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1-(3-吡啶基)哌嗪
氨基吡啶

CAS号：571188-59-5

CAS号571188-59-5, 是吡啶类化合物, 分子量为278.35, 分子式C14H22N4O2, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供571188-59-5批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate

货号：BD219169 tert-Butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate 标准纯度：, 98%
571188-59-5
571188-59-5
571188-59-5

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产品名称 : tert-Butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
中文名称 : 4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 571188-59-5
分子式 : C14H22N4O2
线性分子式 : -
分子量 : 278.35
MDL NO : MFCD11594962
沸点 : -
Pubchem ID : 11737525
InChIKey : RMULRXHUNOVPEI-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD219169 MOL

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 20
Num. arom. heavy atoms 6
Fraction Csp3 0.57
Num. rotatable bonds 4
Num. H-bond acceptors 3.0
Num. H-bond donors 1.0
Molar Refractivity 85.84
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

71.69 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.41
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

1.29
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

0.97
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.98
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

0.4
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.21

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-2.34
Solubility 1.28 mg/ml ; 0.00461 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-2.4
Solubility 1.12 mg/ml ; 0.00402 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-2.35
Solubility 1.26 mg/ml ; 0.00452 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 Yes
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-7.08 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

0.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 0.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.64

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~17  ►

1. 合成：571188-59-5

571189-16-7

571188-59-5
产率 合成条件 实验步骤
99.1% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 25℃; for 4 h; Autoclave 步骤b）：4-（6-氨基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成式4）步骤b）：向10L高压釜中加入328.2g硝基-1- Boc-4-（6-硝基-3-吡啶基）哌嗪（式3）（1.064mol，1.00当量）和3.5L MeOH。用N 2吹扫该体系。然后一次性加入22.7g 10％Pd / C（50％湿润，21.3mmol，0.02当量）。在搅拌（300转/分）的同时，再次用N 2（2×2巴）吹扫反应器，然后加压至3巴氢气。将反应混合物的温度设定为25℃。 4小时后，混合物的IPC显示原料完全消耗。小心地从高压釜中抽空氢气并过滤混合物。用200ml MeOH冲洗固体，减压浓缩滤液。将残余物溶于250ml甲苯中，再次在减压下浓缩并在50℃/ 15mbar下干燥8小时，得到293.5g 4-（6-氨基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（式4），为浅紫色固体（99.1％收率）.HLC（方法2）：6.65min（99.6％）（246nm）。
97% With hydrogen In ethanol at 20℃; for 16 h; Inert atmosphere 用氮气吹扫500mL瓶，并加入188a（3.1g，10mmol），10％钯碳（50％湿润，1.0g）和乙醇（100mL）。 将其抽空，加入氢气，并在室温下搅拌16小时。 然后将氢气抽空并将氮气加入瓶中。 通过硅藻土垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到188b（2.7g，97％）。 MS：[M + H] + 279
97% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol at 20℃; for 16 h; 用氮气吹扫500mL瓶，并加入115a（3.1g，10mmol），10％钯碳（50％湿润，1.0g）和乙醇（100mL）。 将其抽空，加入氢气，并在室温下搅拌16小时。 然后将氢气抽空并将氮气加入瓶中。 通过硅藻土垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到115b（2.7g，97％）。 MS：[M + H] +279
97% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol at 20℃; for 16 h; 实施例101h 4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯101h用氮气吹扫500mL瓶，并加入4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪叔丁基 - 1-羧酸酯101g（3.1g，10mmol），10％钯碳（50％湿润，1.0g）和乙醇（100mL）。 将其抽空，加入氢气，并在室温下搅拌16小时。 然后将氢气抽空并将氮气加入瓶中。 通过CELITE垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到101h（2.7g，97％）。 MS：[M + H] + 279
97.4%
Stage #1: With iron(III) chloride hexahydrate In ethanol at 80℃; for 0.50 h;
Stage #2: With hydrazine hydrate In ethanol at 80℃; for 14 h; 		在室温下将1-叔丁氧基羰基-4-（6-硝基-3-吡啶基）哒嗪（9.8g，31.78mmol），氯化铁六水合物加入250mL三颈圆底烧瓶中（0.6g，2.22mmol） 活性炭（1.77克）和乙醇（150毫升），加热至80℃保持0.5小时，冷却至65℃，缓慢加入水合肼（4.5毫升，73.9毫摩尔），继续加热。反应在80℃下搅拌 ℃保持14小时，趁热过滤，用乙醇洗涤三次，减压除去大部分乙醇，蒸发黄色固体。过滤，干燥并用乙醇重结晶，得到黄色针状固体1-叔丁氧基羰基 - 4-（6-氨基-3-吡啶基）哒嗪8.617g，产率97.4％，纯度98.8％。
96% With 5%-palladium/activated carbon; hydrogen In ethyl acetate at 42 - 47℃; Inert atmosphere 向容器中加入4-（6-硝基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（12.0g，1.0当量）和乙酸乙酯（48mL，4.0体积）。向该浆液中加入50％水，湿的5％Pd / C（480mg，4％w / w），并用氮气吹扫该容器三次。将容器用氢气吹扫三次，然后加压至50psi氢气。将混合物加热至42-47℃并搅拌直至氢气吸收停止（至少8小时）。过滤产物混合物并用乙酸乙酯（2×1.5mL）洗涤。将合并的滤液减压浓缩至体积为6mL（2体积）。向该溶液中加入正庚烷（54mL，4.5体积），并将混合物在减压下蒸馏至体积为6mL（2体积）。向该溶液中加入正庚烷（54mL，4.5体积）。将得到的稠浆液冷却至20-25℃并搅拌2小时。过滤浆液，滤饼用正庚烷（36mL，3体积）洗涤。使固体在50-55℃的真空烘箱中干燥过夜。分离4-（6-氨基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为浅橙色固体（收集10.4g;产率为~96％）.1 H NMR（500MHz，DMSO- de）：δ7.62（dd，J = 2.99,0.60Hz，1H），7.17（dd，J = 8.85,2.99Hz，1H），6.40（dd，J = 8.85,0.60Hz，1H），5.45 （bs，2H），3.43（m，2H），2.85（m，2H），1.41（s，9H）; 13C NMR（125MHz，DMSO-de）：δ154.8,153.8,138.7,136.8,125.9,108.3 ，78.9,50.5,43.8,43.0,28.0; HRMS：对于C 14 H 23 N 4 O 2（M + H）+的计算值：279.18155，实测值：279.18173。
95% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 20℃; 将4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（15.4g，50mmol）在CH 3 OH（200mL）中的悬浮液与1.54g 10％钯碳在室温下搅拌5小时 在氢气氛下。 过滤反应混合物，真空浓缩至得到11a（13.2g，95.0％），为棕色固体。 MS（ESI）m / z 279.2 [M + H] +; 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ7.77（d，J = 2.50Hz，1H），7.17（dd，J = 2.50Hz，8.90Hz，1H），6.49（d，J = 8.80Hz，1H），4.20（ s，2H），3.57（t，J = 4.80Hz，4H），2.96（t，J = 4.90Hz，4H），1.48（s，9H）。
95% With palladium on activated charcoal; hydrogen In methanol; ethanol at 20℃; for 2 h; 将N，N-二异丙基乙胺（4.77g，36.94mmol）加入到82-溴-2-硝基吡啶（5.00g，24.63mmol）和100-叔丁基哌嗪-1-羧酸酯（5.10g，27.09mol）的溶液中。 在101乙腈（[ACN] 30mL）中。 将混合物回流2小时，冷却至室温，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法（从102 PE / 86 EA = 1：1至103 DCM / 87 MeOH = 20：1）纯化，得到104叔丁基醚。 4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸丁酯（3.80g;收率50％），为黄色固体。 将Pd / C（100.0mg）加入到4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（925.0mg，3.0mmol）的EA / MeOH（10mL / 10mL）溶液中。 通过用H 2冲洗将混合物脱气，在室温下在H 2气氛下搅拌2小时，过滤并在真空下浓缩，得到INT-3（792.0mg;产率，95％），为灰白色固体。 ESI-MS：m / z 279.2 [M + H] +。
95.46% With 5% Pd/C; hydrogen In methanol at 50℃; for 18 h; 步骤2 4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯在氮气氛下，得到4-（6-硝基-3-吡啶）哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液（ 向28.00g，90.81mmol，1.00当量）的甲醇（600mL）溶液中加入钯碳（6％，1.7g）。 将悬浮液抽空并用氢气填充数次。 将溶液在50℃，氢气氛（50psi）中搅拌18小时。 TLC（二氯甲烷：甲醇= 10：1）显示起始原料完全反应。 过滤悬浮液，并使用旋转真空干燥器干燥滤液，得到标题化合物（24.13g，86.69mmol，95.46％收率），为紫色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7.78（d，J = 2.64Hz，1H）7.18（dd，J = 8.78,2.89Hz，1H）6.50（d，J = 8.78Hz，1H）4.21（brs，2H） 3.60-3.54（m，4H）3.00-2.92（m，4H）1.48（s，9H）。
95% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 20℃; for 12 h; 向100ml反应容器中加入100ml甲醇，0.10g 10％钯碳，并加入1.8g 4-（6-硝基吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯。 系统关闭并充氮至0.3。 MPa，更换两次，通入H2至反应器压力0.3MPa，更换一次，然后在室温下开始反应，反应12h，HPLC分析反应溶液，原料含量小于0.5％。 减压过滤反应溶液，通过0.45μm有机过滤器，然后蒸发至干，得到白色固体1.71g，产物收率95％，纯度超过99％。
94% With hydrogen In ethanol; ethyl acetate 4-（6-硝基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（3.40g，11.0mmol）和10％Pd-C（400mg，0.376mmol）在乙醇中的混合物（100 在1大气压的氢气下搅拌过夜，并搅拌乙酸乙酯（100ml）。 将混合物过滤并浓缩，得到4-（6-氨基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（2.87g，94％收率）。 MS（ESI）m / z 278（M + H）+
93% With hydrogen In ethanol; ethyl acetate for 24 h; 步骤2. 4-（6-氨基 - 吡啶-3-体外 - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯; 4-（6-硝基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-的混合物的合成 将羧酸叔丁酯（3.40g，11.0mmol）和10％Pd / C（400mg）的EtOH / EtOAc 1：1（200ml）溶液在氢气氛下搅拌24小时，混合物通过玻璃微纤维过滤。 过滤，真空浓缩并干燥，得到标题化合物，为褐色固体（2.87g，93％）。（LCMS：Rt 2.41，[M + H] + 279）。
93.4% With hydrogen In methanol; water at 19 - 54℃; for 0.25 h; Inert atmosphere 向氮气冲洗的2.5L厚壁Parr瓶（压力等于60psi）中加入68g（0.22mol）4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯， （A2a），6.8g 10％钯碳，50％水湿催化剂和807g（1020mL）甲醇。将反应容器用氮气（约30psi）惰性化三次，每次蒸发反应混合物上方的气氛。用氢气（约30psi）将容器加压两次，每次将反应混合物上方的气氛抽空。用氢气将反应容器加压至45psi。振荡器电动机启动。反应放热。温度升高。在15分钟内观察到从19℃升至54℃，之后氢气吸收停止。使混合物在1小时内冷却至30℃，此时振荡器停止。氢气气氛用氮气置换。如上所述（惰性反应容器）。通过10g垫过滤除去催化剂将这整个过程再次重复，将两种滤液合并，并装入干净的3L四颈圆底烧瓶中。将步骤2.3的滤液搅拌并在减压下（50毫巴，内部最大40℃）浓缩成稠糊状物。将190g（250mL）叔丁基甲基醚加入到残余物中。再次搅拌样品并在减压下（50毫巴，内部最大30℃）浓缩成稠浆。将342g（500mL）庚烷加入到残余物中，并将所得悬浮液在22 +/- 3℃下搅拌15分钟。过滤固体并用68g（100mL）庚烷洗涤滤饼。 。将固体在50℃下干燥16小时，得到112.3g（93.4％）化合物A2，为棕褐色板，熔点124-126℃。
93% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol; ethyl acetate at 20℃; for 12 h; 向反应烧瓶中加入4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-叔丁基羧酸酯（3.4g，11mmol，第一步）和钯碳（10％，400mg）乙酸乙酯/乙醇（100mL） 将混合物在室温下在氢气氛中搅拌12小时。过滤并减压浓缩，得到标题化合物（2.8g，白色固体），收率93％。
93.1% With palladium on activated charcoal; hydrogen In methanol at 20℃; 向反应烧瓶中加入化合物39（5.65g，18.34mmol），溶于甲醇，加入0.5g Pd / C，室温催化氢化，TLC跟踪，完全完全，硅藻土，蒸馏除去溶剂 减压下，得到粗固体，然后用石油醚：乙醚（30：1）打浆得粉红色粉末，干燥得到4.75g化合物7-10，收率：93.1％。
92% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol; ethyl acetate at 20℃; 在10％Pd存在下氢化1-甲基-4-（6-硝基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪（45.3g，147mmol）的乙醇（1.4L）和乙酸乙酯（1.4L）溶液。 / C（4.7g）使用H2气球。 16小时后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇（2×15mL）冲洗。 浓缩滤液并通过柱色谱（1：9甲醇/二氯甲烷）纯化，得到标题化合物（37.6g，92％），为黄色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ7.75（t，J = 2.7Hz，1H），7.14（dt，J = 8.6,3.3Hz，1H），6.47（dd，J = 8.8,3.4Hz，1H），4.15 （br s，2H），3.54（t，J = 4.7Hz Hz，4H），2.93（t，J = 4.7Hz，4H），1.45（s，9H）。
92.03% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol at 100℃; for 0.01 h; 将300g 4-（6-硝基-3-吡啶基）-1-哌嗪甲酸叔丁酯称入6L无水乙醇中，充分搅拌并加入20g 10％Pd / C，搅拌并充分混合，形成物料I;调节浆料泵的流速，使物料I的流速为35.0克/分钟，将氢气流量计的流速调节至600毫升/分钟。反应温度为100℃，摩尔比4-（6-硝基-3-吡啶基）-1-哌嗪甲酸叔丁酯与H 2的比例为1：3.2，反应停留时间为27秒。反应压力为1.4Mpa;从反应器出口收集反应溶液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂。加入3L乙酸乙酯溶解，加入15g活性炭，脱色，室温下搅拌1小时。试验，过滤，加入6L环己烷，搅拌结晶。滴加后，冷却至010℃，加热搅拌1小试验。滤饼用300ml正己烷冲洗。真空蒸发。在40℃下保持12小时，得到249.24g 4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产率92.03％，纯度99.59％。
90.88% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 20℃; for 4 h; 向烧瓶中加入4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（1g，4mmol），将其溶于甲醇（100mL）中。然后通过抽真空使所得溶液脱气，并用氮气回填容器（重复两次）。钯，10重量％然后将碳粉末的百分比，干燥（42mg，0.40mmol）一次性加入，并将系统关闭并再次抽空，用氢气回填（重复两次）。将其在室温下搅拌均匀。 4小时后，LC-MS显示反应基本完成，因此将系统抽空并用氮气回填（重复两次），将溶液通过硅藻土过滤，将滤液浓缩至干，得到棕色油状固体叔丁基酯。 4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸酯（800mg，3.63mmol，90.88％收率）。 MS方法2：RT：1.22min，ES + m / z 279.2 [M + H] + H NMR（400MHz，CDCb）δ/ ppm：7.70-7.71（d，J = 3.1Hz，1H），7.08-7.1 1（d，J = 8.0Hz，1 H），6.40-6.43（dd，J = 8.0,3.1 Hz，1 H），4.1 1 -4.15（bs，2H），3.50-3.54（m，4H），2.86 -2.89（m，4H），1.42（s，9H）。
85% With 10% Pd/C; hydrogen In methanol at 20℃; 将化合物11c（9.2g，29.9mmol）和湿钯碳（2g）加入到甲醇（100mL）中，将空气反应溶液用氢气置换4-5次，然后将反应体系在氢气氛下搅拌。 室温过夜。 过滤反应溶液，用少量甲醇洗涤滤饼，浓缩滤液，得到化合物11（7.1g，85％）。 LCMS：279M + H）+，RT = 1.120min
84% With hydrogen In isopropyl alcohol 实施例2：4-（6-硝基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（2）的制备; 加入60.0g 20％Pd（OH）2 / C，1213.1g（3.9摩尔）中间体2a和异丙醇并在Parr反应器中搅拌，然后在气体下吹扫，然后在压力下除去催化剂。 将滤液在-20℃下真空浓缩，留下917g干燥棕色粉末（粗产率-84％）。
83% With hydrogen In methanol; water for 5 h; 将参考例4中合成的4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（83g，269mmol）溶于Parr Shaker的甲醇（1.3L）和Raney镍（15g， 向其中加入50％水悬浮液）。 将所得反应混合物在氢气氛（50psi）下搅拌5小时。 将反应混合物通过硅藻土垫过滤以分离固体，并将滤液减压浓缩。 将所得固体悬浮在乙醚（120mL）中并搅拌4小时。 将庚烷加入悬浮液中并在0℃下冷却45分钟。 过滤分离所得固体，减压干燥，得到标题化合物（62.5g，83％）。 ESI-MS（M + H）+ 279，C 14 H 22 N 4 O 2 = 278.17
80% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol; ethyl acetate at 20℃; for 5 h; 将来自实施例Int01.01的4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（41.3g，134mmol）溶于乙醇（0.5L）和乙酸乙酯（0.5L）的混合物中。 ），加入10％钯炭（4.10g）。 将混合物在室温下在氢气氛（1巴）下搅拌5小时。 随后，过滤混合物并真空除去溶剂。 将残余物用叔丁基甲基醚研磨，通过抽滤收集产物，得到26.0g（69％）标题化合物。 通过硅胶上的柱色谱法（洗脱液：梯度100％乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇5：1）纯化母液，进一步得到4.2g（11％）。 1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ[ppm] = 1.41（s，9H），2.83-2.87（m，4H），3.40-3.44（m，4H），5.45（s，2H）， 6.39（d，1H），7.17（dd，1H），7.61（d，1H）。
26 g With ammonium chloride; zinc In methanol at 20℃; for 1 h; 混合5-溴-2-硝基吡啶（40g，197mmol，1.0当量），四丁基碘化铵（29.95g，216.7mmol，1.1当量），哌嗪（20.06g，256.1mmol，1.3当量）和碳酸钾（将29.95g，216.7mmol 1.1当量）溶于450ml二甲基亚砜中。将反应物在80℃下搅拌过夜后，将反应溶液冷却至室温，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器浓缩。干燥。将浓缩的产物在硅胶柱色谱法后，得到黄色固体4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（48.9g，粗品）。将上面得到的化合物（48.9g，197mmol，1.0当量）和锌粉（51.52g，788mmol，4.0当量）溶解在1000ml甲醇中，加入氯化铵（42.15g，788mmol，4.0当量）。 。在室温下搅拌1小时后，通过硅藻土过滤，浓缩滤液，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器浓缩至干。 。通过硅胶柱色谱法浓缩产物，得到棕色固体4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯111（26.0g，两步总收率：90％）。
7.68 g With hydrogen In methanol at 20℃; for 4 h; 在250mL反应烧瓶中加入9. Og（0.029mol）中间体5和150mL甲醇，室温下加入0.9g阮内镍，室温下4h氢气搅拌监测，原料反应完全。过滤，试试蛋糕 用20mL甲醇洗涤，减压下滤液旋转至干燥棕色固体7.68g，HPLC，收率95％
792 mg With palladium on activated charcoal; hydrogen In methanol; ethyl acetate at 20℃; for 2 h; 向反应烧瓶中加入步骤1中制备的4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.92g，3.0mmol），乙酸乙酯/甲醇（10mL / 10mL）。 和Pd / C（0.1克），并用氢气引入。 反应在室温下进行2小时。 过滤反应产物，浓缩，得到标题化合物（792mg，灰白色固体）。 MS（ESI）：质量计算值。 对于C 14 H 22 N 4 O 2 278.2，m / z实测值279.2 [M + H] +。

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参考文献：
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[8] Patent: WO2014/128588, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 33
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[12] Patent: CN108558745, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0030; 0031
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[14] Patent: WO2008/7123, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 115
[15] Patent: US2012/115878, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 9-10
[16] Patent: CN106608879, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0154-0155; 0159-0160
[17] Patent: CN106905245, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0304; 0309; 0310; 0311; 0312
[18] Medicinal Chemistry Research, 2018, vol. 27, # 6, p. 1666 - 1678
[19] Patent: CN107674022, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0034; 0035; 0036; 0037; 0038; 0039-0054
[20] Patent: WO2016/55786, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 00260
[21] Patent: EP2429566, 2016, B1. Location in patent: Page/Page column 21
[22] Patent: US9808461, 2017, B2. Location in patent: Page/Page column 22
[23] Patent: EP3284746, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0096
[24] Patent: WO2008/32157, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 25
[25] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 7, p. 2388 - 2406
[26] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 5, p. 1892 - 1915
[27] Patent: EP3305785, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0174; 0175
[28] Patent: WO2014/195274, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 49
[29] Patent: WO2006/95159, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 78
[30] Patent: WO2006/8545, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 153
[31] Patent: WO2010/101849, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 61
[32] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 22, p. 7938 - 7957
[33] Patent: WO2012/97682, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 158
[34] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 81, p. 341 - 349
[35] Patent: WO2015/131080, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00669; 00671
[36] Patent: CN105622638, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0200
[37] Patent: CN106749259, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0013; 0048; 0111; 0123; 0135
[38] Patent: CN105153149, 2017, B. Location in patent: Page/Page column 2; 7; 8; 9
[39] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 6, p. 2227 - 2245
[40] British Journal of Pharmacology, 2018, vol. 175, # 12, p. 2399 - 2413
[41] Journal of Medicinal Chemistry, 2018,
[42] Patent: EP3385262, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0076; 0077; 0078

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2. 合成：571188-59-5

504-29-0

57260-71-6

571188-59-5
产率 合成条件 实验步骤
95% With 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical; oxygen In 1,2-dichloro-ethane for 10 h; Irradiation 将2-氨基吡啶，哌嗪-1-羧酸叔丁酯，吖啶盐可见光催化剂，2,2,6,6-四甲基哌啶 - 氮氧化物加入无水二氯乙烷中，然后用氧气置换反应环境 三次，并用蓝色LED照射。反应时间为10h。 反应完成后，将滤液旋转干燥并用柱色谱分离。得到标题产物，为无色白色固体，收率95％。
参考文献：
[1] Patent: CN108558792, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0025; 0026; 0027; 0034; 0041; 0048; 0055; 0062
3. 合成：571188-59-5

39856-50-3

571188-59-5
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 7, p. 2388 - 2406
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 22, p. 7938 - 7957
[3] Patent: WO2011/140488, 2011, A1
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[5] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 81, p. 341 - 349
[6] Patent: WO2014/128588, 2014, A1
[7] Patent: WO2014/195274, 2014, A1
[8] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2015, vol. 23, # 2, p. 348 - 364
[9] Patent: WO2015/131080, 2015, A1
[10] Patent: EP2773638, 2015, B1
[11] Patent: WO2016/30439, 2016, A1
[12] Patent: EP2429566, 2016, B1
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[15] Patent: CN106749259, 2017, A
[16] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 8, # 6, p. 608 - 613
[17] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 144, p. 1 - 28
[18] Patent: EP3284746, 2018, A1
[19] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 6, p. 2227 - 2245
[20] Patent: EP3269715, 2018, A1
[21] Patent: EP3305785, 2018, A1
[22] Medicinal Chemistry Research, 2018, vol. 27, # 6, p. 1666 - 1678
[23] British Journal of Pharmacology, 2018, vol. 175, # 12, p. 2399 - 2413
[24] Patent: EP3385262, 2018, A1

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哌嗪

货号: BD57106

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货号: BD02572871

CAS号: 193902-78-2

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吡啶

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CAS号: 193902-78-2

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CAS号: 193902-78-2

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相同官能团产品

胺

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酰胺

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合成路线

1. 合成：571188-59-5

571189-16-7

571188-59-5
产率 合成条件 实验参考步骤
99.1% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 25℃; for 4 h; Autoclave 步骤b）：4-（6-氨基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成式4）步骤b）：向10L高压釜中加入328.2g硝基-1- Boc-4-（6-硝基-3-吡啶基）哌嗪（式3）（1.064mol，1.00当量）和3.5L MeOH。用N 2吹扫该体系。然后一次性加入22.7g 10％Pd / C（50％湿润，21.3mmol，0.02当量）。在搅拌（300转/分）的同时，再次用N 2（2×2巴）吹扫反应器，然后加压至3巴氢气。将反应混合物的温度设定为25℃。 4小时后，混合物的IPC显示原料完全消耗。小心地从高压釜中抽空氢气并过滤混合物。用200ml MeOH冲洗固体，减压浓缩滤液。将残余物溶于250ml甲苯中，再次在减压下浓缩并在50℃/ 15mbar下干燥8小时，得到293.5g 4-（6-氨基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（式4），为浅紫色固体（99.1％收率）.HLC（方法2）：6.65min（99.6％）（246nm）。
97% With hydrogen In ethanol at 20℃; for 16 h; Inert atmosphere 用氮气吹扫500mL瓶，并加入188a（3.1g，10mmol），10％钯碳（50％湿润，1.0g）和乙醇（100mL）。 将其抽空，加入氢气，并在室温下搅拌16小时。 然后将氢气抽空并将氮气加入瓶中。 通过硅藻土垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到188b（2.7g，97％）。 MS：[M + H] + 279
97% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol at 20℃; for 16 h; 用氮气吹扫500mL瓶，并加入115a（3.1g，10mmol），10％钯碳（50％湿润，1.0g）和乙醇（100mL）。 将其抽空，加入氢气，并在室温下搅拌16小时。 然后将氢气抽空并将氮气加入瓶中。 通过硅藻土垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到115b（2.7g，97％）。 MS：[M + H] +279
97% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol at 20℃; for 16 h; 实施例101h 4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯101h用氮气吹扫500mL瓶，并加入4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪叔丁基 - 1-羧酸酯101g（3.1g，10mmol），10％钯碳（50％湿润，1.0g）和乙醇（100mL）。 将其抽空，加入氢气，并在室温下搅拌16小时。 然后将氢气抽空并将氮气加入瓶中。 通过CELITE垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到101h（2.7g，97％）。 MS：[M + H] + 279
97.4%
Stage #1: With iron(III) chloride hexahydrate In ethanol at 80℃; for 0.50 h;
Stage #2: With hydrazine hydrate In ethanol at 80℃; for 14 h; 		在室温下将1-叔丁氧基羰基-4-（6-硝基-3-吡啶基）哒嗪（9.8g，31.78mmol），氯化铁六水合物加入250mL三颈圆底烧瓶中（0.6g，2.22mmol） 活性炭（1.77克）和乙醇（150毫升），加热至80℃保持0.5小时，冷却至65℃，缓慢加入水合肼（4.5毫升，73.9毫摩尔），继续加热。反应在80℃下搅拌 ℃保持14小时，趁热过滤，用乙醇洗涤三次，减压除去大部分乙醇，蒸发黄色固体。过滤，干燥并用乙醇重结晶，得到黄色针状固体1-叔丁氧基羰基 - 4-（6-氨基-3-吡啶基）哒嗪8.617g，产率97.4％，纯度98.8％。
96% With 5%-palladium/activated carbon; hydrogen In ethyl acetate at 42 - 47℃; Inert atmosphere 向容器中加入4-（6-硝基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（12.0g，1.0当量）和乙酸乙酯（48mL，4.0体积）。向该浆液中加入50％水，湿的5％Pd / C（480mg，4％w / w），并用氮气吹扫该容器三次。将容器用氢气吹扫三次，然后加压至50psi氢气。将混合物加热至42-47℃并搅拌直至氢气吸收停止（至少8小时）。过滤产物混合物并用乙酸乙酯（2×1.5mL）洗涤。将合并的滤液减压浓缩至体积为6mL（2体积）。向该溶液中加入正庚烷（54mL，4.5体积），并将混合物在减压下蒸馏至体积为6mL（2体积）。向该溶液中加入正庚烷（54mL，4.5体积）。将得到的稠浆液冷却至20-25℃并搅拌2小时。过滤浆液，滤饼用正庚烷（36mL，3体积）洗涤。使固体在50-55℃的真空烘箱中干燥过夜。分离4-（6-氨基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为浅橙色固体（收集10.4g;产率为~96％）.1 H NMR（500MHz，DMSO- de）：δ7.62（dd，J = 2.99,0.60Hz，1H），7.17（dd，J = 8.85,2.99Hz，1H），6.40（dd，J = 8.85,0.60Hz，1H），5.45 （bs，2H），3.43（m，2H），2.85（m，2H），1.41（s，9H）; 13C NMR（125MHz，DMSO-de）：δ154.8,153.8,138.7,136.8,125.9,108.3 ，78.9,50.5,43.8,43.0,28.0; HRMS：对于C 14 H 23 N 4 O 2（M + H）+的计算值：279.18155，实测值：279.18173。
95% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 20℃; 将4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（15.4g，50mmol）在CH 3 OH（200mL）中的悬浮液与1.54g 10％钯碳在室温下搅拌5小时 在氢气氛下。 过滤反应混合物，真空浓缩至得到11a（13.2g，95.0％），为棕色固体。 MS（ESI）m / z 279.2 [M + H] +; 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ7.77（d，J = 2.50Hz，1H），7.17（dd，J = 2.50Hz，8.90Hz，1H），6.49（d，J = 8.80Hz，1H），4.20（ s，2H），3.57（t，J = 4.80Hz，4H），2.96（t，J = 4.90Hz，4H），1.48（s，9H）。
95% With palladium on activated charcoal; hydrogen In methanol; ethanol at 20℃; for 2 h; 将N，N-二异丙基乙胺（4.77g，36.94mmol）加入到82-溴-2-硝基吡啶（5.00g，24.63mmol）和100-叔丁基哌嗪-1-羧酸酯（5.10g，27.09mol）的溶液中。 在101乙腈（[ACN] 30mL）中。 将混合物回流2小时，冷却至室温，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法（从102 PE / 86 EA = 1：1至103 DCM / 87 MeOH = 20：1）纯化，得到104叔丁基醚。 4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸丁酯（3.80g;收率50％），为黄色固体。 将Pd / C（100.0mg）加入到4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（925.0mg，3.0mmol）的EA / MeOH（10mL / 10mL）溶液中。 通过用H 2冲洗将混合物脱气，在室温下在H 2气氛下搅拌2小时，过滤并在真空下浓缩，得到INT-3（792.0mg;产率，95％），为灰白色固体。 ESI-MS：m / z 279.2 [M + H] +。
95.46% With 5% Pd/C; hydrogen In methanol at 50℃; for 18 h; 步骤2 4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯在氮气氛下，得到4-（6-硝基-3-吡啶）哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液（ 向28.00g，90.81mmol，1.00当量）的甲醇（600mL）溶液中加入钯碳（6％，1.7g）。 将悬浮液抽空并用氢气填充数次。 将溶液在50℃，氢气氛（50psi）中搅拌18小时。 TLC（二氯甲烷：甲醇= 10：1）显示起始原料完全反应。 过滤悬浮液，并使用旋转真空干燥器干燥滤液，得到标题化合物（24.13g，86.69mmol，95.46％收率），为紫色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7.78（d，J = 2.64Hz，1H）7.18（dd，J = 8.78,2.89Hz，1H）6.50（d，J = 8.78Hz，1H）4.21（brs，2H） 3.60-3.54（m，4H）3.00-2.92（m，4H）1.48（s，9H）。
95% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 20℃; for 12 h; 向100ml反应容器中加入100ml甲醇，0.10g 10％钯碳，并加入1.8g 4-（6-硝基吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯。 系统关闭并充氮至0.3。 MPa，更换两次，通入H2至反应器压力0.3MPa，更换一次，然后在室温下开始反应，反应12h，HPLC分析反应溶液，原料含量小于0.5％。 减压过滤反应溶液，通过0.45μm有机过滤器，然后蒸发至干，得到白色固体1.71g，产物收率95％，纯度超过99％。
94% With hydrogen In ethanol; ethyl acetate 4-（6-硝基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（3.40g，11.0mmol）和10％Pd-C（400mg，0.376mmol）在乙醇中的混合物（100 在1大气压的氢气下搅拌过夜，并搅拌乙酸乙酯（100ml）。 将混合物过滤并浓缩，得到4-（6-氨基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（2.87g，94％收率）。 MS（ESI）m / z 278（M + H）+
93% With hydrogen In ethanol; ethyl acetate for 24 h; 步骤2. 4-（6-氨基 - 吡啶-3-体外 - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯; 4-（6-硝基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-的混合物的合成 将羧酸叔丁酯（3.40g，11.0mmol）和10％Pd / C（400mg）的EtOH / EtOAc 1：1（200ml）溶液在氢气氛下搅拌24小时，混合物通过玻璃微纤维过滤。 过滤，真空浓缩并干燥，得到标题化合物，为褐色固体（2.87g，93％）。（LCMS：Rt 2.41，[M + H] + 279）。
93.4% With hydrogen In methanol; water at 19 - 54℃; for 0.25 h; Inert atmosphere 向氮气冲洗的2.5L厚壁Parr瓶（压力等于60psi）中加入68g（0.22mol）4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯， （A2a），6.8g 10％钯碳，50％水湿催化剂和807g（1020mL）甲醇。将反应容器用氮气（约30psi）惰性化三次，每次蒸发反应混合物上方的气氛。用氢气（约30psi）将容器加压两次，每次将反应混合物上方的气氛抽空。用氢气将反应容器加压至45psi。振荡器电动机启动。反应放热。温度升高。在15分钟内观察到从19℃升至54℃，之后氢气吸收停止。使混合物在1小时内冷却至30℃，此时振荡器停止。氢气气氛用氮气置换。如上所述（惰性反应容器）。通过10g垫过滤除去催化剂将这整个过程再次重复，将两种滤液合并，并装入干净的3L四颈圆底烧瓶中。将步骤2.3的滤液搅拌并在减压下（50毫巴，内部最大40℃）浓缩成稠糊状物。将190g（250mL）叔丁基甲基醚加入到残余物中。再次搅拌样品并在减压下（50毫巴，内部最大30℃）浓缩成稠浆。将342g（500mL）庚烷加入到残余物中，并将所得悬浮液在22 +/- 3℃下搅拌15分钟。过滤固体并用68g（100mL）庚烷洗涤滤饼。 。将固体在50℃下干燥16小时，得到112.3g（93.4％）化合物A2，为棕褐色板，熔点124-126℃。
93% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol; ethyl acetate at 20℃; for 12 h; 向反应烧瓶中加入4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-叔丁基羧酸酯（3.4g，11mmol，第一步）和钯碳（10％，400mg）乙酸乙酯/乙醇（100mL） 将混合物在室温下在氢气氛中搅拌12小时。过滤并减压浓缩，得到标题化合物（2.8g，白色固体），收率93％。
93.1% With palladium on activated charcoal; hydrogen In methanol at 20℃; 向反应烧瓶中加入化合物39（5.65g，18.34mmol），溶于甲醇，加入0.5g Pd / C，室温催化氢化，TLC跟踪，完全完全，硅藻土，蒸馏除去溶剂 减压下，得到粗固体，然后用石油醚：乙醚（30：1）打浆得粉红色粉末，干燥得到4.75g化合物7-10，收率：93.1％。
92% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol; ethyl acetate at 20℃; 在10％Pd存在下氢化1-甲基-4-（6-硝基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪（45.3g，147mmol）的乙醇（1.4L）和乙酸乙酯（1.4L）溶液。 / C（4.7g）使用H2气球。 16小时后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇（2×15mL）冲洗。 浓缩滤液并通过柱色谱（1：9甲醇/二氯甲烷）纯化，得到标题化合物（37.6g，92％），为黄色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ7.75（t，J = 2.7Hz，1H），7.14（dt，J = 8.6,3.3Hz，1H），6.47（dd，J = 8.8,3.4Hz，1H），4.15 （br s，2H），3.54（t，J = 4.7Hz Hz，4H），2.93（t，J = 4.7Hz，4H），1.45（s，9H）。
92.03% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol at 100℃; for 0.01 h; 将300g 4-（6-硝基-3-吡啶基）-1-哌嗪甲酸叔丁酯称入6L无水乙醇中，充分搅拌并加入20g 10％Pd / C，搅拌并充分混合，形成物料I;调节浆料泵的流速，使物料I的流速为35.0克/分钟，将氢气流量计的流速调节至600毫升/分钟。反应温度为100℃，摩尔比4-（6-硝基-3-吡啶基）-1-哌嗪甲酸叔丁酯与H 2的比例为1：3.2，反应停留时间为27秒。反应压力为1.4Mpa;从反应器出口收集反应溶液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂。加入3L乙酸乙酯溶解，加入15g活性炭，脱色，室温下搅拌1小时。试验，过滤，加入6L环己烷，搅拌结晶。滴加后，冷却至010℃，加热搅拌1小试验。滤饼用300ml正己烷冲洗。真空蒸发。在40℃下保持12小时，得到249.24g 4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产率92.03％，纯度99.59％。
90.88% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 20℃; for 4 h; 向烧瓶中加入4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（1g，4mmol），将其溶于甲醇（100mL）中。然后通过抽真空使所得溶液脱气，并用氮气回填容器（重复两次）。钯，10重量％然后将碳粉末的百分比，干燥（42mg，0.40mmol）一次性加入，并将系统关闭并再次抽空，用氢气回填（重复两次）。将其在室温下搅拌均匀。 4小时后，LC-MS显示反应基本完成，因此将系统抽空并用氮气回填（重复两次），将溶液通过硅藻土过滤，将滤液浓缩至干，得到棕色油状固体叔丁基酯。 4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸酯（800mg，3.63mmol，90.88％收率）。 MS方法2：RT：1.22min，ES + m / z 279.2 [M + H] + H NMR（400MHz，CDCb）δ/ ppm：7.70-7.71（d，J = 3.1Hz，1H），7.08-7.1 1（d，J = 8.0Hz，1 H），6.40-6.43（dd，J = 8.0,3.1 Hz，1 H），4.1 1 -4.15（bs，2H），3.50-3.54（m，4H），2.86 -2.89（m，4H），1.42（s，9H）。
85% With 10% Pd/C; hydrogen In methanol at 20℃; 将化合物11c（9.2g，29.9mmol）和湿钯碳（2g）加入到甲醇（100mL）中，将空气反应溶液用氢气置换4-5次，然后将反应体系在氢气氛下搅拌。 室温过夜。 过滤反应溶液，用少量甲醇洗涤滤饼，浓缩滤液，得到化合物11（7.1g，85％）。 LCMS：279M + H）+，RT = 1.120min
84% With hydrogen In isopropyl alcohol 实施例2：4-（6-硝基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（2）的制备; 加入60.0g 20％Pd（OH）2 / C，1213.1g（3.9摩尔）中间体2a和异丙醇并在Parr反应器中搅拌，然后在气体下吹扫，然后在压力下除去催化剂。 将滤液在-20℃下真空浓缩，留下917g干燥棕色粉末（粗产率-84％）。
83% With hydrogen In methanol; water for 5 h; 将参考例4中合成的4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（83g，269mmol）溶于Parr Shaker的甲醇（1.3L）和Raney镍（15g， 向其中加入50％水悬浮液）。 将所得反应混合物在氢气氛（50psi）下搅拌5小时。 将反应混合物通过硅藻土垫过滤以分离固体，并将滤液减压浓缩。 将所得固体悬浮在乙醚（120mL）中并搅拌4小时。 将庚烷加入悬浮液中并在0℃下冷却45分钟。 过滤分离所得固体，减压干燥，得到标题化合物（62.5g，83％）。 ESI-MS（M + H）+ 279，C 14 H 22 N 4 O 2 = 278.17
80% With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol; ethyl acetate at 20℃; for 5 h; 将来自实施例Int01.01的4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（41.3g，134mmol）溶于乙醇（0.5L）和乙酸乙酯（0.5L）的混合物中。 ），加入10％钯炭（4.10g）。 将混合物在室温下在氢气氛（1巴）下搅拌5小时。 随后，过滤混合物并真空除去溶剂。 将残余物用叔丁基甲基醚研磨，通过抽滤收集产物，得到26.0g（69％）标题化合物。 通过硅胶上的柱色谱法（洗脱液：梯度100％乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇5：1）纯化母液，进一步得到4.2g（11％）。 1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ[ppm] = 1.41（s，9H），2.83-2.87（m，4H），3.40-3.44（m，4H），5.45（s，2H）， 6.39（d，1H），7.17（dd，1H），7.61（d，1H）。
26 g With ammonium chloride; zinc In methanol at 20℃; for 1 h; 混合5-溴-2-硝基吡啶（40g，197mmol，1.0当量），四丁基碘化铵（29.95g，216.7mmol，1.1当量），哌嗪（20.06g，256.1mmol，1.3当量）和碳酸钾（将29.95g，216.7mmol 1.1当量）溶于450ml二甲基亚砜中。将反应物在80℃下搅拌过夜后，将反应溶液冷却至室温，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器浓缩。干燥。将浓缩的产物在硅胶柱色谱法后，得到黄色固体4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（48.9g，粗品）。将上面得到的化合物（48.9g，197mmol，1.0当量）和锌粉（51.52g，788mmol，4.0当量）溶解在1000ml甲醇中，加入氯化铵（42.15g，788mmol，4.0当量）。 。在室温下搅拌1小时后，通过硅藻土过滤，浓缩滤液，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器浓缩至干。 。通过硅胶柱色谱法浓缩产物，得到棕色固体4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯111（26.0g，两步总收率：90％）。
7.68 g With hydrogen In methanol at 20℃; for 4 h; 在250mL反应烧瓶中加入9. Og（0.029mol）中间体5和150mL甲醇，室温下加入0.9g阮内镍，室温下4h氢气搅拌监测，原料反应完全。过滤，试试蛋糕 用20mL甲醇洗涤，减压下滤液旋转至干燥棕色固体7.68g，HPLC，收率95％
792 mg With palladium on activated charcoal; hydrogen In methanol; ethyl acetate at 20℃; for 2 h; 向反应烧瓶中加入步骤1中制备的4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.92g，3.0mmol），乙酸乙酯/甲醇（10mL / 10mL）。 和Pd / C（0.1克），并用氢气引入。 反应在室温下进行2小时。 过滤反应产物，浓缩，得到标题化合物（792mg，灰白色固体）。 MS（ESI）：质量计算值。 对于C 14 H 22 N 4 O 2 278.2，m / z实测值279.2 [M + H] +。

更多
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[39] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 6, p. 2227 - 2245
[40] British Journal of Pharmacology, 2018, vol. 175, # 12, p. 2399 - 2413
[41] Journal of Medicinal Chemistry, 2018,
[42] Patent: EP3385262, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0076; 0077; 0078

更多

2. 合成：571188-59-5

504-29-0

57260-71-6

571188-59-5
产率 合成条件 实验参考步骤
95% With 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical; oxygen In 1,2-dichloro-ethane for 10 h; Irradiation 将2-氨基吡啶，哌嗪-1-羧酸叔丁酯，吖啶盐可见光催化剂，2,2,6,6-四甲基哌啶 - 氮氧化物加入无水二氯乙烷中，然后用氧气置换反应环境 三次，并用蓝色LED照射。反应时间为10h。 反应完成后，将滤液旋转干燥并用柱色谱分离。得到标题产物，为无色白色固体，收率95％。
参考文献：
[1] Patent: CN108558792, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0025; 0026; 0027; 0034; 0041; 0048; 0055; 0062
3. 合成：571188-59-5

39856-50-3

571188-59-5
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 7, p. 2388 - 2406
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[20] Patent: EP3269715, 2018, A1
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[24] Patent: EP3385262, 2018, A1

更多

4. 合成：571188-59-5

110-85-0

1072-98-6

24424-99-5

571188-59-5
参考文献：
[1] Patent: CN108218875, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0044; 0045; 0046; 0047
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[4] Patent: CN108250201, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0016; 0018; 0019; 0020
5. 合成：571188-59-5

775288-71-6

571188-59-5
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 7, p. 2388 - 2406
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[4] British Journal of Pharmacology, 2018, vol. 175, # 12, p. 2399 - 2413
6. 合成：571188-59-5

20511-12-0

57260-71-6

571188-59-5
参考文献：
[1] RSC Advances, 2017, vol. 7, # 70, p. 44366 - 44370
7. 合成：571188-59-5

57260-71-6

571188-59-5
参考文献：
[1] Patent: WO2011/140488, 2011, A1
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[3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 81, p. 341 - 349
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[9] Patent: WO2016/30439, 2016, A1
[10] Patent: WO2016/30439, 2016, A1
[11] Patent: WO2016/55786, 2016, A1
[12] Patent: CN106608879, 2017, A
[13] Patent: CN106749259, 2017, A
[14] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 8, # 6, p. 608 - 613
[15] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 144, p. 1 - 28
[16] Patent: EP3284746, 2018, A1
[17] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 6, p. 2227 - 2245
[18] Medicinal Chemistry Research, 2018, vol. 27, # 6, p. 1666 - 1678
[19] Journal of Medicinal Chemistry, 2018,
[20] Patent: EP3385262, 2018, A1

更多

8. 合成：571188-59-5

571189-16-7

N/A

571188-59-5
参考文献：
[1] Patent: US2003/149001, 2003, A1
9. 合成：571188-59-5

24424-99-5

571188-59-5
参考文献：
[1] Patent: US2012/115878, 2012, A1
[2] Patent: EP2429566, 2016, B1
10. 合成：571188-59-5

779345-37-8

571188-59-5
参考文献：
[1] Patent: WO2012/97682, 2012, A1
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2018,
11. 合成：571188-59-5

1072-97-5

57260-71-6

571188-59-5
参考文献：
[1] RSC Advances, 2017, vol. 7, # 70, p. 44366 - 44370
12. 合成：571188-59-5

21717-96-4

571188-59-5
参考文献：
[1] Patent: WO2012/97682, 2012, A1
13. 合成：571188-59-5

39856-50-3

57260-71-6

571188-59-5
参考文献：
[1] Patent: CN105153149, 2017, B
[2] Patent: CN106905245, 2017, A
14. 合成：571188-59-5

52092-47-4

571188-59-5
参考文献：
[1] Patent: WO2016/55786, 2016, A1
15. 合成：571188-59-5

N/A

571188-59-5
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 5, p. 1892 - 1915
16. 合成：571188-59-5

1072-97-5

571188-59-5
参考文献：
[1] Patent: CN108558745, 2018, A

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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