(S)-4-(5-氯-2-(异丙胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-2-酰胺 (请以英文为准,中文仅做参考)
(S)-4-(5-Chloro-2-(isopropylamino)pyridin-4-yl)-N-(1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide , Ulixertinib
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标准纯度 | 包装 | 价格 | 上海 | 深圳 | 天津 | 武汉 | 成都 | VIP价格 | 数量 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
78.81% | Stage #1: With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In N,N-dimethyl-formamide at -20 - 25℃; Inert atmosphere; Large scale Stage #2: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at -30 - 25℃; Large scale |
在步骤4中,用氮气吹扫干燥且干净的50L烧瓶20分钟,将DMF(30.20kg)加入50L烧瓶反应器中。然后启动搅拌器。保持温度在15-25℃,将ASYM-112394(3.22kg,校正后2.76kg)加入混合物中。搅拌混合物直至固体完全溶解。将混合物冷却至-10至-20℃并在-10至-20℃下将1-羟基苯并三唑水合物(2.10kg)加入混合物中。然后以约5-10mm的间隔将EDCI(2.41kg)分五份加入混合物中。将混合物冷却至-20至-30℃,并在-20至-30℃下将ASYM-111888(Asymchem)(1.96kg)加入混合物中。然后以3-4kg / h的速率将DIEA(1.77kg)加入混合物中。将混合物以5-10℃/ h的速率加热至15-25℃。将混合物在15-25℃下反应。 6-8小时后,对混合物取样并每2-4小时用HPLC分析,直至ASYM-112394的含量为2%。将混合物冷却至0-10℃,并将反应混合物用溶液猝灭,该溶液在0-10℃下由乙酸乙酯(28.80kg)在纯净水(12.80kg)中制备。将混合物用乙酸乙酯(28.80kg)萃取三次。对于每次萃取,将混合物搅拌20-30mm并在分离前沉降20-30mm。合并有机相,用纯净水(12.80kg)洗涤两次。将混合物搅拌20-30mm并沉降20-30mm,然后每次分离。然后通过在线流体过滤器过滤所获得的有机相。将滤液转移到300L搪玻璃反应器中。将混合物用5%乙酸溶液洗涤两次,该溶液由乙酸(2.24kg)在纯净水(42.50kg)中制备。以10-20kg / h的速率加入溶液。有机相用碳酸钠溶液洗涤两次,该溶液由碳酸钠(9.41kg)在纯净水(48.00kg)中制备。将有机相用氯化钠溶液洗涤两次,该溶液由氯化钠(16.00kg)在纯净水(44.80kg)中制备。将有机相转移到300L搪玻璃反应器中。向混合物中加入无水硫酸钠(9.70kg),并将混合物在15-30℃下搅拌2-4小时。用nutche过滤器过滤混合物,该过滤器预装有约1cm厚的硅胶(7.50kg)。将滤饼浸泡并用乙酸乙酯(14.40kg)洗涤,然后过滤。合并滤液,通过在线流体过滤器将合并的滤液加入72L烧瓶中。将混合物在T40℃下减压浓缩(P-0.08MPa)直至剩余3-4L。然后将MTBE(4.78kg)加入混合物中。将混合物冷却至0-10℃,搅拌结晶。 1小时后,对混合物取样并通过重量分析1-2小时进行分析,直至母液的重量百分比为5%或连续样品之间的重量百分比变化为1%。用真空过滤烧瓶过滤混合物,滤饼在盘式干燥器中在氮气下在30-40℃下干燥至KF0.5%。回收3.55kg产物,为100%纯度的灰白色固体.2e(°)9.1±0.210.0±0.210.2±0.211.4±0.212.5±0.212.7±0.213.3±0.215.2± 0.215.4±0.216.0±0.217.1±0.217.6±0.218.2±0.218.8±0.219.2±0.219.5±0.2d空间(A)9.690±0.2128.869±0.1788.664±0.1697。 742±0.1357.066±0.1126.956±0.1096.637±0.0995.833±0.0765.769±0.0755.531±0.0695.173±0.0605.038±0.0574.876±0.0534.723±0.0504.624±0.0484.556± 0.046Intensity(百分比)12275258215469384212100所得4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]通过XRPD分析酰胺游离碱(图1)。图2中所示的峰值。表2中列出了1的突出峰。表3中列出了突出的峰。表2:4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1H吡咯-2-羧酸的XRPD峰[1 - ( 3-chorophenyl)-2-羟乙基]酰胺游离碱.20.3±0.220.5±0.221.4±0.221.7±0.221.9±0.223.1±0.223.3±0.223.6±0.224.3±0.225 .2±0.225.6±0.226.6±0.227.0±0.227.7±0.227.9±0.228.2±0.228.7±0.228.9±0.229.2±0.230.2±0.230.6±0.24.381 ±0.0434.327±0.0424.145±0.0384.102±0.0374.057±0.0373.847±0.0333.812±0.0323.774±0.0323.653±0.0303.530±0.0283.476±0.0273.355±0.0253.297±0.0243 .214±0.0233.191±0.0223.159±0.0223.106±0.0213.083±0.0213.057±0.0202.957±0.0192.923±0.019141244111213252611923713103949149表3:4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶)的突出XRPD峰4-(基)-1H-吡咯-2-羧酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺的游离碱.2e(°)9.1±0.212.5±0.215.2±0.215.4± 0.2d空间(A)9.69 0±0.2127.066±0.1125.833±0.0765.769±0.075Intensity(百分比)1225154619.2±0.219.5±0.220.3±0.220.5±0.221.4±0.221.7±0.221.9±0.223.1±0.223 .3±0.223.6±0.224.3±0.227.7± | ||||||
78.81% | With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at -30 - 25℃; Inert atmosphere; Large scale | 在步骤4中,将干燥且清洁的50L烧瓶用氮气吹扫20mm。将DMF(30.20kg)加入50L烧瓶反应器中。然后启动搅拌器。保持温度在15-25℃,将ASYM-112394(3.22kg,校正后2.76kga)加入混合物中。搅拌混合物直至固体完全溶解。将混合物冷却至-10至-20℃并在-10至-20℃下将1-羟基苯并三唑水合物(2.10kg)加入混合物中。然后以约5-10mm的间隔将EDCI(2.41kg)分五份加入混合物中。将混合物冷却至-20至-30℃并在-20至-30℃下将ASYM-111888(Asymchem)(1.96kg)加入混合物中。然后以3-4kg / h的速率将DIEA(1.77kg)加入混合物中。将混合物以5-10℃/ h的速率加热至15-25℃。将混合物在15-25℃下反应。 6-8小时后,对混合物取样并每2-4小时用HPLC分析,直至ASYM-112394的含量为2%。将混合物冷却至0-10℃,并将反应混合物用溶液猝灭,该溶液在0-10℃下由乙酸乙酯(28.80kg)在纯净水(12.80kg)中制备。将混合物用乙酸乙酯(28.80kg)萃取三次。对于每次萃取,将混合物搅拌20-30mm并在分离前沉降20-30mm。合并有机相,用纯净水(12.80kg)洗涤两次。将混合物搅拌20-30mm并沉降20-30mm,然后每次分离。然后通过在线流体过滤器过滤所获得的有机相。将滤液转移到300L搪玻璃反应器中。将混合物用5%乙酸溶液洗涤两次,该溶液由乙酸(2.24kg)在纯净水(42.50kg)中制备。以10-20kg / h的速率加入溶液。有机相用碳酸钠溶液洗涤两次,该溶液由碳酸钠(9.41kg)在纯净水(48.00kg)中制备。将有机相用氯化钠溶液洗涤两次,该溶液由氯化钠(16.00kg)在纯净水(44.80kg)中制备。将有机相转移到300L搪玻璃反应器中。向混合物中加入无水硫酸钠(9.70kg),并将混合物在15-30℃下搅拌2-4小时。用nutche过滤器过滤混合物,该过滤器预装有约1cm厚的硅胶(7.50kg)。将滤饼浸泡并用乙酸乙酯(14.40kg)洗涤,然后过滤。合并滤液,通过在线流体过滤器将合并的滤液加入72L烧瓶中。将混合物在T40℃下减压浓缩(P-0.08MPa)直至剩余3-4L。然后将MTBE(4.78kg)加入混合物中。将混合物冷却至0-10℃,搅拌结晶。 1小时后,对混合物取样并每1-2小时通过wtpercent进行分析,直至母液的wtpercent为5%或连续样品之间的wtpercent变化为1%。用真空过滤烧瓶过滤混合物,滤饼在盘式干燥器中在氮气下在30-40℃下干燥至KF0.5%。回收3.55kg产物,为100%纯度的灰白色固体。 | ||||||
64% | With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃; | 4-(5-氯-2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]酰胺:4-(5-氯 - - 的悬浮液加入EDCI(1.45g,7.6mmol,1.1当量),HOBt(0.94)的2-异丙基氨基吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(1.93g,6.9mmol,1.0当量)的DMF(5.0mL)溶液。 g,6.9mmol,1.0当量)和(S)-3-氯苯基甘氨醇(1.58g,7.6mmol,1.1当量)。然后加入二异丙基乙胺(2.7mL),将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后,除去溶剂,将粗产物吸附在硅胶上。通过二氧化硅快速色谱法纯化,用己烷/丙酮(80:20至60:40)的混合物洗脱,得到标题化合物,为白色固体(1.9g,64%)。 Rt(分钟)4.981s。 FIA MS:433.1 ES +; 431.2 ES-。 (at)HNMR(CD30D)8 1.31(d,6H),3.85(in,3H),5.15(t,1H),7.01(s,1H),7.25(m,3H),7.4(s,1H), 7.45(s,1H),7.7(s,1H),7.95(s,1H)。 |
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更多
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更多
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一般 | |
编码 | 说明 |
P101 | 如需求医,请随身携带产品容器或标签。 |
P102 | 切勿让儿童接触。 |
P103 | 使用前请看明标签。 |
预防 | |
编码 | 说明 |
P201 | 使用前取得专用说明。 |
P202 | 在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。 |
P210 | 远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。 |
P211 | 切勿喷洒在明火或其他点火源上。 |
P220 | 远离服装和其他可燃材料。 |
P221 | 采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。 |
P222 | 不得与空气接触。 |
P223 | 由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。 |
P230 | 保持湿润。 |
P231 | 用惰性气体处理。 |
P232 | 防潮。 |
P233 | 保持容器密闭。 |
P234 | 只能在原容器中存放。 |
P235 | 保持低温。 |
P240 | 搁置/结合容器和接收设备。 |
P241 | 使用防爆的电气/通风/照明等设备。 |
P242 | 只使用不产生火花的工具。 |
P243 | 采取防止静电放电的措施。 |
P244 | 阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。 |
P250 | 不得遭受研磨/冲击/摩擦等 |
P251 | 高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。 |
P260 | 不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P261 | 避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P262 | 严防进入眼中、接触皮肤或衣服。 |
P263 | 怀孕和哺乳期间避免接触。 |
P264 | 处理后要彻底清洗...... |
P265 | 处理后请将皮肤彻底洗净。 |
P270 | 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 |
P271 | 只能在室外或通风良好处使用。 |
P272 | 受沾染的工作服不得带出工作场地。 |
P273 | 避免释放到环境中。 |
P280 | 戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。 |
P281 | 根据需要使用个人防护装备。 |
P282 | 戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。 |
P283 | 穿防火或阻燃服装。 |
P284 | 佩戴呼吸防护装置。 |
P285 | 如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。 |
P231 + P232 | 在惰性气体下处理。 防潮。 |
P235 + P410 | 保持凉爽。 避免日晒。 |
响应 | |
编码 | 说明 |
P301 | 如误吞咽: |
P301 + P310 | 如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。 |
P301 + P312 | 如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P301 + P330 + P331 | 如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐 |
P302 | 如皮肤沾染: |
P302 + P334 | 如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P302 + P350 | 如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P302 + P352 | 如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。 |
P303 | 如皮肤(或头发)沾染: |
P303 + P361 + P353 | 如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。 |
P304 | 如误吸入: |
P304 + P312 | 如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生…… |
P304 + P340 | 如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P304 + P341 | 如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P305 | 如进入眼睛: |
P305 + P351 + P338 | 如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P306 | 如沾染衣服: |
P306 + P360 | 如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P307 | 如果暴露: |
P307 + P311 | 如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P308 | 如接触到或相关暴露: |
P308 + P313 | 如接触到或相关暴露:求医/就诊。 |
P309 | 如果暴露或感觉不适: |
P309 + P311 | 如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。 |
P310 | 立即呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P311 | 呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P312 | 如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P313 | 求医/就诊。 |
P314 | 如感觉不适,须求医/就诊。 |
P315 | 立即求医/就诊。 |
P320 | 紧急的具体治疗(见本标签上的……)。 |
P321 | 具体治疗(见本标签上的……)。 |
P322 | 具体措施(见本标签上的……)。 |
P330 | 漱口。 |
P331 | 不得引吐。 |
P332 | 如发生皮肤刺激: |
P332 + P313 | 如发生皮肤刺激:求医/就诊。 |
P333 | 如发生皮肤刺激或皮疹: |
P333 + P313 | 如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。 |
P334 | 浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P335 | 掸掉皮肤上的细小颗粒。 |
P335 + P334 | 刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。 |
P336 | 用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。 |
P337 | 如长时间眼刺激: |
P337 + P313 | 如眼刺激持续不退:求医/就诊。 |
P338 | 如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P340 | 将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P341 | 如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P342 | 如有呼吸系统病症: |
P342 + P311 | 如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P350 | 用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P351 | 用水小心冲洗几分钟。 |
P352 | 用水充分清洗/…… |
P353 | 用水清洗皮肤/淋浴。 |
P360 | 立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P361 | 立即脱掉所有沾染的衣服。 |
P362 | 脱掉沾染的衣服。 |
P363 | 沾染的衣服清洗后方可重新使用。 |
P370 | 火灾时: |
P370 + P376 | 火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。 |
P370 + P378 | 火灾时:使用……灭火。 |
P370 + P380 | 如果发生火灾:疏散区域。 |
P370 + P380 + P375 | 火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P371 | 在发生大火和大量泄漏的情况下: |
P371 + P380 + P375 | 如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P372 | 爆炸危险 |
P373 | 火烧到爆炸物时切勿救火。 |
P374 | 在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。 |
P375 | 因有爆炸危险,须远距离救火。 |
P376 | 如能保证安全,可设法堵塞泄漏。 |
P377 | 漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。 |
P378 | 使用……灭火。 |
P380 | 撤离现场。 |
P381 | 在安全的前提下,消除一切火源 |
P390 | 吸收溢出物,防止材料损坏。 |
P391 | 收集溢出物。 |
存储 | |
编码 | 说明 |
P401 | 存放须遵照…… |
P402 | 存放于干燥处。 |
P402 + P404 | 存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。 |
P403 | 存放于通风良好处。 |
P403 + P233 | 存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。 |
P403 + P235 | 存放在通风良好的地方。 保持凉爽。 |
P404 | 存放于密闭的容器中。 |
P405 | 存放处须加锁。 |
P406 | 存放于耐腐蚀的容器中。 |
P407 | 堆垛或托盘之间应留有空隙。 |
P410 | 防日晒。 |
P410 + P403 | 避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。 |
P410 + P412 | 防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P411 | 贮存温度不超过…… |
P411 + P235 | 贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。 |
P412 | 不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P413 | 温度不超过……时,贮存散货质量大于…… |
P420 | 单独存放。 |
P422 | 将内容存储在…… |
处理 | |
编码 | 说明 |
P501 | 根据……来处置内装物/容器 |
P502 | 有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商 |
物理危险 | |
编码 | 说明 |
H200 | 不稳定爆炸物 |
H201 | 爆炸物;整体爆炸危险 |
H202 | 爆炸物;严重迸射危险 |
H203 | 爆炸物;起火、爆炸或迸射危险 |
H204 | 起火或迸射危险 |
H205 | 遇火可能整体爆炸 |
H220 | 极其易燃气体 |
H221 | 易燃气体 |
H222 | 极其易燃气雾剂 |
H223 | 易燃气雾剂 |
H224 | 极其易燃液体和蒸气 |
H225 | 高度易燃液体和蒸气 |
H226 | 易燃液体和蒸气 |
H227 | 可燃液体 |
H228 | 易燃固体 |
H240 | 加热可能爆炸 |
H241 | 加热可能起火或爆炸 |
H242 | 加热可能起火 |
H250 | 暴露在空气中会自燃 |
H251 | 自热;可能燃烧 |
H252 | 数量大时自热;可能燃烧 |
H260 | 遇水会释放出可燃气体,可能会自燃 |
H261 | 遇水放出易燃气体 |
H270 | 可能导致或加剧燃烧;氧化剂 |
H271 | 可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂 |
H272 | 可能加剧燃烧;氧化剂 |
H280 | 内装高压气体;遇热可能爆炸 |
H281 | 内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤 |
H290 | 可能腐蚀金属 |
健康危险 | |
编码 | 说明 |
H300 | 吞咽致命 |
H301 | 吞咽中毒 |
H302 | 吞咽有害 |
H303 | 吞咽可能有害 |
H304 | 吞咽并进入呼吸道可能致命 |
H305 | 吞咽并进入呼吸道可能有害 |
H310 | 和皮肤接触致命 |
H311 | 和皮肤接触有毒 |
H312 | 和皮肤接触有害 |
H313 | 皮肤接触可能有害 |
H314 | 造成严重皮肤灼伤和眼损伤 |
H315 | 造成皮肤刺激 |
H316 | 造成轻微皮肤刺激 |
H317 | 可能导致皮肤过敏反应 |
H318 | 造成严重眼损伤 |
H319 | 造成严重眼刺激 |
H320 | 造成眼刺激 |
H330 | 吸入致命 |
H331 | 吸入有毒 |
H332 | 吸入有害 |
H333 | 吸入可能有害 |
H334 | 吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难 |
H335 | 可引起呼吸道刺激 |
H336 | 可引起昏睡或眩晕 |
H340 | 可能导致遗传性缺陷 |
H341 | 怀疑会导致遗传性缺陷 |
H350 | 可能致癌 |
H351 | 怀疑会致癌 |
H360 | 可能对生育能力或胎儿造成伤害 |
H361 | 怀疑对生育能力或胎儿造成伤害 |
H362 | 可能对母乳喂养 的儿童造成伤害 |
H370 | 对器官造成损害 |
H371 | 可能对器官造成损害 |
H372 | 长期或重复接触会对器官造成伤害 |
H373 | 长期或重复接触可能对器官造成伤害 |
环境危险 | |
编码 | 说明 |
H400 | 对水生生物毒性极大 |
H401 | 对水生生物有毒 |
H402 | 对水生生物有害 |
H410 | 对水生生物毒性极大并具有长期持续影响 |
H411 | 对水生生物有毒并具有长期持续影响 |
H412 | 对水生生物有害并具有长期持续影响 |
H413 | 可能对水生生物造成长期持续有害影响 |
H420 | 破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境 |
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