N-(3-氟-4-((-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺 (请以英文为准,中文仅做参考)
N-(3-Fluoro-4-((6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)quinolin-4-yl)oxy)phenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide , Foretinib
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标准纯度 | 包装 | 价格 | 上海 | 深圳 | 天津 | 武汉 | 成都 | VIP价格 | 数量 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
89% | Stage #1: With oxalyl dichloride In tetrahydrofuran at 15 - 20℃; Industry scale Stage #2: With potassium carbonate In tetrahydrofuran at 15 - 20℃; for 3 h; Industry scale |
实施例3:N- [3-氟-4 - ({6-(甲氧基)-7 - [(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基结晶的进一步制备和表征-N' - (4-氟苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺。化合物(I),形式B. 3.1:化合物(I),结晶形式B的制备。[0079]至干燥的反应器(反应器1) )加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(21.5kg),THF(76kg)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF,0.09kg),在20℃下搅拌直至溶解。将反应器冷却至约15℃并在38分钟内加入草酰氯(12.7kg),同时保持反应器内部温度低于20℃。当加入完成时,用THF(3kg)冲洗转移管线,加入在约20℃下1小时后,向反应器中再加入0.6kg草酰氯和2kg THF,重复加入另外的草酰氯(0.6kg)和THF(2kg)的过程。第二然后第三次用较少量的草酰氯(0.13kg)和THF(2kg)。向单独的反应器(反应器2)中加入水(60L),K2CCb(11.1kg), 3-氟-4 - [(6-(甲基氧基)-7 - {[3-(4-吗啉基)丙基]氧基} -4-喹啉基)氧基]苯基}胺(32.5kg,参见CAS Reg。将第479690-10-3号和US2004 / 0242603)和THF(177kg)和反应器内容物调节至约15℃。将反应器1的内容物加入反应器2中,同时将反应器2中的温度保持在低于20℃。用THF(5kg)冲洗反应器1,将其转移到反应器2中,并将反应器2的内容物的温度调节到约20℃。约3小时后,加入171千克0.8M K 2 CO 3水溶液和乙酸异丙酯(119千克),将混合物搅拌10分钟,沉降,弃去下层水层。再加入171千克0.8M K 2 CO 3水溶液,混合,沉降,再次弃去水层。加入水(137kg),混合,沉降,再次弃去水层。加入蒸汽活化的粉末状碳(来自Norit Americas,Inc。的Darco G-60)(3.4kg)和乙酸异丙酯(3kg),搅拌约2.5小时,然后通过含有硅藻土的过滤器转移到单独的反应器中(反应器3) )。将反应器2用乙酸异丙酯(各33kg)冲洗两次,将其通过上述过滤器并与反应器3中所含的批料合并。在真空下将反应器3的内容物浓缩至最终体积约104L,同时保持温度低于50℃。加入异丙醇(161kg)并再次将反应器3的内容物在真空下浓缩至最终体积约104L,同时保持温度低于50℃。再次加入异丙醇(161kg),在真空下将反应器3的内容物浓缩至最终体积约100L,同时保持温度低于50℃。将反应器3的内容物温热至约75℃,保持约80分钟,并冷却至约55℃。将庚烷(1kg)与约1%异丙醇混合,在约55℃下加入反应器中,并将该批料保持约70分钟直至观察到结晶。将与约1%异丙醇(46kg)混合的庚烷加入到反应器中,同时将反应器内容物保持在约55℃,并将反应器内容物在此温度下再保持75分钟。在约5小时内将反应器内容物冷却至约20℃并在该温度下再保持约12小时。将反应器内容物冷却至约5℃并在该温度下保持约1小时。将反应器3的内容物转移到过滤干燥器中,并用异丙醇(18kg)和庚烷(8kg)的混合物冲洗。将过滤干燥器的内容物在约50℃下干燥约56小时,得到42.8kg(89%)化合物(I)结晶形式B,为灰白色粉末。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
72% | With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 90℃; for 5 h; | 机械搅拌的环丙烷-1,1-二羧酸[3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基 - 喹啉-4-基氧基) - 苯基] - 酰胺(4-氟 - 苯基) - 酰胺的浆液向(DMF(250mL)中的(16.6g,32. 8mmol)和碳酸钾(13.6g,98.6mmol)中加入4-(3-氯丙基) - 吗啉盐酸盐(13,7.92g,39.6mmol)。将所得混合物在90℃下加热5小时(直至苯酚完全消耗)。将反应混合物冷却至室温,然后倒入水(900mL)中,然后用EtOAc(3X)萃取。合并的萃取液用5%LiCl(aq。)(3X)和盐水(1X)洗涤,然后用MGSO 4干燥并真空浓缩。通过快速色谱[硅胶,4级梯度系统:1)EtOAc进一步纯化作为棕色固体得到的粗产物(18.8g); 2)EtOAc:MeOH:7N NH 3 / MEOH(95:5:0.5); 3)DCM:MeOH:7N NH 3 / MeOH(95:5:0.5); 4)DCM:MeOH:7N NH 3 / MeOH(93:8:1)],得到N- [3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7- [(3-吗啉-4-基丙基)氧基]得到喹啉-4-基}氧基)苯基] -N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲基甲酰胺,为灰白色固体(15.0g,72%收率)。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
70.9% | With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 85℃; for 6 h; | 向100ml反应烧瓶中加入N- [3-氟-4 - [[6-甲氧基-7-羟基喹啉-4-基]氧基]苯基] -N' - (4-氟苯基)环丙烷-1,1- 二羧酰胺5.4g,1.8g碳酸钾,DMF 30ml,并在搅拌下加热至85℃。 将2.1g N-(3-氯丙基)吗啉溶解在DMF中后,滴加到上述反应溶液中6小时。 将冷却至室温的反应溶液倒入150ml水中,用二氯甲烷(100ml×2)萃取,用无水硫酸钠干燥过夜。 过滤,真空蒸馏二氯甲烷,柱色谱(流动相V / V:二氯甲烷/甲醇= 8/1)4.8g(70.9%)浅黄色固体 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
83% | With potassium phosphate In 1-methyl-pyrrolidin-2-one; toluene at 95℃; for 2 h; Inert atmosphere | 3A。替代制备N1- {3-氟-4 - [(6-(甲氧基)-7 - {[3-(4-吗啉基)丙基]氧基} -4-喹啉基)氧基]苯基} -N1-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷;向烧瓶中加入Pd(OAc)2(147mg,0.02当量),外消旋-2-(二叔丁基膦硫基)-1,1'-联萘(47mg,0.04当量)和甲苯(25mL)。 N 2并将混合物在室温下搅拌30分钟。将NMP(4mL)和苯酚(10.87g,1.1当量)加入混合物中并搅拌5分钟。在氮气下依次加入K 3 PO 4(8.2g,1.3当量)和Cl-喹啉(60)(10g,1当量)。将反应混合物在约30分钟内加热至95℃并在95℃下搅拌1.5小时。完成后,将混合物冷却至60℃,随后将2-甲基THF(50mL)和20%NaHSO 3(加入60mL)。将混合物在60℃下搅拌1小时,分离各层。将有机溶液冷却至50℃并用Darco G 60(1.2g)在45-50℃下将溶液脱色60分钟。将混合物通过硅藻土垫过滤,并用2-甲基THF(50mL)和MeOH(10mL)的溶液洗涤。向该溶液中加入Bu3P(3.86mL,0.52当量)并在室温下搅拌30分钟。将马来酸(7.6g,2.2当量)在水(60mL)中的溶液加入到有机溶液中并将温度保持在20-30℃的范围内。将混合物搅拌5分钟并分层。 。将水溶液加入到2-甲基THF(80mL)和Na 2 CO 3(1.64g,2.42当量)的浆液中并搅拌10分钟直至碳酸盐溶解。用10%盐水(50mL)洗涤有机溶液,除去有机溶剂,得到17.4g粗产物,纯度为97%(粗产率= 92%)。将乙腈(30mL)和NMP(5mL)加入到粗产物中。将混合物温热至65-70℃并搅拌1小时。缓慢加入水(10mL)。将混合物冷却至室温,搅拌过夜,过滤,并用冷乙腈(10mL)洗涤。将产物真空干燥,得到15.6g所需产物(产率= 83%),纯度> 99%。 | ||||||
81% | With tetrabutylammomium bromide; caesium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 60 - 70℃; for 8 h; | 3L反应烧瓶332。 3g(1mol)化合物6,900mL DMF,651.6g(2mol)碳酸铯,336.8g(1mol)化合物8,16.1g(0.05mol)TBAB,60-70℃,8小时后 HPLC检测,原料反应完成,停止反应,系统冷却至室温后,加入100mL水和100mL乙酸异丙酯。 分离各层,水层用4×800mL乙酸异丙酯萃取。 将合并的有机层干燥,过滤,将滤液减压干燥,得到棕色固体1,粗产物用乙醇/丙酮溶液重结晶,得到白色结晶固体(512.6g,收率:81.0%, HPLC:99% |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
50.2% | Stage #1: With oxalyl dichloride; N,N-dimethyl-formamide In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 2 h; Stage #2: With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 2 h; |
向三颈烧瓶中加入60毫升四氢呋喃和1 - [[3-氟-4 - [[6-甲氧基-7 - [[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4 [基]氧基]苯基]氨基甲酰基]环丙烷羧酸,3滴N,N-二甲基甲酰胺,0〜5滴草酰氯1.4ml,滴加Bi,10〜20搅拌反应2小时,反应液静置。向250毫升三颈烧瓶中加入1.4克对氟苯胺,2.0毫升三乙胺和40毫升四氢呋喃,在0至5℃下滴加反应溶液,反应在室温下进行。持续2个小时。过滤,减压蒸发溶剂,加入100ml二氯甲烷。溶解后,用0.5mol / L盐酸(50ml×2),饱和盐水(50ml×2)洗涤混合物,并用无水硫酸钠干燥。硫酸钠。通过柱色谱(流动相V / V:二氯甲烷/甲醇= 8/1)纯化残余物,得到3.2g(50.2%)浅黄色固体。 |
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一般 | |
编码 | 说明 |
P101 | 如需求医,请随身携带产品容器或标签。 |
P102 | 切勿让儿童接触。 |
P103 | 使用前请看明标签。 |
预防 | |
编码 | 说明 |
P201 | 使用前取得专用说明。 |
P202 | 在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。 |
P210 | 远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。 |
P211 | 切勿喷洒在明火或其他点火源上。 |
P220 | 远离服装和其他可燃材料。 |
P221 | 采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。 |
P222 | 不得与空气接触。 |
P223 | 由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。 |
P230 | 保持湿润。 |
P231 | 用惰性气体处理。 |
P232 | 防潮。 |
P233 | 保持容器密闭。 |
P234 | 只能在原容器中存放。 |
P235 | 保持低温。 |
P240 | 搁置/结合容器和接收设备。 |
P241 | 使用防爆的电气/通风/照明等设备。 |
P242 | 只使用不产生火花的工具。 |
P243 | 采取防止静电放电的措施。 |
P244 | 阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。 |
P250 | 不得遭受研磨/冲击/摩擦等 |
P251 | 高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。 |
P260 | 不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P261 | 避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P262 | 严防进入眼中、接触皮肤或衣服。 |
P263 | 怀孕和哺乳期间避免接触。 |
P264 | 处理后要彻底清洗...... |
P265 | 处理后请将皮肤彻底洗净。 |
P270 | 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 |
P271 | 只能在室外或通风良好处使用。 |
P272 | 受沾染的工作服不得带出工作场地。 |
P273 | 避免释放到环境中。 |
P280 | 戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。 |
P281 | 根据需要使用个人防护装备。 |
P282 | 戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。 |
P283 | 穿防火或阻燃服装。 |
P284 | 佩戴呼吸防护装置。 |
P285 | 如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。 |
P231 + P232 | 在惰性气体下处理。 防潮。 |
P235 + P410 | 保持凉爽。 避免日晒。 |
响应 | |
编码 | 说明 |
P301 | 如误吞咽: |
P301 + P310 | 如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。 |
P301 + P312 | 如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P301 + P330 + P331 | 如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐 |
P302 | 如皮肤沾染: |
P302 + P334 | 如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P302 + P350 | 如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P302 + P352 | 如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。 |
P303 | 如皮肤(或头发)沾染: |
P303 + P361 + P353 | 如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。 |
P304 | 如误吸入: |
P304 + P312 | 如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生…… |
P304 + P340 | 如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P304 + P341 | 如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P305 | 如进入眼睛: |
P305 + P351 + P338 | 如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P306 | 如沾染衣服: |
P306 + P360 | 如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P307 | 如果暴露: |
P307 + P311 | 如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P308 | 如接触到或相关暴露: |
P308 + P313 | 如接触到或相关暴露:求医/就诊。 |
P309 | 如果暴露或感觉不适: |
P309 + P311 | 如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。 |
P310 | 立即呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P311 | 呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P312 | 如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P313 | 求医/就诊。 |
P314 | 如感觉不适,须求医/就诊。 |
P315 | 立即求医/就诊。 |
P320 | 紧急的具体治疗(见本标签上的……)。 |
P321 | 具体治疗(见本标签上的……)。 |
P322 | 具体措施(见本标签上的……)。 |
P330 | 漱口。 |
P331 | 不得引吐。 |
P332 | 如发生皮肤刺激: |
P332 + P313 | 如发生皮肤刺激:求医/就诊。 |
P333 | 如发生皮肤刺激或皮疹: |
P333 + P313 | 如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。 |
P334 | 浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P335 | 掸掉皮肤上的细小颗粒。 |
P335 + P334 | 刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。 |
P336 | 用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。 |
P337 | 如长时间眼刺激: |
P337 + P313 | 如眼刺激持续不退:求医/就诊。 |
P338 | 如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P340 | 将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P341 | 如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P342 | 如有呼吸系统病症: |
P342 + P311 | 如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P350 | 用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P351 | 用水小心冲洗几分钟。 |
P352 | 用水充分清洗/…… |
P353 | 用水清洗皮肤/淋浴。 |
P360 | 立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P361 | 立即脱掉所有沾染的衣服。 |
P362 | 脱掉沾染的衣服。 |
P363 | 沾染的衣服清洗后方可重新使用。 |
P370 | 火灾时: |
P370 + P376 | 火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。 |
P370 + P378 | 火灾时:使用……灭火。 |
P370 + P380 | 如果发生火灾:疏散区域。 |
P370 + P380 + P375 | 火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P371 | 在发生大火和大量泄漏的情况下: |
P371 + P380 + P375 | 如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P372 | 爆炸危险 |
P373 | 火烧到爆炸物时切勿救火。 |
P374 | 在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。 |
P375 | 因有爆炸危险,须远距离救火。 |
P376 | 如能保证安全,可设法堵塞泄漏。 |
P377 | 漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。 |
P378 | 使用……灭火。 |
P380 | 撤离现场。 |
P381 | 在安全的前提下,消除一切火源 |
P390 | 吸收溢出物,防止材料损坏。 |
P391 | 收集溢出物。 |
存储 | |
编码 | 说明 |
P401 | 存放须遵照…… |
P402 | 存放于干燥处。 |
P402 + P404 | 存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。 |
P403 | 存放于通风良好处。 |
P403 + P233 | 存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。 |
P403 + P235 | 存放在通风良好的地方。 保持凉爽。 |
P404 | 存放于密闭的容器中。 |
P405 | 存放处须加锁。 |
P406 | 存放于耐腐蚀的容器中。 |
P407 | 堆垛或托盘之间应留有空隙。 |
P410 | 防日晒。 |
P410 + P403 | 避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。 |
P410 + P412 | 防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P411 | 贮存温度不超过…… |
P411 + P235 | 贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。 |
P412 | 不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P413 | 温度不超过……时,贮存散货质量大于…… |
P420 | 单独存放。 |
P422 | 将内容存储在…… |
处理 | |
编码 | 说明 |
P501 | 根据……来处置内装物/容器 |
P502 | 有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商 |
物理危险 | |
编码 | 说明 |
H200 | 不稳定爆炸物 |
H201 | 爆炸物;整体爆炸危险 |
H202 | 爆炸物;严重迸射危险 |
H203 | 爆炸物;起火、爆炸或迸射危险 |
H204 | 起火或迸射危险 |
H205 | 遇火可能整体爆炸 |
H220 | 极其易燃气体 |
H221 | 易燃气体 |
H222 | 极其易燃气雾剂 |
H223 | 易燃气雾剂 |
H224 | 极其易燃液体和蒸气 |
H225 | 高度易燃液体和蒸气 |
H226 | 易燃液体和蒸气 |
H227 | 可燃液体 |
H228 | 易燃固体 |
H240 | 加热可能爆炸 |
H241 | 加热可能起火或爆炸 |
H242 | 加热可能起火 |
H250 | 暴露在空气中会自燃 |
H251 | 自热;可能燃烧 |
H252 | 数量大时自热;可能燃烧 |
H260 | 遇水会释放出可燃气体,可能会自燃 |
H261 | 遇水放出易燃气体 |
H270 | 可能导致或加剧燃烧;氧化剂 |
H271 | 可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂 |
H272 | 可能加剧燃烧;氧化剂 |
H280 | 内装高压气体;遇热可能爆炸 |
H281 | 内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤 |
H290 | 可能腐蚀金属 |
健康危险 | |
编码 | 说明 |
H300 | 吞咽致命 |
H301 | 吞咽中毒 |
H302 | 吞咽有害 |
H303 | 吞咽可能有害 |
H304 | 吞咽并进入呼吸道可能致命 |
H305 | 吞咽并进入呼吸道可能有害 |
H310 | 和皮肤接触致命 |
H311 | 和皮肤接触有毒 |
H312 | 和皮肤接触有害 |
H313 | 皮肤接触可能有害 |
H314 | 造成严重皮肤灼伤和眼损伤 |
H315 | 造成皮肤刺激 |
H316 | 造成轻微皮肤刺激 |
H317 | 可能导致皮肤过敏反应 |
H318 | 造成严重眼损伤 |
H319 | 造成严重眼刺激 |
H320 | 造成眼刺激 |
H330 | 吸入致命 |
H331 | 吸入有毒 |
H332 | 吸入有害 |
H333 | 吸入可能有害 |
H334 | 吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难 |
H335 | 可引起呼吸道刺激 |
H336 | 可引起昏睡或眩晕 |
H340 | 可能导致遗传性缺陷 |
H341 | 怀疑会导致遗传性缺陷 |
H350 | 可能致癌 |
H351 | 怀疑会致癌 |
H360 | 可能对生育能力或胎儿造成伤害 |
H361 | 怀疑对生育能力或胎儿造成伤害 |
H362 | 可能对母乳喂养 的儿童造成伤害 |
H370 | 对器官造成损害 |
H371 | 可能对器官造成损害 |
H372 | 长期或重复接触会对器官造成伤害 |
H373 | 长期或重复接触可能对器官造成伤害 |
环境危险 | |
编码 | 说明 |
H400 | 对水生生物毒性极大 |
H401 | 对水生生物有毒 |
H402 | 对水生生物有害 |
H410 | 对水生生物毒性极大并具有长期持续影响 |
H411 | 对水生生物有毒并具有长期持续影响 |
H412 | 对水生生物有害并具有长期持续影响 |
H413 | 可能对水生生物造成长期持续有害影响 |
H420 | 破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境 |
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