3-(氰基亚甲基)氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯

CAS号：1153949-11-1

CAS号1153949-11-1, 是吖丁啶类化合物, 分子量为194.23, 分子式C10H14N2O2, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供1153949-11-1批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

3-(氰基亚甲基)氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 3-(cyanomethylene)azetidine-1-carboxylate

货号：BD217234 tert-Butyl 3-(cyanomethylene)azetidine-1-carboxylate 标准纯度：, 98%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	tert-Butyl 3-(cyanomethylene)azetidine-1-carboxylate
中文名称 :	3-(氰基亚甲基)氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	1153949-11-1
分子式 :	C₁₀H₁₄N₂O₂
线性分子式 :	-
分子量 :	194.23
MDL NO :	MFCD12761241
沸点 :	-
Pubchem ID :	45789216
InChIKey :	BESFCRTTXQYNBW-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD217234

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	14
Num. arom. heavy atoms	0
Fraction Csp3	0.6
Num. rotatable bonds	3
Num. H-bond acceptors	3.0
Num. H-bond donors	0.0
Molar Refractivity	55.87
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	53.33 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	2.46
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	0.32
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	1.31
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	0.66
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	0.97
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	1.14

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-1.05
Solubility	17.4 mg/ml ; 0.0896 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Very soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-1.0
Solubility	19.3 mg/ml ; 0.0993 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Very soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-1.07
Solubility	16.7 mg/ml ; 0.0859 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	Yes
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	No
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-7.26 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	1.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	1.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	2.76

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~5 ►

1. 合成：1153949-11-1

398489-26-4

50586-62-4

1153949-11-1

产率

合成条件

实验步骤

91%

Stage #1: With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at -15 - -5℃; for 3 h; Inert atmosphere
Stage #2: for 18 h; Inert atmosphere

在氮气保护下，将24.8g氰基乙基磷酸二乙酯和300ml无水四氢呋喃加入1000ml四颈烧瓶中。在氮气保护下，冷却至-15~-10℃，缓慢加入128.5ml 1.0N叔丁醇钾四氢呋喃溶液，同时，将温度控制在-5℃以下，加入结束后，继续在-10至-5℃下搅拌反应温度3小时;对照物的温度低于-5℃，缓慢滴加中间体6的四氢呋喃溶液（20.0g中间体6溶于67ml四氢呋喃中）。滴加完成后，温度升高控制在-10至-5℃下继续搅拌2小时;将反应溶液缓慢升温至25至-30℃并在该温度下搅拌16小时。反应完成后，300ml 12.5氯化钠水溶液的百分比是缓慢的加入水，分离各层。水相用300mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水（200mL）洗涤。得到20.65％白色固体产物，收率91％。

61%

Stage #1: With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at -14 - 5℃; for 3 h;
Stage #2: at -10 - 20℃;

步骤4. 3-（氰基亚甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（13）将氰基甲基磷酸二乙酯（12,745g，4.20mol，1.20当量）和无水四氢呋喃（THF，9L）加入到四颈中在室温下配备有热电偶套管，加料漏斗和氮气保护管的烧瓶。将溶液用冰 - 甲醇浴复制至-14℃，并在20分钟内加入al.OM的叔丁醇钾（f-BuO）在无水四氢呋喃（THF，3.85L，3.85mol，1.1当量）中的溶液。保持反应温度低于-5°C。将所得反应混合物在-10℃下搅拌3小时，并加入1 - / - 叔丁氧基羰基-3-氮杂环丁酮（11,600g，3.50mol）的无水四氢呋喃（THF，2L）溶液。 2小时保持内部温度低于-5°C。将反应混合物在-5至-10℃下搅拌1小时，然后缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用水（4.5L）和饱和氯化钠水溶液（NaCl，4.5L）稀释，并用乙酸乙酯（EtOAc，2×9L）萃取。将合并的有机层用盐水（6L）洗涤，并经无水硫酸钠（Na 2 SO 4）干燥。减压除去有机溶剂，残余物用二氯甲烷（CH 2 Cl 2,4L）稀释，然后吸收到硅胶上（SiO 2,1.5Kg）。通过快速柱色谱（SiO 2,3.5Kg，0-25％EtOAc /己烷梯度洗脱）纯化在硅胶上吸收的粗产物，得到3-（氰基亚甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（13，理论值414.7g，理论值679.8g，产率61％），为白色固体。对于13：NMR（CDC，300MHz），6 5.40（m，1H），4.70（m，2H），4.61（m，2H），1.46（s，9H）ppm; C，oH，N 2 O 2（MW，194.23），LCMS（EI）mle 217（M + + Na）。

4.3 g

With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at -7 - 20℃; Inert atmosphere

将氰基甲基二乙基磷酸酯溶解在THF（75mE）中，在氮气保护下冷却至-7-5℃，滴加叔丁醇钾/ THF（3.6g溶于35mE THF中），保持3小时。加入后，滴加1 -13oc-3-氮杂环丁酮/ THF溶液（5g溶于15ml THF中），保持1小时，然后在室温下搅拌过夜，用EAH20萃取，加入水进行淬火，旋转干燥，得到8g粗产物，将产物放入柱中，得到4.3g白色固体产物CF0726Y。

参考文献：

[1] Patent: CN108752254, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0097-0099
[2] Patent: WO2013/36611, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 28; 29
[3] Patent: US2016/333015, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0055; 0056; 0081; 0082; 0105; 0106; 0134; 0135

2. 合成：1153949-11-1

398489-26-4

2537-48-6

1153949-11-1

产率

合成条件

实验步骤

99%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; mineral oil at 0 - 20℃;

在0℃，氮气氛下，向氢化钠（60％分散在矿物油中，0.257g，6.42mmol）的四氢呋喃（32mL）悬浮液中加入氰基甲基膦酸二乙酯（1.19g，6.72mmol）（购自Aldrich）。。然后将反应在室温下搅拌45分钟。逐滴加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（1.00g，5.84mmol）（购自Alfa Aesar）的四氢呋喃（8.8mL）溶液，并将混合物搅拌16小时。加入盐水和乙酸乙酯并分层。用三份乙酸乙酯萃取水层。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到产物，在步骤2中使用而无需进一步纯化（1.12g，99％）。 1 H NMR（300MHz，CDCl 3）：δ5.38（p，1H），4.73-4.68（m，2H），4.64-4.59（m，2），1.46（s，9H）。

98%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran at 0 - 20℃;
Stage #2: at 0℃;
Stage #3: With water In tetrahydrofuran

步骤A：3-（氰基亚甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在5L烧瓶中，将NaH（24.531g，613.34mmol）在500mL THF中的悬浮液在冰浴中冷却。逐滴加入氰基甲基膦酸二乙酯（104.08mL，648.39mmol）的THF（200mL）溶液。添加后，加入另外120mL THF以帮助搅拌。将反应温热至环境温度1小时，然后冷却回0℃1小时，得到乳白色溶液。然后在1小时内滴加3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（100.00g，584.13mmol）的THF（400mL）溶液。将所得反应混合物搅拌15小时，然后用水淬灭并浓缩以除去THF。用EtOAc萃取所得水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO 4干燥。将滤液浓缩至黄色油状物，过夜后沉淀出黄色固体。将该固体在冷EtOAc中稀释，超声处理，过滤并用冷EtOAc和己烷洗涤，得到82.09g奶油色固体（80％）。通过真空浓缩滤液分离另外的产物，并使用20-30％EtOAc /己烷的梯度通过硅胶色谱法纯化，得到另外的18.6g（18％）3-（氰基亚甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。 1 H NMR（CDCl 3）δ5.38（m，1H），4.69-4.72（m，2H），4.60-4.63（m，2H），1.46（s，9H）。

95%

Stage #1: With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at 0 - 30℃;
Stage #2: at 0 - 30℃;

在0℃，向1.0M叔丁醇钾的四氢呋喃（30.7mL）溶液中滴加氰基甲基膦酸二乙酯（5.20mL，0.0322mol）的四氢呋喃（39.12mL）溶液。将反应温热至室温，然后再次冷却至0℃。向反应混合物中加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（5.0g，0.029mol）的四氢呋喃（7.82mL）溶液。使反应温热至室温并在室温下搅拌过夜。用水淬灭后，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发至干。将粗混合物在硅胶上纯化，用0至70％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到所需产物（5.40g，95％）。 LCMS（M + Na）217.1。

95%

With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at 0 - 20℃;

步骤2：3-（氰基亚甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向1.0M叔丁醇钾的四氢呋喃（30.7mL，0.0307mol）溶液中滴加氰基甲基膦酸二乙酯溶液（5.20mL，0.0322）。摩尔）在四氢呋喃（39.12毫升）中。将反应温热至室温，然后再次冷却至0℃。向反应混合物中加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（5.0g，0.029mol，Aldrich：Cat.No.696315）的四氢呋喃（7.82mL）溶液。使反应温热至室温并搅拌过夜。用水淬灭后，混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO 4干燥并减压蒸发。粗混合物经硅胶柱快速色谱纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液（0-70％）洗脱，得到所需产物（5.40g，95％）。 LCMS（M + Na）+：m / z = 217.1。

95%

With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at 0 - 20℃;

在0℃下，向1.0M叔丁醇钾的四氢呋喃（30.7mL，30.7mmol）溶液中滴加氰基甲基膦酸二乙酯（5.20mL，32.2mmol）的四氢呋喃（39mL）溶液。将反应温热至室温，然后再次在0℃冷却。向反应混合物中加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（5.0g，0.029mol，购自Aldrich）的四氢呋喃（8mL）溶液。使反应温热至室温并搅拌过夜。用水淬灭后，将混合物用乙酸乙酯（EtOAc）萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO 4干燥，并减压蒸发。通过硅胶柱上的快速色谱法纯化粗混合物，用乙酸乙酯的己烷溶液（0-70％）洗脱，得到所需产物（5.40g，95％）。 LCMS cacld。 C10H14N2O2Na（M + Na）+的分析计算值：m / z = 217.1。发现：217.1

84%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 2 h;
Stage #2: at 0℃;

将NaH（260mg，11mmol）在25mL THF中的悬浮液在冰浴中在100mL烧瓶中冷却。逐滴加入氰基甲基膦酸二乙酯（1.1mL，6.72mmol，1.15当量）的THF（20mL）溶液。将反应温热至室温1小时，然后冷却回0℃1小时，得到乳白色溶液。然后在1小时内逐滴加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（1）（1.0g，5.84mmol）的THF（10mL）溶液。将所得反应混合物搅拌过夜，然后用水淬灭并浓缩以除去THF。用EtOAc萃取所得水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO 4干燥。将滤液浓缩至黄色油状物，将其通过硅胶色谱法纯化，使用20-30％EtOAc /己烷的梯度，得到化合物2：产量939mg（84％）;熔点75-77°C; IR（KBr）：2987,2222,1684,1406,1162cm -1。。 C10H14N2O2计算值：C，61.84; H，7.27; N，14.42;发现：C，61.95; H，7.46; N，14.38％。 MS（m / z）：217 [M + Na] +; 1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ1.46（s，9H），4.62（t，J = 1.9Hz，2H），4.70（t，J = 3.2Hz，2H），5.38（t，J = 2.3Hz， 1H）; 13 C NMR（75MHz，DMSO-d6）：δ27.9,39.5,79.4,92.8,115.2,155.6,158.4。

83%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran at 0 - 25℃; for 2 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 0 - 25℃;

将氢化钠（0.260g，0.011mol）溶于氮气密封的三颈烧瓶中的四氢呋喃溶剂中，冷却至0℃，并将化合物7（1100ml，6.72mmol，1.15当量）溶于四氢呋喃溶剂中，慢慢添加到前面的解决方案。将混合物温热至室温（25℃）1小时。将反应物进一步冷却至0℃并反应1小时。化合物1（1.0g，5.84mmol）溶于四氢呋喃溶剂，上述混合物缓慢加入溶液，搅拌混合物1小时。至室温（25℃）反应进行过夜（12小时）。冷水淬火，旋转蒸汽溶剂和四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取，分离水层，用盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法纯化，得到0.939g白色固体，收率83％。

73%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran at 4℃; for 0.75 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 20℃; for 16 h;

在氩气氛下，将0.81g氢化钠（55％纯度，18.6mmol，1.1当量）悬浮在96mL THF中。在4℃浴温下，滴加3.45g二乙基（氰基甲基）膦酸酯（19.5mmol，1.15当量）。在室温下45分钟后，逐滴加入2.90g市售原料3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（16.9mmol，1.0当量），溶于15mL THF中。将其在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入半浓氯化钠溶液中，用EE萃取三次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到2.40g目标化合物：12.36mmol，73％1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）6 [ppm] = 1.34-1.43（m，9H）4.57（br。 s。，2 H）4.64（br.s。，2 H）5.79 - 5.86（m，1 H）。

66.1%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; mineral oil at 3 - 18.2℃; for 1.58 h; Inert atmosphere
Stage #2: for 24 h;

在装有搅拌棒，隔片，氮气入口，250ml加料漏斗和热电偶的烘箱干燥的1L四颈圆底烧瓶中加入氢化钠（5.6g，0.14mol）和四氢呋喃（THF）（140mL）。氮气氛。将混合物冷却至3℃，然后在20分钟内通过注射器逐滴加入氰基甲基膦酸二乙酯（22.4mL，0.138mol）。溶液变成淡黄色浆液。然后将反应搅拌75分钟，同时升温至18.2℃。在烘箱干燥的圆底中制备3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（20g，0.1mol）的四氢呋喃（280mL）溶液。通过套管向加料漏斗中加入，然后在25分钟内滴加到反应混合物中。反应溶液变成红色。将反应搅拌过夜。 24小时后通过TLC（70％己烷/ EtOAc）检查反应，发现反应完成。用200mL 20％盐水和250mL EtOAc稀释反应。分配溶液，水相用250mL EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO 4干燥并过滤，在减压下蒸发，并通过快速色谱法（0％至20％EtOAc /己烷，150g闪蒸柱）纯化，得到所需产物，3-（氰基亚甲基）氮杂环丁烷-3- 1-羧酸酯（15g，66.1％收率）。

66.1%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran at 3 - 18.2℃; for 1.58 h; Inert atmosphere
Stage #2: Inert atmosphere

62%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; mineral oil at 0 - 20℃; for 73 h;
Stage #2: With water In tetrahydrofuran; mineral oil at 20℃;

在0℃下向NaH（60％矿物油）（1.4g，35mmol）的THF（100mL）悬浮液中滴加膦酸二乙酯（6.45mL，41mmol）并在室温下搅拌1小时。在室温下将1-boc-3-氮 - 氮杂环丁烷（45a）（5g，29.2mmol）的THF（45mL）溶液加入到阴离子中并搅拌72小时。将反应用水（100mL）淬灭并用乙酸乙酯（3×100mL）萃取。将合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。得到的残留物经快速柱色谱纯化（硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷洗脱，0-100％），得到3-（氰基亚甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（45b）（3.52g，62％），白色固体.1 H NMR（300MHz，DMSO）δ5.84（s，J = 2.5，1H），4.74-4.51（m，4H），1.53-1.30（s，9H）; MS（ES-）193.4（M-1）; IR（KBr）2222cm -1;分析; C 10 H 14 N 2 O 2的计算值：C，61.84; H，7.27; N，14.42;实测值C，61.94; H，7.28; N，14.38。

414.7 g

Stage #1: With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at -14 - -5℃; for 3 h; Inert atmosphere
Stage #2: at -5 - 20℃;

3-（氰基亚甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（2）将氰基甲基磷酸二乙酯（745g，4.20mol，1.20当量）和无水四氢呋喃（THF，9L）加入装有四颈烧瓶中在室温下使用热电偶套管，加料漏斗和氮气保护管。将溶液用冰 - 甲醇浴冷却至-14℃，并在20℃下加入1.0M叔丁醇钾（t-BuOK）在无水四氢呋喃（THF，3.85L，3.85mol，1.1当量）中的溶液。保持反应温度低于-5℃。将得到的反应混合物在-10℃下搅拌3小时，得到1-叔丁氧基羰基-3-氮杂环丁酮（600g，3.50mol）的无水四氢呋喃溶液（在2小时内加入THF，2L，保持内部温度低于-5℃。将反应混合物在-5至-10℃下搅拌1小时，然后缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用水（4.5L）和饱和氯化钠水溶液（NaCl，4.5L）稀释，并用乙酸乙酯（EtOAc，2×9L）萃取。将合并的有机层用盐水（6L）洗涤，并经无水硫酸钠（Na 2 SO 4）干燥。减压除去溶剂，残余物用二氯甲烷（CH 2 Cl 2,4 L）稀释，然后吸收到硅胶（SiO 2,1.5Kg）上。将吸附在硅胶上的粗产物通过快速柱色谱法（SiO 2,3.5Kg，0-25％EtOAc /己烷梯度洗脱）纯化，得到3-（氰基亚甲基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（2， 414.7g，理论值679.8g，产率61％），为白色固体。对于2：1 H NMR（300MHz，CDCl 3）δ5.40（m，1H），4.70（m，2H），4.61（m，2H），1.46（s，9H）ppm; C 10 H 14 N 2 O 2（MW，194.23），LCMS（EI）m / e 217（M + + Na）。

参考文献：

[1] Patent: US2009/233903, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 26-27; 58
[2] Patent: WO2011/130146, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 84-85
[3] Patent: WO2009/64835, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 44
[4] Patent: WO2012/177606, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 57-58
[5] Patent: US2014/343030, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0420; 0421; 0422
[6] Journal of Chemical Research, 2016, vol. 40, # 4, p. 205 - 208
[7] Patent: CN105541891, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0070; 0071; 0072; 0073; 0074; 0075
[8] Patent: WO2016/41925, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 255; 256
[9] Patent: US2011/224190, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37
[10] Patent: US2015/246046, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0131
[11] Patent: WO2011/31554, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 154
[12] Patent: WO2013/55645, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00368
[13] Patent: US2014/256941, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0157
[14] European Journal of Organic Chemistry, 2017, vol. 2017, # 31, p. 4530 - 4542
[15] Patent: EP3290418, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0081

3. 合成：1153949-11-1

398489-26-4

15898-47-2

1153949-11-1

产率

合成条件

实验步骤

37%

With n-butyllithium In tetrahydrofuran; hexane at 0 - 20℃; for 1 h; Inert atmosphere

在氮气下，将（氰基甲基）三苯基膦溴化物（13.4g，35.09mmol）在无水THF（100mL）中的悬浮液冷却至0℃，2.5M n-BuLi在正己烷中的溶液（15.5mL，38.59）。逐滴加入（mmol）。加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（6.0g，35.09mmol）的混合物，将混合物温热至室温并再搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液（50mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（150mL×3）萃取。合并有机层，依次用水（100mL×3）和饱和盐水（100mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥。将所得混合物过滤，将滤液真空浓缩，并通过二氧化硅柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯= 5：1）纯化残余物，得到白色固体5-c（2.5g，收率：37％）。 LC-MS（ESI）：m / z = 217 [M + Na] +。

参考文献：

[1] Patent: US2015/336982, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0134; 0135

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摩尔计算器

浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

相同母核产品

吖丁啶

货号: BD232181

CAS号: 934664-41-2

相似度: 86.79%

货号: BD158394

CAS号: 929301-99-5

相似度: 77.78%

货号: BD162752

CAS号: 1000577-78-5

相似度: 75.81%

货号: BD219044

CAS号: 147621-21-4

相似度: 75.47%

货号: BD163727

CAS号: 142253-58-5

相似度: 74.14%

相同官能团产品

腈

货号: BD258659

CAS号: 873551-20-3

相似度: 83.61%

货号: BD219548

CAS号: 849237-14-5

相似度: 81.25%

货号: BD152927

CAS号: 66389-80-8

相似度: 80.0%

货号: BD163727

CAS号: 142253-58-5

相似度: 74.14%

货号: BD18304

CAS号: 142253-54-1

相似度: 73.68%

烯基

货号: BD232181

CAS号: 934664-41-2

相似度: 86.79%

货号: BD208441

CAS号: 276872-89-0

相似度: 76.27%

货号: BD164595

CAS号: 1807939-98-5

相似度: 73.59%

货号: BD13451

CAS号: 159635-49-1

相似度: 72.41%

货号: BD434728

CAS号: 1914155-12-6

相似度: 72.22%

酰胺

货号: BD232181

CAS号: 934664-41-2

相似度: 86.79%

货号: BD258659

CAS号: 873551-20-3

相似度: 83.61%

货号: BD219548

CAS号: 849237-14-5

相似度: 81.25%

货号: BD35149

CAS号: 85838-94-4

相似度: 80.36%

货号: BD207724

CAS号: 121496-39-7

相似度: 80.0%

合成路线

1. 合成：1153949-11-1

398489-26-4

50586-62-4

1153949-11-1

产率

合成条件

实验参考步骤

91%

Stage #1: With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at -15 - -5℃; for 3 h; Inert atmosphere
Stage #2: for 18 h; Inert atmosphere

61%

Stage #1: With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at -14 - 5℃; for 3 h;
Stage #2: at -10 - 20℃;

4.3 g

With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at -7 - 20℃; Inert atmosphere

参考文献：

2. 合成：1153949-11-1

398489-26-4

2537-48-6

1153949-11-1

产率

合成条件

实验参考步骤

99%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; mineral oil at 0 - 20℃;

98%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran at 0 - 20℃;
Stage #2: at 0℃;
Stage #3: With water In tetrahydrofuran

95%

Stage #1: With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at 0 - 30℃;
Stage #2: at 0 - 30℃;

95%

With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at 0 - 20℃;

95%

With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at 0 - 20℃;

84%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 2 h;
Stage #2: at 0℃;

83%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran at 0 - 25℃; for 2 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 0 - 25℃;

73%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran at 4℃; for 0.75 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 20℃; for 16 h;

66.1%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; mineral oil at 3 - 18.2℃; for 1.58 h; Inert atmosphere
Stage #2: for 24 h;

66.1%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran at 3 - 18.2℃; for 1.58 h; Inert atmosphere
Stage #2: Inert atmosphere

62%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; mineral oil at 0 - 20℃; for 73 h;
Stage #2: With water In tetrahydrofuran; mineral oil at 20℃;

414.7 g

Stage #1: With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran at -14 - -5℃; for 3 h; Inert atmosphere
Stage #2: at -5 - 20℃;

参考文献：

3. 合成：1153949-11-1

398489-26-4

15898-47-2

1153949-11-1

产率

合成条件

实验参考步骤

37%

With n-butyllithium In tetrahydrofuran; hexane at 0 - 20℃; for 1 h; Inert atmosphere

参考文献：

[1] Patent: US2015/336982, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0134; 0135

4. 合成：1153949-11-1

141699-55-0

1153949-11-1

参考文献：

[1] Patent: US2011/224190, 2011, A1
[2] Patent: WO2013/36611, 2013, A1
[3] Patent: US2014/256941, 2014, A1
[4] Patent: US2015/246046, 2015, A1
[5] Patent: CN108752254, 2018, A

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：1153949-11-1

3-(氰基亚甲基)氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 3-(cyanomethylene)azetidine-1-carboxylate

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

Water Solubility

Pharmacokinetics

Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

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