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嘧啶 吡唑 氯代物 其他芳香杂环化合物
4-氯吡唑并[3,4-d]嘧啶
吡唑嘧啶 氯吡唑并嘧啶 吡唑并嘧啶

CAS号：5399-92-8

CAS号5399-92-8, 是氯代物类化合物, 分子量为154.55, 分子式C5H3ClN4, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供5399-92-8批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (请以英文为准,中文仅做参考)

4-Chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine , 4-Chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine

货号：BD95551 4-Chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 标准纯度：, 97%
5399-92-8
5399-92-8
5399-92-8

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产品名称 : 4-Chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine , 4-Chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine
中文名称 : 4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 5399-92-8
分子式 : C5H3ClN4
线性分子式 : -
分子量 : 154.56
MDL NO : MFCD03030404
沸点 : -
Pubchem ID : 221095
InChIKey : YMXQUFUYCADCFL-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD95551

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 10
Num. arom. heavy atoms 9
Fraction Csp3 0.0
Num. rotatable bonds 0
Num. H-bond acceptors 3.0
Num. H-bond donors 1.0
Molar Refractivity 36.69
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

54.46 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

0.88
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

1.13
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

1.01
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.39
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

1.82
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.05

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-2.18
Solubility 1.03 mg/ml ; 0.00667 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-1.87
Solubility 2.1 mg/ml ; 0.0136 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-2.77
Solubility 0.264 mg/ml ; 0.00171 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 Yes
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 Yes
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-6.44 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 1.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

0.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 1.65

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~10  ►

1. 合成：5399-92-8

5305-40-8

5399-92-8
产率 合成条件 实验步骤
83% With triethylamine; hydrazine In 1,4-dioxane at 20℃; for 1 h; 化合物4.1的合成。 将水合肼（11.5mL，23.7mmol）缓慢加入到4,6-二氯 - 嘧啶-5-甲醛（40.0g，22.6mmol）和三乙胺（30mL，22mmol）的1,4-二恶烷溶液中。 （600mL），同时冷却以保持内部温度低于20℃。添加完成后，将反应温热至室温。 1小时后，过滤反应。 真空除去溶剂，得到化合物4.1（29g，83％），为浅黄色固体。 1H NMR（400.13MHz，DMSO-d6）δ14.52（br.s，1H），8.83（s，1H），8.45（s，1H）。 MS m / z 155 [M + 1] +。
71% With triethylamine; hydrazine In methanol at -60 - 20℃; 将水合肼（2.0ml，41mmol）缓慢加入到4,6-二氯嘧啶-5-甲醛（7.2g，41mmol）的MeOH（150ml）-60℃（硝基甲烷 - 干冰浴）溶液中，然后 三乙胺（6.8mL，49mmol）。 将混合物温热至室温并搅拌2小时。 真空除去MeOH，加入水（150mL）。 用EtOAc（3×80mL）萃取混合物。 将合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，并通过玻璃漏斗过滤。 除去溶剂，得到4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（4.45g，71％）。 MS（ESI，阳离子）m / z：155 [M + H] +
68.9% With hydrazine hydrate; triethylamine In methanol at -65 - 20℃; 在-65℃下，向4,6-二氯嘧啶-5-甲醛（1.0g，0.006mol）的甲醇（20mL）溶液中加入三乙胺（0.97mL，1.2当量（eq。））。 通过使用恒压滴液漏斗将肼一水合物（0.274mL，1.0当量）的甲醇（10mL）溶液缓慢滴入上述搅拌的溶液中。 将混合物温热至室温并搅拌2-3小时。 将反应混合物真空浓缩，粗产物用水（20mL）稀释，用EtOAc（60mL×3）萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液（60mL×3）洗涤，用MgSO 4干燥。 浓缩，得到化合物2.产率：68.9％。 1H-NMR（400MHz，氘代二甲基亚砜（DMSO-d6））δ14.51（s，1H），8.84（s，1H），8.45（s，1H）。 ESI-MS m / z：153.00 [M-H] - 。
68.9% With hydrazine hydrate; triethylamine In methanol at -65 - 20℃; 在100mL三颈烧瓶中，加入1.0g 4,6-二氯-5-嘧啶甲醛和20mL甲醇并搅拌溶解。 将温度降至-65℃并逐滴加入0.97mL（1.2当量）三乙胺。 用10mL甲醇稀释0.274mL（1.0当量）一水合肼，并使用滴液漏斗缓慢滴加。 回收完成至室温，反应2~3h，进行TLC监测。 反应完成后，将溶剂蒸发至干。 将固体用乙酸乙酯（30mL×3）溶解，过滤，合并，用饱和NaCl溶液（60mL×3）洗涤。 用无水MgSO 4干燥，通过旋转蒸发除去溶剂并干燥，得到浅黄色固体，收率68.9％。
68.9% With hydrazine hydrate; triethylamine In methanol at -65 - 20℃; 在100mL三颈烧瓶中，加入4,6-二氯-5-嘧啶甲醛（1.0g，5.68mmol）。搅拌溶解乙醇（20mL），冷却至-65℃， 逐滴加入三乙胺（0.97mL，6.81mmol）。 用甲醇（10mL）稀释一水合肼（0.274mL，5.68mmol），并使用滴液漏斗缓慢滴加。 添加完成后，使反应物回到室温2至3小时，并通过TLC监测。 反应结束，蒸发溶剂并干燥。 将固体溶解在乙酸乙酯（30mL×3）中，过滤并合并，并用饱和NaCl溶液（60mL）×3）洗涤。 用无水MgSO 4干燥，蒸发溶剂，干燥，得到浅黄色固体（0.60g，收率68.9％）
68.9% With triethylamine; hydrazine In methanol at -65 - 20℃; for 4 h; 通用方法：在-65℃下，向4,6-二氯嘧啶-5-甲醛2（1.0g，5.6mmol）的甲醇（20mL）溶液中加入三乙胺（0.97mL）。 通过使用恒压滴液漏斗将肼一水合物（0.274mL，1.0当量）在甲醇（10mL）中的溶液缓慢滴加到上述搅拌的溶液中。 将混合物温热至室温并搅拌2-3小时。 将反应混合物真空浓缩，粗产物用水（20mL）稀释，并用EtOAc（60mL×3）萃取。 将合并的有机层用饱和NaCl溶液（60mL×3）洗涤，用MgSO 4干燥并浓缩，得到化合物3（0.602g，收率：68.9％）.1H NMR（400MHz，氘化二甲基亚砜（DMSO-d6）） δ14.51（s，1H），8.84（s，1H），8.45（s，1H）。 ESI-MS m / z：153.00 [M-H] - 。
27% With triethylamine; hydrazine In tetrahydrofuran at 160℃; for 0.33 h; Molecular sieve; microwave irradiation 将4,6-二氯嘧啶-5-甲醛（500mg，2.825mmol）在THF（10mL）中的悬浮液在室温下搅拌并用3A筛和肼（3.461g，3.390mL 1M的THF溶液，3.390mmol）处理。 ）接着是三乙胺（571.7mg，787.5μ，5.650mmol）。 将反应物在室温下搅拌10分钟，然后在微波炉中加热至160℃保持20分钟。 将混合物用EtOAc /水稀释，有机层用饱和NaCl洗涤，干燥（MgSO 4），并真空浓缩。 将其通过柱色谱（ISCO Companion.TM。，40g柱，MeOH / DCM）纯化，得到所需产物（117mg，27％收率）.JH NMR（DMSO，400MHz）δ8.45（1H，s）， 8.84（IH，s），14.54（IH，br s）ppm; MS（ES *）154.96
27% With triethylamine; hydrazine In tetrahydrofuran at 20 - 160℃; for 0.50 h; Molecular sieve; Microwave irradiation 将4,6-二氯嘧啶-5-甲醛（500mg，2.825mmol）在THF（10mL）中的悬浮液在室温下搅拌并用3A筛和肼（3.461g，3.390mL 1M的THF溶液，3.390）处理。 接着用三乙胺（571.7mg，787.5μL，5.650mmol）。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在微波炉中加热至160℃，保持20分钟。用EtOAc /水稀释混合物。 用饱和NaCl洗涤有机层，干燥（MgSO 4），真空浓缩。用柱色谱（ISCO Companion.TM。，40g柱，MeOH / DCM）纯化，得到所需产物（117mg） ，27％收率）.1 H NMR（DMSO，400MHz）δ8.45（1H，s），8.84（1H，s），14.54（1H，br s）ppm; MS（ES +）154.96

更多
参考文献：
[1] Patent: US2009/5359, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 18
[2] Patent: WO2008/153947, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 42; 63-64
[3] Molecules, 2017, vol. 22, # 4,
[4] Patent: CN106496232, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0049; 0050; 0051; 0052
[5] Patent: CN107383014, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0075; 0076; 0077; 0078
[6] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 155, p. 210 - 228
[7] Patent: WO2011/139273, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 48; 49
[8] Patent: US2012/172379, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 23
[9] Patent: US2007/10523, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[10] Patent: WO2011/29043, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 126

更多

2. 合成：5399-92-8

315-30-0

5399-92-8
产率 合成条件 实验步骤
70.45%
Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; trichlorophosphate In toluene at 80℃; for 2 h;
Stage #2: With dipotassium hydrogenphosphate In water; toluene at 4 - 20℃; 		制备95; 4-氯-1H-吡唑并[3,4-t / 1嘧啶; 向别嘌呤醇（20g，146.94毫摩尔）的甲苯（205.71mL）溶液中加入磷酰氯（68.27mL，734.68mmol）和二异丙基乙胺（56.38mL，323.26毫摩尔），并将混合物在80℃加热2小时。 将溶剂真空除去至一半，并将混合物倒入2M磷酸氢二钾（734.68mL，1.47摩尔）的4℃水溶液中。 在室温下搅拌混合物过夜。 通过硅藻土垫滤出沉淀物，随后用EtOAc洗涤。 分离滤液，用更多的EtOAc洗涤水层，加入有机层，用MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-氯-1H-吡唑并[3,4-
70% With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; trichlorophosphate In toluene at 85℃; for 2 h; 例I.A.I. 中间体1：4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶向别嘌呤醇（2.0g，15mmol）在甲苯（20mL）中的悬浮液中加入POCl 3（7mL，74mmol）和 DIPEA（6mL，32mmol）。 将混合物加热至85℃并搅拌2小时。 使混合物冷却，浓缩至一半体积并倒入2M K 2 HPO 4（200mL）中。 将混合物在室温下搅拌过夜并过滤。 过滤物质用EtOAc洗涤，滤液用EtOAc萃取。 将合并的有机相用盐水洗涤，经Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到标题化合物，为浅橙色粉末（1.6g，70％）。 MS（ESI）计算值C 5 H 3 ClN 4：154.0; 实测值：155 [M + H]。 1 H NMR（400MHz，DMSO）δ14.47（brs，1H），8.82（s，1H），8.43（s，1H）。
67% at 125℃; for 1 h; 向1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-c /]嘧啶-4-酮（2.0g，14.8mmol）的POCl 3（40mL）溶液中加入N，/ V- 二甲基苯胺（5mL）。 将混合物在125℃加热1小时。 通过真空蒸馏除去大部分POCl 3。 在搅拌下将残余物倒入冰水中，然后用乙醚（20mL×3）萃取。 将有机部分干燥，浓缩，得到标题化合物（1.5g，67％），为白色固体。
56% at 20℃; Reflux 中间体30：4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶;将磷酰氯（300mL，3.2mol）加入别嘌呤醇（Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI，USA 20g，0.15mol）中，然后在0℃加入N，N-二甲基苯胺（30mL，0.24mol）。室内温度。将得到的混合物加热回流90分钟，然后冷却。在真空下除去溶剂。将残余物与甲苯共蒸发两次，并将得到的深色浆液倒入冰水混合物（500mL）中。将混合物搅拌15分钟，然后转移至分液漏斗中，用乙醚（4.x.500mL）和乙酸乙酯（2.x.500mL）萃取。将合并的有机层用冰水洗涤两次，干燥（硫酸钠），并浓缩至约1.5L。将炭加入浅紫色溶液中，并将混合物通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土，将合并的滤液蒸发至干，得到4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（13g，56％），为浅绿色固体。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.44（s，1H），8.81（s，1H），14.50（br s，1H）。
56.4% With N,N-dimethyl-aniline; trichlorophosphate In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 120℃; for 5 h; 实施例1 4-氯-1H-吡唑并嘧啶的制备（2）将10mL磷酰氯（POCl 3）加入到5g别嘌呤醇（化合物1）中，在0℃下缓慢滴加DMF（5mL N，N-二甲基甲酰胺）， 然后缓慢滴加DMA（1mL N，N-二甲基苯胺），并将所得混合物在常温下搅拌几分钟后，将反应体系的温度升至120℃反应5小时。 彻底冷却反应产物后，加入大量冰水淬灭过量的三氯氧化磷，然后用乙酸乙酯萃取反应产物两次，旋转干燥乙酸乙酯层，得到3.2g固体，产率为56.4percent。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ14.12（s，1H），9.32（s，1H），7.55（s，1H）ppm。

更多
参考文献：
[1] Patent: WO2008/140947, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37
[2] Patent: WO2015/187845, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0185
[3] Patent: WO2007/76423, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 181
[4] ChemMedChem, 2014, vol. 9, # 11, p. 2516 - 2527
[5] Patent: US2009/286812, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 28
[6] Patent: EP2889298, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0101
[7] Journal of the American Chemical Society, 1956, vol. 78, p. 784,787
[8] Journal of the American Chemical Society, 1957, vol. 79, p. 6407,6413
[9] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 4, p. 1641 - 1655

更多

3. 合成：5399-92-8

315-30-0

5399-92-8
产率 合成条件 实验步骤
70% With trichlorophosphate In N,N-dimethyl-aniline at 80℃; for 2 h; 将别嘌呤醇（2.00g，14.69mmol）和N，N-二甲基苯胺（2.00g，16.52mmol）的混合物在POCl 3（25mL）中于80℃搅拌2小时。 将反应混合物用水（35mL）稀释，用乙酸乙酯萃取。 将有机层用水洗涤，将有机相浓缩至干，残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用4：1.5石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2 [22]：白色片状固体，70％收率。
61% for 1.50 h; Heating / reflux 化合物79;4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶; 向在POCl 3（375mL）中搅拌的市售4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶（78）（Acros，14.5g，106.5mmol）的混合物中加入N，N-二甲基苯胺（21mL）。 将混合物回流1.5小时。 冷却后，通过旋转蒸发除去过量的POCl 3并在高真空下泵送，然后在搅拌下倒入500mL冰中。 将混合物搅拌10分钟，然后用乙醚（6.x.250mL）萃取。 将合并的有机层用冰水（3.x.100mL）洗涤，用MgSO 4干燥并过滤。 汽提乙醚，将所得浅黄色固体（10g，61％）在高真空下泵送过夜。 化合物79：mp> 300℃，dec。 125°C。 MS（ES +计算值：154.56;实测值：156.21 M + H）。 HPLC（98％纯度，保留时间6.033分钟 - 方法D）1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ14.55（bs，1H），8.84（s，1H），8.46（s，1H）。
39% at 120℃; for 1.50 h; 将4-羟基吡唑并嘧啶（2.5g，18mmol）溶于POCl 3（34mL，0.37mol）和N，N-二甲基苯胺（4.7mL，37mmol）中。将该混合物加热至回流（120℃）。 1.5小时提供暗红色溶液。将混合物浓缩成粘性油状物并在冰浴中冷却至0℃。将油倒入冰水混合物中并搅拌5分钟。用乙醚（4×100mL）萃取酸性熔体，合并有机物。将有机物用冷水洗涤，然后用冷的半饱和NaHCO 3溶液洗涤，然后用盐水洗涤，分离，用MgSO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（1。 lg，39％），为浅黄色粉末。 1 H NMR（DMSO-d6,400MHz）8 8.79（1H，s），8.41（1H，s。）1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇（5.00g，36.73mmol）溶解在68.5毫升三氯氧化磷和9.31毫升N，N-二甲基苯胺（73.47毫摩尔）中。将该混合物加热至回流（120℃）90分钟至完成，得到暗红色溶液。将混合物真空浓缩，并在冰浴中冷却至0℃。将残余物倒入冰水中并搅拌3分钟。用乙醚萃取酸性熔体，合并有机物。将有机物用冷水，冷的半饱和NaHCO 3溶液，盐水洗涤，分离，经MgSO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，为浅黄色。粉末（2.30克，41％）。 1 H NMR（DMSO-d6,400MHz）8 8.84（s，1H），8.46（s，1H），未观察到NH。
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 13, p. 5382 - 5394
[2] Comptes Rendus Chimie, 2017, vol. 20, # 9-10, p. 927 - 933
[3] Molecules, 2016, vol. 21, # 6,
[4] Patent: US2007/281949, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 36
[5] Patent: WO2005/51304, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 115; 162-163
[6] Patent: WO2005/51304, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 115; 162-163
[7] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 10, p. 2519 - 2525
[8] Patent: EP1772454, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 60
[9] Patent: EP1772454, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 60-61
[10] European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 67, p. 152 - 157
[11] Patent: WO2016/170163, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 94
[12] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2017, vol. 114, # 16, p. E3178 - E3187

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合成路线

1. 合成：5399-92-8

5305-40-8

5399-92-8
产率 合成条件 实验参考步骤
83% With triethylamine; hydrazine In 1,4-dioxane at 20℃; for 1 h; 化合物4.1的合成。 将水合肼（11.5mL，23.7mmol）缓慢加入到4,6-二氯 - 嘧啶-5-甲醛（40.0g，22.6mmol）和三乙胺（30mL，22mmol）的1,4-二恶烷溶液中。 （600mL），同时冷却以保持内部温度低于20℃。添加完成后，将反应温热至室温。 1小时后，过滤反应。 真空除去溶剂，得到化合物4.1（29g，83％），为浅黄色固体。 1H NMR（400.13MHz，DMSO-d6）δ14.52（br.s，1H），8.83（s，1H），8.45（s，1H）。 MS m / z 155 [M + 1] +。
71% With triethylamine; hydrazine In methanol at -60 - 20℃; 将水合肼（2.0ml，41mmol）缓慢加入到4,6-二氯嘧啶-5-甲醛（7.2g，41mmol）的MeOH（150ml）-60℃（硝基甲烷 - 干冰浴）溶液中，然后 三乙胺（6.8mL，49mmol）。 将混合物温热至室温并搅拌2小时。 真空除去MeOH，加入水（150mL）。 用EtOAc（3×80mL）萃取混合物。 将合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，并通过玻璃漏斗过滤。 除去溶剂，得到4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（4.45g，71％）。 MS（ESI，阳离子）m / z：155 [M + H] +
68.9% With hydrazine hydrate; triethylamine In methanol at -65 - 20℃; 在-65℃下，向4,6-二氯嘧啶-5-甲醛（1.0g，0.006mol）的甲醇（20mL）溶液中加入三乙胺（0.97mL，1.2当量（eq。））。 通过使用恒压滴液漏斗将肼一水合物（0.274mL，1.0当量）的甲醇（10mL）溶液缓慢滴入上述搅拌的溶液中。 将混合物温热至室温并搅拌2-3小时。 将反应混合物真空浓缩，粗产物用水（20mL）稀释，用EtOAc（60mL×3）萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液（60mL×3）洗涤，用MgSO 4干燥。 浓缩，得到化合物2.产率：68.9％。 1H-NMR（400MHz，氘代二甲基亚砜（DMSO-d6））δ14.51（s，1H），8.84（s，1H），8.45（s，1H）。 ESI-MS m / z：153.00 [M-H] - 。
68.9% With hydrazine hydrate; triethylamine In methanol at -65 - 20℃; 在100mL三颈烧瓶中，加入1.0g 4,6-二氯-5-嘧啶甲醛和20mL甲醇并搅拌溶解。 将温度降至-65℃并逐滴加入0.97mL（1.2当量）三乙胺。 用10mL甲醇稀释0.274mL（1.0当量）一水合肼，并使用滴液漏斗缓慢滴加。 回收完成至室温，反应2~3h，进行TLC监测。 反应完成后，将溶剂蒸发至干。 将固体用乙酸乙酯（30mL×3）溶解，过滤，合并，用饱和NaCl溶液（60mL×3）洗涤。 用无水MgSO 4干燥，通过旋转蒸发除去溶剂并干燥，得到浅黄色固体，收率68.9％。
68.9% With hydrazine hydrate; triethylamine In methanol at -65 - 20℃; 在100mL三颈烧瓶中，加入4,6-二氯-5-嘧啶甲醛（1.0g，5.68mmol）。搅拌溶解乙醇（20mL），冷却至-65℃， 逐滴加入三乙胺（0.97mL，6.81mmol）。 用甲醇（10mL）稀释一水合肼（0.274mL，5.68mmol），并使用滴液漏斗缓慢滴加。 添加完成后，使反应物回到室温2至3小时，并通过TLC监测。 反应结束，蒸发溶剂并干燥。 将固体溶解在乙酸乙酯（30mL×3）中，过滤并合并，并用饱和NaCl溶液（60mL）×3）洗涤。 用无水MgSO 4干燥，蒸发溶剂，干燥，得到浅黄色固体（0.60g，收率68.9％）
68.9% With triethylamine; hydrazine In methanol at -65 - 20℃; for 4 h; 通用方法：在-65℃下，向4,6-二氯嘧啶-5-甲醛2（1.0g，5.6mmol）的甲醇（20mL）溶液中加入三乙胺（0.97mL）。 通过使用恒压滴液漏斗将肼一水合物（0.274mL，1.0当量）在甲醇（10mL）中的溶液缓慢滴加到上述搅拌的溶液中。 将混合物温热至室温并搅拌2-3小时。 将反应混合物真空浓缩，粗产物用水（20mL）稀释，并用EtOAc（60mL×3）萃取。 将合并的有机层用饱和NaCl溶液（60mL×3）洗涤，用MgSO 4干燥并浓缩，得到化合物3（0.602g，收率：68.9％）.1H NMR（400MHz，氘化二甲基亚砜（DMSO-d6）） δ14.51（s，1H），8.84（s，1H），8.45（s，1H）。 ESI-MS m / z：153.00 [M-H] - 。
27% With triethylamine; hydrazine In tetrahydrofuran at 160℃; for 0.33 h; Molecular sieve; microwave irradiation 将4,6-二氯嘧啶-5-甲醛（500mg，2.825mmol）在THF（10mL）中的悬浮液在室温下搅拌并用3A筛和肼（3.461g，3.390mL 1M的THF溶液，3.390mmol）处理。 ）接着是三乙胺（571.7mg，787.5μ，5.650mmol）。 将反应物在室温下搅拌10分钟，然后在微波炉中加热至160℃保持20分钟。 将混合物用EtOAc /水稀释，有机层用饱和NaCl洗涤，干燥（MgSO 4），并真空浓缩。 将其通过柱色谱（ISCO Companion.TM。，40g柱，MeOH / DCM）纯化，得到所需产物（117mg，27％收率）.JH NMR（DMSO，400MHz）δ8.45（1H，s）， 8.84（IH，s），14.54（IH，br s）ppm; MS（ES *）154.96
27% With triethylamine; hydrazine In tetrahydrofuran at 20 - 160℃; for 0.50 h; Molecular sieve; Microwave irradiation 将4,6-二氯嘧啶-5-甲醛（500mg，2.825mmol）在THF（10mL）中的悬浮液在室温下搅拌并用3A筛和肼（3.461g，3.390mL 1M的THF溶液，3.390）处理。 接着用三乙胺（571.7mg，787.5μL，5.650mmol）。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在微波炉中加热至160℃，保持20分钟。用EtOAc /水稀释混合物。 用饱和NaCl洗涤有机层，干燥（MgSO 4），真空浓缩。用柱色谱（ISCO Companion.TM。，40g柱，MeOH / DCM）纯化，得到所需产物（117mg） ，27％收率）.1 H NMR（DMSO，400MHz）δ8.45（1H，s），8.84（1H，s），14.54（1H，br s）ppm; MS（ES +）154.96

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参考文献：
[1] Patent: US2009/5359, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 18
[2] Patent: WO2008/153947, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 42; 63-64
[3] Molecules, 2017, vol. 22, # 4,
[4] Patent: CN106496232, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0049; 0050; 0051; 0052
[5] Patent: CN107383014, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0075; 0076; 0077; 0078
[6] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 155, p. 210 - 228
[7] Patent: WO2011/139273, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 48; 49
[8] Patent: US2012/172379, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 23
[9] Patent: US2007/10523, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[10] Patent: WO2011/29043, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 126

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2. 合成：5399-92-8

315-30-0

5399-92-8
产率 合成条件 实验参考步骤
70.45%
Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; trichlorophosphate In toluene at 80℃; for 2 h;
Stage #2: With dipotassium hydrogenphosphate In water; toluene at 4 - 20℃; 		制备95; 4-氯-1H-吡唑并[3,4-t / 1嘧啶; 向别嘌呤醇（20g，146.94毫摩尔）的甲苯（205.71mL）溶液中加入磷酰氯（68.27mL，734.68mmol）和二异丙基乙胺（56.38mL，323.26毫摩尔），并将混合物在80℃加热2小时。 将溶剂真空除去至一半，并将混合物倒入2M磷酸氢二钾（734.68mL，1.47摩尔）的4℃水溶液中。 在室温下搅拌混合物过夜。 通过硅藻土垫滤出沉淀物，随后用EtOAc洗涤。 分离滤液，用更多的EtOAc洗涤水层，加入有机层，用MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-氯-1H-吡唑并[3,4-
70% With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; trichlorophosphate In toluene at 85℃; for 2 h; 例I.A.I. 中间体1：4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶向别嘌呤醇（2.0g，15mmol）在甲苯（20mL）中的悬浮液中加入POCl 3（7mL，74mmol）和 DIPEA（6mL，32mmol）。 将混合物加热至85℃并搅拌2小时。 使混合物冷却，浓缩至一半体积并倒入2M K 2 HPO 4（200mL）中。 将混合物在室温下搅拌过夜并过滤。 过滤物质用EtOAc洗涤，滤液用EtOAc萃取。 将合并的有机相用盐水洗涤，经Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到标题化合物，为浅橙色粉末（1.6g，70％）。 MS（ESI）计算值C 5 H 3 ClN 4：154.0; 实测值：155 [M + H]。 1 H NMR（400MHz，DMSO）δ14.47（brs，1H），8.82（s，1H），8.43（s，1H）。
67% at 125℃; for 1 h; 向1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-c /]嘧啶-4-酮（2.0g，14.8mmol）的POCl 3（40mL）溶液中加入N，/ V- 二甲基苯胺（5mL）。 将混合物在125℃加热1小时。 通过真空蒸馏除去大部分POCl 3。 在搅拌下将残余物倒入冰水中，然后用乙醚（20mL×3）萃取。 将有机部分干燥，浓缩，得到标题化合物（1.5g，67％），为白色固体。
56% at 20℃; Reflux 中间体30：4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶;将磷酰氯（300mL，3.2mol）加入别嘌呤醇（Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI，USA 20g，0.15mol）中，然后在0℃加入N，N-二甲基苯胺（30mL，0.24mol）。室内温度。将得到的混合物加热回流90分钟，然后冷却。在真空下除去溶剂。将残余物与甲苯共蒸发两次，并将得到的深色浆液倒入冰水混合物（500mL）中。将混合物搅拌15分钟，然后转移至分液漏斗中，用乙醚（4.x.500mL）和乙酸乙酯（2.x.500mL）萃取。将合并的有机层用冰水洗涤两次，干燥（硫酸钠），并浓缩至约1.5L。将炭加入浅紫色溶液中，并将混合物通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土，将合并的滤液蒸发至干，得到4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（13g，56％），为浅绿色固体。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.44（s，1H），8.81（s，1H），14.50（br s，1H）。
56.4% With N,N-dimethyl-aniline; trichlorophosphate In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 120℃; for 5 h; 实施例1 4-氯-1H-吡唑并嘧啶的制备（2）将10mL磷酰氯（POCl 3）加入到5g别嘌呤醇（化合物1）中，在0℃下缓慢滴加DMF（5mL N，N-二甲基甲酰胺）， 然后缓慢滴加DMA（1mL N，N-二甲基苯胺），并将所得混合物在常温下搅拌几分钟后，将反应体系的温度升至120℃反应5小时。 彻底冷却反应产物后，加入大量冰水淬灭过量的三氯氧化磷，然后用乙酸乙酯萃取反应产物两次，旋转干燥乙酸乙酯层，得到3.2g固体，产率为56.4percent。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ14.12（s，1H），9.32（s，1H），7.55（s，1H）ppm。

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参考文献：
[1] Patent: WO2008/140947, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37
[2] Patent: WO2015/187845, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0185
[3] Patent: WO2007/76423, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 181
[4] ChemMedChem, 2014, vol. 9, # 11, p. 2516 - 2527
[5] Patent: US2009/286812, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 28
[6] Patent: EP2889298, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0101
[7] Journal of the American Chemical Society, 1956, vol. 78, p. 784,787
[8] Journal of the American Chemical Society, 1957, vol. 79, p. 6407,6413
[9] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 4, p. 1641 - 1655

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3. 合成：5399-92-8

315-30-0

5399-92-8
产率 合成条件 实验参考步骤
70% With trichlorophosphate In N,N-dimethyl-aniline at 80℃; for 2 h; 将别嘌呤醇（2.00g，14.69mmol）和N，N-二甲基苯胺（2.00g，16.52mmol）的混合物在POCl 3（25mL）中于80℃搅拌2小时。 将反应混合物用水（35mL）稀释，用乙酸乙酯萃取。 将有机层用水洗涤，将有机相浓缩至干，残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用4：1.5石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2 [22]：白色片状固体，70％收率。
61% for 1.50 h; Heating / reflux 化合物79;4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶; 向在POCl 3（375mL）中搅拌的市售4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶（78）（Acros，14.5g，106.5mmol）的混合物中加入N，N-二甲基苯胺（21mL）。 将混合物回流1.5小时。 冷却后，通过旋转蒸发除去过量的POCl 3并在高真空下泵送，然后在搅拌下倒入500mL冰中。 将混合物搅拌10分钟，然后用乙醚（6.x.250mL）萃取。 将合并的有机层用冰水（3.x.100mL）洗涤，用MgSO 4干燥并过滤。 汽提乙醚，将所得浅黄色固体（10g，61％）在高真空下泵送过夜。 化合物79：mp> 300℃，dec。 125°C。 MS（ES +计算值：154.56;实测值：156.21 M + H）。 HPLC（98％纯度，保留时间6.033分钟 - 方法D）1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ14.55（bs，1H），8.84（s，1H），8.46（s，1H）。
39% at 120℃; for 1.50 h; 将4-羟基吡唑并嘧啶（2.5g，18mmol）溶于POCl 3（34mL，0.37mol）和N，N-二甲基苯胺（4.7mL，37mmol）中。将该混合物加热至回流（120℃）。 1.5小时提供暗红色溶液。将混合物浓缩成粘性油状物并在冰浴中冷却至0℃。将油倒入冰水混合物中并搅拌5分钟。用乙醚（4×100mL）萃取酸性熔体，合并有机物。将有机物用冷水洗涤，然后用冷的半饱和NaHCO 3溶液洗涤，然后用盐水洗涤，分离，用MgSO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（1。 lg，39％），为浅黄色粉末。 1 H NMR（DMSO-d6,400MHz）8 8.79（1H，s），8.41（1H，s。）1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇（5.00g，36.73mmol）溶解在68.5毫升三氯氧化磷和9.31毫升N，N-二甲基苯胺（73.47毫摩尔）中。将该混合物加热至回流（120℃）90分钟至完成，得到暗红色溶液。将混合物真空浓缩，并在冰浴中冷却至0℃。将残余物倒入冰水中并搅拌3分钟。用乙醚萃取酸性熔体，合并有机物。将有机物用冷水，冷的半饱和NaHCO 3溶液，盐水洗涤，分离，经MgSO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，为浅黄色。粉末（2.30克，41％）。 1 H NMR（DMSO-d6,400MHz）8 8.84（s，1H），8.46（s，1H），未观察到NH。
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 13, p. 5382 - 5394
[2] Comptes Rendus Chimie, 2017, vol. 20, # 9-10, p. 927 - 933
[3] Molecules, 2016, vol. 21, # 6,
[4] Patent: US2007/281949, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 36
[5] Patent: WO2005/51304, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 115; 162-163
[6] Patent: WO2005/51304, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 115; 162-163
[7] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 10, p. 2519 - 2525
[8] Patent: EP1772454, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 60
[9] Patent: EP1772454, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 60-61
[10] European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 67, p. 152 - 157
[11] Patent: WO2016/170163, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 94
[12] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2017, vol. 114, # 16, p. E3178 - E3187

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4. 合成：5399-92-8

N/A

5399-92-8
产率 合成条件 实验参考步骤
64% for 2 h; Inert atmosphere; Reflux 将6a（0.5g，3.68mmol）在亚硫酰氯（15mL）和DMF（1.5mL）中的悬浮液在氩气下回流2小时。 浓缩溶液，将内容物倒入碎冰水（150mL）中。 用乙酸乙酯（3×100mL）萃取溶液。 将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥，并浓缩，得到7a（64％），为黄色固体。
64% With thionyl chloride In N,N-dimethyl-formamide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 化合物8a（0.5g，3.68mmol）在氩气DMF（1.5mL）下滴加亚硫酰氯（15ml）溶液。滴加完成后，将温度升至80℃并回流反应物。 将反应溶液冷却至室温，剧烈倒入150mL冰水中，用100mL乙酸乙酯萃取三次。 合并有机相，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋转至干燥黄色粉末9a 367mg，收率64％。
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 23, p. 6194 - 6205
[2] Patent: CN106986874, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0049; 0050
5. 合成：5399-92-8

184789-03-5

5399-92-8
产率 合成条件 实验参考步骤
70% With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; trichlorophosphate In toluene at 85℃; for 2 h; 向别嘌呤醇（2.0g，15mmol）在甲苯（20mL）中的悬浮液中加入POCl 3（7mL，74mmol）和DIPEA（6mL，32mmol）。 将混合物加热至85℃并搅拌2小时。 使混合物冷却，浓缩至一半体积并倒入2M K 2 HPO 4（200mL）中。 将混合物在室温下搅拌过夜并过滤。 过滤物质用EtOAc洗涤，滤液用EtOAc萃取。 将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到标题化合物，为浅橙色粉末（1.6g，70％）。 MS（ESl）C5H3ClN4的计算值：154.0;实测值：154.0。 实测值：155 [M + H]。 1H NMR（400MHz，dG-DMSO）δ14.47（brs，1H），8.82（s，1H），8.43（s，1H）。
参考文献：
[1] Patent: WO2016/126869, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0149
6. 合成：5399-92-8

7803-57-8

5305-40-8

5399-92-8
产率 合成条件 实验参考步骤
74%
Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.17 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 0 - 20℃; for 1 h; Inert atmosphere		 一般程序：向20mL小瓶中加入1（97％，88mg，0.5mmol），Et 3 N（0.070mL，0.5mmol）和THF（1mL）。 在N 2气氛下，将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。 向该溶液中逐滴加入一水合肼（2p; 0.026mL，0.525mmol）的THF（1mL）溶液。 将反应混合物温热至室温。 搅拌1小时。 真空除去溶剂，将残余物在CH 2 Cl 2（6mL）和H 2 O（10mL）之间分配。 分离各层，水层用CH 2 Cl 2（2×6mL）萃取。 将合并的有机层干燥（MgSO 4）并真空浓缩，得到4p; 产量：56毫克（74％）;
参考文献：
[1] Synthesis (Germany), 2013, vol. 45, # 13, p. 1791 - 1806
7. 合成：5399-92-8

N/A

5399-92-8
产率 合成条件 实验参考步骤
35%
Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.17 h;
Stage #2: With hydrazine In tetrahydrofuran at 20℃; for 2 h; 		向35（10.0g，56.5mmol）的THF（80mL）溶液中加入DIPEA（7.3g，56.5mmol，9.9mL）。 在0℃下搅拌10分钟后，加入肼（181g，56.5mmol，2.0mL）的THF（20mL）溶液。 然后将混合物在20℃下搅拌2小时，然后浓缩。 向残余物中加入DCM（100mL）和1-120（100mL）后，分离各层，水层用DCM（100mL> c 3）萃取。 将合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。 通过硅胶柱色谱法（EA / PE 1/15至1/8）使其旋转，得到36，为黄色固体（3.10g，35％收率）。 （MS：[M + Hi 155.1）
参考文献：
[1] Patent: WO2017/161349, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0249
8. 合成：5399-92-8

2644-70-4

5305-40-8

5399-92-8
参考文献：
[1] Organic Letters, 2013, vol. 15, # 8, p. 1882 - 1885
9. 合成：5399-92-8

13877-55-9

5399-92-8
参考文献：
[1] Tetrahedron Letters, 2013, vol. 54, # 38, p. 5204 - 5206

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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