1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸

CAS号：849217-48-7

CAS号849217-48-7, 是芳基类化合物, 分子量为223.20, 分子式C11H10FNO3, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供849217-48-7批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸 (请以英文为准,中文仅做参考)

1-((4-Fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropanecarboxylic acid

货号：BD214213 1-((4-Fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropanecarboxylic acid 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	1-((4-Fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropanecarboxylic acid
中文名称 :	1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	849217-48-7
分子式 :	C₁₁H₁₀FNO₃
线性分子式 :	-
分子量 :	223.20
MDL NO :	MFCD11226313
沸点 :	-
Pubchem ID :	21081530
InChIKey :	PFMAFXYUHZDKPY-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD214213

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	16
Num. arom. heavy atoms	6
Fraction Csp3	0.27
Num. rotatable bonds	4
Num. H-bond acceptors	4.0
Num. H-bond donors	2.0
Molar Refractivity	54.53
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	66.4 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	1.57
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	1.79
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	1.8
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	1.45
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	1.75
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	1.67

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-2.37
Solubility	0.963 mg/ml ; 0.00431 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-2.8
Solubility	0.351 mg/ml ; 0.00157 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-2.88
Solubility	0.296 mg/ml ; 0.00133 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	Yes
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	No
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.39 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.56

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	1.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	1.39

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~15 ►

1. 合成：849217-48-7

598-10-7

371-40-4

849217-48-7

产率

合成条件

实验步骤

93%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 10℃; for 0.50 h;
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 10 - 20℃; for 4 h;

将环丙基-1,1-二羧酸（10g，77mmol）的THF（100mL）溶液在冰水浴中冷却，滴加三乙胺（8.0g，79mmol）。将滴加过程中冰浴的温度控制在10度以下。将所得溶液搅拌30分钟，然后加入亚硫酰氯（SOCl2,9.0g，76mmol），然后加入4-氟苯胺（9.0mL）THF（30mL）逐滴加入冰水浴，将整个滴加过程中冰浴的温度控制在10度以下。继续搅拌4小时，使反应温热至室温。将反应混合物用200mL EtOAc稀释，然后用NaOH水溶液（1.0M，50mL），水（40mL）和饱和盐水（40mL）洗涤。将得到的有机溶液用Na 2 SO 4干燥，抽滤并蒸发。向得到的粘稠液体中加入庚烷（200mL），沉淀出大量片状固体，过滤并干燥，得到中间体B（15.8g，93％）。

77%

Stage #1: With thionyl chloride In Isopropyl acetate at 25℃; for 5 h; Large scale
Stage #2: With triethylamine In Isopropyl acetate for 1 h; Large scale

1-（4-氟苯基氨基甲酰基）环丙烷羧酸的制备（化合物）将起始的1,1-环丙烷二羧酸用亚硫酰氯（1.05当量）在约8体积的乙酸异丙酯中于25℃处理5小时。然后在1小时内用4-氟苯胺（1.1当量）和三乙胺（1.1当量）的乙酸异丙酯（2体积）溶液处理混合物。用5N NaOH溶液（5体积）淬灭产物浆液，水相为用0.5N NaOH溶液（10体积）萃取有机相，用庚烷（5体积）洗涤碱性萃取物，随后用30％HCl溶液酸化，得到浆液。通过过滤分离化合物A1。使用1,1-环丙烷二羧酸作为限制试剂，以1.00kg规模制备化合物A1，得到1.32kg化合物A1（77％分离产率; 84％质量平衡），纯度99.92％（HPLC）和100.3％测定。

77%

Stage #1: With thionyl chloride In Isopropyl acetate at 25℃; for 5 h; Large scale
Stage #2: With triethylamine In Isopropyl acetate for 1 h; Large scale

将起始的1,1-环丙烷二羧酸用亚硫酰氯（1.05当量）在约8体积的乙酸异丙酯中于25℃处理5小时。然后在1小时内用4-氟苯胺（1.1当量）和三乙胺（1.1当量）的乙酸异丙酯（2体积）溶液处理所得混合物。用5N NaOH溶液（5体积）淬灭产物浆液，弃去水相。用0.5N NaOH溶液（10体积）萃取有机相，用庚烷（5体积）洗涤碱性萃取物，随后用30％HCl溶液酸化，得到浆液。通过过滤分离化合物A-1。使用1,1-环丙烷二羧酸作为限制性试剂以1.00kg规模制备化合物A1，以提供1.32kg化合物A1（77％分离产率; 84％质量平衡），具有99.92％纯度（HPLC）和100.3％测定。。

77%

Stage #1: With thionyl chloride In Isopropyl acetate at 25℃; for 5 h; Large scale
Stage #2: With triethylamine In Isopropyl acetate for 1 h; Large scale

将起始的1,1-环丙烷二羧酸用亚硫酰氯（1.05当量）在约8体积的乙酸异丙酯中于25℃处理5小时。然后在1小时内用4-氟苯胺（1.1当量）和三乙胺（1.1当量）的乙酸异丙酯（2体积）溶液处理所得混合物。用5N NaOH溶液（5体积）淬灭产物浆液，弃去水相。用0.5N NaOH溶液（10体积）萃取有机相，用庚烷（5体积）洗涤碱性萃取物，随后用30％HCl溶液酸化，得到浆液。通过过滤分离化合物A-1。使用1,1-环丙烷二甲酸作为限制性试剂以1.00kg规模制备化合物A1，以提供1.32kg化合物A1（77％分离产率; 84％质量平衡），具有99.92％纯度（HPLC）和100.3％测定。。

77%

Stage #1: With thionyl chloride In Isopropyl acetate at 25℃; for 5 h; Large scale
Stage #2: With triethylamine In Isopropyl acetate for 1 h; Large scale

起始的1,1-环丙烷二羧酸用甲苯磺酰氯（1.05当量）在大约8当量的乙酸异丙酯中于25℃处理5小时。然后将反应混合物用4-氟苯胺（1.1当量）和三乙胺（1.1当量）在乙酸异丙酯（2体积）中处理1小时。将产物浆液用5N NaOH溶液（5体积）猝灭，弃去水相。用0.5N NaOH溶液（10体积）萃取有机相，用庚烷（5体积）洗涤碱性萃取物，随后用30％HCl溶液酸化以得到浆液。通过过滤分离化合物A-1。使用1,1-环丙烷二羧酸作为限制试剂，以1.00kg规模制备化合物A-1，得到1.32kg化合物A-1（77％分离产率; 84％质量平衡），纯度为99.92％（HPLC）和100.3％分析。。

77%

Stage #1: With thionyl chloride In Isopropyl acetate at 25℃; for 5 h; Large scale
Stage #2: With triethylamine In Isopropyl acetate for 1 h; Large scale

将起始的1,1-环丙烷二羧酸用亚硫酰氯（1.05当量）在约8体积的乙酸异丙酯中于25℃处理5小时。然后在1小时内用4-氟苯胺（1.1当量）和三乙胺（1.1当量）的乙酸异丙酯（2体积）溶液处理所得混合物。用5N NaOH溶液（5体积）淬灭产物浆液，弃去水相。用0.5N NaOl-1溶液（10体积）萃取有机相，用庚烷（5体积）洗涤碱性萃取物，随后用30％HCl溶液酸化，得到浆液。通过过滤分离化合物AI。使用1,1-环丙烷二羧酸作为限制性试剂，以1.00kg规模制备化合物AI，得到1.32kg化合物A 1（77％分离产率; 84％质量平衡），纯度为99.92％（ HPLC）和100.3％测定。

76%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #3: at 0℃; for 2 h;

在0℃下，向THF（5mL）中的1,1-环丙烷羧酸（390mg，3.0mmol，Aldrich）溶液中加入三乙胺（0.418mL，3.0mmol）。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并用亚硫酰氯（0.219mL，3.0mmol，Aldrich）处理。将反应混合物在0℃下搅拌另外30分钟，并用4-氟苯胺（333mg，3.0mmol，Aldrich）在2mL THF中的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后用100mL乙酸乙酯稀释，并用1N NaOH（10mL）萃取。将水相用1N HCl酸化至pH 1-2。通过过滤收集形成的固体（508mg，76％）。

67%

Stage #1: With thionyl chloride In Isopropyl acetate at 0 - 20℃; for 6 h;
Stage #2: With triethylamine In Isopropyl acetate for 3 h;

一般步骤：在0℃下向搅拌的环丙烷-1,1-二羧酸（1）（13.01g，100mmol）的乙酸异丙酯（150mL）溶液中滴加亚硫酰氯（12.5g，105mmol）。添加后，将所得混合物在室温下搅拌并搅拌6小时。然后在1小时内用苯胺或取代的苯胺（110mmol）和三乙胺（110mmol）的乙酸异丙酯（40mL）溶液处理所得混合物。搅拌2小时后，向得到的混合物中加入乙酸乙酯（500mL）。用1N HCl溶液和盐水洗涤溶剂。将有机相用MgSO 4干燥，蒸发并将残余物用庚烷（200mL）处理。将产物浆液搅拌0.5小时，过滤并真空干燥，得到产物。

65.18%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #3: at 0℃; for 1.50 h;

基于Shih和RANKIN [Synthetic Communications，1996,26（4），833-836]的改进方法制备标题化合物：对环丙烷-1,1-二羧酸的混合物（21.2g，0.163mol，1.0）在氮气下，在无水THF（200mL）中，在0℃下，在搅拌下滴加三乙胺（16.49g，0.163mol，1.0当量）30分钟，然后加入亚硫酰氯（19.39g，0.163mol）。，1.0当量），在0℃下再搅拌30分钟。在氮气下向所得混合物中滴加4-氟苯胺（19.92g，0.179mol，1.1当量）在无水THF（100ML）中的溶液，同时在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1N NaOH洗涤。分离各层，将乙酸乙酯层真空浓缩，得到褐色固体。将褐色固体用少量冷乙酸乙酯洗涤，过滤并真空干燥，得到1-（4-氟 - 苯基甲酰胺） - 环丙基甲酰基二酸，为白色固体（23.71g，65.18％）。

65.18%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #3: at 0℃; for 1.50 h;

基于Shih和Rankin [Synthetic Communications，1996,26（4），833-836]的改进方法制备标题化合物：得到环丙烷-1,1-二羧酸的混合物（21.2g，0.163mol，1.0）在氮气下，在无水THF（200mL）中，滴加三乙胺（16.49g，0.163mol，1.0当量），在0℃搅拌30分钟，然后加入亚硫酰氯（19.39g，0.163mol，1.0）。方程式）在0℃下搅拌另外30分钟。在氮气下向所得混合物中滴加4-氟苯胺（19.92g，0.179mol，1.1当量）的无水THF（100mL）溶液，在0℃搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1N NaOH洗涤。分离各层，将乙酸乙酯层真空浓缩，得到褐色固体。用少量冷乙酸乙酯洗涤褐色固体，过滤并真空干燥，得到1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基） - 环丙烷羧酸，为白色固体（23.71g，65.18％）。 1H NMR（400MHz，CD3OD）：7.57-7.53（m，2H），7.05-7.00（m，2H）1.46-1.43（m，2H），1.40-1.37（m，2H）。

65.9%

With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 2 h; Inert atmosphere

在氮气氛下，在0℃下，向环丙烷-1,1-二羧酸（13.01g，0.10mol）的THF（120mL）溶液中逐滴加入三甲胺（10.12g，0.10mol）。然后，分别在0℃下滴加SOCl 2（9.95g，0.10mol）和4-氟苯胺（12.22g，0.11mol）的THF（60mL）溶液。将反应溶液在冰浴中搅拌2小时，并通过薄层色谱（TLC）监测。通过1M NaOH将pH调节至9.0后，将溶液用1M HCl酸化至pH 5.0，滤出沉淀物，洗涤，真空干燥，得到9（14.71g），为白色固体，65.9％收率[44]。。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。 MS（ESI）m / z：224.5 [M + H] +。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：13.05（s，1H，COOH），10.58（s，1H，CONH），7.67-7.12（m，4H，Ar-H），1.47（s，4H，CH2CH2）。

65.18%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #3: at 0℃; for 1.50 h;

三乙胺（16.49g，0.163mol，1.0当量）在氮气保护下加入1,1-环丙基二羧酸（21.2g，0.163mol，1.0当量）在四氢呋喃（200ml）中将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将甲酰氯（19.39g，0.163mol，1.0当量）缓慢滴加到反应混合物中。将反应混合物在0℃下再搅拌30分钟。氟苯胺（19.92g，0.0179,0.179mol， 1.1当量）在氮气氛下，将四氢呋喃（100ml）缓慢滴加到上述反应混合物中，继续在0℃下搅拌反应1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤氢氧化钠溶液（1N）将有机层旋转干燥成棕色固体。将棕色固体用少量冷乙酸乙酯洗涤并过滤。干燥得到白色固体1-（4-氟苯基氨基甲酰基）环丙烷羧酸（23.71g，产率65.18％）。

65.18%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #3: at 0℃; for 1.50 h;

63%

Stage #1: With thionyl chloride; triethylamine In tetrahydrofuran at 5 - 10℃; Industry scale
Stage #2: at 10℃; for 10 h; Industry scale

A.1 - {[（4-氟苯基）氨基]羰基}环丙烷羧酸;向反应器中加入1,1-环丙烷二甲酸（28.3Kg，218mol）和四氢呋喃（177Kg）并在冷却至5℃下搅拌。向反应器中加入三乙胺（22.0Kg，217mol），速率为保持反应在<10°C。用2Kg THF冲洗管线，并在<10℃下继续搅拌30分钟。向反应器中加入亚硫酰氯（25.9Kg，217mol），并用另外的2Kg THF冲洗管线，并在<10℃下继续搅拌2小时。向反应器中加入4-氟苯胺（26.6Kg，239mol）的THF（70.8Kg）溶液，并在<10℃下搅拌约10小时。然后向反应器中加入乙酸异丙酯（246Kg），接着加入4wt％NaOH水溶液（146Kg）并搅拌15分钟。排出下层水层，用水洗涤有机层。再次排出下部水层，用20wt％氯化钠（141.5Kg）溶液洗涤有机层。排出水层，将有机层真空蒸馏至约110L。用庚烷（192Kg）处理产物，冷却内容物并在20℃下搅拌3小时。过滤所得固体，用庚烷（113Kg）洗涤，得到粗1 - {[（4-氟苯基）氨基]羰基}环丙烷羧酸（35.5Kg）。向填充有1Kg砂的玻璃柱中填充63-200目硅胶（17Kg）和甲醇（80Kg）。将粗产物溶于甲醇（283Kg）中，并通过硅胶床，收集UV活性洗脱液。用另外的甲醇（25Kg）将剩余的产物从硅胶上冲洗掉。将合并的级分在容器中搅拌并用水（340Kg）处理;将内容物在20℃下搅拌约30分钟。过滤所得固体，并将产物在55℃下干燥24小时，得到产物（30.6Kg，63％）。

60%

Stage #1: With thionyl chloride; triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 20℃;
Stage #3: With hydrogenchloride In water

将1,1-环丙烷二羧酸（3.07g，23.60mmol）的THF（40mL）溶液冷却至0℃，并用Et 3 N（3.30mL，23.7mmol）和亚硫酰氯（1.72mL，23.6mmol）处理。将得到的反应混合物在0℃下搅拌30分钟。加入4-氟苯胺（2.30mL，23.9mmol），将反应混合物缓慢温热至室温过夜。将浆液用EtOAc（200mL）稀释，并萃取到1N NaOH水溶液（3×60mL）中。含水部分用乙醚（50mL）洗涤，用6N HCl水溶液酸化至pH 1-2。过滤收集所得沉淀物并用水洗涤。将剩余的固体溶解在乙腈-MeOH的混合物中，将溶液真空浓缩直至开始沉淀。升温至70°C会影响完全溶解。将所得溶液冷却至室温过夜，得到大晶体。过滤分离晶体，用乙腈洗涤并真空干燥，得到1 - （（4-氟苯基）氨基甲酰基）环丙烷羧酸（1.76g）。浓缩母液以引发第二次结晶，其提供另外的1 - （（4-氟苯基）氨基甲酰基）环丙烷羧酸（1.39g，总产率60％）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ13.06（s，1H），10.55（s，1H），7.60（m，2H），7.12（m，2H），1.39（s，4H））; MS（ESI）m / z：224.1（M + H +）。

59.35%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #3: at 0℃; for 2 h;

在0℃下，向1,1-环丙烷二羧酸（4.91g，37.74mmol）的THF（50mL）溶液中加入三乙胺（5.46mL，37.74mmol）。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并用亚砜氯化物（2.68mL，37.74mmol）处理。将反应混合物在0℃下搅拌另外30分钟，并用4-氟苯胺（3.94mL，41.51mmol）在2mL THF中的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后用100mL乙酸乙酯稀释，并用1N NaOH（10mL）萃取。将水相用1N HCl酸化以将pH调节至1-2。通过过滤收集形成的固体（5g，59.35％）。 1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ：10.41（s，1H），7.44-7.39（m，2H），6.97-6.92（t，J = 8.64Hz，3H），1.85-1.82（m，2H），1.75 -1.72（m，2H）。

22%

With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane at 0 - 25℃; for 12 h; Inert atmosphere

通用方法：合适的1a-e（45.00mmol），环丙烷-1,1-二羧酸（8.78g，67.49mmol），EDCI（12.94g，67.49mmol），HOBt（9.12g，67.49mmol）和DCM的混合物。在N 2气氛下，将（200.00mL）在25℃下搅拌12小时，并通过TLC监测。然后将有机相用H 2 O（100mL×3）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，粗产物经快速色谱纯化（石油醚：乙酸乙酯= 10：1-5： 1）得到相应的化合物2a-e

25.4 kg

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 5℃; for 1.30 h; Large scale
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 10℃; for 4 h; Large scale
Stage #3: at 10℃; for 10 h; Large scale

将三乙胺（19.5kg）加入到冷却的（约5℃）环丙烷-1,1-二羧酸（24.7kg）的THF（89.6kg）溶液中，加入速率使得批料温度不超过5℃。。将溶液搅拌约1.3小时，然后加入亚硫酰氯（23.1kg），保持批料温度低于10℃。加完后，将溶液搅拌约4小时，保持温度低于10℃。然后以使得批料温度不超过10℃的速率加入4-氟苯胺（18.0kg）的THF（33.1kg）溶液。将混合物搅拌约10小时，之后认为反应完成。然后将反应混合物用乙酸异丙酯（218.1kg）稀释。将该溶液依次用氢氧化钠水溶液（10.4kg，50％溶于11L水）洗涤，进一步用水（415L）稀释，然后用水（100L）洗涤，最后用氯化钠水溶液（20.0kg溶于100μL）洗涤。 L水）。通过在40℃以下真空蒸馏（100L残余体积）浓缩有机溶液，然后加入正庚烷（171.4kg），这导致固体沉淀。过滤回收固体，用正庚烷（102.4kg）洗涤，得到湿的粗1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基） - 环丙烷羧酸（29.0kg）。将粗1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基） - 环丙烷羧酸在约25℃下溶于甲醇（139.7kg）中，然后加入水（320L），得到浆液，通过过滤回收，依次用水洗涤。水（20L）和正庚烷（103.1kg），然后在约25℃，氮气下在过滤器上干燥，得到标题化合物（25.4kg）。

2.0 kg

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 4 - 10℃; for 0.50 h; Large scale
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 10℃; for 4 h; Large scale

1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基）cyclopropanecarboxyljc羧酸[00109]将三乙胺（8.0千克）的制备将加入到市售环丙烷-1,1- dicarboxyljc酸（2 1，10.0公斤的冷却的（约4℃）溶液）在THF（63.0kg）中，加入速率使得批料温度不超过10℃。将溶液搅拌约30分钟，然后加入亚硫酰氯（9.0kg），保持批料温度低于10℃。加完后，加入4-氟苯胺（9.0kg）的THF（25.0kg）溶液，加入速度应使批料温度不超过10℃。将混合物搅拌约4小时，然后用乙酸异丙酯（87.0kg）稀释。依次用氢氧化钠水溶液（2.0kg溶于50.0L水中），水（40.0L）和氯化钠水溶液（10.0kg溶于40.0L水中）洗涤该溶液。通过真空蒸馏浓缩有机溶液，然后加入庚烷，导致固体沉淀。通过离心回收固体，然后在约35℃下真空干燥，得到标题化合物。（10.0千克）。

10 kg

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 4 - 10℃; for 0.50 h; Large scale
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 10℃; for 4 h; Large scale

1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基） - 环丙烷羧酸的制备将三乙胺（19.5kg）加入到冷却的（约5℃）环丙烷-1,1-二羧酸（24.7kg）的THF溶液中（ 89.6千克），使批料温度不超过5℃。将溶液搅拌约1.3小时，然后加入亚硫酰氯（23.1kg），保持批料温度低于10℃。加完后，将溶液搅拌约4小时，保持温度低于10℃。然后以使得批料温度不超过10℃的速率加入4-氟苯胺（18.0kg）的THF（33.1kg）溶液。将混合物搅拌约10小时，之后认为反应完成。然后将反应混合物用乙酸异丙酯（218.1kg）稀释。将该溶液依次用氢氧化钠水溶液（10.4kg，50％溶于119L水）洗涤，进一步用水（415L）稀释，然后用水（100L）洗涤，最后用氯化钠水溶液（20.0kg溶于100μL）洗涤。 L水）。通过在40℃以下真空蒸馏（100L残余体积）浓缩有机溶液，然后加入正庚烷（171.4kg），这导致固体沉淀。过滤回收固体，用正庚烷（102.4kg）洗涤，得到湿的粗1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基） - 环丙烷羧酸（29.0kg）。将粗制的1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基） - 环丙烷羧酸在约25℃下溶于甲醇（139.7kg）中，然后加入水（320L），得到浆液，通过过滤回收，依次用水洗涤。水（20L）和正庚烷（103.1kg）然后在约25℃和氮气下在过滤器上死亡，得到标题化合物（25.4kg）。

25.4 kg

Stage #1: With thionyl chloride; triethylamine In tetrahydrofuran at 5℃; for 1.30 h; Large scale
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 10℃; for 4 h; Large scale
Stage #3: at 10℃; for 10 h; Large scale

将三乙胺（19.5kg）加入到冷却的（约5℃）环丙烷-1,1-二羧酸（24.7kg）的THF（89.6kg）溶液中，加入速度使得批料温度不超过5°将溶液搅拌约1.3小时，然后加入亚硫酰氯（23.1kg），保持批料温度低于10℃。当添加完成时，将溶液搅拌约4小时，温度低于10℃。。然后以使得批料温度不超过10℃的速率加入4-氟苯胺（18.0kg）的THF（33.1kg）溶液。将混合物搅拌约10小时，之后认为反应完成。然后将反应混合物用乙酸异丙酯（218.1kg）稀释。将该溶液依次用氢氧化钠水溶液（10.4kg，50％溶于119L水中）洗涤，进一步用水（415L）稀释，然后用水（100L）洗涤，最后用氯化钠水溶液（20.0kg溶于100L）洗涤。水）。通过在40℃以下真空蒸馏（100L残余体积）浓缩有机溶液，然后加入正庚烷（171.4kg），这导致固体沉淀。过滤回收固体，用正庚烷（102.4kg）洗涤，得到湿的粗1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基） - 环丙烷羧酸（29.0kg）。将粗1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基） - 环丙烷羧酸在约25℃下溶于甲醇（139.7kg）中，然后加入水（320L），得到浆液，通过过滤回收，依次用水（20L）和正庚烷（103.1kg）洗涤，然后在约25℃，氮气下在过滤器上干燥，得到标题化合物（25.4kg）。

10.0 kg

With thionyl chloride; triethylamine In tetrahydrofuran at 4 - 10℃; for 4.50 h; Large scale

1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基） - 环丙烷羧酸的制备将三乙胺（8.0kg）加入到冷却的（约4℃）市售环丙烷-1,1-二羧酸（2,10.0kg）的溶液中。 THF（63.0kg），加入速度使得批料温度不超过10℃。将溶液搅拌约30分钟，然后加入亚硫酰氯（9.0kg），保持批料温度低于10℃。加完后，加入4-氟苯胺（9.0kg）的THF（25.0kg）溶液，加入速度应使批料温度不超过10℃。将混合物搅拌约4小时，然后用乙酸异丙酯（87.0kg）稀释。依次用氢氧化钠水溶液（2.0kg溶于50.0L水中），水（40.0L）和氯化钠水溶液（10.0kg溶于40.0L水中）洗涤该溶液。通过真空蒸馏浓缩有机溶液，然后加入庚烷，导致固体沉淀。通过离心回收固体，然后在约35℃下真空干燥，得到标题化合物。（10.0千克）。

391.2 g

Stage #1: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0 - 10℃;
Stage #2: at 0 - 10℃;

向700g（5.38mol）1,1-环丙烷二羧酸中加入1100g（15.25mol）四氢呋喃，0.5小时后，在0至10℃下滴加704.4g（5.92mol）亚硫酰氯，并在0℃下反应。滴加完成后，该温度保持0.5小时。然后，加入用200g（2.77mol）四氢呋喃稀释的537.8g（4.84mol）对氟苯胺，并在0至10℃下反应2至3小时。反应完成后，加入1100g乙酸乙酯，分配混合物，依次用880ml 30％氢氧化钠水溶液，1L水和800ml饱和盐水洗涤，然后上层为减压蒸馏得到淡黄色粉末。然后加入1L石油醚，过滤搅拌洗涤1小时，滤饼用2kg甲醇溶解，30分钟后，缓慢加入2.3L水，使物质缓慢沉淀，过滤1~2小时后加入搅拌，然后经1L水，1L石油醚洗涤，55℃真空干燥，白色粉末892.3g，摩尔收率82.6％

参考文献：

[1] Patent: CN104817497, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0120; 0121; 0122
[2] Patent: WO2013/59788, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0055; 0056
[3] Patent: WO2013/70890, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00114-00116
[4] Patent: WO2014/165786, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00192-00193
[5] Patent: WO2014/165779, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0075; 0076; 0077; 0078
[6] Patent: WO2016/22697, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 00109; 00110; 00112
[7] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 16, p. 3353 - 3358
[8] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 27, # 15, p. 3231 - 3237
[9] Patent: WO2005/30140, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 193
[10] Patent: WO2006/14325, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 51
[11] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 140, p. 212 - 228
[12] Patent: CN106632028, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0079; 0082; 0083
[13] Patent: WO2005/30140, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 193
[14] Patent: US2010/81805, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[15] Patent: WO2010/51373, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 83
[16] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2017, vol. 25, # 24, p. 6674 - 6679
[17] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2017, vol. 25, # 12, p. 3195 - 3205
[18] Patent: US2007/197537, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 54; 79; 81
[19] Patent: WO2010/56960, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 35
[20] Patent: WO2010/83414, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 25 - 26
[21] Patent: US2012/70368, 2012, A1
[22] Patent: WO2012/109510, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 29
[23] Patent: US2012/252840, 2012, A1
[24] Patent: WO2013/43840, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00119; 00124
[25] Patent: WO2013/166296, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00109
[26] Patent: WO2015/164869, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00263; 00268
[27] Patent: US2016/772, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0095; 0098
[28] Patent: EP2758057, 2017, B1. Location in patent: Paragraph 0110
[29] Patent: CN103664778, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0054; 0063; 0064
[30] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 158, p. 814 - 831

2. 合成：849217-48-7

1245931-90-1

849217-48-7

产率

合成条件

实验步骤

97%

With potassium hydroxide In tetrahydrofuran; ethanol

步骤4）1-（4-氟苯基氨基甲酰基）环丙烷羧酸1 - （（4-氟苯基）氨基甲酰基）环丙烷 - 羧酸乙酯（8.9g，35.4mmol）在EtOH / THF（50 / 50mL，广东光华化学）中的混合物通过注射器滴加KOH（3.98g，70.8mmol，Guangdong Guangghua Chem.Co.Ltd。）水溶液。在N 2下将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。然后将残余物用5N HCl酸化至pH 2并用EtOAc（150mL×4）萃取，将合并的有机相经无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。将残余物在EtOAc /正己烷（1：40v / v）中重结晶，得到标题化合物，为白色固体（7.66g，97％）。 MS（ESI，负离子）m / z：221.9（M-1）; 1H NMR（400MHz，d6-DMSO）：δ1.41（s，4H），7.13-7.18（m，2H），7.61-7.66（m，2H），10.59（s，1H），11.09（bs，1H））。

97%

With water; potassium hydroxide In tetrahydrofuran; ethanol at 20℃; Inert atmosphere

向1H - （（4-氟苯基）氨基甲酰基）环丙烷 - 羧酸乙酯（8.9g，35.4mmol）的EtOH / THF（50 / 50mL，广东光华化学株式会社制）混合物中加入KOH（3.98g）通过注射器滴加70.8mmol（广东光华化学株式会社制）水溶液。在N 2下将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。然后将残余物用5N HCl酸化至pH 2并用EtOAc（150mL×4）萃取，将合并的有机相经无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。将残余物在EtOAc /正己烷（1：40v / v）中重结晶，得到标题化合物，为白色固体（7.66g，97％）。 MS（ESI，负离子）m / z：221.9（M-1）; 1H NMR（400MHz，d6-DMSO）：δ1.41（s，4H），7.13-7.18（m，2H），7.61-7.66（m，2H），10.59（s，1H），11.09（bs，1H）。

16.21 g

With sodium hydroxide In ethanol at 65℃; for 1 h;

将A34（19.40g）与乙醇（100ml）和2N NaOH溶液（200ml）混合。将反应混合物加热至65℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至10℃以下，并缓慢加入浓HCl（50ml），乙酸乙酯（200ml）和水（300ml）的混合物中。分离有机层并用盐水洗涤两次并用无水硫酸钠干燥。真空蒸发有机溶剂，得到Acid3（16.21g）。

参考文献：

[1] Patent: US2010/239576, 2010, A1
[2] Patent: EP2408300, 2016, B1. Location in patent: Paragraph 0386
[3] Patent: WO2014/713, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 45; 46
[4] Patent: CN105218445, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0048-0049

3. 合成：849217-48-7

1345847-71-3

849217-48-7

产率

合成条件

实验步骤

94%

Stage #1: With water; lithium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; for 0.50 h;
Stage #2: Cooling with ice

将1 - （（4-氟苯基）氨基甲酰基）环丙烷甲酸甲酯（3.28g，14.00mmol）溶解在THF（23.34mL）中，加入水（11.66mL），然后加入氢氧化锂一水合物（1.763g，42.0mmol）。），将混合物在室温下搅拌30分钟。此后，在减压下除去THF，用2M HCl将水层的pH调节至约5，同时将溶液在冰浴中冷却。将形成的沉淀物溶解在乙酸乙酯（125mL）中，分离各层。用水（100mL）和盐水（100mL）洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到1 - （（4-氟苯基）氨基甲酰基）环丙烷羧酸（2.952g，94％收率），为灰白色粉末。 NMR（400MHz，DMSO-ifc）：δ13.06（宽s，1H），10.56（s，1H），7.60（m，2H），7.12（m，2H），1.39（s，4） H）; MS（ESI）m / z：224.1（M + H +）。

10.56 g

With water; lithium hydroxide In methanol at 20℃; for 1 h;

将化合物23（9.21g，63.99mmol）和对氟苯胺（12.15ml，127.98mmol）溶解在150ml DCM中，向得到的溶液中加入HOBt（羟基苯并三唑）（12.97g，95.98mmol）和1-（室温下，3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDC）（14.90g，95.98mmol）。将混合物在室温下搅拌并通过TLC监测反应。反应完成后，蒸发所得物以除去大部分DCM，用EA萃取，然后用饱和NaHCO 3，水（pH = 3）和饱和盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到粗化合物24。将粗产物直接溶解在100mL（1：1V：V）MeOH / H 2 O中，在室温下搅拌溶液，然后加入氢氧化锂（3.06g，127.98mmol），然后使混合物反应搅拌1小时，通过TLC监测反应。反应完成后，用稀盐酸将所得物调至pH3，然后沉淀出大量固体，过滤并干燥后，得到灰白色固体10.56g，两步产率74.1％。 1H NMR（DMSO，400MHz）：δ10.51（s，1H），10.32（s，1H），10.00（s，1H），7.77（d，J = 12.9Hz，1H），7.66-7.61（m，2H）），7.41（d，J = 8.7 Hz，1H），7.30（t，J = 8.8 Hz，1H），7.15（d，J = 9.0 Hz，2H），1.61（m，2H），1.44（m，2H））。

参考文献：

[1] Patent: WO2011/137342, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 34
[2] Patent: WO2012/34055, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 23
[3] Patent: US2018/244667, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0067

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CAS号: 888721-65-1

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CAS号: 356068-93-4

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CAS号: 1001413-01-9

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CAS号: 849217-60-3

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CAS号: 849217-60-3

相似度: 82.19%

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CAS号: 125971-96-2

相似度: 70.0%

货号: BD02549132

CAS号: 125971-96-2

相似度: 70.0%

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CAS号: 351-28-0

相似度: 67.16%

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CAS号: 124401-38-3

相似度: 65.22%

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CAS号: 60041-89-6

相似度: 64.1%

酰胺

货号: BD247352

CAS号: 849217-60-3

相似度: 82.19%

货号: BD02557345

CAS号: 849217-60-3

相似度: 82.19%

货号: BD632737

CAS号: 888721-65-1

相似度: 73.42%

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CAS号: 125971-96-2

相似度: 70.0%

货号: BD02549132

CAS号: 125971-96-2

相似度: 70.0%

货号: BD86925

CAS号: 351-28-0

相似度: 67.16%

合成路线

1. 合成：849217-48-7

598-10-7

371-40-4

849217-48-7

产率

合成条件

实验参考步骤

93%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 10℃; for 0.50 h;
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 10 - 20℃; for 4 h;

77%

Stage #1: With thionyl chloride In Isopropyl acetate at 25℃; for 5 h; Large scale
Stage #2: With triethylamine In Isopropyl acetate for 1 h; Large scale

77%

Stage #1: With thionyl chloride In Isopropyl acetate at 25℃; for 5 h; Large scale
Stage #2: With triethylamine In Isopropyl acetate for 1 h; Large scale

77%

Stage #1: With thionyl chloride In Isopropyl acetate at 25℃; for 5 h; Large scale
Stage #2: With triethylamine In Isopropyl acetate for 1 h; Large scale

将起始的1,1-环丙烷二羧酸用亚硫酰氯（1.05当量）在约8体积的乙酸异丙酯中于25℃处理5小时。然后在1小时内用4-氟苯胺（1.1当量）和三乙胺（1.1当量）的乙酸异丙酯（2体积）溶液处理所得混合物。用5N NaOH溶液（5体积）淬灭产物浆液，弃去水相。用0.5N NaOH溶液（10体积）萃取有机相，用庚烷（5体积）洗涤碱性萃取物，随后用30％HCl溶液酸化，得到浆液。通过过滤分离化合物A-1。使用1,1-环丙烷二甲酸作为限制性试剂以1.00kg规模制备化合物A1，以提供1.32kg化合物A1（77％分离产率; 84％质量平衡），具有99.92％纯度（HPLC）和100.3％测定。。

77%

Stage #1: With thionyl chloride In Isopropyl acetate at 25℃; for 5 h; Large scale
Stage #2: With triethylamine In Isopropyl acetate for 1 h; Large scale

77%

Stage #1: With thionyl chloride In Isopropyl acetate at 25℃; for 5 h; Large scale
Stage #2: With triethylamine In Isopropyl acetate for 1 h; Large scale

76%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #3: at 0℃; for 2 h;

67%

Stage #1: With thionyl chloride In Isopropyl acetate at 0 - 20℃; for 6 h;
Stage #2: With triethylamine In Isopropyl acetate for 3 h;

65.18%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #3: at 0℃; for 1.50 h;

65.18%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #3: at 0℃; for 1.50 h;

65.9%

With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 2 h; Inert atmosphere

65.18%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #3: at 0℃; for 1.50 h;

63%

Stage #1: With thionyl chloride; triethylamine In tetrahydrofuran at 5 - 10℃; Industry scale
Stage #2: at 10℃; for 10 h; Industry scale

60%

Stage #1: With thionyl chloride; triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 20℃;
Stage #3: With hydrogenchloride In water

59.35%

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h;
Stage #3: at 0℃; for 2 h;

22%

With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane at 0 - 25℃; for 12 h; Inert atmosphere

25.4 kg

2.0 kg

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 4 - 10℃; for 0.50 h; Large scale
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 10℃; for 4 h; Large scale

10 kg

Stage #1: With triethylamine In tetrahydrofuran at 4 - 10℃; for 0.50 h; Large scale
Stage #2: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 10℃; for 4 h; Large scale

25.4 kg

10.0 kg

With thionyl chloride; triethylamine In tetrahydrofuran at 4 - 10℃; for 4.50 h; Large scale

391.2 g

Stage #1: With thionyl chloride In tetrahydrofuran at 0 - 10℃;
Stage #2: at 0 - 10℃;

参考文献：

2. 合成：849217-48-7

1245931-90-1

849217-48-7

产率

合成条件

实验参考步骤

97%

With potassium hydroxide In tetrahydrofuran; ethanol

97%

With water; potassium hydroxide In tetrahydrofuran; ethanol at 20℃; Inert atmosphere

16.21 g

With sodium hydroxide In ethanol at 65℃; for 1 h;

参考文献：

3. 合成：849217-48-7

1345847-71-3

849217-48-7

产率

合成条件

实验参考步骤

94%

Stage #1: With water; lithium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; for 0.50 h;
Stage #2: Cooling with ice

10.56 g

With water; lithium hydroxide In methanol at 20℃; for 1 h;

参考文献：

4. 合成：849217-48-7

372-19-0

598-10-7

849217-48-7

产率

合成条件

实验参考步骤

75.5%

Stage #1: With thionyl chloride; triethylamine In dichloromethane for 0.50 h; Cooling with ice
Stage #2: at 20℃; for 1.50 h; Cooling with ice

将化合物2-a（环丙烷二羧酸，0.13g，1.00mmol）溶解在二氯甲烷（10ml）中。在冰浴中搅拌10分钟后，加入三乙胺（0.42ml，3.00mmol）和亚硫酰氯（0.143g，缓慢加入1.20mmol），继续搅拌。在冰浴下搅拌半小时后，将化合物1-a（3-氟苯胺，0.123g，1.0mmol）的二氯甲烷（10ml）溶液继续搅拌。冰浴半小时，回到室温并搅拌1小时（TLC监测反应完成）。反应完成后，减压回收二氯甲烷，向剩余的反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液（40ml），用乙酸乙酯萃取反应液3。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。减压下回收硫酸钠和溶剂。得到0.21g白色固体（中间体1）。产率75.5％;

参考文献：

[1] Patent: CN106831707, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0059; 0060; 0061; 0062

5. 合成：849217-48-7

40258-99-9

371-40-4

849217-48-7

产率

合成条件

实验参考步骤

25.4 kg

at 10℃; for 10 h; Large scale

1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基） - 环丙烷羧酸将三乙胺（19.5kg）加入到冷却的（约5℃）环丙烷-1,1-二羧酸（24.7kg）的THF（89.6kg）溶液中。以一定的速度使批料温度不超过5℃。将溶液搅拌约1.3小时，然后加入亚硫酰氯（23.1kg），保持批料温度低于10℃。加完后，将溶液搅拌约4小时，保持温度低于10℃。然后以使得批料温度不超过10℃的速率加入4-氟苯胺（18.0kg）的THF（33.1kg）溶液。将混合物搅拌约10小时，之后认为反应完成。然后将反应混合物用乙酸异丙酯（218.1kg）稀释。将该溶液依次用氢氧化钠水溶液（10.4kg，50％溶于119L水）洗涤，进一步用水（415L）稀释，然后用水（100L）洗涤，最后用氯化钠水溶液（20.0kg溶于100μL）洗涤。 L水）。通过在40℃以下真空蒸馏（100L残余体积）浓缩有机溶液，然后加入正庚烷（171.4kg），这导致固体沉淀。过滤回收固体，用正庚烷（102.4kg）洗涤，得到湿的粗1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基） - 环丙烷羧酸（29.0kg）。将粗制的1-（4-氟 - 苯基氨基甲酰基） - 环丙烷羧酸在约25℃下溶于甲醇（139.7kg）中，然后加入水（320L），得到浆液，通过过滤回收，依次用水洗涤。水（20L）和正庚烷（103.1kg），然后在约25℃，氮气下在过滤器上干燥，得到标题化合物（25.4kg）。

468 mg

at 0 - 20℃; for 18 h;

通用方法：在冰浴下将TEA（1当量）滴加到环丙烷-1,1-二羧酸（1当量）的THF（0.1M）溶液中，然后在0℃或15分钟搅拌，之后加入SOCl2（1当量）加入，并将混合物在0℃下搅拌另外20分钟。然后，缓慢加入适当的苯胺（1当量）的THF（0.1M）溶液。然后，将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。之后，将混合物用EtOAc稀释，并用10％（w / v）NaOH（aq）（0.5mL）中和剩余的二羧酸。用EtOAc萃取反应混合物; 将有机层用水和盐水洗涤，然后真空浓缩。通过过滤收集通过加入正庚烷沉淀的固体并真空干燥，得到8的合适类似物。

参考文献：

[1] ChemMedChem, 2012, vol. 7, # 6, p. 1057 - 1070
[2] Patent: WO2013/166296, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00118
[3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 84, p. 312 - 334
[4] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 5, # 6, p. 673 - 678

6. 合成：849217-48-7

34782-60-0

371-40-4

849217-48-7

产率

合成条件

实验参考步骤

4.3 g

at 25℃; for 16 h;

将环丙烷1,1-二羧酸（5.0g，38.56mmol）的无水四氢呋喃（50mL）溶解并冷却至0℃。将温度控制在0℃至5℃之间，并向其中加入三乙胺（3.89g，38.56mol）。然后缓慢滴加亚硫酰氯（4.51g，38.56mmol）。添加完成后，在0℃至5℃的温度下继续搅拌4小时，然后在对氟苯胺（3.56g，0.032mol-）中继续搅拌。滴加完成后，反应进行。持续16小时，同时将反应溶液的温度保持在25℃。用100mL水淬灭反应，并用乙酸乙酯（70mL×3）萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥（10）。 g）。浓缩有机相并将混合溶剂（体积比，乙酸乙酯/正己烷= 1：1（60mL）打浆过夜（16小时）并过滤。得到4. 3g白色固体，收率 60.2％。

参考文献：

[1] Patent: CN104788372, 2018, B. Location in patent: Paragraph 0146; 0147

7. 合成：849217-48-7

598-10-7

849217-48-7

参考文献：

[1] ChemMedChem, 2012, vol. 7, # 6, p. 1057 - 1070
[2] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 84, p. 312 - 334
[3] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 5, # 6, p. 673 - 678
[4] Patent: CN104788372, 2018, B

8. 合成：849217-48-7

371-40-4

849217-48-7

参考文献：

[1] Patent: WO2011/137342, 2011, A1
[2] Patent: WO2012/34055, 2012, A2
[3] Patent: US2018/244667, 2018, A1

9. 合成：849217-48-7

113020-21-6

849217-48-7

参考文献：

[1] Patent: WO2011/137342, 2011, A1
[2] Patent: WO2012/34055, 2012, A2
[3] Patent: US2018/244667, 2018, A1

10. 合成：849217-48-7

1559-02-0

849217-48-7

参考文献：

[1] Patent: WO2014/713, 2014, A1
[2] Patent: EP2408300, 2016, B1
[3] Patent: CN105218445, 2016, A

11. 合成：849217-48-7

3697-66-3

849217-48-7

参考文献：

[1] Patent: EP2408300, 2016, B1
[2] Patent: CN105218445, 2016, A

12. 合成：849217-48-7

1174171-88-0

849217-48-7

参考文献：

[1] Patent: WO2014/713, 2014, A1

13. 合成：849217-48-7

N/A

849217-48-7

参考文献：

[1] Patent: WO2014/713, 2014, A1

14. 合成：849217-48-7

6914-71-2

849217-48-7

参考文献：

[1] Patent: US2018/244667, 2018, A1

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：849217-48-7

1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸 (请以英文为准,中文仅做参考)

1-((4-Fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropanecarboxylic acid

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

Water Solubility

Pharmacokinetics

Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸 (请以英文为准,中文仅做参考) 1-((4-Fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropanecarboxylic acid

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