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胺 苯环化合物 氨基酸衍生物 醚 芳香杂环化合物 氨基酸及其衍生物 阿普司特中间体
乙氧基苯
乙胺 甲氧基苯基

CAS号：608141-43-1

CAS号608141-43-1, 是醚类化合物, 分子量为446.56, 分子式C20H34N2O7S, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供608141-43-1批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(S)-2-乙酰胺基-4-甲基戊酸酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

(S)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethanamine (S)-2-acetamido-4-methylpentanoate

货号：BD448064 (S)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethanamine (S)-2-acetamido-4-methylpentanoate 标准纯度：, 97%
608141-43-1
608141-43-1
608141-43-1

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产品名称 : (S)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethanamine (S)-2-acetamido-4-methylpentanoate
中文名称 : (S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(S)-2-乙酰胺基-4-甲基戊酸酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 608141-43-1
分子式 : C20H34N2O7S
线性分子式 : -
分子量 : 446.56
MDL NO : MFCD28167941
沸点 : -
Pubchem ID : 66648136
InChIKey : KJZXYHPZWRDLAR-JIJBYVMQSA-N

常用 :

SDS-BD448064 MOL

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 30
Num. arom. heavy atoms 6
Fraction Csp3 0.6
Num. rotatable bonds 11
Num. H-bond acceptors 8.0
Num. H-bond donors 3.0
Molar Refractivity 115.83
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

153.4 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

3.53
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

-0.92
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

2.52
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.61
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

1.28
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.4

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.45
Solubility 15.8 mg/ml ; 0.0354 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-1.82
Solubility 6.79 mg/ml ; 0.0152 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-3.46
Solubility 0.153 mg/ml ; 0.000344 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 Low
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 Yes
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-9.68 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 2.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 1.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 1.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

0.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 2.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 3.94

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~22  ►

1. 合成：608141-43-1

1188-21-2

1450657-31-4

608141-43-1
产率 合成条件 实验步骤
80%
Stage #1: With bis(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) trifluoromethanesulfonate; (2S)-1-[(1S)-1-[bis(1,1-dimethylethyl)phosphino]ethyl]-2-(diphenylphosphino)ferrocene; hydrogen In 2,2,2-trifluoroethanol at 50℃; for 18 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 55℃; for 2 h; 		双（1,5-环辛二烯）铑（I）三氟甲磺酸盐（17mg，0.037mmol）和（S）-1 - [（R）-2-（二苯基膦基）二茂铁基]乙基二叔丁基膦（20mg）的溶液在氮气下制备在0.0mL的2,2,2-三氟乙醇中的0.037mmol）。然后向该溶液中加入1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙胺（2.0g，7.4mmol）。将所得混合物加热至50℃并在90psig氢气压力下氢化。 18小时后，将混合物冷却至环境温度并从氢化器中取出。加入Ecosorb C-941（200mg），将混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤器用另外的三氟乙醇（2mL）洗涤。然后，将混合物加热至55℃，并在1小时内逐滴加入N-乙酰基-L-亮氨酸（1.3g，7.5mmol）的溶液。在添加完成后，在相同温度下搅拌1小时，然后将混合物在2小时内冷却至22℃并在该温度下搅拌16小时。过滤结晶产物，用甲醇（2×5mL）冲洗，并在45℃下真空干燥，得到产物，为白色固体（2.6g，80％收率）;非手性HPLC（Hypersil BDSC8,5.0μm，250×4.6 mm，1.5 mL / min，278 nm，90/10梯度至80/20 0.1％TFA / MeOH水溶液，历时10分钟，然后梯度至10/90 0.1％TFA水溶液/接下来15分钟内的MeOH）：8.57（99.8％）;手性HPLC（Chiralpak AD-H5.0μmDaicel，250×4.6mm，1.0mL / min，280nm，70：30：0.1庚烷-I-PrOH-二乙胺）：8.35（99.6％）; 1H NMR（DMSO-d6）δ0.84（d，3H），0.89（d，J = 6.6Hz，3H），1.33（t，J = 7.0Hz，3H），1.41-1.52（m，2H），1.62（ dt，J = 6.7,13.5Hz，1H），1.83（s，3H），2.94（s，3H），3.28（dd，J = 4.0,14.4Hz，1H），3.44（dd，J = 9.1,14.4Hz） ，1H），3.73（s，3H），4.02（q，J = 6.9Hz，2H），4.18（q，J = 7.7Hz，1H），4.29（dd，J = 4.0,9.1Hz，1H），5.46 （br，3H），6.90（s，2H），7.04（s，1H），8.04（d，J = 7.9Hz，1H）;。 （C20H34N2O7S）C，H，N，计算值C，53.79; H，7.67; N，6.27。实测值C，53.78; H，7.57; N，6.18。
参考文献：
[1] Patent: US2013/217919, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0278-0279
2. 合成：608141-43-1

253168-94-4

1188-21-2

608141-43-1
产率 合成条件 实验步骤
90% at 20℃; for 8 h; Reflux; Resolution of racemate 在3L三颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器，温度计和冷凝器，并加入2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） - 乙-2-基胺（137.0g， 500mmol），N-乙酰基-L-亮氨酸（52g，300mmol）和甲醇（1.0L）。将搅拌的浆液加热至回流1小时。将搅拌的混合物冷却至环境温度并在环境温度下继续搅拌另外3小时。过滤浆液并用甲醇（250mL）洗涤。将固体风干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到109.5g（98％收率）粗产物（85.8％ee）。将粗固体（55.0g）和甲醇（440mL）回流1小时，冷却至室温并在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液，滤饼用甲醇（200mL）洗涤。将固体风干，然后在30℃下真空干燥。得到49.6克（回收率90％）的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） - 乙-2-基 - N-乙酰基-1L-亮氨酸盐（98.4）百分比ee）。 ChiralHPLC（1/99 EtOH / 20mM KH 2 PO 4 pH 7.0，来自Agilent Technologies的Ultron手性ES-OVS，150mm×4.6mm，0.5mL / min，240nm）：18.4mm（S-异构体，99.2％），25.5 mm（R-异构体，0.8％）
90%
Stage #1: for 1 h; Reflux
Stage #2: at 20℃; for 4 h; Reflux		 一般程序：3L 3颈圆底烧瓶装有机械搅拌器，温度计和冷凝器，并装有2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基）-eth-2 - 三胺（137.0g，500mmol），N-乙酰基-L-亮氨酸（52g，300mmol）和甲醇（1.0L）。将搅拌的浆液加热至回流1小时。将搅拌的混合物冷却至环境温度并在环境温度下继续搅拌另外3小时。过滤浆液并用甲醇（250L）洗涤。将固体风干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到109.5g（98％收率）粗产物（85.8％ee）。将粗固体（55.0g）和甲醇（440mL）回流1小时，冷却至室温并在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液，滤饼用甲醇（200mL）洗涤。将固体风干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到49.6g
90% at 20℃; for 4 h; Reflux 2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） - 乙-2-基胺（137.0g，500mmol），N-乙酰基-L-亮氨酸（52g，300mmol）的混合物将甲醇（1.0L）加入装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中。将反应混合物回流1小时，使混合物冷却至环境温度，然后在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液并用甲醇（250L）洗涤。将固体风干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到109.5g（98％收率）粗产物（85.8％cc）。将粗固体（55.0g）和甲醇（440mE）回流1小时，冷却至室温并在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液，滤饼用甲醇（200mE）洗涤。将固体风干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到49.6g（90％回收率）的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） -eth-2-ylamine-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（98.4％cc）。手性HPLC（1/99 EtOH / 20mM KH 2 PO 4 pH 7.0，来自Agilent Technologies的Ultron Chiral ES-OVS，150mm×4.6mm，0.5mE / mm，240nm）：18.4mm（S-异构体，99.2％）， 25.5毫米（R-异构体，0.8％）。
73.5% at 60 - 70℃; for 2 h; 在500毫升圆底烧瓶中，加入200毫升甲醇，然后加入20克2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基） - 乙-2-基胺。 搅拌反应物料并加入76克N-乙酰基-L-亮氨酸并搅拌反应物料。 将反应物料在60至65℃下加热2小时。加热后，将反应物料在室温下冷却，并在室温下搅拌3至4小时。 过滤浆液。 用30ml甲醇洗涤，卸载材料并在45℃下真空干燥2小时。 产量：14.36克。 此外，该物质用甲醇纯化。
41% for 2 h; Reflux 将27.3g（100mmol）1-（3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺（4），10.4g（60mmol）N-乙酰基-L-亮氨酸的混合物溶于200mL 将甲醇加热回流2小时，然后冷却至室温至大量。沉淀浆液，过滤并用甲醇洗涤，得到粗产物。 将粗产物再次溶解在80mL甲醇中，加热回流2小时，并再次冷却至浆液中的大量浆液，过滤，并用甲醇洗涤滤饼。 将固体真空干燥，得到9.1g（回收41％）（S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐（97.9％ee）。
35% for 1 h; Inert atmosphere; Reflux 实施例5：（S）-1-（4-甲氧基-3-乙氧基苯基）-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐（IV）的制备装有机械搅拌器，温度计的干燥1,000mL玻璃烧瓶， 向冷凝器中加入500g甲醇，136g（0.5mol）（R，S）-1-（4-甲氧基-3-乙氧基苯基）-2-甲磺酰基乙胺（例如实施例1中制备的外消旋体III）和86.5g（ 在氮气保护下，0.5mol）N-乙酰基-L-亮氨酸。 将溶液加热至回流1小时。 然后将溶液冷却至10℃并过滤。 所得滤液将在实施例6中用作母液。所得滤饼用55g冷甲醇10℃洗涤并在真空下干燥，得到78.1g白色固体（S）-1-（4-甲氧基-3）。 - 乙氧基苯基）-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐（IV）。 产率35.0％，光学纯度99.8％。
98.4 % ee at 20℃; for 8 h; Heating / reflux 2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） - 乙-2-基胺（137.0g，500mmol），N-乙酰基-L-亮氨酸（52g，300mmol）的混合物，和将甲醇（1.0L）加入装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中。将反应混合物回流1小时后，将混合物冷却至环境温度，然后在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液并用甲醇（250L）洗涤。将固体风干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到109.5g（98％收率）粗产物（85.8％ee）。将粗固体（55.0g）和甲醇（440mL）回流1小时，冷却至室温并在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液，滤饼用甲醇（200mL）洗涤。将固体风干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到49.6g（90％回收率）的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） -eth-2-ylamine-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（98.4％ee）。手性HPLC（1/99 EtOH / 20mM KH 2 PO 4（at）pH 7.0，来自Agilent Technologies的Ultron Chiral ES-OVS，150mm.x.4.6mm，0.5mL / min。，（at）240nm）：18.4min（ S-异构体，99.2％，25.5分钟（R-异构体，0.8％）。
49.6 g for 1 h; Reflux 6.2.3。 2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） - 乙-2-基胺的拆分在3L三颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器，温度计和冷凝器，并加入2- （3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） - 乙-2-基胺（137.0g，500mmol），N-乙酰基-L-亮氨酸（52g，300mmol）和甲醇（1.0L） 。将搅拌的浆液加热至回流1小时。将搅拌的混合物冷却至环境温度并在环境温度下继续搅拌另外3小时。过滤浆液并用甲醇（250L）洗涤。将固体风干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到109.5g（98％收率）粗产物（85.8％ee）。将粗固体（55.0g）和甲醇（440mL）回流1小时，冷却至室温并在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液，滤饼用甲醇（200mL）洗涤。将固体风干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到49.6g（90％回收率）的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） -eth-2-ylamine-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（98.4％ee）。
18 g at 25℃; for 4 h; Reflux 加入式V化合物0.1mol 200mL甲醇并将反应烧瓶回流，向澄清溶液中分批加入N-乙酰基-L-亮氨酸（0.06mol），将大量所得固体回流1h，冷却至25℃。 °C，搅拌1小时，过滤，滤饼在40℃下真空干燥5小时，得到白色固体22. 6g; 将固体加入到反应烧瓶和180mL甲醇中，回流1小时，冷却至25℃，搅拌1小时，过滤并滤饼并在40℃下真空干燥5小时，得到白色固体18g，40 °C并真空干燥5小时，ee：98·6％
68 g at 25℃; for 2 h; Reflux 向700ml甲醇和100g（gm）（0.366摩尔）1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙胺，38gm（0.2196摩尔）N-乙酰基-L的反应混合物中加入 - 亮氨酸被控告。 将反应混合物加热至回流1小时。 将反应混合物冷却至25℃至30℃并搅拌1小时。 过滤产物并用100ml甲醇洗涤。将得到的固体物质在30℃下真空干燥，得到（S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙胺N-乙酰基。 -L-亮氨酸盐（产率= 68.0gms）R-异构体：0.5％
35 g at 60 - 65℃; for 1 h; 向1升RBF中加入实施例3或4的产物（75克; 0.2743摩尔），N-乙酰基-L-亮氨酸（47.5克; 0.2743）和甲醇（545毫升），并将悬浮液在60℃下搅拌至 在65℃下保持1小时，将悬浮液冷却至室温并再搅拌3小时。 过滤固体并减压干燥，得到60g标题化合物，其手性纯度为85％所需异构体。 将其进一步用甲醇纯化，得到35g纯度为99.5％的手性纯度的标题化合物。

更多
参考文献：
[1] Patent: WO2014/74846, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 21
[2] Patent: WO2015/175956, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0188
[3] Patent: US9387195, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 27
[4] Patent: WO2016/189486, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 14; 15; 16
[5] Patent: CN106543050, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0046; 0047; 0053; 0054
[6] Patent: CN105348172, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0061; 0062
[7] Patent: US2007/155791, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 14
[8] Patent: US2012/276087, 2012, A1
[9] Patent: WO2015/175773, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0113
[10] Patent: US9272035, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 23
[11] Patent: US2016/128981, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0216
[12] Patent: CN105622380, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0072; 0073; 0074; 0075
[13] Patent: WO2016/146990, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 17; 18
[14] Patent: WO2017/94031, 2017, A2. Location in patent: Page/Page column 15
[15] Patent: WO2018/61034, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 12

更多

3. 合成：608141-43-1

1188-21-2

1450657-28-9

608141-43-1
产率 合成条件 实验步骤
41%
Stage #1: With ammonium acetate; ammonia In 2,2,2-trifluoroethanol for 24.75 h; Reflux
Stage #2: With bis(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) trifluoromethanesulfonate; (2S)-1-[(1S)-1-[bis(1,1-dimethylethyl)phosphino]ethyl]-2-(diphenylphosphino)ferrocene; hydrogen In 2,2,2-trifluoroethanol at 50℃; for 18 h;
Stage #3: at 55℃; for 2 h; 		将1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙酮（2g，7.34mmol）和乙酸铵（0.90g，11.7mmol）在TFE（75mL）中的混合物加热至回流，并且将无水氨鼓泡通过溶液45分钟，同时蒸馏除去溶剂直至总体积减少至20mL。然后，停止蒸馏并将批料保持回流24小时。将批料冷却并蒸发至干。然后将甲醇（10mL）加入到残余物中，并将所得浆液搅拌30分钟。然后，过滤固体，用MeOH（5mL）洗涤，并在真空下干燥。然后将固体转移到氢化反应容器中。还向该容器中加入双（1,5-环辛二烯）铑（I）三氟甲磺酸盐（12.6mg，0.027mmol），（S）-1 - [（R）-2-（二苯基膦基）二茂铁基]乙基二solution的溶液。叔丁基膦（14.4mg，0.027mmol）和TFE（7.2mL）。将混合物温热至50℃并在90psig氢气下氢化18小时。然后加入Ecosorb C-941（150mg）并将混合物在20℃下搅拌4小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液转移到干净的容器中。在搅拌下将混合物温热至55℃，并在1小时内加入N-乙酰基-L-亮氨酸（0.79g，3.7mmol）的甲醇（7.25mL）溶液，导致产物沉淀为N-乙酰基-L-亮氨酸盐。将混合物在55℃搅拌1小时，然后加入1：1 TFE-MeOH（5mL）的混合物。将混合物在2小时内冷却至25℃，并在该温度下搅拌16小时。将混合物过滤并用1：1 TFE-MeOH（10mL）和MeOH（10mL）洗涤，并在真空下干燥。得到产物，为白色固体（1.35g，41％收率）;非手性HPLC（Hypersil BDSC8,5.0μm，250×4.6 mm，1.5 mL / min，278 nm，90/10梯度至80/20 0.1％TFA / MeOH水溶液，历时10分钟，然后梯度至10/90 0.1％TFA水溶液/ MeOH在接下来的15分钟内）：8.89（98.8％）;手性HPLC（Chiralpak AD-H5.0μmDaicel，250×4.6mm，1.0mL / min，280nm，70：30：0.1庚烷-I-PrOH-二乙胺）：6.94（0.81％），8.21（99.34％）; 1H NMR（DMSO-d6）δ0.84（d，3H），0.89（d，J = 6.6Hz，3H），1.33（t，J = 7.0Hz，3H），1.41-1.52（m，2H），1.62（ dt，J = 6.7,13.5Hz，1H），1.83（s，3H），2.94（s，3H），3.28（dd，J = 4.0,14.4Hz，1H），3.44（dd，J = 9.1,14.4Hz） ，1H），3.73（s，3H），4.02（q，J = 6.9Hz，2H），4.18（q，J = 7.7Hz，1H），4.29（dd，J = 4.0,9.1Hz，1H），5.46 （br，3H），6.90（s，2H），7.04（s，1H），8.04（d，J = 7.9Hz，1H）;。 （C20H34N2O7S）C，H，N，计算值C，53.79; H，7.67; N，6.27。找到C，53.86; H，7.97; N，6.36。
参考文献：
[1] Patent: US2013/217919, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0292-0293

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合成路线

1. 合成：608141-43-1

1188-21-2

1450657-31-4

608141-43-1
产率 合成条件 实验参考步骤
80%
Stage #1: With bis(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) trifluoromethanesulfonate; (2S)-1-[(1S)-1-[bis(1,1-dimethylethyl)phosphino]ethyl]-2-(diphenylphosphino)ferrocene; hydrogen In 2,2,2-trifluoroethanol at 50℃; for 18 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 55℃; for 2 h; 		双（1,5-环辛二烯）铑（I）三氟甲磺酸盐（17mg，0.037mmol）和（S）-1 - [（R）-2-（二苯基膦基）二茂铁基]乙基二叔丁基膦（20mg）的溶液在氮气下制备在0.0mL的2,2,2-三氟乙醇中的0.037mmol）。然后向该溶液中加入1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙胺（2.0g，7.4mmol）。将所得混合物加热至50℃并在90psig氢气压力下氢化。 18小时后，将混合物冷却至环境温度并从氢化器中取出。加入Ecosorb C-941（200mg），将混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤器用另外的三氟乙醇（2mL）洗涤。然后，将混合物加热至55℃，并在1小时内逐滴加入N-乙酰基-L-亮氨酸（1.3g，7.5mmol）的溶液。在添加完成后，在相同温度下搅拌1小时，然后将混合物在2小时内冷却至22℃并在该温度下搅拌16小时。过滤结晶产物，用甲醇（2×5mL）冲洗，并在45℃下真空干燥，得到产物，为白色固体（2.6g，80％收率）;非手性HPLC（Hypersil BDSC8,5.0μm，250×4.6 mm，1.5 mL / min，278 nm，90/10梯度至80/20 0.1％TFA / MeOH水溶液，历时10分钟，然后梯度至10/90 0.1％TFA水溶液/接下来15分钟内的MeOH）：8.57（99.8％）;手性HPLC（Chiralpak AD-H5.0μmDaicel，250×4.6mm，1.0mL / min，280nm，70：30：0.1庚烷-I-PrOH-二乙胺）：8.35（99.6％）; 1H NMR（DMSO-d6）δ0.84（d，3H），0.89（d，J = 6.6Hz，3H），1.33（t，J = 7.0Hz，3H），1.41-1.52（m，2H），1.62（ dt，J = 6.7,13.5Hz，1H），1.83（s，3H），2.94（s，3H），3.28（dd，J = 4.0,14.4Hz，1H），3.44（dd，J = 9.1,14.4Hz） ，1H），3.73（s，3H），4.02（q，J = 6.9Hz，2H），4.18（q，J = 7.7Hz，1H），4.29（dd，J = 4.0,9.1Hz，1H），5.46 （br，3H），6.90（s，2H），7.04（s，1H），8.04（d，J = 7.9Hz，1H）;。 （C20H34N2O7S）C，H，N，计算值C，53.79; H，7.67; N，6.27。实测值C，53.78; H，7.57; N，6.18。
参考文献：
[1] Patent: US2013/217919, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0278-0279
2. 合成：608141-43-1

253168-94-4

1188-21-2

608141-43-1
产率 合成条件 实验参考步骤
90% at 20℃; for 8 h; Reflux; Resolution of racemate 在3L三颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器，温度计和冷凝器，并加入2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） - 乙-2-基胺（137.0g， 500mmol），N-乙酰基-L-亮氨酸（52g，300mmol）和甲醇（1.0L）。将搅拌的浆液加热至回流1小时。将搅拌的混合物冷却至环境温度并在环境温度下继续搅拌另外3小时。过滤浆液并用甲醇（250mL）洗涤。将固体风干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到109.5g（98％收率）粗产物（85.8％ee）。将粗固体（55.0g）和甲醇（440mL）回流1小时，冷却至室温并在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液，滤饼用甲醇（200mL）洗涤。将固体风干，然后在30℃下真空干燥。得到49.6克（回收率90％）的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） - 乙-2-基 - N-乙酰基-1L-亮氨酸盐（98.4）百分比ee）。 ChiralHPLC（1/99 EtOH / 20mM KH 2 PO 4 pH 7.0，来自Agilent Technologies的Ultron手性ES-OVS，150mm×4.6mm，0.5mL / min，240nm）：18.4mm（S-异构体，99.2％），25.5 mm（R-异构体，0.8％）
90%
Stage #1: for 1 h; Reflux
Stage #2: at 20℃; for 4 h; Reflux		 一般程序：3L 3颈圆底烧瓶装有机械搅拌器，温度计和冷凝器，并装有2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基）-eth-2 - 三胺（137.0g，500mmol），N-乙酰基-L-亮氨酸（52g，300mmol）和甲醇（1.0L）。将搅拌的浆液加热至回流1小时。将搅拌的混合物冷却至环境温度并在环境温度下继续搅拌另外3小时。过滤浆液并用甲醇（250L）洗涤。将固体风干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到109.5g（98％收率）粗产物（85.8％ee）。将粗固体（55.0g）和甲醇（440mL）回流1小时，冷却至室温并在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液，滤饼用甲醇（200mL）洗涤。将固体风干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到49.6g
90% at 20℃; for 4 h; Reflux 2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） - 乙-2-基胺（137.0g，500mmol），N-乙酰基-L-亮氨酸（52g，300mmol）的混合物将甲醇（1.0L）加入装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中。将反应混合物回流1小时，使混合物冷却至环境温度，然后在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液并用甲醇（250L）洗涤。将固体风干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到109.5g（98％收率）粗产物（85.8％cc）。将粗固体（55.0g）和甲醇（440mE）回流1小时，冷却至室温并在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液，滤饼用甲醇（200mE）洗涤。将固体风干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到49.6g（90％回收率）的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） -eth-2-ylamine-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（98.4％cc）。手性HPLC（1/99 EtOH / 20mM KH 2 PO 4 pH 7.0，来自Agilent Technologies的Ultron Chiral ES-OVS，150mm×4.6mm，0.5mE / mm，240nm）：18.4mm（S-异构体，99.2％）， 25.5毫米（R-异构体，0.8％）。
73.5% at 60 - 70℃; for 2 h; 在500毫升圆底烧瓶中，加入200毫升甲醇，然后加入20克2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基） - 乙-2-基胺。 搅拌反应物料并加入76克N-乙酰基-L-亮氨酸并搅拌反应物料。 将反应物料在60至65℃下加热2小时。加热后，将反应物料在室温下冷却，并在室温下搅拌3至4小时。 过滤浆液。 用30ml甲醇洗涤，卸载材料并在45℃下真空干燥2小时。 产量：14.36克。 此外，该物质用甲醇纯化。
41% for 2 h; Reflux 将27.3g（100mmol）1-（3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺（4），10.4g（60mmol）N-乙酰基-L-亮氨酸的混合物溶于200mL 将甲醇加热回流2小时，然后冷却至室温至大量。沉淀浆液，过滤并用甲醇洗涤，得到粗产物。 将粗产物再次溶解在80mL甲醇中，加热回流2小时，并再次冷却至浆液中的大量浆液，过滤，并用甲醇洗涤滤饼。 将固体真空干燥，得到9.1g（回收41％）（S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐（97.9％ee）。
35% for 1 h; Inert atmosphere; Reflux 实施例5：（S）-1-（4-甲氧基-3-乙氧基苯基）-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐（IV）的制备装有机械搅拌器，温度计的干燥1,000mL玻璃烧瓶， 向冷凝器中加入500g甲醇，136g（0.5mol）（R，S）-1-（4-甲氧基-3-乙氧基苯基）-2-甲磺酰基乙胺（例如实施例1中制备的外消旋体III）和86.5g（ 在氮气保护下，0.5mol）N-乙酰基-L-亮氨酸。 将溶液加热至回流1小时。 然后将溶液冷却至10℃并过滤。 所得滤液将在实施例6中用作母液。所得滤饼用55g冷甲醇10℃洗涤并在真空下干燥，得到78.1g白色固体（S）-1-（4-甲氧基-3）。 - 乙氧基苯基）-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐（IV）。 产率35.0％，光学纯度99.8％。
98.4 % ee at 20℃; for 8 h; Heating / reflux 2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） - 乙-2-基胺（137.0g，500mmol），N-乙酰基-L-亮氨酸（52g，300mmol）的混合物，和将甲醇（1.0L）加入装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中。将反应混合物回流1小时后，将混合物冷却至环境温度，然后在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液并用甲醇（250L）洗涤。将固体风干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到109.5g（98％收率）粗产物（85.8％ee）。将粗固体（55.0g）和甲醇（440mL）回流1小时，冷却至室温并在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液，滤饼用甲醇（200mL）洗涤。将固体风干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到49.6g（90％回收率）的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） -eth-2-ylamine-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（98.4％ee）。手性HPLC（1/99 EtOH / 20mM KH 2 PO 4（at）pH 7.0，来自Agilent Technologies的Ultron Chiral ES-OVS，150mm.x.4.6mm，0.5mL / min。，（at）240nm）：18.4min（ S-异构体，99.2％，25.5分钟（R-异构体，0.8％）。
49.6 g for 1 h; Reflux 6.2.3。 2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） - 乙-2-基胺的拆分在3L三颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器，温度计和冷凝器，并加入2- （3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） - 乙-2-基胺（137.0g，500mmol），N-乙酰基-L-亮氨酸（52g，300mmol）和甲醇（1.0L） 。将搅拌的浆液加热至回流1小时。将搅拌的混合物冷却至环境温度并在环境温度下继续搅拌另外3小时。过滤浆液并用甲醇（250L）洗涤。将固体风干，然后在环境温度下真空干燥至恒重，得到109.5g（98％收率）粗产物（85.8％ee）。将粗固体（55.0g）和甲醇（440mL）回流1小时，冷却至室温并在环境温度下再搅拌3小时。过滤浆液，滤饼用甲醇（200mL）洗涤。将固体风干，然后在30℃下真空干燥至恒重，得到49.6g（90％回收率）的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基） -eth-2-ylamine-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（98.4％ee）。
18 g at 25℃; for 4 h; Reflux 加入式V化合物0.1mol 200mL甲醇并将反应烧瓶回流，向澄清溶液中分批加入N-乙酰基-L-亮氨酸（0.06mol），将大量所得固体回流1h，冷却至25℃。 °C，搅拌1小时，过滤，滤饼在40℃下真空干燥5小时，得到白色固体22. 6g; 将固体加入到反应烧瓶和180mL甲醇中，回流1小时，冷却至25℃，搅拌1小时，过滤并滤饼并在40℃下真空干燥5小时，得到白色固体18g，40 °C并真空干燥5小时，ee：98·6％
68 g at 25℃; for 2 h; Reflux 向700ml甲醇和100g（gm）（0.366摩尔）1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙胺，38gm（0.2196摩尔）N-乙酰基-L的反应混合物中加入 - 亮氨酸被控告。 将反应混合物加热至回流1小时。 将反应混合物冷却至25℃至30℃并搅拌1小时。 过滤产物并用100ml甲醇洗涤。将得到的固体物质在30℃下真空干燥，得到（S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙胺N-乙酰基。 -L-亮氨酸盐（产率= 68.0gms）R-异构体：0.5％
35 g at 60 - 65℃; for 1 h; 向1升RBF中加入实施例3或4的产物（75克; 0.2743摩尔），N-乙酰基-L-亮氨酸（47.5克; 0.2743）和甲醇（545毫升），并将悬浮液在60℃下搅拌至 在65℃下保持1小时，将悬浮液冷却至室温并再搅拌3小时。 过滤固体并减压干燥，得到60g标题化合物，其手性纯度为85％所需异构体。 将其进一步用甲醇纯化，得到35g纯度为99.5％的手性纯度的标题化合物。

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参考文献：
[1] Patent: WO2014/74846, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 21
[2] Patent: WO2015/175956, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0188
[3] Patent: US9387195, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 27
[4] Patent: WO2016/189486, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 14; 15; 16
[5] Patent: CN106543050, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0046; 0047; 0053; 0054
[6] Patent: CN105348172, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0061; 0062
[7] Patent: US2007/155791, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 14
[8] Patent: US2012/276087, 2012, A1
[9] Patent: WO2015/175773, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0113
[10] Patent: US9272035, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 23
[11] Patent: US2016/128981, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0216
[12] Patent: CN105622380, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0072; 0073; 0074; 0075
[13] Patent: WO2016/146990, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 17; 18
[14] Patent: WO2017/94031, 2017, A2. Location in patent: Page/Page column 15
[15] Patent: WO2018/61034, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 12

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3. 合成：608141-43-1

1188-21-2

1450657-28-9

608141-43-1
产率 合成条件 实验参考步骤
41%
Stage #1: With ammonium acetate; ammonia In 2,2,2-trifluoroethanol for 24.75 h; Reflux
Stage #2: With bis(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) trifluoromethanesulfonate; (2S)-1-[(1S)-1-[bis(1,1-dimethylethyl)phosphino]ethyl]-2-(diphenylphosphino)ferrocene; hydrogen In 2,2,2-trifluoroethanol at 50℃; for 18 h;
Stage #3: at 55℃; for 2 h; 		将1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙酮（2g，7.34mmol）和乙酸铵（0.90g，11.7mmol）在TFE（75mL）中的混合物加热至回流，并且将无水氨鼓泡通过溶液45分钟，同时蒸馏除去溶剂直至总体积减少至20mL。然后，停止蒸馏并将批料保持回流24小时。将批料冷却并蒸发至干。然后将甲醇（10mL）加入到残余物中，并将所得浆液搅拌30分钟。然后，过滤固体，用MeOH（5mL）洗涤，并在真空下干燥。然后将固体转移到氢化反应容器中。还向该容器中加入双（1,5-环辛二烯）铑（I）三氟甲磺酸盐（12.6mg，0.027mmol），（S）-1 - [（R）-2-（二苯基膦基）二茂铁基]乙基二solution的溶液。叔丁基膦（14.4mg，0.027mmol）和TFE（7.2mL）。将混合物温热至50℃并在90psig氢气下氢化18小时。然后加入Ecosorb C-941（150mg）并将混合物在20℃下搅拌4小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液转移到干净的容器中。在搅拌下将混合物温热至55℃，并在1小时内加入N-乙酰基-L-亮氨酸（0.79g，3.7mmol）的甲醇（7.25mL）溶液，导致产物沉淀为N-乙酰基-L-亮氨酸盐。将混合物在55℃搅拌1小时，然后加入1：1 TFE-MeOH（5mL）的混合物。将混合物在2小时内冷却至25℃，并在该温度下搅拌16小时。将混合物过滤并用1：1 TFE-MeOH（10mL）和MeOH（10mL）洗涤，并在真空下干燥。得到产物，为白色固体（1.35g，41％收率）;非手性HPLC（Hypersil BDSC8,5.0μm，250×4.6 mm，1.5 mL / min，278 nm，90/10梯度至80/20 0.1％TFA / MeOH水溶液，历时10分钟，然后梯度至10/90 0.1％TFA水溶液/ MeOH在接下来的15分钟内）：8.89（98.8％）;手性HPLC（Chiralpak AD-H5.0μmDaicel，250×4.6mm，1.0mL / min，280nm，70：30：0.1庚烷-I-PrOH-二乙胺）：6.94（0.81％），8.21（99.34％）; 1H NMR（DMSO-d6）δ0.84（d，3H），0.89（d，J = 6.6Hz，3H），1.33（t，J = 7.0Hz，3H），1.41-1.52（m，2H），1.62（ dt，J = 6.7,13.5Hz，1H），1.83（s，3H），2.94（s，3H），3.28（dd，J = 4.0,14.4Hz，1H），3.44（dd，J = 9.1,14.4Hz） ，1H），3.73（s，3H），4.02（q，J = 6.9Hz，2H），4.18（q，J = 7.7Hz，1H），4.29（dd，J = 4.0,9.1Hz，1H），5.46 （br，3H），6.90（s，2H），7.04（s，1H），8.04（d，J = 7.9Hz，1H）;。 （C20H34N2O7S）C，H，N，计算值C，53.79; H，7.67; N，6.27。找到C，53.86; H，7.97; N，6.36。
参考文献：
[1] Patent: US2013/217919, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0292-0293
4. 合成：608141-43-1

1188-21-2

1450657-43-8

608141-43-1
产率 合成条件 实验参考步骤
44%
Stage #1: With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In 2,2,2-trifluoroethanol at 20℃; for 9 h;
Stage #2: at 55℃; for 3 h; 		将步骤1的产物（0.5g，1.670mmol）溶解在TFE中，然后加入10％Pd-C（0.05g）。将所得混合物在环境温度下在40psig氢气下氢化9小时，然后将混合物通过硅藻土过滤。在搅拌下将滤液温热至55℃，并在1小时内以逐滴的方式将N-乙酰基-L-Leu（0.29g，1.67mmol）的MeOH（10mL）溶液加入混合物中。将混合物在相同温度下搅拌2小时，然后在2小时内冷却至21℃并在该温度下搅拌16小时。将混合物过滤并用1：1（v / v）TFE-MeOH（10mL）冲洗，并将固体在真空下干燥，得到（S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2- （甲基磺酰基）乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐，为白色固体（0.33g，收率44％）;非手性HPLC（Hypersil BDSC8,5.0μm，250×4.6 mm，1.5 mL / min，278 nm，90/10梯度至80/20 0.1％TFA / MeOH水溶液，历时10分钟，然后梯度至10/90 0.1％TFA水溶液/ MeOH在接下来的15分钟内）：7.26（99.8％）;手性HPLC（Chiralpak AD-H5.0μmDaicel，250×4.6mm，1.0mL / min，280nm，70：30：0.1庚烷-I-PrOH-二乙胺）：7.10（2.8％），8.02（97.2％）; 1H NMR（DMSO-d6）δ0.84（d，3H），0.89（d，J = 6.6Hz，3H），1.33（t，J = 7.0Hz，3H），1.41-1.52（m，2H），1.62（ dt，J = 6.7,13.5Hz，1H），1.83（s，3H），2.94（s，3H），3.28（dd，J = 4.0,14.4Hz，1H），3.44（dd，J = 9.1,14.4Hz） ，1H），3.73（s，3H），4.02（q，J = 6.9Hz，2H），4.18（q，J = 7.7Hz，1H），4.29（dd，J = 4.0,9.1Hz，1H），5.46 （br，3H），6.90（s，2H），7.04（s，1H），8.04（d，J = 7.9Hz，1H）。
参考文献：
[1] Patent: US2013/217919, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0301-0302
5. 合成：608141-43-1

608141-42-0

1188-21-2

608141-43-1
产率 合成条件 实验参考步骤
98.3% for 1 h; Reflux 在氮气氛下，向配有机械搅拌器，温度计和冷凝器的干燥1000ml玻璃烧瓶中加入（S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基 - 乙胺（110g）， N-乙酰亮氨酸69.3g（0.4mol）和500g甲醇，搅拌下加热回流1小时，然后在搅拌状态下冷却至室温，在室温下搅拌3小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤。 然后将滤饼在真空下干燥至恒重。 得到176.3g（S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基 - 乙胺N-乙酰基-1-亮氨酸（光学纯度99.6％），收率98.3％。 手性HPLC（乙醇：20mM KH 2 PO 4 = 1:99，pH = 7.0，Agilent ES-OVM手性柱，150mm×4.6mm，流速0.5ml / min，检测波长240nm）：18.1min（S-异构体， 99.6％，25.0分钟（R-异构体，0.4％）。
1670 g for 1 h; Reflux 在25℃下，向搅拌的溶液中，在甲醇（20.01升）中缓慢加入1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙胺（2500克），N-乙酰基-L-亮氨酸（950.0克）。 然后将反应混合物加热至回流温度并保持1.0小时。 将反应物质冷却至25-30℃并在25-30℃下搅拌4.0小时。 过滤产物并用甲醇洗涤并在60℃下真空干燥4.0小时，得到2000.0gm粗产物。 将粗产物进行甲醇纯化，得到1670g（5）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲基磺酰基）乙-2-基胺的N-乙酰基L-亮氨酸盐。 手性纯度> 99.5％。
参考文献：
[1] Patent: CN104447445, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0083; 0084
[2] Patent: CN105218428, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0012; 0019; 0020
[3] Patent: WO2017/33116, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00115
6. 合成：608141-43-1

253168-94-4

1188-21-2

608141-43-1

1382429-55-1
参考文献：
[1] Patent: WO2015/175956, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0188
7. 合成：608141-43-1

1450657-28-9

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: US2013/217919, 2013, A1
[2] Patent: US2013/217919, 2013, A1
[3] Patent: CN104447445, 2016, B
[4] Patent: CN104447445, 2016, B
[5] Patent: CN104447445, 2016, B

更多

8. 合成：608141-43-1

60758-86-3

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: US2013/217919, 2013, A1
[2] Patent: WO2016/189486, 2016, A1
9. 合成：608141-43-1

97966-31-9

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: CN104447445, 2016, B
[2] Patent: CN104447445, 2016, B
[3] Patent: CN104447445, 2016, B
10. 合成：608141-43-1

1131-52-8

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: WO2018/61034, 2018, A1
[2] Patent: WO2017/94031, 2017, A2
11. 合成：608141-43-1

1450657-24-5

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: US2013/217919, 2013, A1
12. 合成：608141-43-1

52849-52-2

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: CN105348172, 2016, A
13. 合成：608141-43-1

N/A

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: CN105622380, 2016, A
14. 合成：608141-43-1

6100-74-9

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: CN105622380, 2016, A
15. 合成：608141-43-1

31526-71-3

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: CN105622380, 2016, A
16. 合成：608141-43-1

N/A

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: CN104447445, 2016, B
17. 合成：608141-43-1

N/A

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: CN104447445, 2016, B
18. 合成：608141-43-1

N/A

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: CN104447445, 2016, B
19. 合成：608141-43-1

N/A

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: CN106543050, 2017, A
20. 合成：608141-43-1

N/A

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: WO2018/61034, 2018, A1
21. 合成：608141-43-1

N/A

608141-43-1
参考文献：
[1] Patent: WO2018/61034, 2018, A1

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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