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氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
N-Boc-3-甲基磺酰氧基氮杂环丁烷
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磺酸盐 酰胺 吖丁啶 氨基甲酸酯 脂肪族杂环化合物 酯
氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

CAS号：141699-58-3

CAS号141699-58-3, 是酯类化合物, 分子量为251.3, 分子式C9H17NO5S, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供141699-58-3批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

N-Boc-3-甲基磺酰氧基氮杂环丁烷 (请以英文为准,中文仅做参考)

1-Boc-3-Methanesulfonyloxyazetidine

货号：BD51861 1-Boc-3-Methanesulfonyloxyazetidine 标准纯度：, 98%
141699-58-3
141699-58-3
141699-58-3

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  • 产品信息
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  • 应用领域
产品名称 : 1-Boc-3-Methanesulfonyloxyazetidine
中文名称 : N-Boc-3-甲基磺酰氧基氮杂环丁烷(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 141699-58-3
分子式 : C9H17NO5S
线性分子式 : -
分子量 : 251.30
MDL NO : MFCD05664832
沸点 : -
Pubchem ID : 10753243
InChIKey : XXBDTKYKFFIAEY-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD51861

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 16
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.89
Num. rotatable bonds 5
Num. H-bond acceptors 5.0
Num. H-bond donors 0.0
Molar Refractivity 61.83
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

81.29 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.56
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

0.37
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

1.28
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.34
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-0.53
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

0.8

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.3
Solubility 12.6 mg/ml ; 0.05 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-1.64
Solubility 5.73 mg/ml ; 0.0228 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-0.77
Solubility 42.3 mg/ml ; 0.168 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 Yes
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-7.57 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

1.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 0.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.82

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~5  ►

1. 合成：141699-58-3

124-63-0

141699-55-0

141699-58-3
产率 合成条件 实验步骤
100% With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃; for 2 h; Inert atmosphere 制备实施例26-2 3 - （（甲基磺酰基）氧基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯将甲磺酰氯（2.57mL，33.3mmol）和三乙胺（11.6mL，83.1mmol）加入市售N-BOC溶液中在氮气氛下，在室温下，在3-四氢呋喃（4.8g，27.7mmol）的四氢呋喃（100mL）溶液中。将反应液在室温下搅拌2小时。在室温下将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应液中，并将混合物用乙酸乙酯稀释。用饱和盐水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，然后真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱（正庚烷：乙酸乙酯= 9：1-1：1）纯化残余物，定量获得标题化合物。 1H-NMR谱（CDCl3）δ（ppm）：1.45（9H，s），3.07（3H，s），4.03-4.18（2H，m），4.22-4.36（2H，m），5.12-5.27（1H，米）。
100% With triethylamine In dichloromethane （1）1-叔丁氧基羰基-3-（甲磺酰氧基）氮杂环丁烷到1-叔丁氧基羰基-3-羟基氮杂环丁烷（3.24g，18.7mmol）（参考实施例31（1）中所述得到的）在二氯甲烷中的溶液在冰浴中加入甲磺酰氯（1.59ml，20.6mmol）和三乙胺（2.89ml，20.6mmol）（160ml）。将混合物在冰浴中搅拌10分钟后，将混合物在室温下搅拌6小时。检查反应完成后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化，用正己烷：乙酸乙酯（1：1→1：2）洗脱，得到1-叔丁氧基羰基-3-（甲磺酰氧基）氮杂环丁烷（4.71mg，产率100％），为浅黄色油状物。 1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）5.23-5.17（1H，m），4.28（2H，dd，J = 6.6,1.5Hz），4.10（2H，m），3.07（3H，s） ，1.46（9H，s）。
99% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 6 h; 在0℃下，将甲磺酰氯（21.4g，187mmol）加入到叔丁基-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸酯（25g，144mmol）和三乙胺（21.8g，216mmol）的DCM（500mL）溶液中。 在室温下搅拌6小时后，将反应混合物用1M HCl（50mL）洗涤，并将水层用DCM（100mL x 2）萃取。将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到叔丁基醚。 3 - （（甲基磺酰基）氧基）氮杂环丁烷-1-羧酸丁酯（36g，99％），为无色油状物。 1H NMR（400MFIz，CDCl3）（ppm）：5.21-5.16（m，1H），4.28-4.24（m，2H），4.10-4.07（m，2H），3.05（s，3H），1.43（s，9H）。
98% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; 使用冰浴将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（4.98g，28.7mmol）和三乙胺（4.82mL，62.3mmol）在四氢呋喃（75mL）中的混合物冷却至0℃。 将甲磺酰氯（2.46mL，31.8mmol）的四氢呋喃（12.5mL）溶液缓慢加入到反应中。 一旦添加完成，移除冰浴并将反应在室温下搅拌4小时。 将水（100mL）加入到反应中，并将混合物用乙酸乙酯（2.x.150mL）萃取。 将合并的有机相用盐水（2.x.100mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物（7.11g，98％）.1HNMR（CDCl3）： δ1.45（s，9H），3.07（s，3H），4.08-4.12（m，2H），4.26-4.30（m，2H），5.18-5.23（m，1H）.LCMS Rt = 2.53分钟MS m / z 151.98 [M-Boc + H] +。
96% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; 向化合物108A（2.0g，11.55mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中加入MsCl（1.455g，12.70mmol），然后加入TEA（1.519g，15.01mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 用水淬灭反应，并用另外的二氯甲烷萃取。 将有机层洗涤，干燥并浓缩至干，得到化合物108B（2.8g，96％），为白色固体。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ5.22-5.18（m，1H），4.30-4.25（m，2H），4.12-4.08（m，2H），3.06（s，3H），1.45（s，9H）。
96% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 向搅拌的，冷却的（0℃）3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（500mg，2.89mmol，在DCM（5mL）中）溶液中加入三乙胺（0.90mL，6.46mmol），然后加入甲磺酰氯（0.25）。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物倒入饱和盐水中，用EtOAc萃取两次。合并的有机层经Na 2 SO 4干燥并过滤。减少溶剂。在硅胶上纯化剩余物质，用0％-50％EtOAc-己烷梯度洗脱。合并适当的级分（通过TLC，硅胶，50％EtOAc /己烷，KOHO4染色鉴定），减压蒸发并置于其中。真空，得到标题化合物（699mg，96％），为无色油状物，缓慢固化.1H NMR（400MHz，CD3SOCD3）δ1.39（s，9H），3.25（s，3H），3.88-3.94 （m，2H），4.19-4.36（m，2H），5.22-5.28（m，1H）; LC-MS（LC-ES）M + H-terf-Bu = 196。
94% With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 1 h; 实施例20：3-（2'-三氟甲基 - 联苯-3-基氧基） - 氮杂环丁烷; 步骤A：3-甲磺酰氧基 - 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备。 在0℃下向3-羟基 - 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（1.21g，6.99mmol）和Et 3 N（0.85g，1.2mL，8.4mmol）的CH 2 Cl 2（35mL）溶液中加入甲磺酰氯（0.88g） ，0.60毫升，7.7毫摩尔）。 1小时后，加入盐水并将反应用CH 2 Cl 2（2X）萃取。 将合并的有机物干燥，得到1.65g（94％）3-甲磺酰氧基 - 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体，其不经进一步纯化而使用。 1H NMR（CDCl3）：5.20（tt，J = 6.7,4.2Hz，1H），4.28（ddd，J = 10.3,6.7,1.2Hz，2H），4.10（ddd，J = 10.4,4.2,1.1Hz， 2H），3.07（s，3H），1.44（s，9H）。
94% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 2 h; 向甲苯磺酰氯（4.17g，36.6mmol）中滴加3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（1,3.15g，18.3mmol）和三乙胺（12.7ml，91.5mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）混合物。 在室温下。 将反应搅拌2小时。 将混合物用EtOAc（300mL）稀释，用水（100mL）和盐水（100mL）洗涤，干燥（Na 2 SO 4），过滤并浓缩，得到标题化合物（4.3g，94％），为浅棕色油状物： 1H NMR（500MHz，CDCl3）δ5.16-5.23（m，1H），4.25-4.30（m，2H），4.07-4.12（m，2H），3.06（s，3H），1.44（s，9H）
93% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 20 h; 将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（97％，5.0g，28mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液用三乙胺（7.8mL，56mmol）处理并冷却至0℃。甲磺酰基溶液 将氯化物（2.28mL，29.3mmol）的二氯甲烷溶液逐滴加入到冷反应中，将其在0℃保持2小时，然后在接下来的18小时内温热至室温。 真空除去溶剂，将残余物溶于乙醚中并过滤：将滤液真空浓缩，并通过硅胶色谱法（洗脱剂：5：1庚烷：EtOAc，然后2：1庚烷：EtOAc）纯化残余物。 提供C6作为固体。 产量：6.5g，26.0mmol，93％。 LCMS m / z 503.1（2M + 1）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.44（s，9H），3.06（s，3H），4.09（ddd，J = 10.4,4.2,1.2,2H），4.27（ddd，J = 10.4,6.6,1.2Hz） ，2H），5.19（tt，J = 6.6,4.2Hz，1H）。 13 C NMR（100MHz，CDCl 3）δ28.23,38.33,56.45（br），67.25,80.29,155.80。
92% With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃; for 4 h; Cooling with ice 将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（2.0g，11.5mmol）溶于50mL四氢呋喃中，并加入三乙胺（2.34g，23.1mmol）。 在冰水浴条件下，缓慢加入甲磺酰氯（1.58g，13.8mmol）。 将所得混合物温热至室温，并进一步反应4小时。 反应后，通过旋转蒸发除去溶剂，向残余物中加入50mL水。 用乙酸乙酯（3×50mL）萃取后，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。 通过旋转蒸发除去溶剂，得到产物（2.67g，产率：92％）。
91% With diethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 在0℃，向化合物（2-3）（466mg; 2.69mmol）与Et 3 N（0.75mL; 5.38mmol）和4-（二甲基氨基） - 吡啶（33mg，0.269mmol）在10mL CH 2 Cl 2中的溶液中的溶液。 加入甲磺酰氯（0.25mL，3.23mmol）。 将得到的棕色溶液混合物在0℃至室温下搅拌过夜。 将反应混合物用NaHCO 3淬灭，然后在CH 2 Cl 2（200mL）和饱和NaHCO 3溶液（50mL）之间分配。 将有机层干燥（Na 2 SO 4），然后通过硅胶垫过滤，用己烷：EtOAc / 1：1洗脱; 真空浓缩滤液，得到614mg（2-4），为黄色油状物（收率91％）。 1H NMR（400MHz，氯仿-D）？ ppm 1.43（s，9H）3.05（s，3H）4.08（dd，J = 10.36,4.29Hz，2H）4.26（dd，J = 10.36,6.82Hz，2H）5.11-5.26（m，1H）。
91% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 在0℃下，向化合物（2-3）（466mg; 2.69mmol）与Et 3 N（0.75mL; 5.38mmol）和4-（二甲基氨基） - 吡啶（33mg，0.269mmol）在10mL CH 2 Cl 2中的溶液中的溶液 加入甲磺酰氯（0.25mL，3.23mmol）。 将得到的棕色溶液混合物在0℃至室温下搅拌过夜。 将反应混合物用NaHCO 3淬灭，然后在CH 2 Cl 2（200mL）和饱和NaHCO 3溶液（50mL）之间分配。 将有机层干燥（Na 2 SO 4），然后通过硅胶垫过滤，用己烷：EtOAc / 1：1洗脱; 真空浓缩滤液，得到614mg（2-4），为黄色油状物（91％）。 1H NMR（400MHz，氯仿-D）6ppm 1.43（s，9H）3.05（s，3H）4.08（dd，^ 10.36,4.29Hz，2H）4.26（dd，J = 10.36,6.82Hz， 2 H）5.11 - 5.26（m，1 H）。
83% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 1 h; 向CH 2 Cl 2（20mL）中的醇61（928mg，5.3mmol），Et 3 N（1g，10.7mmol）中加入MsCl（733mg，6.4mmol），在室温下搅拌1小时。 然后将反应混合物用CH 2 Cl 2（20mL）稀释稀释，有机层用盐水（20mL）洗涤。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并蒸发。 通过快速硅胶色谱法纯化所得粗产物，得到中间体化合物（1.11g，83％），为油状物。
78% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; Cooling with ice 制备57 3-（甲基磺酰氧基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯; 将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（71g，0.41mol）溶解在二氯甲烷（700mL）中。 加入三乙胺（114mL，0.82mol）并将溶液在冰浴中冷却，然后加入甲磺酰氯（33.4mL，0.43mol）的二氯甲烷（100mL）溶液。 将反应混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。 将残余物溶于乙醚（500mL）中，滤出三乙胺盐酸盐，蒸发滤液。 残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷：乙酸乙酯（3：1）洗脱，得到标题化合物（80g，78％）。 1H NMR（400MHz，DMSOd6）：δ= 1.38（s，9H），3.23（s，3H），3.90-3.94（m，2H），4.19-4.24（m，2H），5.22-5.28（m，1 H）ppm。
70% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 向搅拌的3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（1.2g，6.92mmol）的DCM（20mL）溶液中加入TEA（2.0mL，13.8mmol），然后加入甲磺酰氯（0.80mL，10.3mmol，光谱法）。 在0°将反应混合物在室温下搅拌1小时。 通过TLC监测反应完成。 将反应混合物用水稀释，并在二氯甲烷（2×50mL）中萃取。 将合并的萃取液用水，盐水溶液洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩。 分离粗产物，为浅黄色胶状物，不经进一步纯化直接用于下一步骤（1.2g，70％）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ5.26-6.23（m，1H），4.23（t，J = 9.6Hz，2H），3.92（d，J = 6.8Hz，2H），3.24（s， 3H），1.37（s，9H）。 LCMS :(方法A）152.0（M-Boc-fH），Rt。 3.48毫米，99.7％（最大）。
68% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 向3-羟基 - 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（2.0g，11.2mmol）和Et 3 N（3.12ml，22.4mmol）的DCM（20ml）溶液中加入MsCl（0.92ml， 在0℃下滴加11.6mmol）。 将反应混合物在室温下搅拌过夜。 将反应混合物用盐水（20ml）稀释，并用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（用石油醚/ EtOAc = 10：1至2：1洗脱）纯化粗产物，得到化合物A10-1（2.0g，68）。
2.32 g With triethylamine In chloroform at 0 - 20℃; for 0.50 h; 将N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷（1.73g）溶解在氯仿（20ml）中。 在0℃下向其中加入三乙胺（2.09ml）和甲磺酰氯（856μl）。 在室温下搅拌0.5小时后，向其中加入乙酸乙酯和水以分离有机层。 用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化铵水溶液和水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。 然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状化合物（2.32g）。 物理性质：m / z [M + H] + 252.0
2.32 g With triethylamine In chloroform at 0 - 20℃; for 0.50 h; 将N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷（1.73g）溶解在氯仿（20ml）中。 在0℃下向其中加入三乙胺（2.09ml）和甲磺酰氯（856μl）。在室温下搅拌0.5小时后，向其中加入乙酸乙酯和水以分离有机层。 用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化铵水溶液和水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。 然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状化合物（2.32g）。 物理性质：m / z [M + H] + 252.0
2.32 g With triethylamine In chloroform at 0 - 20℃; for 0.50 h; 将N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷（1.73g）溶解在氯仿（20ml）中。 在0℃下向其中加入三乙胺（2.09ml）和甲磺酰氯（856μl）。在室温下搅拌0.5小时后，向其中加入乙酸乙酯和水以分离有机层。 用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化铵水溶液和水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。 然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状化合物（2.32g）。 物理性质：m / z [M + H] + 252.0

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参考文献：
[1] Patent: US2014/235614, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0570; 0571; 0572
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[4] Patent: WO2018/102419, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0344; 0345; 0346; 0347
[5] Patent: US2012/10182, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 40
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[7] Organic Process Research and Development, 2015, vol. 19, # 12, p. 2067 - 2074
[8] Patent: WO2016/3929, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0417
[9] Patent: WO2018/69863, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 100
[10] Organic Letters, 2014, vol. 16, # 23, p. 6160 - 6163
[11] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 7, p. 2753 - 2775
[12] Patent: WO2010/59390, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 52
[13] Patent: US2014/140956, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0690; 0691
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[16] Patent: EP3202765, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0216; 0217
[17] Patent: US2006/46991, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 57-58
[18] Patent: WO2006/21881, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 62; 63
[19] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 18, p. 6342 - 6363
[20] Patent: WO2008/133734, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 42-43
[21] Patent: WO2010/131145, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 76
[22] Patent: WO2014/198808, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 144
[23] Patent: WO2013/53690, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 38
[24] Journal of Medicinal Chemistry, 2001, vol. 44, # 1, p. 94 - 104
[25] Patent: US2002/156081, 2002, A1
[26] Patent: US6921763, 2005, B2
[27] Patent: US2008/90799, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 18
[28] Patent: WO2009/62118, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 218
[29] Patent: WO2009/106577, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 117-118
[30] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 10, p. 2742 - 2746
[31] Patent: EP2202223, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 44
[32] Patent: EP2236507, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 27-28
[33] Patent: WO2011/44001, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 35-36
[34] Patent: WO2011/160020, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 76-77
[35] Patent: EP2657233, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0205; 0206
[36] Patent: WO2014/28800, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 59
[37] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 18, p. 7499 - 7508
[38] Patent: EP2813505, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0232
[39] Patent: WO2015/89809, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 89
[40] Patent: WO2015/95256, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 89
[41] Patent: US2015/175604, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 1046; 1047
[42] Patent: US2016/136168, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0297
[43] Patent: US2016/193210, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0299
[44] Patent: WO2017/12576, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 192
[45] Patent: WO2016/206101, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 88; 89
[46] Patent: US2018/271837, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0156-0157
[47] Patent: WO2009/105717, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 62

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2. 合成：141699-58-3

24424-99-5

36476-89-8

141699-58-3
产率 合成条件 实验步骤
38% With triethylamine In dichloromethane for 3 h; 原料如下制备：3-甲磺酰氧基 - 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯至3-甲基磺酰基氯化二氯化铵（1.05g，5.65mmol; Anderson，et al。，J.Org）的溶液 化学，第37卷，第3953-3955页（1972））在CH 2 Cl 2（30ml）中加入Et 3 N（1. 57 ML，11。3 MMOL）和（t-BOC）20（1.23 g， 5. 65 MMOL）。 3小时后，将混合物用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。 将NH 4 Cl（25ml）和H 2 O（25ML）在MGSO 4上干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色油状物，将其通过柱色谱法纯化，用50％EtOAc /己烷作为洗脱剂，得到0.55g黄色油状物。 产率为38％，无需进一步纯化即可使用。 1 H NMR：8 5. 12-4。 88（1H，m），3.02（3H，s），1.25（9H，s）。
参考文献：
[1] Patent: WO2004/74283, 2004, A1. Location in patent: Page 39
[2] Patent: EP992493, 2000, A1
3. 合成：141699-58-3

67160-19-4

24424-99-5

141699-58-3
参考文献：
[1] Synlett, 1998, # 4, p. 379 - 380
[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 5, p. 1517 - 1521

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CAS号: 141699-55-0

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CAS号: 429669-07-8

相似度: 67.19%

货号: BD228779

CAS号: 1104083-23-9

相似度: 67.19%

货号: BD219044

CAS号: 147621-21-4

相似度: 63.49%

货号: BD28365

CAS号: 325775-44-8

相似度: 61.54%

相同官能团产品

磺酸盐

货号: BD57046

CAS号: 141699-57-2

相似度: 88.57%

货号: BD265256

CAS号: 132945-75-6

相似度: 88.57%

货号: BD282528

CAS号: 940890-90-4

相似度: 87.32%

货号: BD143618

CAS号: 129888-60-4

相似度: 87.32%

货号: BD210522

CAS号: 404577-34-0

相似度: 87.32%

酰胺

货号: BD57046

CAS号: 141699-57-2

相似度: 88.57%

货号: BD265256

CAS号: 132945-75-6

相似度: 88.57%

货号: BD282528

CAS号: 940890-90-4

相似度: 87.32%

货号: BD143618

CAS号: 129888-60-4

相似度: 87.32%

货号: BD210522

CAS号: 404577-34-0

相似度: 87.32%

合成路线

1. 合成：141699-58-3

124-63-0

141699-55-0

141699-58-3
产率 合成条件 实验参考步骤
100% With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃; for 2 h; Inert atmosphere 制备实施例26-2 3 - （（甲基磺酰基）氧基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯将甲磺酰氯（2.57mL，33.3mmol）和三乙胺（11.6mL，83.1mmol）加入市售N-BOC溶液中在氮气氛下，在室温下，在3-四氢呋喃（4.8g，27.7mmol）的四氢呋喃（100mL）溶液中。将反应液在室温下搅拌2小时。在室温下将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应液中，并将混合物用乙酸乙酯稀释。用饱和盐水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，然后真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱（正庚烷：乙酸乙酯= 9：1-1：1）纯化残余物，定量获得标题化合物。 1H-NMR谱（CDCl3）δ（ppm）：1.45（9H，s），3.07（3H，s），4.03-4.18（2H，m），4.22-4.36（2H，m），5.12-5.27（1H，米）。
100% With triethylamine In dichloromethane （1）1-叔丁氧基羰基-3-（甲磺酰氧基）氮杂环丁烷到1-叔丁氧基羰基-3-羟基氮杂环丁烷（3.24g，18.7mmol）（参考实施例31（1）中所述得到的）在二氯甲烷中的溶液在冰浴中加入甲磺酰氯（1.59ml，20.6mmol）和三乙胺（2.89ml，20.6mmol）（160ml）。将混合物在冰浴中搅拌10分钟后，将混合物在室温下搅拌6小时。检查反应完成后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化，用正己烷：乙酸乙酯（1：1→1：2）洗脱，得到1-叔丁氧基羰基-3-（甲磺酰氧基）氮杂环丁烷（4.71mg，产率100％），为浅黄色油状物。 1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）5.23-5.17（1H，m），4.28（2H，dd，J = 6.6,1.5Hz），4.10（2H，m），3.07（3H，s） ，1.46（9H，s）。
99% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 6 h; 在0℃下，将甲磺酰氯（21.4g，187mmol）加入到叔丁基-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸酯（25g，144mmol）和三乙胺（21.8g，216mmol）的DCM（500mL）溶液中。 在室温下搅拌6小时后，将反应混合物用1M HCl（50mL）洗涤，并将水层用DCM（100mL x 2）萃取。将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到叔丁基醚。 3 - （（甲基磺酰基）氧基）氮杂环丁烷-1-羧酸丁酯（36g，99％），为无色油状物。 1H NMR（400MFIz，CDCl3）（ppm）：5.21-5.16（m，1H），4.28-4.24（m，2H），4.10-4.07（m，2H），3.05（s，3H），1.43（s，9H）。
98% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; 使用冰浴将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（4.98g，28.7mmol）和三乙胺（4.82mL，62.3mmol）在四氢呋喃（75mL）中的混合物冷却至0℃。 将甲磺酰氯（2.46mL，31.8mmol）的四氢呋喃（12.5mL）溶液缓慢加入到反应中。 一旦添加完成，移除冰浴并将反应在室温下搅拌4小时。 将水（100mL）加入到反应中，并将混合物用乙酸乙酯（2.x.150mL）萃取。 将合并的有机相用盐水（2.x.100mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物（7.11g，98％）.1HNMR（CDCl3）： δ1.45（s，9H），3.07（s，3H），4.08-4.12（m，2H），4.26-4.30（m，2H），5.18-5.23（m，1H）.LCMS Rt = 2.53分钟MS m / z 151.98 [M-Boc + H] +。
96% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; 向化合物108A（2.0g，11.55mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中加入MsCl（1.455g，12.70mmol），然后加入TEA（1.519g，15.01mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 用水淬灭反应，并用另外的二氯甲烷萃取。 将有机层洗涤，干燥并浓缩至干，得到化合物108B（2.8g，96％），为白色固体。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ5.22-5.18（m，1H），4.30-4.25（m，2H），4.12-4.08（m，2H），3.06（s，3H），1.45（s，9H）。
96% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 向搅拌的，冷却的（0℃）3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（500mg，2.89mmol，在DCM（5mL）中）溶液中加入三乙胺（0.90mL，6.46mmol），然后加入甲磺酰氯（0.25）。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物倒入饱和盐水中，用EtOAc萃取两次。合并的有机层经Na 2 SO 4干燥并过滤。减少溶剂。在硅胶上纯化剩余物质，用0％-50％EtOAc-己烷梯度洗脱。合并适当的级分（通过TLC，硅胶，50％EtOAc /己烷，KOHO4染色鉴定），减压蒸发并置于其中。真空，得到标题化合物（699mg，96％），为无色油状物，缓慢固化.1H NMR（400MHz，CD3SOCD3）δ1.39（s，9H），3.25（s，3H），3.88-3.94 （m，2H），4.19-4.36（m，2H），5.22-5.28（m，1H）; LC-MS（LC-ES）M + H-terf-Bu = 196。
94% With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 1 h; 实施例20：3-（2'-三氟甲基 - 联苯-3-基氧基） - 氮杂环丁烷; 步骤A：3-甲磺酰氧基 - 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备。 在0℃下向3-羟基 - 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（1.21g，6.99mmol）和Et 3 N（0.85g，1.2mL，8.4mmol）的CH 2 Cl 2（35mL）溶液中加入甲磺酰氯（0.88g） ，0.60毫升，7.7毫摩尔）。 1小时后，加入盐水并将反应用CH 2 Cl 2（2X）萃取。 将合并的有机物干燥，得到1.65g（94％）3-甲磺酰氧基 - 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体，其不经进一步纯化而使用。 1H NMR（CDCl3）：5.20（tt，J = 6.7,4.2Hz，1H），4.28（ddd，J = 10.3,6.7,1.2Hz，2H），4.10（ddd，J = 10.4,4.2,1.1Hz， 2H），3.07（s，3H），1.44（s，9H）。
94% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 2 h; 向甲苯磺酰氯（4.17g，36.6mmol）中滴加3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（1,3.15g，18.3mmol）和三乙胺（12.7ml，91.5mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）混合物。 在室温下。 将反应搅拌2小时。 将混合物用EtOAc（300mL）稀释，用水（100mL）和盐水（100mL）洗涤，干燥（Na 2 SO 4），过滤并浓缩，得到标题化合物（4.3g，94％），为浅棕色油状物： 1H NMR（500MHz，CDCl3）δ5.16-5.23（m，1H），4.25-4.30（m，2H），4.07-4.12（m，2H），3.06（s，3H），1.44（s，9H）
93% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 20 h; 将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（97％，5.0g，28mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液用三乙胺（7.8mL，56mmol）处理并冷却至0℃。甲磺酰基溶液 将氯化物（2.28mL，29.3mmol）的二氯甲烷溶液逐滴加入到冷反应中，将其在0℃保持2小时，然后在接下来的18小时内温热至室温。 真空除去溶剂，将残余物溶于乙醚中并过滤：将滤液真空浓缩，并通过硅胶色谱法（洗脱剂：5：1庚烷：EtOAc，然后2：1庚烷：EtOAc）纯化残余物。 提供C6作为固体。 产量：6.5g，26.0mmol，93％。 LCMS m / z 503.1（2M + 1）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.44（s，9H），3.06（s，3H），4.09（ddd，J = 10.4,4.2,1.2,2H），4.27（ddd，J = 10.4,6.6,1.2Hz） ，2H），5.19（tt，J = 6.6,4.2Hz，1H）。 13 C NMR（100MHz，CDCl 3）δ28.23,38.33,56.45（br），67.25,80.29,155.80。
92% With triethylamine In tetrahydrofuran at 20℃; for 4 h; Cooling with ice 将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（2.0g，11.5mmol）溶于50mL四氢呋喃中，并加入三乙胺（2.34g，23.1mmol）。 在冰水浴条件下，缓慢加入甲磺酰氯（1.58g，13.8mmol）。 将所得混合物温热至室温，并进一步反应4小时。 反应后，通过旋转蒸发除去溶剂，向残余物中加入50mL水。 用乙酸乙酯（3×50mL）萃取后，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。 通过旋转蒸发除去溶剂，得到产物（2.67g，产率：92％）。
91% With diethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 在0℃，向化合物（2-3）（466mg; 2.69mmol）与Et 3 N（0.75mL; 5.38mmol）和4-（二甲基氨基） - 吡啶（33mg，0.269mmol）在10mL CH 2 Cl 2中的溶液中的溶液。 加入甲磺酰氯（0.25mL，3.23mmol）。 将得到的棕色溶液混合物在0℃至室温下搅拌过夜。 将反应混合物用NaHCO 3淬灭，然后在CH 2 Cl 2（200mL）和饱和NaHCO 3溶液（50mL）之间分配。 将有机层干燥（Na 2 SO 4），然后通过硅胶垫过滤，用己烷：EtOAc / 1：1洗脱; 真空浓缩滤液，得到614mg（2-4），为黄色油状物（收率91％）。 1H NMR（400MHz，氯仿-D）？ ppm 1.43（s，9H）3.05（s，3H）4.08（dd，J = 10.36,4.29Hz，2H）4.26（dd，J = 10.36,6.82Hz，2H）5.11-5.26（m，1H）。
91% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 在0℃下，向化合物（2-3）（466mg; 2.69mmol）与Et 3 N（0.75mL; 5.38mmol）和4-（二甲基氨基） - 吡啶（33mg，0.269mmol）在10mL CH 2 Cl 2中的溶液中的溶液 加入甲磺酰氯（0.25mL，3.23mmol）。 将得到的棕色溶液混合物在0℃至室温下搅拌过夜。 将反应混合物用NaHCO 3淬灭，然后在CH 2 Cl 2（200mL）和饱和NaHCO 3溶液（50mL）之间分配。 将有机层干燥（Na 2 SO 4），然后通过硅胶垫过滤，用己烷：EtOAc / 1：1洗脱; 真空浓缩滤液，得到614mg（2-4），为黄色油状物（91％）。 1H NMR（400MHz，氯仿-D）6ppm 1.43（s，9H）3.05（s，3H）4.08（dd，^ 10.36,4.29Hz，2H）4.26（dd，J = 10.36,6.82Hz， 2 H）5.11 - 5.26（m，1 H）。
83% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 1 h; 向CH 2 Cl 2（20mL）中的醇61（928mg，5.3mmol），Et 3 N（1g，10.7mmol）中加入MsCl（733mg，6.4mmol），在室温下搅拌1小时。 然后将反应混合物用CH 2 Cl 2（20mL）稀释稀释，有机层用盐水（20mL）洗涤。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并蒸发。 通过快速硅胶色谱法纯化所得粗产物，得到中间体化合物（1.11g，83％），为油状物。
78% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; Cooling with ice 制备57 3-（甲基磺酰氧基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯; 将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（71g，0.41mol）溶解在二氯甲烷（700mL）中。 加入三乙胺（114mL，0.82mol）并将溶液在冰浴中冷却，然后加入甲磺酰氯（33.4mL，0.43mol）的二氯甲烷（100mL）溶液。 将反应混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。 将残余物溶于乙醚（500mL）中，滤出三乙胺盐酸盐，蒸发滤液。 残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷：乙酸乙酯（3：1）洗脱，得到标题化合物（80g，78％）。 1H NMR（400MHz，DMSOd6）：δ= 1.38（s，9H），3.23（s，3H），3.90-3.94（m，2H），4.19-4.24（m，2H），5.22-5.28（m，1 H）ppm。
70% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 向搅拌的3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（1.2g，6.92mmol）的DCM（20mL）溶液中加入TEA（2.0mL，13.8mmol），然后加入甲磺酰氯（0.80mL，10.3mmol，光谱法）。 在0°将反应混合物在室温下搅拌1小时。 通过TLC监测反应完成。 将反应混合物用水稀释，并在二氯甲烷（2×50mL）中萃取。 将合并的萃取液用水，盐水溶液洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩。 分离粗产物，为浅黄色胶状物，不经进一步纯化直接用于下一步骤（1.2g，70％）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ5.26-6.23（m，1H），4.23（t，J = 9.6Hz，2H），3.92（d，J = 6.8Hz，2H），3.24（s， 3H），1.37（s，9H）。 LCMS :(方法A）152.0（M-Boc-fH），Rt。 3.48毫米，99.7％（最大）。
68% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 向3-羟基 - 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（2.0g，11.2mmol）和Et 3 N（3.12ml，22.4mmol）的DCM（20ml）溶液中加入MsCl（0.92ml， 在0℃下滴加11.6mmol）。 将反应混合物在室温下搅拌过夜。 将反应混合物用盐水（20ml）稀释，并用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。 将合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法（用石油醚/ EtOAc = 10：1至2：1洗脱）纯化粗产物，得到化合物A10-1（2.0g，68）。
2.32 g With triethylamine In chloroform at 0 - 20℃; for 0.50 h; 将N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷（1.73g）溶解在氯仿（20ml）中。 在0℃下向其中加入三乙胺（2.09ml）和甲磺酰氯（856μl）。 在室温下搅拌0.5小时后，向其中加入乙酸乙酯和水以分离有机层。 用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化铵水溶液和水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。 然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状化合物（2.32g）。 物理性质：m / z [M + H] + 252.0
2.32 g With triethylamine In chloroform at 0 - 20℃; for 0.50 h; 将N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷（1.73g）溶解在氯仿（20ml）中。 在0℃下向其中加入三乙胺（2.09ml）和甲磺酰氯（856μl）。在室温下搅拌0.5小时后，向其中加入乙酸乙酯和水以分离有机层。 用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化铵水溶液和水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。 然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状化合物（2.32g）。 物理性质：m / z [M + H] + 252.0
2.32 g With triethylamine In chloroform at 0 - 20℃; for 0.50 h; 将N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷（1.73g）溶解在氯仿（20ml）中。 在0℃下向其中加入三乙胺（2.09ml）和甲磺酰氯（856μl）。在室温下搅拌0.5小时后，向其中加入乙酸乙酯和水以分离有机层。 用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化铵水溶液和水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。 然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状化合物（2.32g）。 物理性质：m / z [M + H] + 252.0

更多
参考文献：
[1] Patent: US2014/235614, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0570; 0571; 0572
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[43] Patent: US2016/193210, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0299
[44] Patent: WO2017/12576, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 192
[45] Patent: WO2016/206101, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 88; 89
[46] Patent: US2018/271837, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0156-0157
[47] Patent: WO2009/105717, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 62

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2. 合成：141699-58-3

24424-99-5

36476-89-8

141699-58-3
产率 合成条件 实验参考步骤
38% With triethylamine In dichloromethane for 3 h; 原料如下制备：3-甲磺酰氧基 - 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯至3-甲基磺酰基氯化二氯化铵（1.05g，5.65mmol; Anderson，et al。，J.Org）的溶液 化学，第37卷，第3953-3955页（1972））在CH 2 Cl 2（30ml）中加入Et 3 N（1. 57 ML，11。3 MMOL）和（t-BOC）20（1.23 g， 5. 65 MMOL）。 3小时后，将混合物用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。 将NH 4 Cl（25ml）和H 2 O（25ML）在MGSO 4上干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色油状物，将其通过柱色谱法纯化，用50％EtOAc /己烷作为洗脱剂，得到0.55g黄色油状物。 产率为38％，无需进一步纯化即可使用。 1 H NMR：8 5. 12-4。 88（1H，m），3.02（3H，s），1.25（9H，s）。
参考文献：
[1] Patent: WO2004/74283, 2004, A1. Location in patent: Page 39
[2] Patent: EP992493, 2000, A1
3. 合成：141699-58-3

67160-19-4

24424-99-5

141699-58-3
参考文献：
[1] Synlett, 1998, # 4, p. 379 - 380
[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 5, p. 1517 - 1521
4. 合成：141699-58-3

24424-99-5

141699-58-3
参考文献：
[1] Patent: WO2011/160020, 2011, A2
[2] Patent: WO2014/28800, 2014, A1
[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 18, p. 7731 - 7757
[4] Organic Process Research and Development, 2015, vol. 19, # 12, p. 2067 - 2074
[5] Patent: WO2017/12576, 2017, A1
[6] Patent: WO2008/133734, 2008, A2

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产率 合成条件 实验参考步骤
100% With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 1 h; Inert atmosphere 通用方法：5-环丙基-2-氟-4-（（4-羟基哌啶-1-基）甲基）苯甲酸叔丁酯（0.98g，2.80mmol）和三乙胺（0.59mL，4.2mmol）的溶液 在氮气下，在0℃下加入二氯甲烷（40mL）甲磺酰氯（0.26mL，3.36mmol）。 将所得混合物在0℃下搅拌1小时。 将混合物用饱和氯化铵（40mL），盐水（40mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤固体，真空浓缩至干，得到标题化合物，为无色油状物（1.20g，定量收率） ：1H NMR（300MHz，CDCl3）δ7.47（d，J 7.3Hz，1H），7.14（d，J 11.8Hz，1H），7.81-4.71（m，1H），3.64（s，2H），3.00（s） ，3H），2.76-2.65（m，2H），2.43-2.28（m，2H），2.09-1.83（m，5H），1.55（s，9H），0.94-0.86（m，2H），0.63-0.56 （m，2H）MS（ES +）m / z 428.2（M + 1）。
94% With triethylamine In dichloromethane at 4 - 20℃; for 2 h; 一般步骤：将N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇（5.0g，25mmol）和三乙胺（5.06g，50mmol）溶于无水二氯甲烷（30ml）中，将反应体系冷却至4℃，加入MsCl（ 3.45克，30毫摩尔）。 省略，消除冰浴，反应室温度为2小时。 实现终点反应TLC，旋转蒸发仪测定二氯甲烷，水残留30 ml，用乙酸乙酯（30mL×3）萃取。 合并相，水（100mL×1）和饱和氯化铵水溶液（100mL×1）洗涤，用无水硫酸钠干燥1小时。 过滤，过滤干燥剂，滤液在减压下干燥，用旋转蒸发仪，得到化合物1（6.9g，定量收率），白色固体粉末。
774 mg With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; 2-(Diethylamino)ethanol In 1-methyl-pyrrolidin-2-one at 120℃; for 1 h; 在上述步骤2中获得的2.0g（R）-3-（4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯3.1 将1ml的2-二乙基氨基乙醇和163mg的Pd（PPh 3）2 Cl 2溶解在20ml的NMP中。 用一氧化碳吹扫该系统，然后加热至120℃。 将溶液搅拌1小时后，将溶液冷却至室温，并向其中加入10ml甲醇。 随后，向其中加入6ml 5N氢氧化钠水溶液，并将混合物搅拌10分钟。 向其中加入水，然后用氯仿洗涤水层，用盐酸将水层调节至pH4。 过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后干燥。 这样得到1.35g标题化合物，为淡黄色固体。 物理性质值：m / z [M + H] + 349.1

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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