(S)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺

CAS号：330784-47-9

CAS号330784-47-9, 是Metabolic Enzyme类化合物, 分子量为483.95, 分子式C23H26ClN7O3, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供330784-47-9批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(S)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

(S)-4-((3-Chloro-4-methoxybenzyl)amino)-2-(2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-N-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide , Avanafil

货号：BD289977 (S)-4-((3-Chloro-4-methoxybenzyl)amino)-2-(2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-N-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	(S)-4-((3-Chloro-4-methoxybenzyl)amino)-2-(2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-N-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide , Avanafil
中文名称 :	(S)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	330784-47-9
分子式 :	C₂₃H₂₆ClN₇O₃
线性分子式 :	-
分子量 :	483.95
MDL NO :	MFCD11977961
沸点 :	-
Pubchem ID :	9869929
InChIKey :	WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N

常用 :

SDS-BD289977

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	34
Num. arom. heavy atoms	18
Fraction Csp3	0.35
Num. rotatable bonds	10
Num. H-bond acceptors	7.0
Num. H-bond donors	3.0
Molar Refractivity	131.01
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	125.39 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	3.66
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	2.58
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	1.56
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	0.89
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	2.44
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	2.22

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-4.2
Solubility	0.0307 mg/ml ; 0.0000634 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-4.86
Solubility	0.00665 mg/ml ; 0.0000138 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-7.43
Solubility	0.0000179 mg/ml ; 0.000000037 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Poorly soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	No
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	Yes
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	Yes
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	Yes
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	Yes
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	Yes
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-7.42 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	0.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	2.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	3.81

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~52 ►

1. 合成：330784-47-9

330785-84-7

75985-45-4

330784-47-9

产率

合成条件

实验步骤

90%

With benzotriazol-1-ol; dicyclohexyl-carbodiimide In dimethyl sulfoxide at 20℃; for 4 h;

通过加入20g式VI化合物，6.9gHOBT，6g2-胺甲基嘧啶和100ml二甲基亚砜，在250ml三口瓶中装入温度计和恒压滴液漏斗; 在室温下向反应体系中滴加11g DCC滴加条件，滴加后，在室温下搅拌混合物4小时; 反应结束后，反应体系放入200g冰水倾倒，大量固体沉淀，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，重结晶，即阿托伐他汀非-22g，白色固体，摩尔收率为90％， HPLC纯度为99.8％。

参考文献：

[1] Patent: CN104557877, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0075; 0076; 0077
[2] Patent: EP1366760, 2003, A1. Location in patent: Page 19

2. 合成：330784-47-9

N/A

23356-96-9

330784-47-9

产率

合成条件

实验步骤

74%

Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.25 h;
Stage #2: at 20℃; for 4 h;

将化合物26（0.78g，1.7mmol）溶于1.7ml无水DMF中，并在0℃下加入无水DIPEA（0.87g，6.74mmol）。在0℃下搅拌15分钟后，得到化合物9（340mg，3.37）。毫摩尔）。在20℃反应4小时后，柱层析纯化化合物1，avanafil（600mg，74％收率）。

0.7 g

With triethylamine In ethyl acetate at 20 - 30℃;

将0.9g步骤（4）中得到的化合物X溶于15ml乙酸乙酯中，将196mg L-脯氨醇和0.54ml三乙胺直接加入有机相中，在20-30℃下搅拌1-16h。 40ml水和45ml乙酸乙酯。分离有机相，有机相用5％碳酸钠溶液（30ml×3）洗涤三次，然后用饱和盐水洗涤三次，用水（30ml×3）洗涤三次，用无水硫酸钠干燥。过滤有机相。减压浓缩，得到0.7g白色固体。

参考文献：

[1] Patent: CN104710411, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0025; 0104; 0105; 0106; 0107; 0108
[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 23, p. 5460 - 5465
[3] Patent: CN104059025, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0097; 0098; 0099

3. 合成：330784-47-9

N/A

23356-96-9

330784-47-9

产率

合成条件

实验步骤

97%

With 1H-imidazole In toluene at 20℃; for 18 h;

将上述制备的39g ivah溶于200ml乙腈中，形成非中间体B4 - [（3-氯-4-苄基）氨基] -2-甲硫基-N-（2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲酰胺。反应液，然后加入13.8gL-干燥肉氨醇和9.5g吡啶，在室温下搅拌反应19小时，蒸发大部分乙腈，再加入乙酸乙酯，再加入水，饱和碳酸氢钠，饱和盐水用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸发至干，将粗产物干燥至46g，用乙酸乙酯/正庚烷重结晶粗产物，得到37g非最终产物。纯度为97％，产率为79.5％

1.1 g

at 20 - 30℃; for 1 h;

将215mg L-脯氨醇和1ml三乙胺直接加入到步骤（4）中得到的化合物VIII的有机相中，并将该混合物在20-30℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入50ml水，分离有机相。将有机相用5％碳酸钠溶液洗涤三次（30ml×3）并用饱和盐水（30ml×3）洗涤三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过结晶得到1.1g白色固体。三步收率为77.5％。

参考文献：

[1] Patent: CN103483323, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0075; 0079
[2] Patent: CN104059025, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0049; 0050; 0051; 0065; 0066; 0067; 0081-0083

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摩尔计算器

浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：330784-47-9

330785-84-7

75985-45-4

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

90%

With benzotriazol-1-ol; dicyclohexyl-carbodiimide In dimethyl sulfoxide at 20℃; for 4 h;

参考文献：

[1] Patent: CN104557877, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0075; 0076; 0077
[2] Patent: EP1366760, 2003, A1. Location in patent: Page 19

2. 合成：330784-47-9

N/A

23356-96-9

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

74%

Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.25 h;
Stage #2: at 20℃; for 4 h;

0.7 g

With triethylamine In ethyl acetate at 20 - 30℃;

参考文献：

3. 合成：330784-47-9

N/A

23356-96-9

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

97%

With 1H-imidazole In toluene at 20℃; for 18 h;

1.1 g

at 20 - 30℃; for 1 h;

参考文献：

[1] Patent: CN103483323, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0075; 0079
[2] Patent: CN104059025, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0049; 0050; 0051; 0065; 0066; 0067; 0081-0083

4. 合成：330784-47-9

N/A

23356-96-9

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

97.2%

With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃; for 20 h;

以上制备的41.5g ivah，形成溶解在200ml四氢呋喃中的非中间体B2-氯-4 - [（3-氯-4-苄基）氨基）-N-（2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲酰胺在反应液中，然后加入10gL-干燥的肉氨醇和10g三乙胺，在室温下搅拌反应20小时，蒸发大部分四氢呋喃，然后加入乙酸乙酯，再加入水，饱和碳酸氢钠，饱和盐水用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸发得到45.0g粗产物，用乙酸乙酯/正庚烷重结晶粗产物，得到最终产物34.8g，不产生。纯度为97.2％，产率为70.3％。

参考文献：

[1] Patent: CN103483323, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0071

5. 合成：330784-47-9

N/A

23356-96-9

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

81.3%

Stage #1: With (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate; 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene In acetonitrile at 20 - 60℃; for 24 h; Inert atmosphere
Stage #2: With sodium hydride In tetrahydrofuran at 65℃; for 5 h;

在保护氮的情况下，加入2.0克6-（3-氯-4-甲氧基 - 苄基氨基）-1,2-二氢 - 嘧啶-2-酮-5-（N-2-甲基 - 嘧啶基）甲酰胺（VII）在三颈烧瓶中加入（5mmol）3.31g苯并三唑-1-基氧基三（二甲基氨基） - 六氟磷酸盐（BOP）（7.5mmol）和25mL乙腈。在搅拌下滴加1.15g 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）（7.5mmol），在室温下反应12小时。然后加热至60℃反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，然后加入50mL乙酸乙酯中溶解，并用10mL 2M氢氧化钠洗涤。分离有机相，干燥并减压浓缩，然后将残余物溶于50mL四氢呋喃中，加入S-羟甲基吡咯烷（II）（0.61g，6mmol）和氢化钠（0.16g，6mmol）。加热至65℃并搅拌反应5小时，然后通过TLC监测结束反应。用饱和盐水淬灭反应后，分离有机相，干燥并减压蒸馏以回收溶剂。所得固体用乙醇重结晶，得到1.96g白色固体avanafil（I），产率81.3％。

参考文献：

[1] Patent: US2016/75693, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0037

6. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

81.1%

Stage #1: for 0.08 h; Microwave irradiation
Stage #2: With tris(2,4-di-t-butyl)phenoxy phosphazene; sodium methylate; nickel diacetate In 1,2-dimethoxyethane at 120℃; for 10 h; Inert atmosphere

1.74克4 - [（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基] -2 [2-（羟甲基）-1-吡咯烷基]嘧啶（VI）（5毫摩尔），0.94克液体溴（6毫摩尔）和25将1mL 2.0M氢氧化钠溶液加入微波反应器中进行200W微波辐射5分钟，冷却至室温，分离出白色固体;过滤并干燥后，加入25mL乙二醇二甲醚溶解，转移至三颈烧瓶中。 13mg乙酸镍四水合物（0.05mmol），32mg三（2,4-二叔丁基）苯氧基磷腈（0.05mmol），0.54g甲醇钠（10mmol）和2.05g N-（2）加入 - 甲基嘧啶）甲酰胺（IV）（15mmol），并加热至120℃并在氮气保护下搅拌反应10小时，然后通过TLC监测终止反应。将反应溶液倒入25mL饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂，残余物用甲醇重结晶，得到1.96g白色固体avanafil（I），产率81.1％。

参考文献：

[1] Patent: US2016/75693, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0035

7. 合成：330784-47-9

330785-84-7

N/A

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

67%

With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at 15 - 25℃;

将48.8kg DMF加入反应容器中，并加入（S）-2-（2-羟基甲基-1-吡咯烷基）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）嘧啶-5-羧酸（中间体-MIV） 6.1千克，2-氨基甲基嘧啶甲磺酸盐3.8千克搅拌;加入HOBT 2.9kg，EDCI 3.4kg，二异丙基乙胺6.7kg，同时控制进料液温度在20±5℃;反应完成20±5℃反应，反应24±12小时，以0.3％乙酸铵溶液 - 甲醇（30:70）为流动相，检测波长265nm;柱温：30℃，流速：1.0ml / min，通过HPLC监测反应。（当中间体-MIV残余物小于0.05％时，认为反应完成。）反应完成（图7），向反应混合物中加入2.75kg乙酸乙酯，搅拌;缓慢加入79.3kg纯净水，将反应体系缓慢升温至25±5℃;加入物料，搅拌，过滤;加入61.0kg纯净水30±10次，过滤，得到清漆非原油。用146.0kg甲醇回流后，将溶液缓慢冷却至10℃以下，搅拌并结晶并过滤;在55±5℃减压干燥，得到4.08kg（S）-2- [2-（羟甲基）-1-吡咯烷基] -4 - [（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基] -5- [ N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]嘧啶（avanafil API）成品，收率67％流动相为0.3％乙酸铵 - 甲醇（30:70），检测波长为265nm。柱温为30℃，流速为1.0ml / min，（图8，保留时间10.088）或甲醇 - 水（70:30）为流动相，检测波长265nm;柱温：30℃，流速：1.0ml / min，HPLC终产物（图9，保留时间10.222），纯度> 99.6％。

参考文献：

[1] Patent: CN106496201, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0047; 0072; 0073; 0074

8. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

61%

With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at 100℃;

将化合物25（2g，4.8mmol）溶于50ml DMF中，加入DIPEA（2.59g，0.02mol），滴加化合物9（1.01g，0.01mol），在100℃下搅拌。通过TLC监测反应。反应完成后，加入二氯甲烷（60ml）并用水（50ml×5）萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，通过旋转蒸发浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到化合物1，avanafil（1.4g，61％收率）。

参考文献：

[1] Patent: CN104710411, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0038; 0111; 0112; 0113; 0114; 0115; 0116

9. 合成：330784-47-9

N/A

75985-45-4

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

87%

Stage #1: With dimethyl sulfoxide; citric acid; sodium hydroxide In water for 15 h;
Stage #2: With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In N,N-dimethyl-formamide for 8 h;

实施例5 [3737] abavinafil的制备实施例1中得到的4 - [（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基] _2- [2-（羟甲基）-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸酯的混合物专利CN00812968.1），将10％氢氧化钠水溶液340ml和二甲基亚砜600ml混合搅拌15h，将反应混合物倒入10％柠檬酸水溶液中，沉淀的固体用四氢呋喃和石油醚的混合物重结晶，得到37克白色固体。将上面得到的固体（37g），2-氨基甲基嘧啶（13g），1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（19.5g）1-羟基苯并三唑一水合物（13.0g）和DMF（70ml）搅拌8小时后，将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用正庚烷4 - [（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基] -2- [2-（羟甲基）-1-吡咯烷基] -N-（2-嘧啶基甲基）重结晶-5-嘧啶甲磺酰胺。得到39.6g浅黄色固体，收率87.0％，纯度99.87％

44%

at 20℃;

将实施例3的产物（2.0g，4.75mmol），2-氨基甲基嘧啶（537mg，4.75mmol）溶解在二氯甲烷（20ml）中并在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷，水萃取，合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩粗产物，硅胶柱层析纯化白色固体1. 0g，即avanafil，收率44％。

参考文献：

[1] Patent: CN104356115, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0036-0038
[2] Patent: CN104650045, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0089; 0090

10. 合成：330784-47-9

330785-84-7

1246834-64-9

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

60%

Stage #1: With triethylamine In N,N-dimethyl-formamide for 0.50 h;
Stage #2: With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 8 h;

向50ml三颈烧瓶中加入2-氨基甲基嘧啶乙酸酯（0.65g，3.846mmol），加入三乙胺（0.36g，3.558mmol）和N，N-二甲基甲酰胺（10ml），搅拌0.5小时。将实施例5（1.00g，2.550mmol），EDCI（0.54g，2.817mmol）和1-羟基苯并三唑（0.38g，2.812mmol）依次加入到反应溶液中，并将反应在室温下搅拌8小时。将反应溶液倒入碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩有机相，得到粗产物。将粗产物重结晶至0.74g avanafil，产率为60％。

参考文献：

[1] Patent: CN104650045, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0081-0083

11. 合成：330784-47-9

N/A

75985-45-4

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

64%

With triethylamine In dichloromethane at 20℃;

将2-氨基甲基嘧啶（318mg，2.92mmol），三乙胺（1.2ml，8.43mmol）和二氯甲烷（8ml）加入到50ml三颈烧瓶中，并将粗产物（1.2g，2.92mmol）加入二氯甲烷中（加入5ml）并在室温下搅拌过夜。加二氯甲烷，水提取2次，有机相用水搅拌2次后，无水硫酸钠干燥，浓缩粗品。将粗产物在柱色谱上进行色谱分离，得到0.9g白色固体，即阿托伐他汀，产率为64％。

参考文献：

[1] Patent: CN104650045, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0085; 0087

12. 合成：330784-47-9

1246834-64-9

23356-96-9

41965-95-1

2972-52-3

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

64%

Stage #1: With triethylamine In dichloromethane for 1 h; Cooling with ice
Stage #2: With triethylamine In dichloromethane for 2 h;
Stage #3: at 20℃;

将2,4-二氯-5-嘧啶碳酰氯（0.6g，2.8mmol）的二氯甲烷（8ml）溶液加入到50ml三颈烧瓶中并在冰浴中冷却。首先将2-氨基甲基嘧啶乙酸酯（0.48g，2.8mmol）和三乙胺（2.8mmol）溶解在二氯甲烷中，然后滴加到反应溶液中。加完后，反应1小时，将3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐（0.59g，2.8mmol）和三乙胺（0.29g，2.8mmol）的混合物滴加到上述反应溶液中，2小时，至反应向溶液中加入L-脯氨酸醇（0.43g，4.3mmol），反应在室温下放置过夜。将反应溶液倒入冰水中，淬灭并用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，用柱色谱法纯化，得到0.9g白色固体，收率64％。

参考文献：

[1] Patent: CN104650045, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0112; 0113

13. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

40 g

Stage #1: With sodium tetrahydroborate In tetrahydrofuran at 0 - 5℃;
Stage #2: With potassium hydroxide In water at 60 - 70℃;

在0-5℃下，向400ml四氢呋喃和50g实施例3中得到的式（II）羧酰氯化合物的混合物中加入12g硼氢化钠。反应完成后，将水加入反应混合物中以分解过量的硼氢化钠。然后浓缩反应混合物，加入30g氢氧化钾在200ml水中的溶液。将混合物加热至60-70℃并保持15-18小时。然后将混合物冷却至25-30℃并加入500ml二氯甲烷。将由此形成的有机层分离并蒸发，得到粗Avanafilof式（1），然后使用甲醇作为溶剂进行纯化，得到40g式（I）的Avanafil，HPLC纯度为99.01％。

参考文献：

[1] Patent: WO2015/177807, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 20; 21

14. 合成：330784-47-9

330785-84-7

N/A

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

68 g

Stage #1: With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In N,N-dimethyl-formamide at 25 - 35℃; for 0.33 h;
Stage #2: With triethylamine In N,N-dimethyl-formamide at 25 - 35℃; for 9 h;
Stage #3: at 25 - 35℃; for 0.75 h;

将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基） - 嘧啶-5-羧酸（85克）溶解在N，N-二甲基甲酰胺（1275毫升）中，然后加入1 - （3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（47.7g）和1-羟基苯并三唑一水合物（32.2g）。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入三乙胺（32.8g）和2-氨基甲基嘧啶乙酸（41.5g）。将反应混合物在室温下搅拌9小时，并将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用硫酸钠干燥有机层。然后浓缩有机层，得到残余固体。向残留的固体中加入甲醇（900ml）并在室温下搅拌45分钟。过滤分离的固体，然后干燥，得到68克avanafil。

参考文献：

[1] Patent: WO2014/174529, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 3; 6

15. 合成：330784-47-9

N/A

330785-84-7

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

145 g

With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 5℃; for 14 h;

羟基苯并三唑（51.6g），然后是（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-2-（2-（羟甲基）吡咯烷-1-基）嘧啶-5-羧酸（150g）和l - 将3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸乙酯（128.1g）加入到预冷却的式-12a的嘧啶-2-基甲胺盐酸盐化合物（72.3g），三乙胺（77.3g）和二甲基甲酰胺（750）的混合物中。 ml）在0-5℃下并在0-5℃下搅拌14小时。在低于30℃的温度下用5％碳酸钾水溶液（3.75升）淬灭反应混合物并在25-30℃下搅拌3小时。过滤固体并用水洗涤。向所得固体中加入水，然后加入二氯甲烷，分离有机层和水层。将碳（7.5g）加入有机层中。过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤，从滤液中完全蒸馏出溶剂，并与甲醇共蒸馏。将所得化合物冷却至30-35℃并向其中加入甲醇（1500ml）。将反应混合物加热至65-70℃并搅拌10分钟。将反应混合物冷却至25-30℃并搅拌1小时。过滤固体，用甲醇洗涤，然后干燥，得到标题化合物。产量：145克;熔化范围：158-163°C; HPLC纯度：99.6％;粒度分布：D（0.1）：5.501μm; D（0.5）：20.469 um; D（0.9）：52.006 um; D（4,3）：25.457μm。所得化合物的PDX图谱示于图1中，所得化合物的DSC热分析图示于图2中。

参考文献：

[1] Patent: WO2015/1567, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 29

16. 合成：330784-47-9

N/A

23356-96-9

41965-95-1

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

32%

Stage #1: for 2 h;
Stage #2: at 20℃; for 4 h;

将3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐（0.59g，2.8mmol）和三乙胺（0.29g，2.8mmol）的溶液滴加到上述备用溶液中，并使反应进行2小时。添加后，将L-脯氨酸醇（0.43g，4.3mmol）加入到反应溶液中。反应在室温下进行4小时。将反应溶液倒入冰水中，淬灭并用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗柱，得到0.8g白色固体，即avanafil，产率32％。

参考文献：

[1] Patent: CN104650045, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0100; 0103; 0104

17. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

7.5 g

Stage #1: With sulfuric acid In ethanolReflux
Stage #2: With sodium tetrahydroborate; lithium bromide In ethanol for 5 h;

向100ml乙醇中加入0.5ml硫酸和10g实施例1中得到的式（11）化合物，并将反应混合物保持在回流温度直至反应完成。然后将反应混合物冷却至25-30℃并使用碳酸钠将反应混合物的pK调节至7-8。过滤反应混合物并收集含有滤液的产物。向滤液中加入I.2g硼氢化钠和2.6g溴化锂，并将混合物搅拌5小时。在酯完全转化为最终产物后，加入100ml水，并将混合物用100ml二氯甲烷（50ml×2）萃取。减压蒸发得到的二甲基二氯化物层，得到质量。在45-50℃下用25ml乙酸乙酯汽提油状物质。向形成的油状残余物中加入50ml乙酸乙酯，将混合物冷却至0-5℃。过滤得到的固体，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到式（I）的粗Avanafil，其使用甲醇作为溶剂进行纯化，得到7.5g的HPLC纯度为99％的式（I）的Avanafil。

参考文献：

[1] Patent: WO2015/177807, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 20

18. 合成：330784-47-9

N/A

23356-96-9

330784-47-9

产率

合成条件

实验参考步骤

8 g

With triethylamine In dichloromethane

向步骤i）中获得的二氯甲烷层中加入2.57g三乙胺，然后缓慢加入125ml L-脯氨醇在二氯甲烷中的溶液（2.46g L-脯氨醇在125ml去甲基甲烷中）。将反应混合物保持过夜。反应完成后，将反应混合物用水洗涤，然后蒸发二氯甲烷，得到油状物质。用甲醇处理如此获得的油状物质，得到8g Avanafil。

参考文献：

[1] Patent: WO2015/177807, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 14; 16; 17

19. 合成：330784-47-9

5909-24-0

330784-47-9

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 23, p. 5460 - 5465
[2] Patent: WO2015/1567, 2015, A1
[3] Patent: WO2015/1567, 2015, A1
[4] Patent: WO2015/177807, 2015, A1
[5] Patent: WO2015/177807, 2015, A1
[6] Patent: WO2015/177807, 2015, A1
[7] Patent: CN104059025, 2017, B
[8] Patent: CN104059025, 2017, B
[9] Patent: CN104710411, 2017, B

20. 合成：330784-47-9

330785-81-4

330784-47-9

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 23, p. 5460 - 5465
[2] Patent: WO2015/1567, 2015, A1
[3] Patent: WO2015/177807, 2015, A1
[4] Patent: WO2015/177807, 2015, A1
[5] Patent: WO2015/177807, 2015, A1
[6] Patent: CN104059025, 2017, B
[7] Patent: CN104059025, 2017, B
[8] Patent: CN106496201, 2017, A
[9] Patent: CN104710411, 2017, B

21. 合成：330784-47-9

330786-34-0

330784-47-9

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 23, p. 5460 - 5465
[2] Patent: WO2015/177807, 2015, A1
[3] Patent: WO2015/177807, 2015, A1
[4] Patent: WO2015/177807, 2015, A1
[5] Patent: CN104059025, 2017, B
[6] Patent: CN104059025, 2017, B
[7] Patent: CN104710411, 2017, B

22. 合成：330784-47-9

115514-77-7

330784-47-9

参考文献：

23. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 23, p. 5460 - 5465
[2] Patent: WO2015/177807, 2015, A1
[3] Patent: WO2015/177807, 2015, A1
[4] Patent: WO2015/177807, 2015, A1

24. 合成：330784-47-9

75985-45-4

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: CN103483323, 2016, B
[2] Patent: CN103483323, 2016, B
[3] Patent: CN103483323, 2016, B
[4] Patent: CN104650045, 2017, B

25. 合成：330784-47-9

51940-64-8

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: CN104650045, 2017, B
[2] Patent: CN104650045, 2017, B
[3] Patent: CN104650045, 2017, B
[4] Patent: CN104710411, 2017, B

26. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: WO2015/1567, 2015, A1
[2] Patent: CN104650045, 2017, B
[3] Patent: CN104650045, 2017, B

27. 合成：330784-47-9

28485-17-8

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: CN104650045, 2017, B
[2] Patent: CN104650045, 2017, B
[3] Patent: CN104650045, 2017, B
[4] Patent: CN104650045, 2017, B

28. 合成：330784-47-9

330785-82-5

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: WO2015/1567, 2015, A1
[2] Patent: CN106496201, 2017, A

29. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: CN104650045, 2017, B
[2] Patent: CN104650045, 2017, B
[3] Patent: CN104650045, 2017, B

30. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: CN104650045, 2017, B
[2] Patent: CN104650045, 2017, B
[3] Patent: CN104650045, 2017, B

31. 合成：330784-47-9

53554-29-3

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: WO2015/1567, 2015, A1
[2] Patent: WO2015/1567, 2015, A1

32. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: WO2015/177807, 2015, A1
[2] Patent: WO2015/177807, 2015, A1

33. 合成：330784-47-9

320407-92-9

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: US2016/75693, 2016, A1
[2] Patent: US2016/75693, 2016, A1

34. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: CN104650045, 2017, B
[2] Patent: CN104650045, 2017, B

35. 合成：330784-47-9

41965-95-1

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: CN104710411, 2017, B
[2] Patent: CN104710411, 2017, B

36. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: WO2015/1567, 2015, A1

37. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

参考文献：

[1] Patent: US2016/75693, 2016, A1

38. 合成：330784-47-9

N/A

330784-47-9

参考文献：