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3-(苄氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯
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芳基 苯环化合物 酚 苯 醚 酯
3-苄氧基苯甲酸甲酯
苄氧基

CAS号：54915-31-0

CAS号54915-31-0, 是醚类化合物, 分子量为258.27, 分子式C15H14O4, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供54915-31-0批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

3-(苄氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

Methyl 3-(benzyloxy)-5-hydroxybenzoate , Methyl 3-(benzyloxy)-5-hydroxybenzoate

货号：BD237803 Methyl 3-(benzyloxy)-5-hydroxybenzoate 标准纯度：, 97%
54915-31-0
54915-31-0
54915-31-0

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产品名称 : Methyl 3-(benzyloxy)-5-hydroxybenzoate , Methyl 3-(benzyloxy)-5-hydroxybenzoate
中文名称 : 3-(苄氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 54915-31-0
分子式 : C15H14O4
线性分子式 : CO2CH3C6H3OHC7H7O
分子量 : 258.27
MDL NO : MFCD06655985
沸点 : -
Pubchem ID : 7472028
InChIKey : DDPIXQLSJXBHGF-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD237803 MOL

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 19
Num. arom. heavy atoms 12
Fraction Csp3 0.13
Num. rotatable bonds 5
Num. H-bond acceptors 4.0
Num. H-bond donors 1.0
Molar Refractivity 70.72
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

55.76 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.6
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

2.88
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

2.61
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

2.47
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

2.82
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

2.68

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-3.39
Solubility 0.104 mg/ml ; 0.000405 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-3.71
Solubility 0.0503 mg/ml ; 0.000195 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-4.57
Solubility 0.00703 mg/ml ; 0.0000272 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Moderately soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 Yes
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 Yes
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 Yes
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-5.83 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

0.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 0.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.23

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~8  ►

1. 合成：54915-31-0

2150-44-9

100-39-0

58605-10-0

54915-31-0
产率 合成条件 实验步骤
32% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 24 h; 中间体32：3- [4-（1,1-二甲基乙基）苯基] -1 - （{3 - {[2-（甲氧基）乙基]氧基} -5 - [（苯甲基）氧基]苯基}甲基） - 1H-吲哚-2-羧酸酯在22℃，向DMF（500mL）中的100g 3,5-二羟基苯甲酸甲酯中加入173g粉末状K 2 CO 3，然后加入74.3mL苄基溴。在环境温度下保持搅拌24小时，然后加入1L EtOAc和500mL水（加入100mL Et 2 O以促进相分离）。将水相用EtOAc萃取，将有机物干燥（MgSO 4），过滤，并浓缩成油状物。将原油加入-200mLEtOH（加热）中并在冰箱中放置72小时。过滤沉淀的固体，得到30.9克双烷基化产物。浓缩滤液，在1kg硅胶上纯化，用己烷洗脱，然后用己烷中的EtOAc梯度洗脱（5-30％）。从柱中分离出43g另外的双产物和49.49g（32％产率）所需的单苄基化产物，为中间体32a（3-羟基-5- [（苯基甲基）氧基]苯甲酸甲酯），为白色固体; 1 H NMR（300MHz，CDCL 3）d 7.3-7.46（m，6H），7.22（t，1 H1 J = 2.3Hz），7.26（t，1 H1 J = 2.3Hz），6.73（t，1 H1 J） = 2.3Hz），6.3（br s，1H），5.07（s，2H），3.92（s，3H）; LC / MS 257.20（MH +，100％）。
参考文献：
[1] Tetrahedron, 2000, vol. 56, # 13, p. 1873 - 1882
[2] Journal of the American Chemical Society, 2005, vol. 127, # 6, p. 1737 - 1743
[3] Patent: WO2008/28118, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 85-86
[4] Journal of Organic Chemistry, 1997, vol. 62, # 21, p. 7503 - 7506
2. 合成：54915-31-0

100-39-0

54915-31-0
产率 合成条件 实验步骤
21%
Stage #1: With potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃;
Stage #2: at 20℃; 		3-羟基-5 - [（苯基甲基）氧基]苯甲酸甲酯向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将悬浮液搅拌于氩气下的环境温度。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭，接着用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分三批进行色谱分离（快速柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱），以除去原料;然后将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进行色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。
21%
Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;
Stage #2: at 20℃; 		将3-羟基-5- {苯基甲基氧基苯甲酸甲酯 - 搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（闪蒸柱，3牛2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）进行色谱分离以消除起始材料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）; 5 1R NMR？ （d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m，5H）， 9.85（tar s，IH）。
参考文献：
[1] Patent: WO2005/54233, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 26
[2] Patent: WO2007/7042, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 45
3. 合成：54915-31-0

2150-44-9

100-39-0

54915-31-0
产率 合成条件 实验步骤
60%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 0℃; Inert atmosphere
Stage #2: at 20℃; for 2 h; 		2. 3-羟基-5-苄氧基苯甲酸甲酯（2）的制备;向NaH（60％在矿物油中的分散体，3.3g，137.3mmol）在无水N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（100mL）中的悬浮液中加入2（10g，59.5mmol）在无水DMF（30）中的溶液。在0℃和N 2下，然后滴加苄基溴（6.4mL，53.8mmol）。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用冷水（50mL）淬灭，用冷的1M HCl（20mL）酸化，并用乙醚（3×50mL）萃取。将合并的有机萃取液用水（2×50mL）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。使用NPSCC使用由氯仿/乙醇组成的逐步梯度纯化产物，得到灰白色固体2（4.5g，60％）2：mp 97-98℃（H→98℃）; C，5H，404 NMR（400MHz，CDCl 3）δ8.01（s，1H），7.43-7.33（m，5H），7.24（dd，J = 2.0,1.2Hz，1H），7.20（dd，J = 2.0,1.2Hz，1H），6.70（t，J = 2.0Hz，1H），5.07（s，2H），3.90（s，3H）。
46% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 70℃; for 16 h; 向3,5，二羟基苯甲酸甲酯（8.41g，50.0mmol）和苄基溴（3.57mL，30.0mmol）的N，N-二甲基甲酰胺（30mL）溶液中加入碳酸钾（4.15g，30.0mmol）， 将混合物在氮气氛下在70℃下搅拌16小时。 减压浓缩反应混合物，并加入水。 用乙酸乙酯萃取混合物。 萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。 将残渣用硅胶柱色谱法（5％-30％乙酸乙酯/己烷）精制，用乙酸乙酯 - 己烷重结晶，得到无色棱晶的标题化合物（3.56g，收率46％）。 MS m / z 259（MH +）。
45% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 2.50 h; Inert atmosphere 然后，在氩气氛下，在300mL烧瓶中，将化合物（A-4）（7.70g，45.8mmol，1当量）和碳酸钾（4.15g，30mmol，1当量）悬浮在无水DMF中。 然后，滴加苄基溴（5.2g，3.6mL，30mmol，1当量），使混合物在室温下搅拌反应2.5小时。然后通过用水和水层淬灭使反应停止。 用乙酸乙酯萃取两次。萃取得到的有机层合并，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法（己烷）纯化残余物。 得到50％乙酸乙酯 - 己烷）得到化合物（A-5），为白色固体（收率3.495g，13.53mmol，收率45％）。
42% With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 0 - 20℃; for 2.33 h; Inert atmosphere 一般步骤：在0℃和氮气下，将氢化钠（60％分散在矿物油中，1.98g，49.5mmol）悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺（100mL）中，加入2的溶液（10g，59.5）。在20分钟内通过注射器滴加无水N，N-二甲基甲酰胺（30mL），然后滴加苄基溴（6mL，50.5mmol）。将反应混合物在室温下搅拌2小时，通过TLC监测，用冷蒸馏水（50mL）淬灭，用冷的1M盐酸（20mL）酸化，并用乙醚（3×50mL）萃取。将合并的有机层用蒸馏水（2×50mL）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。产物残余物在硅胶上纯化，用氯仿/乙醇（19：1）作为流动相，得到3a，为灰白色粉末（6.5g，42％），熔点97-98℃（点亮[34] mp 98° C）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）8.01（1H，s，OH），7.43-7.33（5H，m，苄基Ph），7.24（1H，dd，J = 2.0,1.2Hz，H-2） ，7.20（1H，dd，J = 2.0,1.2Hz，H-6），6.70（1H，t，J = 2.0Hz，H-4），5.07（2H，s，苄基CH2），3.90（3H，s ，COOCH3）。 1H NMR谱与先前报道的数据一致[35,36]。
40% With potassium carbonate In acetone for 3 h; Heating / reflux 将3,5-二氢苯甲酸甲酯（20.2g）溶解在丙酮（400mL）中，然后加入碳酸钾（16.6g）和苄基溴（20.5g）。 将得到的混合物回流3小时。 然后滤出不溶物质，减压浓缩滤液。 残余物在硅胶柱上用氯仿和甲醇纯化，得到12.4g（40％收率）标题化合物。 HRMS计算值C 15 H 14 O 4 [M + H] + 259.0965，观察值259.0965
34% With potassium carbonate In acetone at 20℃; for 0.50 h; 将8.40g（0.05mmol）3,5-二羟基苯甲酸甲酯（159）和7.60g（0.055mmol）碳酸钾在250mL丙酮中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入8.55g（0.05mmol） 加入溶解在100mL丙酮中的苄基溴。将悬浮液回流24小时。过滤固体，蒸发滤液。通过柱色谱（SiO 2，CH 2 Cl 2 / EtOAc = 9/1）纯化残余物，得到 用3,5-二羟基苯甲酸甲酯（159）得到白色固体; 产量34％; 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ3.92（3H，s），5.05（2H，s），6.77（1H，dd，J = 2.35,2.20Hz），7.13（1H，s），7.27-7.28（ 2H，m），7.34-7.45（5H，m）; 13 C-NMR（50MHz，CDCl 3）：δ52.34,70.27,107.44,108.08,109.48,127.53（2C），128.11,128.60（2C），131.99,136.41,137.45,156.80,160.00。
31% With potassium carbonate In acetone for 3 h; Heating / reflux 向3,5-二羟基苯甲酸甲酯（15.0g，89.21mmol）的350mL丙酮溶液中加入碳酸钾（13.56g，98.13mmol），然后加入苄基溴（11.2mL，93.6mmol）。 然后将混合物回流3小时。 冷却至室温后，过滤固体，蒸发滤液。 将残余物在硅胶上进行色谱分离，用EtOAc-己烷梯度洗脱，得到7.08g（31％）3-苄氧基-5-羟基苯甲酸甲酯。 1H NMR（300MHz，DMSCW6）δ3.81（s，3H），5.10（s，2H），6.64-6.66（m，1H），6.97-7.01（m，2H），7.35-7.45（m，5H）。 9.89（br s，IH）。
31%
Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;
Stage #2: at 20℃; 		向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯[CAS No.2150-44-9]（20g，119.04,1当量）在无水DMF（150mL）中的溶液中加入碳酸钾（25g，180.1mmol， 1.52当量），并在环境温度和氮气下搅拌悬浮液。向其中加入苄基溴（28.9g，169.05mmol，1.42当量），并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后用氯化铵溶液然后用水淬灭。用EtOAc萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用水，盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，并通过棉花过滤，减压浓缩，得到浓稠的液体残余物。使用硅胶作为固定相，使用EtOAc：石油醚梯度作为流动相，通过柱色谱法纯化粗产物。将甲基-3-羟基-5-苄氧基苯甲酸酯在1：4 EtOAc：石油醚中洗脱。柱层析后得到纯白色固体（9g，34.83mmol，31％）。 1 H NMR（DMSO 3,400MHz）δppm：3.81（s，3H），5.09（s，2H），6.64（t，J = 2.4Hz，1H），7.00-6.96（m，2H），7.33 -7.29（m，1H），7.38-7.36（m，2H），7.44-7.39（m，2H），9.86（s，1H）; ESI-MS m / z（相对强度）：259（M + H）+，（35％），281（M + Na）+（100％）UPLC：96.98％，Ret。时间：4.29分钟。
30%
Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;
Stage #2: at 20℃; for 12.17 h;
Stage #3: With water; ammonium chloride In N,N-dimethyl-formamide		 在室温下，向在Ar下的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（10.0g，59.5mmol）的DMF（60.0mL）溶液中加入K 2 CO 3（12.4g，89.7mmol）。 在10分钟内缓慢加入苄基溴（10.0mL，84.2mmol;在使用前通过碱性Al 2 O 3过滤）。 将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后小心地用饱和NaHCO 3水溶液淬灭。 NH 4 Cl水溶液（50mL），然后是H 2 O（350mL）。 用CH 2 Cl 2（1.x.30mL，2.x.50mL）萃取含水悬浮液。 将合并的有机萃取液用H 2 O（100mL）和盐水洗涤，干燥[MgSO 4]并真空浓缩，得到粗产物（27.0g），为金黄色油状物。 对粗产物进行色谱分离（产物在30％EtOAc /己烷部分逐步梯度洗脱（10-50％EtOAc /己烷），得到部分A（i）化合物（4.6g，30％），为奶油色粉末。
27% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20 - 25℃; for 12.1667 - 18.5 h; 实施例31在室温下，在Ar（g）气氛下，向3,5-二羟甲基苯甲酸酯（10.0g，59.5mmol）的DMF（60.0mL）溶液中加入K 2 CO 3（12.4g，89.7mmol）。在10分钟内缓慢加入苄基溴（10.0mL，84.2mmol;在使用前通过碱性Al 2 O 3过滤）。将反应混合物在室温下搅拌12小时，小心地用饱和NH 4 Cl水溶液（50mL）淬灭，然后用H 2 O（350mL）淬灭。用CH 2 Cl 2（1×30mL，2×50mL）萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用H 2 O（100mL）和盐水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤，并真空浓缩，得到粗产物（27.0g），为金黄色油状物。对粗产物进行色谱分离（产物在30％EtOAc /己烷部分逐步梯度洗脱（10-50％EtOAc /己烷），得到部分A（i）化合物（4.6g，30％收率），为奶油色粉末。实施例45A。向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5g，29.7mmol）和K 2 CO 3（6.16g，44.6mmol）的DMF（15mL）悬浮液中加入苄基溴（4.95mL，41.6mmol）。反应在25℃下搅拌18小时，然后过滤，滤液用DCM稀释，用1N HCl水溶液，饱和NH 4 Cl水溶液和盐水洗涤，将有机层干燥（MgSO 4）并浓缩。将粗（白色固体）残余物进行色谱分离（将粗产物溶于少量DCM中，并加载到330g SiO 2柱上，用0-60％EtOAc /己烷的80分钟梯度洗脱），得到部分。化合物（2.10g，27％收率），为白色固体。[M + H] + = 259.1。
26% With potassium carbonate In acetone for 8 h; Heating / reflux 将3,5-二羟基 - 苯甲酸甲酯（149mmol），碳酸钾（1eq。）和18-冠-6（0.1eq。）溶解在丙酮（750ml）中并在室温下搅拌1小时。加入苄基溴（0.8当量），将反应溶液加热回流8小时。真空除去溶剂，柱层析后分离出3-苄氧基-5-羟基 - 苯甲酸甲酯，收率26％。将分离的化合物溶于丙酮（180ml）中，加入碳酸钾（1.2当量）和异丙基碘（2.eq。），将反应溶液加热回流24小时。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥并真空除去溶剂。柱色谱法后，以67％的收率得到3-苄氧基-5-异丙氧基 - 苯甲酸甲酯。将分离的化合物溶于甲醇/ THF /水（90ml，1：1：1）中，加入LiOH（4eq。）。将反应物在室温下搅拌2小时，并用柠檬酸溶液淬灭，并将pH调节至7.用乙酸乙酯萃取溶液，合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，真空除去溶剂。分离出3-苄氧基-5-异丙氧基 - 苯甲酸，为棕色粉末，收率93％; HPLC（方法B）：3.43分钟; LC-MS（方法B）：2.391分钟，287.15（M + H +）; T / EP2008 / 007365-47-1H-NMR（DMSO-Cl6,500MHz）：δ[ppm] 13.153（br，1H），7.445（d，2H，J = 7.1Hz），7.390（f，2H， J = 7.1Hz），7.324（f，1H，J = 7.1Hz），7.102-7.095（m，1H），7.026-7.019（m，1H），6.713-6.705（m，1H），5.119（s ，2H），4.616（septef，1H，J = 6.1Hz），1.253（d，6H，J = 6.1Hz）。五
23% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; for 24 h; 在氮气K 2 CO 3（61.6g，446mmol，1.5当量）下，向3,5-二羟基苯甲酸甲酯（50g，297mmol）的DMF（270ml）溶液中加入。 然后在0℃逐滴加入苄基溴（53ml，446mmol，1.5当量），并将反应混合物在室温下搅拌24小时。 用硅藻土过滤反应混合物，蒸发DMF，加入水（500ml），用乙酸乙酯（2×500ml）萃取反应混合物。 将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO 4干燥并真空除去溶剂。 通过柱色谱（环己烷/乙酸乙酯100/00至95/05）纯化残余物，得到所需产物和二烷基化化合物的混合物。 将该混合物用5柱色谱法（环己烷/丙酮95/05至90/10）纯化，得到17.7g标题化合物，为白色粉末（收率23％）。1H-NMR（CDCl 3,300MHz）δ[ppm] 7.28-7.11（m，5H），7.04（s，1H），6.55（s，10 1 H），5.38（s，1H），1.93（s，2H），3.77（s，3H）。
21% With potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃; for 1 h; 3-羟基-5-f'（苯基甲基）氧基）苯甲酸甲酯;向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭，接着用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分三批进行色谱分离（快速柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱），以除去原料;然后将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进行色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1HNMR otilde; （d6-DMSO）：3。8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m，5H） ），9。85（brs，1H）。
21% With potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃; 3-羟基-5- [苯基甲基]氧基苯甲酸甲酯;向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）洗脱，以消除起始材料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1 H NMR 8（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m） ，5H），9.85（br s，1H）
21% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 1 h; 向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发;将所得粗产物分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）洗脱，以除去原料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1HNMRδ（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，1H）。
21% With potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃; for 1 h; 3-羟基-5-苄氧基苯甲酸甲酯;向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭，接着用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分三批进行色谱分离（快速柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱），以除去原料;然后将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进行色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1 H NMR 8（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7。 5（m，5H），9.85（brs，1H）。
21% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; 中间体5：3-（苄氧基）-5-羟基苯甲酸甲酯;将碳酸钾（9mol）加入搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中，并将该悬浮液在室温和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并通过柱色谱法分批纯化粗产物3批（快速柱，3×2kg二氧化硅，用10至100％DCM的异己烷溶液，随后用50％乙酸乙酯的DCM溶液逐渐增加梯度洗脱）以除去原料。 。通过HPLC在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用20％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱）中纯化粗洗脱液，得到标题化合物（21％收率）; 1ENMRδ（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，IH）
21%
Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;
Stage #2: at 20℃; 		中间体7：3-（苯甲氧基）-5-羟基苯甲酸甲酯;将碳酸钾（9mol）加入搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中，并将该悬浮液在室温和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物通过柱色谱法分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用10至100％DCM在异己烷中的递增梯度洗脱，随后用50％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱）以消除起始材料。通过HPLC在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用20％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱）中纯化粗洗脱液，得到标题化合物（21％收率）; 1HNMRδ（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，IH）
21% at 20℃; 甲基-3-羟基-5-苯基甲氧基}苯甲酸甲酯向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度下在氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）洗脱，以消除起始材料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1HNMRδ（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，IH）。
21% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 18 - 25℃; for 1 h; 3-羟基-5- {[苯甲酰氧基苯甲酸甲酯;向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）洗脱，以消除起始材料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1HNMRδ（脱DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（brs，IH）。
21% With potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃; 向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在室温下在室温下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）洗脱，以消除起始材料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）; 1H'H NMR No。（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，1H）。
21%
Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;
Stage #2: With ammonium chloride In water; N,N-dimethyl-formamide		 向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）洗脱，以消除起始材料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）; 1HNMRδ（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，IH）。
21% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; 向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用二氯甲烷（1×3L和2×5L）萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（快速柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％二氯甲烷的己烷，纯二氯甲烷，含有50％乙酸乙酯的二氯甲烷的梯度洗脱）进行色谱分离，以消除材料。将粗洗脱液在175g批次（5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1HNMRδ（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H）3 6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，IH）。

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参考文献：
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酚

货号: BD265673

CAS号: 19520-74-2

相似度: 95.83%

货号: BD268617

CAS号: 177429-27-5

相似度: 92.16%

货号: BD255723

CAS号: 19520-75-3

相似度: 91.67%

货号: BD6422

CAS号: 2150-44-9

相似度: 91.67%

货号: BD233288

CAS号: 87687-75-0

相似度: 90.2%

酯

货号: BD262113

CAS号: 78303-09-0

相似度: 95.92%

货号: BD12070

CAS号: 2150-37-0

相似度: 95.83%

货号: BD265673

CAS号: 19520-74-2

相似度: 95.83%

货号: BD293623

CAS号: 1354549-24-8

相似度: 94.0%

货号: BD689410

CAS号: 60677-14-7

相似度: 94.0%

醚

货号: BD262113

CAS号: 78303-09-0

相似度: 95.92%

货号: BD12070

CAS号: 2150-37-0

相似度: 95.83%

货号: BD265673

CAS号: 19520-74-2

相似度: 95.83%

货号: BD293623

CAS号: 1354549-24-8

相似度: 94.0%

货号: BD689410

CAS号: 60677-14-7

相似度: 94.0%

合成路线

1. 合成：54915-31-0

2150-44-9

100-39-0

58605-10-0

54915-31-0
产率 合成条件 实验参考步骤
32% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 24 h; 中间体32：3- [4-（1,1-二甲基乙基）苯基] -1 - （{3 - {[2-（甲氧基）乙基]氧基} -5 - [（苯甲基）氧基]苯基}甲基） - 1H-吲哚-2-羧酸酯在22℃，向DMF（500mL）中的100g 3,5-二羟基苯甲酸甲酯中加入173g粉末状K 2 CO 3，然后加入74.3mL苄基溴。在环境温度下保持搅拌24小时，然后加入1L EtOAc和500mL水（加入100mL Et 2 O以促进相分离）。将水相用EtOAc萃取，将有机物干燥（MgSO 4），过滤，并浓缩成油状物。将原油加入-200mLEtOH（加热）中并在冰箱中放置72小时。过滤沉淀的固体，得到30.9克双烷基化产物。浓缩滤液，在1kg硅胶上纯化，用己烷洗脱，然后用己烷中的EtOAc梯度洗脱（5-30％）。从柱中分离出43g另外的双产物和49.49g（32％产率）所需的单苄基化产物，为中间体32a（3-羟基-5- [（苯基甲基）氧基]苯甲酸甲酯），为白色固体; 1 H NMR（300MHz，CDCL 3）d 7.3-7.46（m，6H），7.22（t，1 H1 J = 2.3Hz），7.26（t，1 H1 J = 2.3Hz），6.73（t，1 H1 J） = 2.3Hz），6.3（br s，1H），5.07（s，2H），3.92（s，3H）; LC / MS 257.20（MH +，100％）。
参考文献：
[1] Tetrahedron, 2000, vol. 56, # 13, p. 1873 - 1882
[2] Journal of the American Chemical Society, 2005, vol. 127, # 6, p. 1737 - 1743
[3] Patent: WO2008/28118, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 85-86
[4] Journal of Organic Chemistry, 1997, vol. 62, # 21, p. 7503 - 7506
2. 合成：54915-31-0

100-39-0

54915-31-0
产率 合成条件 实验参考步骤
21%
Stage #1: With potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃;
Stage #2: at 20℃; 		3-羟基-5 - [（苯基甲基）氧基]苯甲酸甲酯向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将悬浮液搅拌于氩气下的环境温度。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭，接着用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分三批进行色谱分离（快速柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱），以除去原料;然后将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进行色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。
21%
Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;
Stage #2: at 20℃; 		将3-羟基-5- {苯基甲基氧基苯甲酸甲酯 - 搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（闪蒸柱，3牛2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）进行色谱分离以消除起始材料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）; 5 1R NMR？ （d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m，5H）， 9.85（tar s，IH）。
参考文献：
[1] Patent: WO2005/54233, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 26
[2] Patent: WO2007/7042, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 45
3. 合成：54915-31-0

2150-44-9

100-39-0

54915-31-0
产率 合成条件 实验参考步骤
60%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 0℃; Inert atmosphere
Stage #2: at 20℃; for 2 h; 		2. 3-羟基-5-苄氧基苯甲酸甲酯（2）的制备;向NaH（60％在矿物油中的分散体，3.3g，137.3mmol）在无水N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（100mL）中的悬浮液中加入2（10g，59.5mmol）在无水DMF（30）中的溶液。在0℃和N 2下，然后滴加苄基溴（6.4mL，53.8mmol）。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用冷水（50mL）淬灭，用冷的1M HCl（20mL）酸化，并用乙醚（3×50mL）萃取。将合并的有机萃取液用水（2×50mL）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。使用NPSCC使用由氯仿/乙醇组成的逐步梯度纯化产物，得到灰白色固体2（4.5g，60％）2：mp 97-98℃（H→98℃）; C，5H，404 NMR（400MHz，CDCl 3）δ8.01（s，1H），7.43-7.33（m，5H），7.24（dd，J = 2.0,1.2Hz，1H），7.20（dd，J = 2.0,1.2Hz，1H），6.70（t，J = 2.0Hz，1H），5.07（s，2H），3.90（s，3H）。
46% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 70℃; for 16 h; 向3,5，二羟基苯甲酸甲酯（8.41g，50.0mmol）和苄基溴（3.57mL，30.0mmol）的N，N-二甲基甲酰胺（30mL）溶液中加入碳酸钾（4.15g，30.0mmol）， 将混合物在氮气氛下在70℃下搅拌16小时。 减压浓缩反应混合物，并加入水。 用乙酸乙酯萃取混合物。 萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。 将残渣用硅胶柱色谱法（5％-30％乙酸乙酯/己烷）精制，用乙酸乙酯 - 己烷重结晶，得到无色棱晶的标题化合物（3.56g，收率46％）。 MS m / z 259（MH +）。
45% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 2.50 h; Inert atmosphere 然后，在氩气氛下，在300mL烧瓶中，将化合物（A-4）（7.70g，45.8mmol，1当量）和碳酸钾（4.15g，30mmol，1当量）悬浮在无水DMF中。 然后，滴加苄基溴（5.2g，3.6mL，30mmol，1当量），使混合物在室温下搅拌反应2.5小时。然后通过用水和水层淬灭使反应停止。 用乙酸乙酯萃取两次。萃取得到的有机层合并，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法（己烷）纯化残余物。 得到50％乙酸乙酯 - 己烷）得到化合物（A-5），为白色固体（收率3.495g，13.53mmol，收率45％）。
42% With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 0 - 20℃; for 2.33 h; Inert atmosphere 一般步骤：在0℃和氮气下，将氢化钠（60％分散在矿物油中，1.98g，49.5mmol）悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺（100mL）中，加入2的溶液（10g，59.5）。在20分钟内通过注射器滴加无水N，N-二甲基甲酰胺（30mL），然后滴加苄基溴（6mL，50.5mmol）。将反应混合物在室温下搅拌2小时，通过TLC监测，用冷蒸馏水（50mL）淬灭，用冷的1M盐酸（20mL）酸化，并用乙醚（3×50mL）萃取。将合并的有机层用蒸馏水（2×50mL）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。产物残余物在硅胶上纯化，用氯仿/乙醇（19：1）作为流动相，得到3a，为灰白色粉末（6.5g，42％），熔点97-98℃（点亮[34] mp 98° C）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）8.01（1H，s，OH），7.43-7.33（5H，m，苄基Ph），7.24（1H，dd，J = 2.0,1.2Hz，H-2） ，7.20（1H，dd，J = 2.0,1.2Hz，H-6），6.70（1H，t，J = 2.0Hz，H-4），5.07（2H，s，苄基CH2），3.90（3H，s ，COOCH3）。 1H NMR谱与先前报道的数据一致[35,36]。
40% With potassium carbonate In acetone for 3 h; Heating / reflux 将3,5-二氢苯甲酸甲酯（20.2g）溶解在丙酮（400mL）中，然后加入碳酸钾（16.6g）和苄基溴（20.5g）。 将得到的混合物回流3小时。 然后滤出不溶物质，减压浓缩滤液。 残余物在硅胶柱上用氯仿和甲醇纯化，得到12.4g（40％收率）标题化合物。 HRMS计算值C 15 H 14 O 4 [M + H] + 259.0965，观察值259.0965
34% With potassium carbonate In acetone at 20℃; for 0.50 h; 将8.40g（0.05mmol）3,5-二羟基苯甲酸甲酯（159）和7.60g（0.055mmol）碳酸钾在250mL丙酮中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入8.55g（0.05mmol） 加入溶解在100mL丙酮中的苄基溴。将悬浮液回流24小时。过滤固体，蒸发滤液。通过柱色谱（SiO 2，CH 2 Cl 2 / EtOAc = 9/1）纯化残余物，得到 用3,5-二羟基苯甲酸甲酯（159）得到白色固体; 产量34％; 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ3.92（3H，s），5.05（2H，s），6.77（1H，dd，J = 2.35,2.20Hz），7.13（1H，s），7.27-7.28（ 2H，m），7.34-7.45（5H，m）; 13 C-NMR（50MHz，CDCl 3）：δ52.34,70.27,107.44,108.08,109.48,127.53（2C），128.11,128.60（2C），131.99,136.41,137.45,156.80,160.00。
31% With potassium carbonate In acetone for 3 h; Heating / reflux 向3,5-二羟基苯甲酸甲酯（15.0g，89.21mmol）的350mL丙酮溶液中加入碳酸钾（13.56g，98.13mmol），然后加入苄基溴（11.2mL，93.6mmol）。 然后将混合物回流3小时。 冷却至室温后，过滤固体，蒸发滤液。 将残余物在硅胶上进行色谱分离，用EtOAc-己烷梯度洗脱，得到7.08g（31％）3-苄氧基-5-羟基苯甲酸甲酯。 1H NMR（300MHz，DMSCW6）δ3.81（s，3H），5.10（s，2H），6.64-6.66（m，1H），6.97-7.01（m，2H），7.35-7.45（m，5H）。 9.89（br s，IH）。
31%
Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;
Stage #2: at 20℃; 		向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯[CAS No.2150-44-9]（20g，119.04,1当量）在无水DMF（150mL）中的溶液中加入碳酸钾（25g，180.1mmol， 1.52当量），并在环境温度和氮气下搅拌悬浮液。向其中加入苄基溴（28.9g，169.05mmol，1.42当量），并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后用氯化铵溶液然后用水淬灭。用EtOAc萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用水，盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，并通过棉花过滤，减压浓缩，得到浓稠的液体残余物。使用硅胶作为固定相，使用EtOAc：石油醚梯度作为流动相，通过柱色谱法纯化粗产物。将甲基-3-羟基-5-苄氧基苯甲酸酯在1：4 EtOAc：石油醚中洗脱。柱层析后得到纯白色固体（9g，34.83mmol，31％）。 1 H NMR（DMSO 3,400MHz）δppm：3.81（s，3H），5.09（s，2H），6.64（t，J = 2.4Hz，1H），7.00-6.96（m，2H），7.33 -7.29（m，1H），7.38-7.36（m，2H），7.44-7.39（m，2H），9.86（s，1H）; ESI-MS m / z（相对强度）：259（M + H）+，（35％），281（M + Na）+（100％）UPLC：96.98％，Ret。时间：4.29分钟。
30%
Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;
Stage #2: at 20℃; for 12.17 h;
Stage #3: With water; ammonium chloride In N,N-dimethyl-formamide		 在室温下，向在Ar下的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（10.0g，59.5mmol）的DMF（60.0mL）溶液中加入K 2 CO 3（12.4g，89.7mmol）。 在10分钟内缓慢加入苄基溴（10.0mL，84.2mmol;在使用前通过碱性Al 2 O 3过滤）。 将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后小心地用饱和NaHCO 3水溶液淬灭。 NH 4 Cl水溶液（50mL），然后是H 2 O（350mL）。 用CH 2 Cl 2（1.x.30mL，2.x.50mL）萃取含水悬浮液。 将合并的有机萃取液用H 2 O（100mL）和盐水洗涤，干燥[MgSO 4]并真空浓缩，得到粗产物（27.0g），为金黄色油状物。 对粗产物进行色谱分离（产物在30％EtOAc /己烷部分逐步梯度洗脱（10-50％EtOAc /己烷），得到部分A（i）化合物（4.6g，30％），为奶油色粉末。
27% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20 - 25℃; for 12.1667 - 18.5 h; 实施例31在室温下，在Ar（g）气氛下，向3,5-二羟甲基苯甲酸酯（10.0g，59.5mmol）的DMF（60.0mL）溶液中加入K 2 CO 3（12.4g，89.7mmol）。在10分钟内缓慢加入苄基溴（10.0mL，84.2mmol;在使用前通过碱性Al 2 O 3过滤）。将反应混合物在室温下搅拌12小时，小心地用饱和NH 4 Cl水溶液（50mL）淬灭，然后用H 2 O（350mL）淬灭。用CH 2 Cl 2（1×30mL，2×50mL）萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用H 2 O（100mL）和盐水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤，并真空浓缩，得到粗产物（27.0g），为金黄色油状物。对粗产物进行色谱分离（产物在30％EtOAc /己烷部分逐步梯度洗脱（10-50％EtOAc /己烷），得到部分A（i）化合物（4.6g，30％收率），为奶油色粉末。实施例45A。向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5g，29.7mmol）和K 2 CO 3（6.16g，44.6mmol）的DMF（15mL）悬浮液中加入苄基溴（4.95mL，41.6mmol）。反应在25℃下搅拌18小时，然后过滤，滤液用DCM稀释，用1N HCl水溶液，饱和NH 4 Cl水溶液和盐水洗涤，将有机层干燥（MgSO 4）并浓缩。将粗（白色固体）残余物进行色谱分离（将粗产物溶于少量DCM中，并加载到330g SiO 2柱上，用0-60％EtOAc /己烷的80分钟梯度洗脱），得到部分。化合物（2.10g，27％收率），为白色固体。[M + H] + = 259.1。
26% With potassium carbonate In acetone for 8 h; Heating / reflux 将3,5-二羟基 - 苯甲酸甲酯（149mmol），碳酸钾（1eq。）和18-冠-6（0.1eq。）溶解在丙酮（750ml）中并在室温下搅拌1小时。加入苄基溴（0.8当量），将反应溶液加热回流8小时。真空除去溶剂，柱层析后分离出3-苄氧基-5-羟基 - 苯甲酸甲酯，收率26％。将分离的化合物溶于丙酮（180ml）中，加入碳酸钾（1.2当量）和异丙基碘（2.eq。），将反应溶液加热回流24小时。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥并真空除去溶剂。柱色谱法后，以67％的收率得到3-苄氧基-5-异丙氧基 - 苯甲酸甲酯。将分离的化合物溶于甲醇/ THF /水（90ml，1：1：1）中，加入LiOH（4eq。）。将反应物在室温下搅拌2小时，并用柠檬酸溶液淬灭，并将pH调节至7.用乙酸乙酯萃取溶液，合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，真空除去溶剂。分离出3-苄氧基-5-异丙氧基 - 苯甲酸，为棕色粉末，收率93％; HPLC（方法B）：3.43分钟; LC-MS（方法B）：2.391分钟，287.15（M + H +）; T / EP2008 / 007365-47-1H-NMR（DMSO-Cl6,500MHz）：δ[ppm] 13.153（br，1H），7.445（d，2H，J = 7.1Hz），7.390（f，2H， J = 7.1Hz），7.324（f，1H，J = 7.1Hz），7.102-7.095（m，1H），7.026-7.019（m，1H），6.713-6.705（m，1H），5.119（s ，2H），4.616（septef，1H，J = 6.1Hz），1.253（d，6H，J = 6.1Hz）。五
23% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; for 24 h; 在氮气K 2 CO 3（61.6g，446mmol，1.5当量）下，向3,5-二羟基苯甲酸甲酯（50g，297mmol）的DMF（270ml）溶液中加入。 然后在0℃逐滴加入苄基溴（53ml，446mmol，1.5当量），并将反应混合物在室温下搅拌24小时。 用硅藻土过滤反应混合物，蒸发DMF，加入水（500ml），用乙酸乙酯（2×500ml）萃取反应混合物。 将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO 4干燥并真空除去溶剂。 通过柱色谱（环己烷/乙酸乙酯100/00至95/05）纯化残余物，得到所需产物和二烷基化化合物的混合物。 将该混合物用5柱色谱法（环己烷/丙酮95/05至90/10）纯化，得到17.7g标题化合物，为白色粉末（收率23％）。1H-NMR（CDCl 3,300MHz）δ[ppm] 7.28-7.11（m，5H），7.04（s，1H），6.55（s，10 1 H），5.38（s，1H），1.93（s，2H），3.77（s，3H）。
21% With potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃; for 1 h; 3-羟基-5-f'（苯基甲基）氧基）苯甲酸甲酯;向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭，接着用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分三批进行色谱分离（快速柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱），以除去原料;然后将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进行色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1HNMR otilde; （d6-DMSO）：3。8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m，5H） ），9。85（brs，1H）。
21% With potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃; 3-羟基-5- [苯基甲基]氧基苯甲酸甲酯;向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）洗脱，以消除起始材料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1 H NMR 8（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m） ，5H），9.85（br s，1H）
21% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 1 h; 向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发;将所得粗产物分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）洗脱，以除去原料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1HNMRδ（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，1H）。
21% With potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃; for 1 h; 3-羟基-5-苄氧基苯甲酸甲酯;向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭，接着用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分三批进行色谱分离（快速柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱），以除去原料;然后将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进行色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1 H NMR 8（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7。 5（m，5H），9.85（brs，1H）。
21% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; 中间体5：3-（苄氧基）-5-羟基苯甲酸甲酯;将碳酸钾（9mol）加入搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中，并将该悬浮液在室温和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并通过柱色谱法分批纯化粗产物3批（快速柱，3×2kg二氧化硅，用10至100％DCM的异己烷溶液，随后用50％乙酸乙酯的DCM溶液逐渐增加梯度洗脱）以除去原料。 。通过HPLC在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用20％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱）中纯化粗洗脱液，得到标题化合物（21％收率）; 1ENMRδ（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，IH）
21%
Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;
Stage #2: at 20℃; 		中间体7：3-（苯甲氧基）-5-羟基苯甲酸甲酯;将碳酸钾（9mol）加入搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中，并将该悬浮液在室温和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物通过柱色谱法分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用10至100％DCM在异己烷中的递增梯度洗脱，随后用50％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱）以消除起始材料。通过HPLC在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用20％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱）中纯化粗洗脱液，得到标题化合物（21％收率）; 1HNMRδ（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，IH）
21% at 20℃; 甲基-3-羟基-5-苯基甲氧基}苯甲酸甲酯向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度下在氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）洗脱，以消除起始材料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1HNMRδ（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，IH）。
21% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 18 - 25℃; for 1 h; 3-羟基-5- {[苯甲酰氧基苯甲酸甲酯;向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）洗脱，以消除起始材料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1HNMRδ（脱DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（brs，IH）。
21% With potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃; 向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在室温下在室温下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）洗脱，以消除起始材料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）; 1H'H NMR No。（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，1H）。
21%
Stage #1: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃;
Stage #2: With ammonium chloride In water; N,N-dimethyl-formamide		 向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用DCM（1×3L和2×5L）萃取水性悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（闪蒸柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％DCM的己烷，至纯DCM，至含有50％乙酸乙酯的DCM的梯度洗脱）洗脱，以消除起始材料。将粗洗脱液在175g批次（Amicon HPLC，5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）; 1HNMRδ（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H），6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，IH）。
21% With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; 向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯（5.95mol）的DMF（6L）溶液中加入碳酸钾（9mol），并将该悬浮液在环境温度和氩气下搅拌。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴（8.42mol），稍微放热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用氯化铵溶液（5L）小心地淬灭反应，然后用水（35L）淬灭。用二氯甲烷（1×3L和2×5L）萃取含水悬浮液。将合并的萃取液用水（10L）洗涤并干燥过夜（MgSO 4）。将溶液真空蒸发，并将粗产物分3批（快速柱，3×2kg二氧化硅，用含有10％二氯甲烷的己烷，纯二氯甲烷，含有50％乙酸乙酯的二氯甲烷的梯度洗脱）进行色谱分离，以消除材料。将粗洗脱液在175g批次（5kg正相二氧化硅，用含有20％v / v乙酸乙酯的异己烷洗脱）中进一步色谱分离，得到所需化合物（21％收率）。 1HNMRδ（d6-DMSO）：3.8（s，3H），5.1（s，2H）3 6.65（m，1H），7.0（m，1H），7.05（m，1H），7.3-7.5（m， 5H），9.85（br s，IH）。

更多
参考文献：
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4. 合成：54915-31-0

2150-44-9

103-80-0

54915-31-0
参考文献：
[1] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1994, # 8, p. 995 - 1008
5. 合成：54915-31-0

54915-30-9

54915-31-0
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1975, vol. 18, p. 211 - 213
6. 合成：54915-31-0

54915-29-6

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参考文献：
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7. 合成：54915-31-0

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8. 合成：54915-31-0

67-56-1

N/A

54915-31-0
参考文献：
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警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
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预防
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P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
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P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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