插座和加料漏斗，在10℃至15℃的温度下加入乙酸乙酯（450ml）和粗产物（80gms）。将浆液搅拌1小时，过滤产物，用冷却的乙酸乙酯（50ml）洗涤。将湿产物在35℃至40℃下减压干燥6小时，得到标题化合物。产量：55克。 HPLC纯度：98.9％。 | ||||||
| 69 g | at 10 - 50℃; for 4 h; | 向残余物中加入200ml异丙醇，并在搅拌下加热至50℃。 溶解在反应烧瓶中后，加入15g富马酸。 冷却后，将反应溶液冷却至10℃并搅拌4小时。 用少量异丙醇洗涤滤饼，并在40℃下真空干燥，得到69g替芬福韦富马酸酯成品。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 8.073 kg | at 50 - 55℃; for 2 h; Large scale | 将替诺福韦diproxil用47 kg异丙醇转移到反应器中，搅拌至溶液澄清，加入富马酸4.735kg，加热至50〜55反应2小时; 2）停止加热，冷却至30°C，冰浴冷却至 离心过滤器1500r / min后1小时结晶5〜10; 最后，纯化的fenofloxate富马酸盐由以下步骤组成：1）异丙醇重结晶：将得到的替诺福韦酯富马酸盐溶液配制到反应器中，加入51.35L异丙醇， 搅拌加热至50〜55℃，待反应溶液搅拌30分钟后，停止加热，冷却至室温，用冰水浴冷却至5〜10℃，保持温度搅拌结晶1小时，得到离心剔除过滤器 富马酸富马酸酯过腈酯异丙醇重结晶产物8.54kg。 | ||||||
| 3.45 kg | at 50℃; Large scale | 4.将10L TNF-3和异丙醇加入三颈烧瓶中，搅拌5分钟，加入富马酸1.1kg，加热至50℃，溶液呈浑浊状态，搅拌反应2-3分钟。 小时。 停止加热，缓慢冷却，冷却至约20℃时，将有白色固体沉淀，冷却至5℃，缓慢搅拌晶体过夜。 在40-45℃下真空过滤，得到白色固体3.45kg。 | ||||||
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更多
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| 产率 | 合成条件 | 实验步骤 | ||||||
| 83% | Stage #1: With triethylamine In dichloromethane; water at 25℃; Stage #2: at 0 - 50℃; |
将实施例2中制备的Orotate盐（纯度：99.4％，S-异构体：0.19％，二聚体：0.22％）在100℃下真空干燥过夜，以降低S-异构体和二聚体杂质S-异构体的含量：0.09％将10克样品放入容器中，加入50毫升水和50毫升二氯甲烷后，加入2.4毫升三乙胺，并在约25℃搅拌5至10分钟即可完全溶解。将溶液分层后，用50ml水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并过滤，将剩余的滤液减压浓缩，得到替非那韦二异丙基油。在三氟乙烯基异丙醇油中，加入80ml异丙醇和2.2加入甲基丙烯酸，温度升至约50℃。搅拌30至60分钟后完全溶解，将溶解的反应溶液逐渐冷却至约25℃，然后再搅拌2-3小时，冷却至0~5℃。然后过滤所得晶体，用30ml异丙醇洗涤，并在约40℃的热空气下干燥，得到标题化合物（8.3g，产率：83％）。 | ||||||
产品册
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||||
| 90% | Stage #1: With triethylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 63℃; for 0.50 h; Stage #2: at 63℃; for 4 h; Stage #3: at 50℃; for 0.50 h; |
在替诺福韦（PMPA）中，将实施例1中制备的4.0g加入釜中，并加入N-甲基吡咯烷酮15和三乙胺5.8。将反应溶液加热至约63℃并在氯甲基异丙基碳酸酯10g中搅拌30分钟，然后在该温度下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温后再冷却至5℃，加入15℃以下的冷水保持25ml。在15℃下搅拌1小时，用二氯甲烷15ml萃取两次。洗涤两次后，将有机层用水10ml分配，有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到剩余物。滤液替诺福韦地索普西（TD）作为油。替诺福韦酯（TD）的油相异丙醇35ml和1.6g富马酸加入，温度升至约50°C，Dong完全溶解30分钟。然后慢慢地冷却至约25℃，冷却反应溶液，再次溶解于3℃，搅拌4小时并保持在该温度。过滤晶体并用异丙醇洗涤，然后在约40℃下真空干燥，得到替诺福韦地索普西富马酸盐化合物（TDF）获得了4.7g（产率：53％）。获得的替诺福韦地索普西富马酸盐（TDF）在4.7g中在40ml和异丙醇中加热至约50°C打开完全溶解的duri然后缓慢冷却至约25℃，将反应溶液冷却，在3℃下再次溶解，保持在所述温度下并搅拌4小时。过滤晶体，用100℃的异丙醇洗涤，在约40℃下真空干燥。获得°C替诺福韦地索普西富马酸盐（TDF），4.3g（产率：90％）晶型。 | ||||||||
| 63.6% | Stage #1: With tetrabutylammomium bromide; triethylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one; toluene at 45 - 55℃; for 5 h; Stage #2: at 50 - 55℃; for 2 h; |
将上述实施例中得到的25g的对羟基苯甲酸酐溶解在100ml的N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中，加入甲苯（50ml），在60℃下减压蒸馏除去水分。进一步加入50ml甲苯，再次蒸馏。将反应溶液冷却至35℃，向其中加入35.2g（4当量）三乙胺，得到晶体。然而，在搅拌下暂停均质化，加入28g（1.0当量）四丁基溴化铵，其中，ID = 0.05。 45℃＆lt;向其中加入66.4g（5.0当量）的氯甲基异丙基碳酸酯，并在45-55℃下继续搅拌.5小时后，通过TLC和HPLC监测反应进程。当反应完成并且粘性液体变为透明红色时，将其冷却至室温，向其中加入150ml环己烷。用真空注射器管除去上清液，再用100ml环己烷洗涤除去300ml。将乙酸乙酯和100ml冷水加入到反应层中，搅拌混合物以除去水层。水层用50ml乙酸乙酯洗涤两次，加到未稀释的溶液中。有机层用50ml冷水和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁脱水，然后真空。 - 干燥得到53g结晶污泥，替诺福韦地索普西。将产物在较低温度下进一步冷却以进行结晶，并通过HPLC分析内容物（纯度85％，实际量45g与面积比较，产率96％）。（0.087）将125摩尔异丙醇溶于120毫升异丙醇中，加入12.5克（0.107摩尔，1.2摩尔当量）富马酸，在50-55℃下搅拌2小时。冷却反应溶液充分搅拌所得晶体，然后过滤。将晶体悬浮在250ml乙酸乙酯中并搅拌1小时。将反应溶液温热至10℃或更低，过滤并洗涤。将这样得到的结晶在40℃下真空干燥，得到35g富马酸三（对羟基苯甲酸异丙酯）（HPLC面积纯度98.5％，收率63.6％）。 | ||||||||
| 55 g | Stage #1: With triethylamine In cyclohexane at 80 - 85℃; for 2 h; Stage #2: With triethylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 50 - 55℃; for 4 h; Stage #3: at 50 - 55℃; for 0.83 h; |
实施例9替诺福韦地索普西富马酸盐的制备向配备有机械搅拌器，温度计插座，加料漏斗和dean-stark装置的干净的3颈1L圆底烧瓶中加入环己烷（400ml）和替诺福韦（50gms，50g，得自实施例1）和三乙胺（34克），温度为20℃至35℃。加热至80℃至85℃并搅拌2小时，同时除去释放的水。通过在低于65℃的真空下蒸馏从反应混合物中完全除去溶剂，并在25℃至30℃下向所得残余物中加入N-甲基吡咯烷酮（150ml）和三乙胺（34gms）。加热至50℃至55℃并在相同温度下加入氯甲基异丙基碳酸酯（125克）并搅拌4小时。在反应完成后，将反应物料冷却至20℃至25℃并用环己烷（200ml）洗涤。将二氯甲烷（500ml）加入到有机层中并在10℃至15℃下搅拌1小时。过滤形成的盐并用水（500ml）洗涤滤液，分层并加入水（500） ml）到有机层。用10％氨溶液将pH调节至6.5至7.5，并将有机层与水层分离。在低于35℃的真空下从有机层中除去溶剂，得到油状产物，然后用异丙醇（150ml）稀释油状产物。在另一个配有机械搅拌器，温度计插座和加料漏斗的另一个3L 1L圆底烧瓶中加入异丙醇（350ml）和富马酸（19gms）。加热至50℃至55℃并搅拌20分钟，并在50℃至55℃下加入上述获得的油状产物溶液。在该温度下搅拌30分钟并冷却至0℃至5℃。 °C。过滤产物并用冷却的异丙醇（75ml）洗涤。将湿产物在35℃至40℃下减压干燥，得到标题化合物，为粗品（80克）。在配备有机械搅拌器，温度计插座和加料漏斗的另一个干净的3颈1L圆底烧瓶中，在10℃至15℃的温度下加入乙酸乙酯（450ml）和粗产物（80gms）。将浆液搅拌1小时，过滤产物，用冷却的乙酸乙酯（50ml）洗涤。将湿产物在35℃至40℃下减压干燥6小时，得到标题化合物。产量：55克。 HPLC纯度：98.9％ | ||||||||
| 35 g | Stage #1: at 60℃; Stage #2: at 45 - 55℃; for 5 h; Stage #3: at 50 - 55℃; for 2 h; |
将25g实施例中得到的无水替诺福韦加入到100ml的N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）和50ml甲苯中，并将所得溶液在60℃下减压蒸馏并除去水。 。进一步加入50ml甲苯并进行蒸馏。将反应物溶液冷却至35℃，并加入35.2g（4当量）三乙胺以形成晶体。继续搅拌以形成均匀的悬浮液。加入28g（1.0当量）四丁基溴化铵，并将所得溶液加热至45℃。向该溶液中加入66.4g（5.0当量）氯甲基异丙基碳酸酯，将其在45-55℃下连续搅拌。在5小时的反应中，使用TLC和HPLC估计反应进程，并终止反应。当粘性溶液变得澄清并带红色时，将其冷却至室温，与150ml环己烷混合，并剧烈搅拌。使用低压移液管除去上清液，并用100ml环己烷洗涤。向反应物层中加入300ml乙酸乙酯和100ml冷水，然后搅拌并除去水层。将由此获得的水层用50ml乙酸乙酯洗涤两次，并与粗溶液合并。用50ml冷水和50ml饱和盐水溶液洗涤有机层，用硫酸镁脱水，然后减压分离，得到53g结晶污泥形式的替诺福韦地索普西。将污泥进一步冷却至较低温度以形成晶体，然后通过HPLC进行定量分析（纯度85％，实际每面积量45g，产率96％）。[替诺福韦地索普西富马酸盐的合成方法（Teno-DF）53g将（实际45g）（0.087mol）替诺福韦地索普西粗晶体溶解在120ml异丙醇中，加入12.5g（0.107mol，1.2eq。）富马酸。将所得溶液在50-55°搅拌C，2小时，充分冷却至3~5℃，形成晶体，充分搅拌后，滤出晶体，用250ml乙酸乙酯悬浮，搅拌1小时后，冷却反应物溶液。将得到的晶体在40℃下真空干燥，得到35g替诺福韦地索普西富马酸盐（HPLC面积纯度98.5％，收率63.6％），至10℃或更低温度，过滤并洗涤。 | ||||||||
| 72 g | Stage #1: With triethylamine In 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 20 - 30℃; for 0.50 h; Inert atmosphere Stage #2: at 60 - 80℃; Inert atmosphere Stage #3: at 40℃; Inert atmosphere |
二酯化反应：在氮气氛下，加入100g替诺福韦（PMPA）和300ml N-甲基吡咯烷酮（NMP），控制温度在25〜30℃，摇动30min，溶解，然后加入106g三乙胺（TEA），20〜30摇匀30分钟直到均匀;将上述混合物温热至60〜65℃，搅拌均匀，在15〜20min内快速滴加266g氯甲基异丙基碳酸酯（CMIC）然后升温至75〜80，振荡反应60〜70min，当TLC实时监测基本反应时反应物料完全（3％以下），单酯含量为15％以下，当产物主峰面积大于80％时，双酯化反应完成;然后反应系统先用水浴冷却5min，用冰水浴10-15分钟后反应体系迅速降至10-15;萃取分离：向步骤（1）的反应体系中加入600ml乙酸乙酯（EA）于10〜15℃加热，搅拌15min并过滤，每次用200ml乙酸乙酯（EA）洗涤滤饼三次，滤液与所得滤液合并，向其中加入400ml 10〜 15蒸馏冷水，完全冲击，萃取和分离，分离的水相用乙酸乙酯萃取两次，将得到的有机相与EA层合并，用1000ml蒸馏水洗涤两次，加入300g氯化钠。将得到的水洗液溶解两次，搅拌溶解，冷却至10~15℃，然后用500ml乙酸乙酯萃取一次，萃取有机相并合并，用900-1000ml饱和盐水（300g）洗涤。这样的氯化铼溶于850ml蒸馏水中）最后，有机相加入400g无水硫酸钠60min后干燥过滤;成盐反应：步骤（2）干燥，过滤约2000ml滤液加入反应容器中，然后加入32g富马酸（FMA）并在氮气氛下将温度升至40℃并搅拌反应直至溶液变澄清。 （4）替诺福韦地索普西富马酸盐粗产物的制备：步骤（3）将反应溶液在40℃下减压浓缩，蒸馏出大部分溶剂直至沉淀出大量晶体，然后浓缩物自然冷却室温下，然后置于-5℃冰箱中冷却2h以上，过滤，得到的滤饼用少量乙酸乙酯洗涤2~3次，抽干，称重约130g，40℃下鼓风干燥2h，称重，得到85g替诺福韦地索普西富马酸盐粗产物，HPLC检测器纯度为98％或更高;重结晶：在氮气氛下，向反应容器中加入步骤（4）85g粗制替诺福韦地索普西富马酸盐和500ml异丙醇（IPA）将氮气氛升温至55℃并搅拌15分钟以澄清溶液。如果不是，应过滤滤液，滤液快速结晶。将所得溶液冷却至室温后，置于冰箱中4小时冷冻2小时，重结晶，过滤，用冷异丙醇滤饼冲洗，沥干，得到白色湿晶体108g，40℃烘干2h或40℃。在减压下干燥4h，得到72g替诺福韦地索普西富马酸盐成品。采用上述方法得到的替诺福韦地索普西富马酸盐经HPLC测定，纯度高于99.5％，单酯低于0.5％，其他杂质总和不超过0.1％，替诺福韦，总摩尔产率约为35 -40percent。 | ||||||||
| 216.1 g | Stage #1: With triethylamine In N,N-dimethyl acetamide for 0.17 h; Stage #2: at 55℃; for 7 h; Stage #3: at 55℃; |
将120g（0.418mol）替诺福韦加热至80℃并在减压下干燥2小时以除去水。加入600g DMAc（二甲基乙酰胺）并均匀搅拌后，加入120g三乙胺（1.186mol）。搅拌10分钟后，加入280g（1.835mol）CMIC（异丙基氯甲基碳酸酯）。将反应物在55℃保温7小时。进行HPLC控制，反应纯度为84.3％，原料为2.2％将反应物冷却至5℃并过滤。滤饼用850g二氯甲烷洗涤。将滤液合并，在搅拌下加入1200g冷却至5℃的纯净水。放置，分配，收集下层有机层，上层水层用400g二氯甲烷萃取一次。合并的有机层溶液用纯水洗涤两次。将二氯甲烷溶液浓缩成浅黄色油状物，然后在30℃下搅拌。 200克30分钟然后将异丙醇和240g正己烷冷却至0℃，2小时，过滤，Decofolvir dipivoxil湿产品231.2g（约185.4g干燥），摩尔产率为85.3％，纯度≥99.8％。将231.2g（0.445mol）替诺福韦地索普西湿产物（约185.4g，0.357mol）和55.4g（0.477mol）富马酸加入到950g异丙醇中并在55℃下溶解。溶解后，将其过滤。将滤液缓慢冷却至35-40℃。结晶2小时后，将温度降至0℃，保持2小时。过滤，预冷却的异丙醇洗滤饼，约120.6g替诺福韦地索普西富马酸盐。控制温度在50℃下减压干燥10小时;替诺福韦地索普西富马酸盐216.1g，摩尔产率95.2％，纯度≥99.8％。 | ||||||||
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更多
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 92.2% | at 50 - 55℃; for 1 h; | 向14.9g（0.0287mol）粉末状替诺福韦酯中加入149ml异丙醇。混合物完全澄清后，加入有机滤膜，向滤液中加入3.31g（0.0285mol）富马酸。 55＆lt; 0> C并在此温度下搅拌1小时。 反应完成后，缓慢冷却至0-5℃并在此温度下继续冷却2小时。 通过过滤得到富马酸二氟沙星湿产物，将湿产物在30℃下真空干燥，产物收率为16.8g，产率为92.2％，纯度为99.91％。 | ||||||
| 90% | at 0 - 75℃; for 0.50 h; | 将参考例2中制备的式2化合物（30g）溶解在甲醇（50ml）中，加入纯化水（150ml），将混合物冷却至0-5。加入富马酸（7g）。 向另一个反应部分中加入甲醇（20ml），加入纯净水（150ml）并将温度升至70-75℃使其溶解。在30分钟内将富马酸溶液滴加到混合溶液中。 将式（2）冷却至0-5℃，使温度不超过25℃。自然冷却至20℃至30℃后，结晶4小时。过滤，用纯净水（20ml）洗涤。 然后在氮气下干燥2小时，得到灰白色的替普福韦二异丙基富马酸盐（33g）。纯度：99.96％ | ||||||
| 90% | at 5 - 50℃; for 3 h; | 向油状残余物中加入70ml异丙醇和3.2g富马酸，并将温度升至约50℃以完全溶解。 将反应溶液缓慢冷却至5℃并搅拌3小时。 过滤所得晶体并用20mL异丙醇洗涤。 将得到的固体在40℃下真空干燥，得到9.4g（产率：53％）粗制的富马酸三异丙基酯（TDF）。 将80ml异丙醇倒入9.4g上述的替诺福韦二异丙基富马酸酯（TDF）中，并将温度升至约50℃以完全溶解。 将反应溶液缓慢冷却至5℃并在5℃下搅拌3小时。 过滤所得晶体，用100mL异丙醇洗涤，并在40℃下真空干燥，得到富马酸替诺福韦二异丙酯（TDF）8.6g（产率90％）。 | ||||||
| 88% | at 0 - 50℃; | 将20g替诺福韦地索普西和4.5g富马酸加入容器中，加入160ml异丙醇的溶剂后，将温度升至约50℃并搅拌30至60分钟以完全溶解。溶解的反应溶液 冷却至约25℃。缓慢冷却后，将混合物冷却至0-5℃并搅拌2-3小时。过滤所得晶体，用60ml异丙醇洗涤，并在约40℃的潮湿气氛下干燥。 °C，得到21.5g（产率：88％）标题化合物。 | ||||||
| 83% | at 10 - 50℃; for 4 h; | 将上述步骤加入盐中浓缩萃余液200ml异丙醇，搅拌并加热至50℃，向反应烧瓶中加入澄清溶液，加入15g富马酸，加完后将反应冷却至1℃。 孵育结晶搅拌4小时，过滤，40℃后用少量异丙醇洗涤滤饼，真空干燥，得到69g替诺福韦地索普西富马酸盐。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 83% | at 10 - 50℃; for 4 h; | 向上一步浓缩残留液中加入200毫升异丙醇，在搅拌下加热至50℃，待瓶中溶解后澄清待反应，加入15g富马酸，反应冷却至10℃保温，搅拌 结晶4小时，过滤，用少量异丙醇洗涤，40℃真空干燥后做69g富马酸为富维酯成品。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 83% | at 10℃; for 4 h; | 向浓缩溶液中加入200ml异丙醇并在搅拌下温热至50℃。 溶解于反应烧瓶中后，加入15g富马酸，加入成品溶液冷却至10°C保温，搅拌结晶4小时，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，在40°C真空干燥，得到69 g替诺福韦dipivoxil富马酸盐。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 83% | at 10℃; for 4 h; | 向浓缩溶液中加入200ml异丙醇，在搅拌下加热至50℃，待反应烧瓶中溶解15g富马酸后，加入反应溶液，冷却至10℃，保持4小时， 将滤饼用少量异丙醇洗涤，并在40℃下真空干燥，得到69g替诺福韦酯富马酸盐。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 83% | at 10℃; for 4 h; | 向残余物中加入200ml异丙醇，并在搅拌下加热至50℃。 溶解在反应烧瓶中后，加入15g富马酸。 冷却后，将反应溶液冷却至10℃并搅拌4小时。 ，用少量异丙醇滤饼，在40℃真空干燥，得到69g富马酸替诺福韦酯。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 83% | at 50℃; for 4 h; | 向浓缩溶液中加入200ml异丙醇并在搅拌下温热至50℃。 溶解于反应烧瓶中后，加入15g富马酸，加入成品溶液冷却至10°C保温，搅拌结晶4小时，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，在40°C真空干燥，得到69 g替诺福韦dipivoxil富马酸盐。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 83% | at 10 - 50℃; for 4 h; Large scale | 升高浓缩残留物，加入200ml异丙醇搅拌并加热至50℃，反应烧瓶直至澄清溶液中加入15g富马酸，完成加入反应，冷却至10℃，保温混合结晶4小时，过滤，得到滤饼。 真空干燥40次后，用少量异丙醇洗涤，得到69g替诺福韦地索普西富马酸盐，总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 69% | at 60℃; for 2.50 h; | 将得到的中间体（V）（5.44g）和富马酸（1.43g）溶解在异丙醇（34ml）中并加热至60℃，保持2.5小时。 冷却至0℃2小时后，过滤，用异丙醇洗涤，真空干燥，得到4.69g 69％收率的替诺福韦富马酸二酯（VI）。 | ||||||
| 55 g | at 50 - 55℃; for 0.83 h; | 向装有机械搅拌器，温度计插座，加料漏斗和dean-stark装置的干净的3颈1L圆底烧瓶中加入环己烷（400ml）和替诺福韦（50gms，得自实施例1）和三乙胺（34gms）。 ）在20°C至35°C的温度下。加热至80℃至85℃并搅拌2小时，同时除去释放的水。通过在低于65℃的真空下蒸馏从反应混合物中完全除去溶剂，并在25℃至30℃下向所得残余物中加入N-甲基吡咯烷酮（150ml）和三乙胺（34gms）。加热至50℃至55℃并在相同温度下加入氯甲基异丙基碳酸酯（125克）并搅拌4小时。反应完成后，将反应物料冷却至20℃至25℃并用环己烷（200ml）洗涤。将二氯甲烷（500ml）加入有机层中并在10℃至15℃下搅拌1小时。过滤形成的盐并用水（500ml）洗涤滤液，分层并将水（500ml）加入有机层中。用10％氨溶液将pH调节至6.5至7.5，并将有机层与水层分离。在低于35℃的真空下从有机层中除去溶剂，得到油状产物，然后用异丙醇（150ml）稀释油状产物。在另一个配有机械搅拌器，温度计插座和加料漏斗的另一个3颈1L圆底烧瓶中加入异丙醇（350ml）和富马酸（19gms）。加热至50℃至55℃并搅拌20分钟，并在50℃至55℃下加入上面得到的油状产物溶液。在该温度下搅拌30分钟并冷却至0℃至5℃。过滤产物并用冷却的异丙醇（75ml）洗涤。将湿产物在35℃至40℃下减压干燥，得到标题化合物，为粗产物（80克）。在另一个干净的3颈1L圆底烧瓶中，装有机械搅拌器，温度计插座和加料漏斗，在10℃至15℃的温度下加入乙酸乙酯（450ml）和粗产物（80gms）。将浆液搅拌1小时，过滤产物，用冷却的乙酸乙酯（50ml）洗涤。将湿产物在35℃至40℃下减压干燥6小时，得到标题化合物。产量：55克。 HPLC纯度：98.9％。 | ||||||
| 69 g | at 10 - 50℃; for 4 h; | 向残余物中加入200ml异丙醇，并在搅拌下加热至50℃。 溶解在反应烧瓶中后，加入15g富马酸。 冷却后，将反应溶液冷却至10℃并搅拌4小时。 用少量异丙醇洗涤滤饼，并在40℃下真空干燥，得到69g替芬福韦富马酸酯成品。 总收率为83％，纯度为99.4％。 | ||||||
| 8.073 kg | at 50 - 55℃; for 2 h; Large scale | 将替诺福韦diproxil用47 kg异丙醇转移到反应器中，搅拌至溶液澄清，加入富马酸4.735kg，加热至50〜55反应2小时; 2）停止加热，冷却至30°C，冰浴冷却至 离心过滤器1500r / min后1小时结晶5〜10; 最后，纯化的fenofloxate富马酸盐由以下步骤组成：1）异丙醇重结晶：将得到的替诺福韦酯富马酸盐溶液配制到反应器中，加入51.35L异丙醇， 搅拌加热至50〜55℃，待反应溶液搅拌30分钟后，停止加热，冷却至室温，用冰水浴冷却至5〜10℃，保持温度搅拌结晶1小时，得到离心剔除过滤器 富马酸富马酸酯过腈酯异丙醇重结晶产物8.54kg。 | ||||||
| 3.45 kg | at 50℃; Large scale | 4.将10L TNF-3和异丙醇加入三颈烧瓶中，搅拌5分钟，加入富马酸1.1kg，加热至50℃，溶液呈浑浊状态，搅拌反应2-3分钟。 小时。 停止加热，缓慢冷却，冷却至约20℃时，将有白色固体沉淀，冷却至5℃，缓慢搅拌晶体过夜。 在40-45℃下真空过滤，得到白色固体3.45kg。 | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 83% | Stage #1: With triethylamine In dichloromethane; water at 25℃; Stage #2: at 0 - 50℃; |
将实施例2中制备的Orotate盐（纯度：99.4％，S-异构体：0.19％，二聚体：0.22％）在100℃下真空干燥过夜，以降低S-异构体和二聚体杂质S-异构体的含量：0.09％将10克样品放入容器中，加入50毫升水和50毫升二氯甲烷后，加入2.4毫升三乙胺，并在约25℃搅拌5至10分钟即可完全溶解。将溶液分层后，用50ml水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并过滤，将剩余的滤液减压浓缩，得到替非那韦二异丙基油。在三氟乙烯基异丙醇油中，加入80ml异丙醇和2.2加入甲基丙烯酸，温度升至约50℃。搅拌30至60分钟后完全溶解，将溶解的反应溶液逐渐冷却至约25℃，然后再搅拌2-3小时，冷却至0~5℃。然后过滤所得晶体，用30ml异丙醇洗涤，并在约40℃的热空气下干燥，得到标题化合物（8.3g，产率：83％）。 | ||||||
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| 编码 | 说明 |
| P101 | 如需求医，请随身携带产品容器或标签。 |
| P102 | 切勿让儿童接触。 |
| P103 | 使用前请看明标签。 |
| 预防 | |
| 编码 | 说明 |
| P201 | 使用前取得专用说明。 |
| P202 | 在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。 |
| P210 | 远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。 |
| P211 | 切勿喷洒在明火或其他点火源上。 |
| P220 | 远离服装和其他可燃材料。 |
| P221 | 采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。 |
| P222 | 不得与空气接触。 |
| P223 | 由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。 |
| P230 | 保持湿润。 |
| P231 | 用惰性气体处理。 |
| P232 | 防潮。 |
| P233 | 保持容器密闭。 |
| P234 | 只能在原容器中存放。 |
| P235 | 保持低温。 |
| P240 | 搁置/结合容器和接收设备。 |
| P241 | 使用防爆的电气/通风/照明等设备。 |
| P242 | 只使用不产生火花的工具。 |
| P243 | 采取防止静电放电的措施。 |
| P244 | 阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。 |
| P250 | 不得遭受研磨/冲击/摩擦等 |
| P251 | 高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。 |
| P260 | 不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
| P261 | 避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
| P262 | 严防进入眼中、接触皮肤或衣服。 |
| P263 | 怀孕和哺乳期间避免接触。 |
| P264 | 处理后要彻底清洗...... |
| P265 | 处理后请将皮肤彻底洗净。 |
| P270 | 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 |
| P271 | 只能在室外或通风良好处使用。 |
| P272 | 受沾染的工作服不得带出工作场地。 |
| P273 | 避免释放到环境中。 |
| P280 | 戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。 |
| P281 | 根据需要使用个人防护装备。 |
| P282 | 戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。 |
| P283 | 穿防火或阻燃服装。 |
| P284 | 佩戴呼吸防护装置。 |
| P285 | 如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。 |
| P231 + P232 | 在惰性气体下处理。 防潮。 |
| P235 + P410 | 保持凉爽。 避免日晒。 |
| 响应 | |
| 编码 | 说明 |
| P301 | 如误吞咽： |
| P301 + P310 | 如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。 |
| P301 + P312 | 如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。 |
| P301 + P330 + P331 | 如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐 |
| P302 | 如皮肤沾染： |
| P302 + P334 | 如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
| P302 + P350 | 如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
| P302 + P352 | 如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。 |
| P303 | 如皮肤(或头发)沾染： |
| P303 + P361 + P353 | 如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。 |
| P304 | 如误吸入： |
| P304 + P312 | 如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生…… |
| P304 + P340 | 如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。 |
| P304 + P341 | 如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
| P305 | 如进入眼睛： |
| P305 + P351 + P338 | 如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
| P306 | 如沾染衣服： |
| P306 + P360 | 如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。 |
| P307 | 如果暴露： |
| P307 + P311 | 如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。 |
| P308 | 如接触到或相关暴露： |
| P308 + P313 | 如接触到或相关暴露：求医/就诊。 |
| P309 | 如果暴露或感觉不适： |
| P309 + P311 | 如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。 |
| P310 | 立即呼叫中毒急救中心/医生/…… |
| P311 | 呼叫中毒急救中心/医生/…… |
| P312 | 如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/…… |
| P313 | 求医/就诊。 |
| P314 | 如感觉不适，须求医/就诊。 |
| P315 | 立即求医/就诊。 |
| P320 | 紧急的具体治疗(见本标签上的……)。 |
| P321 | 具体治疗(见本标签上的……)。 |
| P322 | 具体措施(见本标签上的……)。 |
| P330 | 漱口。 |
| P331 | 不得引吐。 |
| P332 | 如发生皮肤刺激： |
| P332 + P313 | 如发生皮肤刺激：求医/就诊。 |
| P333 | 如发生皮肤刺激或皮疹： |
| P333 + P313 | 如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。 |
| P334 | 浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
| P335 | 掸掉皮肤上的细小颗粒。 |
| P335 + P334 | 刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。 |
| P336 | 用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。 |
| P337 | 如长时间眼刺激： |
| P337 + P313 | 如眼刺激持续不退：求医/就诊。 |
| P338 | 如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
| P340 | 将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。 |
| P341 | 如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
| P342 | 如有呼吸系统病症： |
| P342 + P311 | 如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/…… |
| P350 | 用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
| P351 | 用水小心冲洗几分钟。 |
| P352 | 用水充分清洗/…… |
| P353 | 用水清洗皮肤/淋浴。 |
| P360 | 立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。 |
| P361 | 立即脱掉所有沾染的衣服。 |
| P362 | 脱掉沾染的衣服。 |
| P363 | 沾染的衣服清洗后方可重新使用。 |
| P370 | 火灾时： |
| P370 + P376 | 火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。 |
| P370 + P378 | 火灾时：使用……灭火。 |
| P370 + P380 | 如果发生火灾：疏散区域。 |
| P370 + P380 + P375 | 火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。 |
| P371 | 在发生大火和大量泄漏的情况下： |
| P371 + P380 + P375 | 如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。 |
| P372 | 爆炸危险 |
| P373 | 火烧到爆炸物时切勿救火。 |
| P374 | 在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。 |
| P375 | 因有爆炸危险，须远距离救火。 |
| P376 | 如能保证安全，可设法堵塞泄漏。 |
| P377 | 漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。 |
| P378 | 使用……灭火。 |
| P380 | 撤离现场。 |
| P381 | 在安全的前提下，消除一切火源 |
| P390 | 吸收溢出物，防止材料损坏。 |
| P391 | 收集溢出物。 |
| 存储 | |
| 编码 | 说明 |
| P401 | 存放须遵照…… |
| P402 | 存放于干燥处。 |
| P402 + P404 | 存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。 |
| P403 | 存放于通风良好处。 |
| P403 + P233 | 存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。 |
| P403 + P235 | 存放在通风良好的地方。 保持凉爽。 |
| P404 | 存放于密闭的容器中。 |
| P405 | 存放处须加锁。 |
| P406 | 存放于耐腐蚀的容器中。 |
| P407 | 堆垛或托盘之间应留有空隙。 |
| P410 | 防日晒。 |
| P410 + P403 | 避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。 |
| P410 + P412 | 防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
| P411 | 贮存温度不超过…… |
| P411 + P235 | 贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。 |
| P412 | 不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
| P413 | 温度不超过……时，贮存散货质量大于…… |
| P420 | 单独存放。 |
| P422 | 将内容存储在…… |
| 处理 | |
| 编码 | 说明 |
| P501 | 根据……来处置内装物/容器 |
| P502 | 有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商 |
| 物理危险 | |
| 编码 | 说明 |
| H200 | 不稳定爆炸物 |
| H201 | 爆炸物；整体爆炸危险 |
| H202 | 爆炸物；严重迸射危险 |
| H203 | 爆炸物；起火、爆炸或迸射危险 |
| H204 | 起火或迸射危险 |
| H205 | 遇火可能整体爆炸 |
| H220 | 极其易燃气体 |
| H221 | 易燃气体 |
| H222 | 极其易燃气雾剂 |
| H223 | 易燃气雾剂 |
| H224 | 极其易燃液体和蒸气 |
| H225 | 高度易燃液体和蒸气 |
| H226 | 易燃液体和蒸气 |
| H227 | 可燃液体 |
| H228 | 易燃固体 |
| H240 | 加热可能爆炸 |
| H241 | 加热可能起火或爆炸 |
| H242 | 加热可能起火 |
| H250 | 暴露在空气中会自燃 |
| H251 | 自热；可能燃烧 |
| H252 | 数量大时自热；可能燃烧 |
| H260 | 遇水会释放出可燃气体，可能会自燃 |
| H261 | 遇水放出易燃气体 |
| H270 | 可能导致或加剧燃烧；氧化剂 |
| H271 | 可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂 |
| H272 | 可能加剧燃烧；氧化剂 |
| H280 | 内装高压气体；遇热可能爆炸 |
| H281 | 内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤 |
| H290 | 可能腐蚀金属 |
| 健康危险 | |
| 编码 | 说明 |
| H300 | 吞咽致命 |
| H301 | 吞咽中毒 |
| H302 | 吞咽有害 |
| H303 | 吞咽可能有害 |
| H304 | 吞咽并进入呼吸道可能致命 |
| H305 | 吞咽并进入呼吸道可能有害 |
| H310 | 和皮肤接触致命 |
| H311 | 和皮肤接触有毒 |
| H312 | 和皮肤接触有害 |
| H313 | 皮肤接触可能有害 |
| H314 | 造成严重皮肤灼伤和眼损伤 |
| H315 | 造成皮肤刺激 |
| H316 | 造成轻微皮肤刺激 |
| H317 | 可能导致皮肤过敏反应 |
| H318 | 造成严重眼损伤 |
| H319 | 造成严重眼刺激 |
| H320 | 造成眼刺激 |
| H330 | 吸入致命 |
| H331 | 吸入有毒 |
| H332 | 吸入有害 |
| H333 | 吸入可能有害 |
| H334 | 吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难 |
| H335 | 可引起呼吸道刺激 |
| H336 | 可引起昏睡或眩晕 |
| H340 | 可能导致遗传性缺陷 |
| H341 | 怀疑会导致遗传性缺陷 |
| H350 | 可能致癌 |
| H351 | 怀疑会致癌 |
| H360 | 可能对生育能力或胎儿造成伤害 |
| H361 | 怀疑对生育能力或胎儿造成伤害 |
| H362 | 可能对母乳喂养 的儿童造成伤害 |
| H370 | 对器官造成损害 |
| H371 | 可能对器官造成损害 |
| H372 | 长期或重复接触会对器官造成伤害 |
| H373 | 长期或重复接触可能对器官造成伤害 |
| 环境危险 | |
| 编码 | 说明 |
| H400 | 对水生生物毒性极大 |
| H401 | 对水生生物有毒 |
| H402 | 对水生生物有害 |
| H410 | 对水生生物毒性极大并具有长期持续影响 |
| H411 | 对水生生物有毒并具有长期持续影响 |
| H412 | 对水生生物有害并具有长期持续影响 |
| H413 | 可能对水生生物造成长期持续有害影响 |
| H420 | 破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境 |
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