1-Boc-4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰]哌啶 (请以英文为准,中文仅做参考)
tert-Butyl 4-(methoxy(methyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate , N′-Boc-N-methoxy-N-methylpiperidine-4-carboxamide
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标准纯度 | 包装 | 价格 | 上海 | 深圳 | 天津 | 武汉 | 成都 | VIP价格 | 数量 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
100% | Stage #1: With triethylamine In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃; for 0.17 h; Stage #2: With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In DMF (N,N-dimethyl-formamide) Stage #3: With hydrogenchloride In water |
向搅拌的t-Boc-异哌啶酸(19)(2.34g,10.2mmol)和Weinreb胺(1.5g,15mmol)在DMF(50mL)中的悬浮液中加入三乙胺(2.8mL,20mmol), 室内温度。 搅拌10分钟后,加入HOBt(1.62g,12mmol),然后加入EDCI(2.3g,12mmol)。 将所得溶液搅拌过夜并浓缩。 将残余物溶于1N HCl(100mL)中并用EtOAc(3.x.100mL)萃取。 将合并的有机萃取液用饱和NaHCO 3(50mL),盐水(50mL)洗涤,干燥(MgSO 4)并浓缩,得到无色油状物(20)(2.79g,> 100%)。 1H NMR(500MHz,CDCL3)δ4.14(m,2H),3.71(s,3H),3.19(s,3H),2.78(m,3H),1.68(m,4H),1.46(s,9H)); MS(ESI +)m / z 217.72(M + H + - 异丁烯)。 | ||||||
99% | With O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 48 h; | 制备557-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯)4 - {[甲氧基(甲基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯至NO-二甲基羟胺盐酸盐(894mg,9.17mmol),2-苯并三唑的溶液小心地加入1-(叔丁基)-1-基-N,N,N',N'-四甲基尿脲六氟磷酸盐(HBTU)(3.48g,9.17mmol)和二异丙基乙胺(DIPEξA)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液。 (甲氧基羰基)哌啶-4-羧酸(2g,8.73mmol),将反应混合物在室温下搅拌2天。将混合物用水(200mL)稀释,用乙酸乙酯萃取,用5%柠檬酸水溶液,4%碳酸氢钠水溶液,水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥。减压除去溶剂,残余物通过硅胶快速柱色谱纯化,用乙酸乙酯作为洗脱液(等度),得到标题化合物(2.63g,99%),为黄色油状物。 1H-NMRδ(CDCl3):1.46(s,9H),1.63-1.74(m,4H),2.70-2.84(m,3H),3.19(s,3H),3.72(s,3H),4.11-4.18 (m,2H)。 | ||||||
99% | With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; | 在4℃下,向化合物25(40g,175mmol)的DMF(250mL)溶液中加入NO-二甲基-OH胺,盐酸盐(34g),EDCI(44g,0.228mol),HOBT(2.4g)。 )和DIPEA(120毫升)。 将反应温热至室温并搅拌过夜。 然后将反应物真空浓缩至一半体积并倒入1:1乙酸乙酯:水中。 分离有机层,水层用另外的乙酸乙酯萃取。 将合并的有机层用饱和NH 4 Cl水溶液,饱和NaHCO 3水溶液,水和盐水洗涤,并干燥。 浓缩得到26,为浅黄色油状物(46.7g,99%) | ||||||
95% | With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; HATU In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 72 h; | 中级1;1,1- dimethylethyl4 - {[甲基(甲氧基)氨基]羰基} -1-哌啶羧酸乙酯; 将QN,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.26g,43.7mmol),二异丙基乙胺(33.88g,45.66ml,262.2mmol)和HATU(19.94g,52.4mmol)加入到N-Boc-哌啶-4-的溶液中。 在无水DMF(250mL)中的羧酸(11.03g,48.1mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌72小时。 真空除去DMF,将残余物在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配。 分离有机相,用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤,用MgSO 4干燥。 蒸发溶剂,得到深色油状物(21.0g),通过快速色谱法(二氧化硅,用戊烷/乙酸乙酯9:1v / v至3:2v / v梯度洗脱)纯化,得到标题化合物12.5g( 95%)作为口香糖。 LC / MS-M + H 273 | ||||||
95% | Stage #1: With 1,1'-carbonyldiimidazole In dichloromethane at 0 - 25℃; for 1 h; Inert atmosphere Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at 25℃; for 0.50 h; Stage #3: at 25℃; for 15 h; |
3.中间体D-1的合成:C-1 D-1在N 2下在0℃下向搅拌的C-1(80g,0.35mol)在1L无水CH 2 Cl 2中的溶液中加入CDI(62.24g,0.38mol)。 C。 添加后,将混合物在25℃下搅拌1小时,观察到气体形成。 加入Et 3 N(42.37g,42mol),将混合物在25℃搅拌30分钟,然后加入O,N-二甲基羟胺盐酸盐(42.54g,0.44mol)。 添加后,将混合物在25℃下搅拌15小时。 将混合物用水,水洗涤。 NaHCO 3和aq。 柠檬酸一水合物。 分离有机层,经无水Na 2 SO 4干燥并浓缩,得到中间体D-1(80g,95%),为白色固体。 | ||||||
95% | Stage #1: With 1,1'-carbonyldiimidazole In dichloromethane at 0 - 25℃; for 1 h; Inert atmosphere Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at 25℃; for 0.50 h; Stage #3: at 25℃; for 15 h; |
在0℃,在N 2下,向搅拌的C-1(80g,0.35mol)在1L无水CH 2 Cl 2中的溶液中加入CDI(62.24g,0.38mol)。添加后,将混合物在25℃下搅拌。 在1小时内,观察到气体形成。 加入Et 3 N(42.37g,42mol),将混合物在25℃搅拌30分钟,然后加入O,N-二甲基羟胺盐酸盐(42.54g,0.44mol)。 添加后,将混合物在25℃下搅拌15小时。 将混合物用水,水洗涤。 NaHCO3和aq。 柠檬酸一水合物。 分离有机层,用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩,得到中间体D-1(80g,95%),为白色固体。 | ||||||
95% | With 4-methyl-morpholine; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In N,N-dimethyl-formamide | 加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.52g,26mmol),1-羟基苯并三唑(HOBt)(2.8g,20.8mmol),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(4g) 在0℃下,将20.8mmol)和4-甲基吗啉(5.28g,52mmol)加入到N-Boc-哌啶-4-羧酸(4g,17.4mmol)的DMF(50mL)溶液中,搅拌 在室温下混合物过夜。 TLC(PE:EtOAc = 1:1)显示反应完成。 在乙酸乙酯和水之间分配,收集有机层并用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩滤液,得到粗产物(4.5g,95%),将其不经进一步纯化用于下一步骤。。 | ||||||
95% | Stage #1: With 1,1'-carbonyldiimidazole In dichloromethane at 0 - 25℃; Inert atmosphere Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at 25℃; for 0.50 h; Stage #3: at 25℃; for 15 h; |
在0℃,在N 2下,向搅拌的C-1(80g,0.35mol)在1L无水CH 2 Cl 2中的溶液中加入CDI(62.24g,0.38mol)。添加后,将混合物在25℃下搅拌。 在1小时内,观察到气体形成。 加入Et 3 N(42.37g,42mol),将混合物在25℃搅拌30分钟,然后加入O,N-二甲基羟胺盐酸盐(42.54g,0.44mol)。 添加后,将混合物在25℃下搅拌15小时。 将混合物用水,水洗涤。 NaHCO3和aq。 柠檬酸一水合物。 分离有机层,用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩,得到中间体D-1(80g,95%),为白色固体。 | ||||||
95% | With 1,1'-carbonyldiimidazole In dichloromethane at 20℃; for 18 h; | 将1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(6.51g,0.022mol)溶于二氯甲烷(50ml)中,向所得溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(CDI)。 (6.31g,0.033mol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(9.62g,0.67mol),将该溶液在室温下搅拌18小时。加完水使反应结束后,用二氯甲烷萃取。 用蒸馏水洗涤,用硫酸镁(MgSO4)干燥,浓缩,分离所得残余物,用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇= 10/1),得白色标题化合物(5.36g,95.0%) 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(m,2H),3.71(s,3H),3.13(s,3H),2.79(m,5H),1.42(s,9H)。 | ||||||
88% | Stage #1: With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In N,N-dimethyl-formamide for 0.33 h; Stage #2: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide |
中间体B4 4 - {[甲氧基(甲基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(5.0g,21.8mmol),EDC(6.27g)的悬浮液 将32.7mmol)和HOBT(2.95g,21.8mmol)的DMF(10mL)溶液搅拌20分钟。 然后向混合物中加入1,2-二甲基羟胺盐酸盐(3.19g,32.7mmol)和DIEA(13mL,76.3mmol)并继续搅拌过夜。 将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。 浓缩有机层,残余物通过硅胶快速色谱纯化,采用EtOAc作为洗脱剂。 产量5.22g(88%)。 分析型HPLC:纯度100%(系统A和B); LRESIMS(ESI +)m / z = 217(M + H-φu)+。 | ||||||
80% | With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; for 19 h; | 4-(甲氧基 - 甲基 - 氨基甲酰基) - 哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成将哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯(1.0当量,21.8mmol)在惰性条件下溶解于35 ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺。 加入O,N-二甲基 - 羟胺盐酸盐(1.03当量,22.5mmol),苯并三唑-1-醇一水合物(1.03当量,22.5mmol)和三乙胺(1.5当量,32.7mmol)。 将反应混合物冷却至0℃,在1.0分钟内加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0当量,21.8mmol),并将混合物在0℃剧烈搅拌。 1小时和rt 18小时 真空除去溶剂,将残余物悬浮在400ml乙酸乙酯中。 将有机层用100ml 1M柠檬酸,碳酸钠水溶液萃取3次,用100ml盐水萃取两次,用MgSO 4干燥并过滤。 除去溶剂,残余物通过蒸馏纯化,得到80%的收率。 | ||||||
80% | at 0 - 20℃; for 19.83 h; | 4-(甲氧基 - 甲基 - 氨基甲酰基) - 哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成将哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯(1.0当量,21.8mmol)在惰性条件下溶于35ml 干燥的N,N-二甲基甲酰胺。 加入O,N-二甲基 - 羟基丙氨酸盐酸盐(1.03当量,22.5mmol),苯并三唑-1-醇一水合物(1.03当量,22.5mmol)和三乙胺(1.5当量,32.7mmol)。 将反应混合物冷却至0℃,在10分钟内加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0当量,21.8mmol),并将混合物在0℃剧烈搅拌1小时并在室温下搅拌。 在真空下除去溶剂,将残余物悬浮在400ml乙酸乙酯中。 将有机层用100ml 1M柠檬酸,碳酸钠水溶液萃取3次,用100ml盐水萃取两次,用MgSO 4干燥并过滤。 除去溶剂,通过蒸馏纯化残余物,得到80%的产率。 | ||||||
80% | With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; for 19.17 h; | 将哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯(1.0当量,21.8mmol)在惰性条件下溶于35ml无水N,N-二甲基甲酰胺中。 加入O,N-二甲基羟胺盐酸盐(1.03当量,22.5mmol),苯并三唑-1-醇一水合物(1.03当量,22.5mmol)和三乙胺(1.5当量,32.7mmol)。 将反应混合物冷却至0℃,在10分钟内加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0当量,21.8mmol),并将混合物在0℃剧烈搅拌1小时。 在rt 18小时 真空除去溶剂,将残余物悬浮在400ml乙酸乙酯中。 将有机层用100ml 1M柠檬酸,碳酸钠水溶液萃取3次,用100ml盐水萃取两次,用MgSO 4干燥并过滤。 除去溶剂,通过蒸馏纯化残余物,得到80%的产率。 | ||||||
80% | With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; for 19.17 h; | 将哌啶-1,4-二羧酸rnono-叔丁酯(1.0当量,21.8mmol)在惰性条件下溶于35ml无水N,N-二甲基甲酰胺中。 加入O,N-二甲基 - 羟胺盐酸盐(1.03当量,22.5mmol),苯并三唑-1-醇一水合物(1.03当量,22.5mmol)和三乙胺(1.5当量,32.7mmol)。 将反应混合物冷却至0℃,在10分钟内加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0当量,21.8mmol),并将混合物在0℃剧烈搅拌1小时。 在rt 在真空下除去溶剂,将残余物悬浮在400ml乙酸乙酯中。 将有机层用100ml 1M柠檬酸,碳酸钠水溶液萃取3次,用100ml盐水萃取两次,用MgSO 4干燥并过滤。 除去溶剂,通过蒸馏纯化残余物,得到80%的产率。 | ||||||
80% | With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; for 19.17 h; | 将哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯(1.0当量,21.8mmol)在惰性条件下溶于35ml无水N,N-二甲基甲酰胺中。 加入O,N-二甲基 - 羟胺盐酸盐(1.03当量,22.5mmol),苯并三唑-1-醇一水合物(1.03当量,22.5mmol)和三乙胺(1.5当量,32.7mmol)。 将反应混合物冷却至0℃,在10分钟内加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0当量,21.8mmol),并将混合物在0℃剧烈搅拌。 1小时和rt 在真空下除去溶剂,将残余物悬浮在400ml乙酸乙酯中。 将有机层用100ml 1M柠檬酸,碳酸钠水溶液萃取3次,用100ml盐水萃取两次,用MgSO 4干燥并过滤。 除去溶剂,通过蒸馏纯化残余物,得到80%的产率。 | ||||||
80% | With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; for 19 h; | 4-(甲氧基 - 甲基 - 氨基甲酰基) - 哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成将哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯(1.0当量,21.8mmol)在惰性条件下溶解于35 加入1N干燥的N,N-二甲基甲酰胺,O,N-二甲基 - 羟胺盐酸盐(1.03当量,22.5mmol),苯并三唑-1-醇一水合物(1.03当量,22.5mmol)和三乙胺(1.5当量,32.7mmol)。 将反应混合物冷却至0℃,在10分钟内加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0当量,21.8mmol),并将混合物在0℃剧烈搅拌1小时。 在rt 18小时 真空除去溶剂,将残余物悬浮在400ml乙酸乙酯中。 将有机层用100ml 1M柠檬酸,碳酸钠水溶液萃取3次,用100ml盐水萃取两次,用MgSO 4干燥并过滤。 除去溶剂,通过蒸馏纯化残余物,得到80%的产率。 | ||||||
77% | With 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h; | 向10(47.0g,205mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(20.8g,213mmol)在CH 2 Cl 2(1L)中的混合物中一次性加入EDC(44.6g,232mmol),然后加入Et 3 N(32.4)。 在室温下滴加mL,232mmol)。 将所得溶液在室温下搅拌16小时。 将溶液用盐水(800mL×4)和饱和NaHCO 3溶液(500mL)洗涤,然后经Na 2 SO 4干燥。 蒸发溶剂后,残余物在硅胶上使用60%EtOAc /己烷纯化,得到11(43.2g,77%),为油状物。 | ||||||
71% | Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 0.17 h; Stage #2: at 20℃; for 2 h; |
向搅拌的1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(5.0g,21.7mmol)的DMF(20mL)溶液中加入HATU(12.39g,32.60mmol)和二异丙基乙胺(18.94ml,108.6mmol)。。 将溶液在0℃下搅拌10分钟。 之后,加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.12g,21.7mmol)并在室温下搅拌2小时。 通过TLC监测反应进程。 在原料完全消耗后,将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。 将有机层用盐水洗涤,经无水Na 2 SO 4干燥并在减压下浓缩,得到粗残余物,将其通过柱色谱法纯化,得到4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.3g) ,71%)。 LCMS:m / z = 173.05(M-Boc)+。 | ||||||
61% | Stage #1: With 1,1'-carbonyldiimidazole In dichloromethane at 20℃; for 2 h; Stage #2: at 20℃; |
例5; 2-(4-(苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酸的合成步骤l 1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(11g,48mmol)的溶液 )在DCM(120mL)中加入CDI(11g)。 在室温下搅拌2小时后,分批加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐。 将混合物在室温下搅拌3小时,然后静置过夜。 真空除去溶剂,残余物用DCM萃取,用盐水和水洗涤,用无水硫酸钠干燥并浓缩,得到粗品4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8g) ,61%收率),为白色固体,其直接用于下一步骤。 | ||||||
42% | With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; | 试剂和条件:(a)B0C2O,1,4-二恶烷,H2O,NaOH,过夜,室温,(收率94%); (b)HOBt,EDCl,TEA,DMF,NHMeOMe-HCl,过夜,室温,(产率42%); (c)BuLi,2-溴联苯,TMEDA,THF,3h,-78℃,(产率35%); (d)TFA,DCM,lh,rt,(产量定量); (e)甲苯,2h,(产率24%),(f)NaBH 4,THF,MeOH,过夜,室温,(产率25%)。 化合物8-9由异哌啶酸合成。 首先用氨基甲酸叔丁酯保护胺官能团,然后用HOBt和EDCl形成Weinreb酰胺。 然后,2-苯基联苯的锂阴离子在Weinreb酰胺和Boc脱保护反应得到化合物8.在异硫氰酸酯与甲苯中的哌啶进行加成反应,得到(硫)脲9a-9b,然后还原 酮基得到醇衍生物10a-10b。 | ||||||
% | Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 0℃; Stage #2: With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane; N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; |
将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(851mg,8.72mmol)悬浮在二氯甲烷(6ml)中并冷却至0℃。加入N,N-二异丙基乙胺(1.66ml,9.53mmol)并将混合物在0℃下搅拌。 C直到获得澄清的溶液。将所得溶液保持在0℃以备进一步使用。将Boc-异哌啶酸(2g,8.72mmol),1-羟基苯并三唑(1.2g,8.88mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.83g,9.58mmol)溶解在DMF中(在搅拌下加入N,O-二甲基羟胺在二氯甲烷中的溶液,并将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去DMF,将残余物在乙酸乙酯和10%柠檬酸之间分配。分离有机层,用水,饱和NaHCO 3,水和盐水洗涤,用MgSO 4干燥。减压除去溶剂,残余物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯的己烷溶液(2:1)洗脱,得到标题化合物(1.88g,79%)。 LCMS m / e(295,M + Na)。 | ||||||
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
79% | Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 0℃; Stage #2: With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane; N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; |
将λ/,O-二甲基羟胺盐酸盐(851mg,8.72mmol)悬浮在二氯甲烷(6ml)中并冷却至0℃。加入N,N-二异丙基乙胺(1.66ml,9.53mmol)并将混合物在0℃下搅拌。 C直到获得澄清的溶液。将所得溶液保持在0℃以备进一步使用。将Boc-异哌啶酸(2g,8.72mmol),1-羟基苯并三唑(1.2g,8.88mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.83g,9.58mmol)溶解在DMF中(在搅拌下加入MO-二甲基羟胺在二氯甲烷中的溶液,并将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去DMF,将残余物在乙酸乙酯和-10%柠檬酸之间分配。分离有机层,用水洗涤,饱和。 JSIaHCCh-水和盐水,用MgSO4干燥。减压除去溶剂,残余物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯的己烷溶液(2:1)洗脱,得到标题化合物(1.88g,79%)。 LCMS m / e(295,M + Na)。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
70% | Stage #1: With O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.75 h; Stage #2: at 20℃; for 1.50 h; |
4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。 4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(640mg,2.8mmol)和邻苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(1.0g,3.1) 合并(mmol)并将其溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中。 向混合物中加入N,N-二异丙基乙胺。 将反应在室温下搅拌45分钟。 向混合物中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(450mg,4.6mmol)。 将反应在室温下搅拌1.5小时。 将混合物用乙醚稀释,然后洗涤3.x. 水,1.x.1N盐酸。 将有机层干燥(硫酸镁),过滤并真空浓缩。 得到标题化合物,为透明无色油状物,收率70%。 MS m / e(M-C4H8 + H)+ = 217.1。 | ||||
70% | Stage #1: With O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 0.75 h; Stage #2: at 20℃; for 1.50 h; |
4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯; 4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(640mg,2.8mmol)和邻苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(1.0g,3.1) 合并(mmol)并将其溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中。 向混合物中加入N,N-二异丙基乙胺。 将反应在室温下搅拌45分钟。 向混合物中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(450mg,4.6mmol)。 将反应在室温下搅拌1.5小时。 将混合物用乙醚稀释,然后洗涤3.x. 水,1.x。 1N盐酸。 将有机层干燥(硫酸镁),过滤并真空浓缩。 得到标题化合物,为透明无色油状物,收率70%。 MS m / e(M-C4H8 + H)+ = 217.1。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
88.5% | With triethylamine; N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate In dichloromethane at 25℃; for 16 h; | 向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(20.0g,87.23mmol)的DCM(200mL)溶液中加入HATU(36.46g,95.95mmol),TEA(17.62g,174.46mmol)和 N,O-二甲基羟胺(8.93g,91.59mmol)。 将混合物在25℃下搅拌16小时。 将混合物用H 2 O洗涤,蒸发DCM层,并通过二氧化硅柱(PE / EA = 1:1)纯化残余物,得到4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(21.0)。 g,产量:88.5%) | ||||||
51% | With triethylamine; HATU In dichloromethane at 20℃; | 在室温下,向N,O-二甲基羟胺(1.6g,26.2mmol)的DCM(50mL)溶液中加入HATU(9.9g,26.2mmol)和Et 3 N(2.65g,26.2mmol)。 将形成的混合物在室温下搅拌过夜。 将混合物用水洗涤,并通过柱色谱法纯化,得到所需产物(3g,51%)。 |
更多
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||||
89% | With sodium hydrogencarbonate In n-heptane; dichloromethane; water; toluene | 实施例66方案G,步骤b:4 - [(甲氧基甲基氨基)羰基] -1-哌啶羧酸,1,1-二甲基乙基酯(15)向装有机械搅拌器,氮气鼓泡器的250mL四颈烧瓶中,向带有塞子的125-mL加料漏斗和带热电偶的热电偶套管中加入1,1'-羰基二咪唑(7.2g,0.044mol)和二氯甲烷(20g)。向加料漏斗中加入1,4-哌啶二羧酸,1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)(10.0g,0.043mol)和二氯甲烷(75g)的溶液。在2分钟内将溶液加入反应混合物中,引起快速的CO 2释放。将反应混合物在28℃下搅拌2小时。向装有机械搅拌器,氮气鼓泡器,带热电偶的热电偶套管和带有隔膜的125-mL加料漏斗的500mL四颈烧瓶中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.9g,0.049mol)和二氯甲烷(38g)。在20分钟内将咪唑酰胺中间体/二氯甲烷溶液加入到N,O-二甲基羟胺盐酸盐和二氯甲烷的浆液中。将所得浆液在28℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠(4.3g)和水(75g)。在环境温度下搅拌30分钟后,使各相静置并分离20分钟。分离各相,向有机相中加入甲苯(100g)。浓缩溶液并通过旋转蒸发(29Hg,浴温60℃)共沸干燥,得到粗标题化合物,为稠油状物。将油和庚烷(25g)置于100mL带夹套的底部排水树脂罐中,该罐装有配备有机械搅拌器的四接头,带有热电偶的热电偶套管,氮气鼓泡器和塞子。将浆料温热至60℃,然后在2小时内使其缓慢冷却至10℃。将溶液在10℃下保持1小时(成核温度),然后冷却至3℃并搅拌过夜。通过抽滤收集标题化合物,并用冷庚烷(7g,~0℃)洗涤。将湿滤饼风干24小时,得到标题化合物(15),为白色结晶物质(10.5g,89%);熔点1 H NMR(CDCl 3)δ4.08(m,2H,CHN),3.66(s,3H,-OCH 3),3.13(s,3H,-NCH 3),2.76(m,3H),1.51( m,4H,CH2(s),1.40(s,9H,t-Bu); 13C NMR(CDCl3)δ175.5,154.7,121.6,79.5,61.6,43.3,36.1,28.5,28.0; IR(KBr)2973,2935,1694,1663,1421,1367,1289,1133,998,870,770cm -1。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||||
89% | With sodium chloride; sodium hydrogencarbonate In n-heptane; dichloromethane; water | 实施例67方案G,步骤b:4 - [(甲氧基甲基氨基)羰基] -1-哌啶羧酸,1,1-二甲基乙基酯(15)向在氮气下保持的合适反应器中加入7.6kg 1,1'-羰基二咪唑和15L二氯甲烷。在30分钟内加入1,4-哌啶二羧酸,1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)(10.5kg,45.8mol)在62L二氯甲烷中的溶液,同时保持反应温度为20℃。在环境温度下搅拌反应混合物2小时后,加入0.1千克1,1'-羰基二咪唑。在搅拌下向混合物中加入4.55kg N,O-二甲基羟胺盐酸盐在32L二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在28℃下搅拌24小时,然后加入0.52kg N,O-二甲基羟胺盐酸盐和0.7kg 1,1'-羰基二咪唑。在28℃下继续搅拌48小时。将搅拌的反应混合物用碳酸氢钠(4.5kg,53.6mol)在50L水中的溶液稀释。分离有机相,用氯化钠(7kg)的46L水溶液洗涤。分离有机相并用硫酸钠(4kg)干燥。滤出干燥剂并用2×5L二氯甲烷洗涤。在低于50℃,500托下除去溶剂。将残余物用5L庚烷稀释,并在50℃,500托下除去溶剂。加入总共40L的庚烷并将搅拌的溶液加热至70℃以获得溶液。将搅拌的溶液在18小时内冷却至环境温度,然后冷却至10℃并保持12小时,然后冷却至0℃。滤出结晶的固体,然后在环境温度下干燥,得到11.1kg(89%收率) 。 |
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产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||||||
89% | With sodium hydrogencarbonate In n-heptane; dichloromethane; water; toluene | 实施例66方案G,步骤b:4 - [(甲氧基甲基氨基)羰基] -1-哌啶羧酸,1,1-二甲基乙基酯(15)向装有机械搅拌器,氮气鼓泡器的250mL四颈烧瓶中,向带有塞子的125-mL加料漏斗和带热电偶的热电偶套管中加入1,1'-羰基二咪唑(7.2g,0.044mol)和二氯甲烷(20g)。向加料漏斗中加入1,4-哌啶二羧酸,1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)(10.0g,0.043mol)和二氯甲烷(75g)的溶液。在2分钟内将溶液加入反应混合物中,引起快速的CO 2释放。将反应混合物在28℃下搅拌2小时。向装有机械搅拌器,氮气鼓泡器,带热电偶的热电偶套管和带有隔膜的125-mL加料漏斗的500mL四颈烧瓶中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.9g,0.049mol)和二氯甲烷(38g)。在20分钟内将咪唑酰胺中间体/二氯甲烷溶液加入到N,O-二甲基羟胺盐酸盐和二氯甲烷的浆液中。将所得浆液在28℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠(4.3g)和水(75g)。在环境温度下搅拌30分钟后,使各相静置并分离20分钟。分离各相,向有机相中加入甲苯(100g)。浓缩溶液并通过旋转蒸发(29Hg,浴温60℃)共沸干燥,得到粗标题化合物,为稠油状物。将油和庚烷(25g)置于100mL带夹套的底部排水树脂罐中,该罐装有配备有机械搅拌器的四接头,带有热电偶的热电偶套管,氮气鼓泡器和塞子。将浆料温热至60℃,然后在2小时内使其缓慢冷却至10℃。将溶液在10℃下保持1小时(成核温度),然后冷却至3℃并搅拌过夜。通过抽滤收集标题化合物,并用冷庚烷(7g,0℃)洗涤。将湿滤饼风干24小时,得到标题化合物(15),为白色结晶物质(10.5g,89%);熔点1 H NMR(CDCl 3)δ4.08(m,2H,CHN),3.66(s,3H,-OCH 3),3.13(s,3H,-NCH 3),2.76(m,3H),1.51( m,4H,CH2(s),1.40(s,9H,t-Bu); 13C NMR(CDCl3)δ175.5,154.7,121.6,79.5,61.6,43.3,36.1,28.5,28.0; IR(KBr)2973,2935,1694,1663,1421,1367,1289,1133,998,870,770cm -1。 |
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一般 | |
编码 | 说明 |
P101 | 如需求医,请随身携带产品容器或标签。 |
P102 | 切勿让儿童接触。 |
P103 | 使用前请看明标签。 |
预防 | |
编码 | 说明 |
P201 | 使用前取得专用说明。 |
P202 | 在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。 |
P210 | 远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。 |
P211 | 切勿喷洒在明火或其他点火源上。 |
P220 | 远离服装和其他可燃材料。 |
P221 | 采取任何预防措施,以避免与可燃物混合。 |
P222 | 不得与空气接触。 |
P223 | 由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾,远离任何与水接触的可能。 |
P230 | 保持湿润。 |
P231 | 用惰性气体处理。 |
P232 | 防潮。 |
P233 | 保持容器密闭。 |
P234 | 只能在原容器中存放。 |
P235 | 保持低温。 |
P240 | 搁置/结合容器和接收设备。 |
P241 | 使用防爆的电气/通风/照明等设备。 |
P242 | 只使用不产生火花的工具。 |
P243 | 采取防止静电放电的措施。 |
P244 | 阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。 |
P250 | 不得遭受研磨/冲击/摩擦等 |
P251 | 高压容器:切勿穿刺或焚烧,即使不再使用。 |
P260 | 不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P261 | 避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
P262 | 严防进入眼中、接触皮肤或衣服。 |
P263 | 怀孕和哺乳期间避免接触。 |
P264 | 处理后要彻底清洗...... |
P265 | 处理后请将皮肤彻底洗净。 |
P270 | 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 |
P271 | 只能在室外或通风良好处使用。 |
P272 | 受沾染的工作服不得带出工作场地。 |
P273 | 避免释放到环境中。 |
P280 | 戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。 |
P281 | 根据需要使用个人防护装备。 |
P282 | 戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。 |
P283 | 穿防火或阻燃服装。 |
P284 | 佩戴呼吸防护装置。 |
P285 | 如果通风不足,请佩戴呼吸防护装置。 |
P231 + P232 | 在惰性气体下处理。 防潮。 |
P235 + P410 | 保持凉爽。 避免日晒。 |
响应 | |
编码 | 说明 |
P301 | 如误吞咽: |
P301 + P310 | 如误吞咽:立即呼叫解毒中心或医生。 |
P301 + P312 | 如误吞咽:如感觉不适,呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P301 + P330 + P331 | 如误吞咽: 漱口。不得诱导呕吐 |
P302 | 如皮肤沾染: |
P302 + P334 | 如皮肤沾染:浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P302 + P350 | 如皮肤护理:用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P302 + P352 | 如皮肤沾染:用大量肥皂和水充分清洗。 |
P303 | 如皮肤(或头发)沾染: |
P303 + P361 + P353 | 如皮肤(或头发)沾染:立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。 |
P304 | 如误吸入: |
P304 + P312 | 如误吸入:如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生…… |
P304 + P340 | 如误吸入:将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P304 + P341 | 如果吸入:如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P305 | 如进入眼睛: |
P305 + P351 + P338 | 如进入眼睛:用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P306 | 如沾染衣服: |
P306 + P360 | 如沾染衣服:立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P307 | 如果暴露: |
P307 + P311 | 如果暴露:呼叫解毒中心或医生/医生。 |
P308 | 如接触到或相关暴露: |
P308 + P313 | 如接触到或相关暴露:求医/就诊。 |
P309 | 如果暴露或感觉不适: |
P309 + P311 | 如果暴露或感觉不适:呼叫解毒中心或医生。 |
P310 | 立即呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P311 | 呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P312 | 如感觉不适,呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P313 | 求医/就诊。 |
P314 | 如感觉不适,须求医/就诊。 |
P315 | 立即求医/就诊。 |
P320 | 紧急的具体治疗(见本标签上的……)。 |
P321 | 具体治疗(见本标签上的……)。 |
P322 | 具体措施(见本标签上的……)。 |
P330 | 漱口。 |
P331 | 不得引吐。 |
P332 | 如发生皮肤刺激: |
P332 + P313 | 如发生皮肤刺激:求医/就诊。 |
P333 | 如发生皮肤刺激或皮疹: |
P333 + P313 | 如发生皮肤刺激或皮疹:求医/就诊。 |
P334 | 浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
P335 | 掸掉皮肤上的细小颗粒。 |
P335 + P334 | 刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。 |
P336 | 用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。 |
P337 | 如长时间眼刺激: |
P337 + P313 | 如眼刺激持续不退:求医/就诊。 |
P338 | 如戴隐形眼镜并可方便地取出,取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
P340 | 将人转移到空气新鲜处,保持呼吸舒适体位。 |
P341 | 如果呼吸困难,将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
P342 | 如有呼吸系统病症: |
P342 + P311 | 如出现呼吸系统病症:呼叫中毒急救中心/医生/…… |
P350 | 用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
P351 | 用水小心冲洗几分钟。 |
P352 | 用水充分清洗/…… |
P353 | 用水清洗皮肤/淋浴。 |
P360 | 立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤,然后脱掉衣服。 |
P361 | 立即脱掉所有沾染的衣服。 |
P362 | 脱掉沾染的衣服。 |
P363 | 沾染的衣服清洗后方可重新使用。 |
P370 | 火灾时: |
P370 + P376 | 火灾时:如能保证安全,设法堵塞泄漏。 |
P370 + P378 | 火灾时:使用……灭火。 |
P370 + P380 | 如果发生火灾:疏散区域。 |
P370 + P380 + P375 | 火灾时:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P371 | 在发生大火和大量泄漏的情况下: |
P371 + P380 + P375 | 如发生大火和大量泄漏:撤离现场。因有爆炸危险,须远距离灭火。 |
P372 | 爆炸危险 |
P373 | 火烧到爆炸物时切勿救火。 |
P374 | 在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。 |
P375 | 因有爆炸危险,须远距离救火。 |
P376 | 如能保证安全,可设法堵塞泄漏。 |
P377 | 漏气着火:切勿灭火,除非能够安全地堵塞泄 漏。 |
P378 | 使用……灭火。 |
P380 | 撤离现场。 |
P381 | 在安全的前提下,消除一切火源 |
P390 | 吸收溢出物,防止材料损坏。 |
P391 | 收集溢出物。 |
存储 | |
编码 | 说明 |
P401 | 存放须遵照…… |
P402 | 存放于干燥处。 |
P402 + P404 | 存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。 |
P403 | 存放于通风良好处。 |
P403 + P233 | 存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。 |
P403 + P235 | 存放在通风良好的地方。 保持凉爽。 |
P404 | 存放于密闭的容器中。 |
P405 | 存放处须加锁。 |
P406 | 存放于耐腐蚀的容器中。 |
P407 | 堆垛或托盘之间应留有空隙。 |
P410 | 防日晒。 |
P410 + P403 | 避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。 |
P410 + P412 | 防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P411 | 贮存温度不超过…… |
P411 + P235 | 贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。 |
P412 | 不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
P413 | 温度不超过……时,贮存散货质量大于…… |
P420 | 单独存放。 |
P422 | 将内容存储在…… |
处理 | |
编码 | 说明 |
P501 | 根据……来处置内装物/容器 |
P502 | 有关回收和循环使用情况,请咨询制造商或供 应商 |
物理危险 | |
编码 | 说明 |
H200 | 不稳定爆炸物 |
H201 | 爆炸物;整体爆炸危险 |
H202 | 爆炸物;严重迸射危险 |
H203 | 爆炸物;起火、爆炸或迸射危险 |
H204 | 起火或迸射危险 |
H205 | 遇火可能整体爆炸 |
H220 | 极其易燃气体 |
H221 | 易燃气体 |
H222 | 极其易燃气雾剂 |
H223 | 易燃气雾剂 |
H224 | 极其易燃液体和蒸气 |
H225 | 高度易燃液体和蒸气 |
H226 | 易燃液体和蒸气 |
H227 | 可燃液体 |
H228 | 易燃固体 |
H240 | 加热可能爆炸 |
H241 | 加热可能起火或爆炸 |
H242 | 加热可能起火 |
H250 | 暴露在空气中会自燃 |
H251 | 自热;可能燃烧 |
H252 | 数量大时自热;可能燃烧 |
H260 | 遇水会释放出可燃气体,可能会自燃 |
H261 | 遇水放出易燃气体 |
H270 | 可能导致或加剧燃烧;氧化剂 |
H271 | 可能引起燃烧或爆炸;强氧化剂 |
H272 | 可能加剧燃烧;氧化剂 |
H280 | 内装高压气体;遇热可能爆炸 |
H281 | 内装冷冻气体;可能造成低温灼伤或损伤 |
H290 | 可能腐蚀金属 |
健康危险 | |
编码 | 说明 |
H300 | 吞咽致命 |
H301 | 吞咽中毒 |
H302 | 吞咽有害 |
H303 | 吞咽可能有害 |
H304 | 吞咽并进入呼吸道可能致命 |
H305 | 吞咽并进入呼吸道可能有害 |
H310 | 和皮肤接触致命 |
H311 | 和皮肤接触有毒 |
H312 | 和皮肤接触有害 |
H313 | 皮肤接触可能有害 |
H314 | 造成严重皮肤灼伤和眼损伤 |
H315 | 造成皮肤刺激 |
H316 | 造成轻微皮肤刺激 |
H317 | 可能导致皮肤过敏反应 |
H318 | 造成严重眼损伤 |
H319 | 造成严重眼刺激 |
H320 | 造成眼刺激 |
H330 | 吸入致命 |
H331 | 吸入有毒 |
H332 | 吸入有害 |
H333 | 吸入可能有害 |
H334 | 吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难 |
H335 | 可引起呼吸道刺激 |
H336 | 可引起昏睡或眩晕 |
H340 | 可能导致遗传性缺陷 |
H341 | 怀疑会导致遗传性缺陷 |
H350 | 可能致癌 |
H351 | 怀疑会致癌 |
H360 | 可能对生育能力或胎儿造成伤害 |
H361 | 怀疑对生育能力或胎儿造成伤害 |
H362 | 可能对母乳喂养 的儿童造成伤害 |
H370 | 对器官造成损害 |
H371 | 可能对器官造成损害 |
H372 | 长期或重复接触会对器官造成伤害 |
H373 | 长期或重复接触可能对器官造成伤害 |
环境危险 | |
编码 | 说明 |
H400 | 对水生生物毒性极大 |
H401 | 对水生生物有毒 |
H402 | 对水生生物有害 |
H410 | 对水生生物毒性极大并具有长期持续影响 |
H411 | 对水生生物有毒并具有长期持续影响 |
H412 | 对水生生物有害并具有长期持续影响 |
H413 | 可能对水生生物造成长期持续有害影响 |
H420 | 破坏高层大气中的臭氧,危害公共健康和环境 |
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