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哌啶 ∩ 酰胺 哌啶 ∩ 磺酸盐 甲基磺酰基 甲基磺酰基

CAS号：141699-59-4

CAS号141699-59-4, 是酰胺类化合物, 分子量为279.35, 分子式C11H21NO5S, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供141699-59-4批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 4-((methylsulfonyl)oxy)piperidine-1-carboxylate

货号：BD13505 tert-Butyl 4-((methylsulfonyl)oxy)piperidine-1-carboxylate 标准纯度：, 98%
141699-59-4
141699-59-4
141699-59-4

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产品名称 : tert-Butyl 4-((methylsulfonyl)oxy)piperidine-1-carboxylate
中文名称 : 4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 141699-59-4
分子式 : C11H21NO5S
线性分子式 : -
分子量 : 279.35
MDL NO : MFCD04116220
沸点 : -
Pubchem ID : 4184869
InChIKey : WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD13505

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 18
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.91
Num. rotatable bonds 5
Num. H-bond acceptors 5.0
Num. H-bond donors 0.0
Molar Refractivity 71.45
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

81.29 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.72
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

1.09
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

2.06
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.93
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

0.0
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.36

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.93
Solubility 3.29 mg/ml ; 0.0118 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-2.39
Solubility 1.14 mg/ml ; 0.00408 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-1.32
Solubility 13.2 mg/ml ; 0.0474 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 Yes
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-7.23 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

1.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 0.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 2.8

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~14  ►

1. 合成：141699-59-4

124-63-0

109384-19-2

141699-59-4
产率 合成条件 实验步骤
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 5℃; for 3 h; 例89; N4-（5-溴-2-甲基苯基）-Ns- [5-（哌啶-4-基氧基）-1H-苯并咪唑-1-基] -1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐的合成; 4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成; [00317] 4-羟基-N-（叔丁基羧酸酯）哌啶（10g，49.68mmol，1当量，可从Aldrich商购）和三乙胺（7.54g，74.50mmol，1.5当量，10.38ml）的溶液。用甲磺酰氯（6.88g，60.12毫摩尔，4.65毫升，1.21当量）处理0-5℃的无水二氯甲烷（200毫升）。 3小时后，将反应混合物用二氯甲烷（200ml）稀释，转移到分液漏斗中，用2M碳酸钠水溶液（200ml）和饱和氯化钠溶液（200ml）洗涤。然后将有机溶液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到14.51g 4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯，静置后固化（产率= 100％）。 1H-NMR（400MHz，ΩMSO-d6）δ4.80（m，1H），3.39（m，2H），3.29（m，2H），2.94（s，3H），1.77（m，2H），1.52（m ，2H）。 MS（EI）：280（MH +）。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2.17 h; 在0℃下，向4-氯代哌啶-1-甲酸叔丁酯（4.0g，20.0mmol）和三乙胺（4.0g，40mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入甲磺酰氯（2.8g，24.4mmol）。。 将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。 将有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（6.4g，定量收率）。 C 11 H 21 NO 5 S的MS（EI）：279（M +）。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2.17 h; 向4-氯代哌啶-1-羧酸叔丁酯（4.0g，20.0mmol）和三乙胺（4.0g，40mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入甲磺酰氯（2.8g，24.4mmol）。 0 0C。 将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。 将有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到A-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（6.4g，定量收率）。 MS（EI）for
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 4.17 h; Inert atmosphere 将4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁基氯（2.26mL，29.0mmol）滴加到4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（5.30g，26.3mmol），TEA（4.77mL， 在约0℃的氮气氛下，34.2mmol）和DCM（50mL）。约10分钟后，移去冰浴，将反应混合物在环境温度下搅拌约4小时。饱和NaHCO 3水溶液（50 分离各层。分离各层，有机层用水（50mL）和盐水（50mL）洗涤。水层用DCM（50mL）萃取。合并的有机层 用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.36g，100％收率）：1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ4.86-4.78（m，1H） ），3.64-3.55（m，2H），3.20（s，3H），3.20-3.12（m，2H），1.95-1.86（m，2H），1.66-1.55（m，2H），1.40（s，9H））。
100% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; Inert atmosphere 步骤A：4 - [（甲基磺酰基氧哌啶-1-羧酸甲酯）4-叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（32.2g，0.160mol）在DCM（400mL）中的溶液冷却至0℃，用三乙胺处理 在0℃，氮气氛下，（26.8mL，0.192mol），甲磺酰氯（13.6mL，0.176mol）和4-二甲基氨基吡啶（0.20g，0.0016mol）将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。 将混合物用饱和NaHCO 3水溶液（3×80mL），盐水（2×80mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩滤液，得到44.7g（100％）4 - [（甲基磺酰基）叔丁酯）。 氧代]哌啶-1-羧酸酯，为白色固体。该产物无需进一步纯化即可用于下一步.1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ4.89（tt，J = 7.77,3.85Hz，1H），3.67-3.75 （m，2H），3.31（ddd，J = 13.71,8.27,3.79Hz，2H），3.04（s，3H），1.93-2.02（m，2H），1.77-1.88（m，2H），1.47（s ，9H）。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2.17 h; 在0°下，向4-氯代哌啶-1-甲酸叔丁酯（4.0g，20.0mmol）和三乙胺（4.0g，40mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入甲磺酰氯（2.8g，24.4mmol）。 C。 将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。 将有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（6.4g，定量收率）。 C，iH2，N05S的MS（EI）：279（M *）。
100% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; Cooling with ice 5）N-叔丁氧基羰基-4-哌啶甲磺酸盐的合成将N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇（50.0g，249mmol）溶于无水二氯甲烷（300mL）中。 在冰浴冷却下依次缓慢加入三乙胺（TEA，34.9mL，249mL），甲磺酰氯（MsCl，19.3mL，249mL）和DMAP（4-二甲基氨基吡啶）（302mg，2.5mmol）。 将温度升至室温，并将反应过夜。 向所得混合物中加入水（200mL），分离有机相，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。 吸滤后，将滤液减压蒸发至干，得到目标产物，为白色固体粉末（69.5g，249mmol;收率= 100％）。
100% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; Cooling with ice 将N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇（50.0g，249mmol）溶于无水二氯甲烷（300mL）中。 在冰浴冷却下依次缓慢加入三乙胺（TEA，34.9mL，249mL），甲磺酰氯（MsCl，19.3mL，249mL）和DMAP（4-二甲基氨基吡啶）（302mg，2.5mmol）。 将温度升至室温，并将反应过夜。 向所得混合物中加入水（200mL），分离有机相，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。 吸滤后，将滤液减压蒸发至干，得到目标产物，为白色固体粉末（69.5g，249mmol;产率= 100％）。
100% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 在0℃下，向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的DCM（100mL）溶液中缓慢加入Et 3 N（8.6mL，59.18mmol），然后加入MsCl（ 3.7mL，47.34mmol）和DMAP（48.0mg，0.390mmol）在DCM（3mL）中的溶液。 将混合物在室温下搅拌1小时，然后用水（30mL）淬灭并用DCM（30mL×3）萃取。 将合并的有机层用盐水（150mL×3）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体（11.11g，100％）。 MS（ESI，阳离子）m / z：302.0（M + 23）。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 将N-Boc-4-羟基哌啶（2200g，10.95mol）在无水DCM（8L）中的混合物在0℃下一次性加入三乙胺（2284mL，16.42mol），然后加入MsC1（1316g，11.49mol） 在0℃下滴加到混合物中，然后将混合物在室温下搅拌2小时。 TLC（石油醚：EtOAc = 1：1，Rf = 0.6）显示反应完成。 向混合物中加入水（2L），分离有机相，然后用1M盐酸溶液（4L），饱和NaHCO 3溶液（4L），盐水（1L）洗涤有机相，并用MgSO 4干燥。 用无水Na 2 SO 4将混合物真空浓缩，得到化合物mt 4-5（3120g，100％），将其不经进一步纯化用于下一步。
100% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 3 h; 向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.01g，5.02mmol）的DCM（16mL）溶液中加入TEA（0.909mL，6.52mmol）和DMAP（61.0mg，0.502mmol），然后加入MsCl（ 在0℃下，将0.469mL，6.02mmol）。将反应混合物在室温下搅拌3小时。 将反应混合物用DCM稀释，用水，2N水溶液洗涤。 HCl，饱和水溶液 依次用NaHCO 3和盐水，用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.40g，100％），为白色固体，将其不经进一步用于下一步反应。 纯化。 1H-NMR（CDCl3，Varian，400MHz）：δ1.46（9H，s），1.78-1.86（2H，m），1.94-1.99（2H，m），3.04（3H，s），3.27-3.34（2H） ，m），3.68-3.72（2H，m），4.86-4.91（1H，m）。
100% With triethylamine In dichloromethane at 4 - 20℃; for 2 h; 将N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇（5.0g，25mmol）和三乙胺（5.06g，50mmol）溶于无水二氯甲烷（30ml）中，将反应体系冷却至4℃，加入MsCl（3.45g，30毫摩尔）。 省略，消除冰浴，反应室温度为2小时。 实现终点反应TLC，旋转蒸发仪测定二氯甲烷，水残留30 ml，用乙酸乙酯（30mL×3）萃取。 合并相，水（100mL×1）和饱和氯化铵水溶液（100mL×1）洗涤，用无水硫酸钠干燥1小时。 过滤，过滤干燥剂，用旋转蒸发仪减压滤液干燥，得到化合物1（6.9g，定量收率），白色固体粉末。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 在0℃下，用MsCI处理4-叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，中间体8（10g，50mmol）和TEA（10g，100mmol）在无水DCM（100mL）中的溶液。 （6.9g，59mmol）。 在室温下搅拌2小时后，将所得混合物用饱和NaHCO 3水溶液淬灭。 用NH 4 Cl萃取并用DCM萃取。 分离各层，有机层用盐水洗涤，经Na 2 SO 4干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体9（15g，定量产率），将其不经进一步纯化用于下一步骤。
100% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 1.50 h; Cooling with ice 冰浴，甲基磺酰氯（2.44g，21.3mmol，1.65mL）缓慢滴加N-甲酸-4-羟基哌啶叔丁酯（3.10g，15.00mmol）和三乙胺（3.00g，30mmol，4.00mL）在二氯甲烷中的溶液 （40mL），滴加完成后，在室温下反应1.5小时。用盐酸（1M，40mL）终止反应，加入反应溶液。 用饱和盐水（30mL）洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4.30g灰白色固体，收率100.0％。
100% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 将化合物4-羟基吖啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）溶于DCM（100mL）中，冷却至0℃，然后向反应混合物中缓慢加入Et3N（8.6mL，59.18mmol），MsCl （3.7mL，47.34mmol）和DMAP（48.0mg，0.390mmol）在DCM（3mL）中的反应，并将反应在室温下搅拌1小时。通过加入水（30mL）淬灭反应，并用 DCM（30mL×3）。合并的有机相用盐水（80mL×3）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥，减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体（11.11g，100％）。。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 步骤3.该步骤中使用的4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯如下制备：在二氯甲烷中的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1当量）和在三乙基胺（1.4当量）中 逐滴加入甲磺酰氯（1.4当量）0℃。 将反应混合物升至环境温度并搅拌1小时。 用水和饱和氯化钠溶液洗涤反应混合物。 然后将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到定量收率的4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-甲酸叔丁酯。 产物经1H NMR确认。 无需进一步纯化即可使用。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0℃; b）4-（2-氯-5-氟 - 苯氧基） - 哌啶（8b）将9g（44.7mmol）BOC-4-羟基 - 哌啶在0℃下置于30mL二氯甲烷中。缓慢加入3.5mL（44.7mmol）甲磺酰氯和8mL（58.1mmol）三乙胺。将反应介质在0℃下搅拌3小时，然后在玻璃料上过滤。滤液用水洗涤。用MgSO 4干燥后，浓缩有机相。获得12.48g油（定量产率）。 TLC硅胶60F 254 Merck，CH 2 Cl 2 -MeOH：95-5，Rf = 0.60。将1.34g（4.78mmol）该油状物置于0.50mL（2.48mmol）2-氯-5-氟苯酚和3g（4.78mmol）碳酸铯在5mL DMF中的存在下。将该溶液在70℃下搅拌24小时。浓缩反应介质后，通过快速色谱法（石油醚-AcOEt，梯度100-0至85-15，历经60分钟）纯化所得残余物。获得0.84g透明油（产率：53％）。 TLC硅胶60F 254 Merck，CH 2 Cl 2 -AcOEt：95-5，Rf = 0.72。在0.76mL（10.2mmol）TFA存在下，将该油状物置于5mL CH 2 Cl 2中。将溶液在室温下搅拌6小时。浓缩反应介质后，将残余物溶于AcOEt，用苏打（1N）溶液洗涤，然后用NaCl饱和水洗涤。在MgSO 4上干燥有机相后，得到0.4g中间体8b，为透明油状物（收率69％）。 TLC硅胶60F 254 Merck，CH 2 Cl 2 -MeOH：95-5，Rf = 0.19。
99% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 向冷却至0℃的搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中缓慢加入NEt 3（5.54mL，39.45mmol） ）接着是甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3.x.30mL）萃取，然后干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率））。 1H NMR（CDCl3,400MHz）δ4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ，1.46（s，9H）。
99% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 通用程序65向搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中，冷却至0℃，缓慢加入NEt 3（5.54mL） ，39.45mmol），然后是甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3×30mL）萃取，然后干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率）。 1H NMR（CDCl3,400MHz）δ4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ，1.46（s，9H）。
99% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; 向冷却至0℃的搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中缓慢加入NEt 3（5.54mL，39.45mmol） 然后是甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3×30mL）萃取，然后干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率）。 1H NMR（CDCl3,400MHz）5 4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ，1.46（s，9H）。
99% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 4-甲磺酰氧基 - 乙烯-1-羧酸叔丁酯（2）向搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中， 冷却至0℃，缓慢加入NEt 3（5.54mL，39.45mmol），然后加入甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3×30mL）萃取，然后干燥（Na 2,504）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率）。 1 H NMR（CDCl 3,400MHz）4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ，1.46（s，9H）。
99% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 向冷却至0℃的搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中缓慢加入NEt 3（5.54mL，39.45mmol） 然后是甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3×30mL）萃取，然后干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率）。 1H NMR（CDCl3,400MHz）δ4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ），1.46（s，9H）。
99% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 27℃; for 4 h; Inert atmosphere 将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯10（39.0g，193mmol）在N 2下在1L圆底烧瓶中的DCM（400mL）中取出并冷却至0℃。依次加入甲磺酰氯（28.7）。 g，250.0mmol）和Et 3 N（81mL，581.0mmol）。 将反应混合物在室温下搅拌4小时。 然后将反应混合物倒入冰水中并用DCM（3×100mL）萃取。 将合并的有机层用饱和NaHCO 3溶液（3×100mL）洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥并减压浓缩。 将粗产物用戊烷进一步洗涤，得到11，为灰白色固体（54.0g，99％收率）。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：8 4.85-4.88（m，1H），3.67-3.70（m，2H），3.25-3.32（m，2H），3.02（s，3H），1.93-1.94（m） ，2H），1.76-1.84（m，2H），1.44（s，9H）。
99% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 1 h; 步骤1. 4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯将甲磺酰氯（2.90mL，37.6mmol）加入到0℃的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯溶液（5.00g）中 ，24.8mmol）和三乙胺（10.4mL，74.65mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液，将得到的溶液在室温下搅拌1小时。 将反应混合物用二氯甲烷（200mL）稀释，用水（2×50mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.00g）。 ，99％），为黄色固体。 MS（ESI，阳离子）m / z 280 [M + H] +。
99% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 向搅拌的1-boc-4-羟基哌啶（6.0g，29.8mmol）的无水DCM（100mL）溶液中缓慢加入TEA（8.48g，89.5mmol）和甲磺酰氯（5.12g，44.78mmol）。 0°C。 将反应混合物在室温下搅拌1小时。 将其在真空下浓缩，将得到的粗产物溶于DCM中。 将所得溶液用盐水，水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到标题化合物。 产量：99％（8.32g，灰白色固体）。 LCMS :(方法A）180.2（M + H），Rt。 3.79分钟，99.2％（最大）。
99% With dmap; triethylamine In dichloromethane; water at 0 - 20℃; 4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）向搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中， 冷却至0℃，缓慢加入NEt 3（5.54mL，39.45mmol），然后加入甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3×30mL）萃取，然后干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率）。 1H NMR（CDCl3,400MHz）δ4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ，1.46（s，9H）。
98.6% With triethylamine In dichloromethane i）N-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基哌啶的合成向1.00g（4.97mmol）N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶和0.83ml（5.96mmol）三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液中加入0.46ml（5.96） 在冰冷却和搅拌下，加入甲磺酰氯，并将混合物在室温下搅拌30分钟。 将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤并干燥。 蒸馏除去溶剂。 用己烷洗涤残余物，得到1.37g所需化合物（98.6％，无色粉末），熔点：87.0°-88.0℃。 C11H21NO5S，Calcd C; 47.29，H; 7.58，N;5.01。 发现：C; 47.04，H; 7.76，N;5.06。 NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.46（9H，s），1.70-2.08（4H，m），3.04（3H，s），3.30（2H，ddd，J = 14,8,4Hz） ），3.71（2H，ddd，J = 14,7,4Hz），4.88（1H，septet，J = 4Hz）。 IR（KBr）cm-1：2960,2850,1690,1680。
98% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 5℃; for 2.50 h; 中间体13-合成4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯向搅拌的4-羟基 - 哌啶盐酸盐一水合物（10g，0.0988mol）的THF（80mL）溶液中加入三乙胺（11.98g）将所得混合物冷却至10℃。逐滴加入二碳酸二叔丁酯（23.68g，0.1086mol）并在环境温度下继续搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，所得残余物用浓HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到19.47g（98％）4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯。 1H NMR（DMSO-d6）：δ4.7（d，1H），3.7-3.5（m，3H），3.0-2.8（t，2H），1.7-1.6（m，2H），1.4（s，9H）， 1.3-1.2（m，2H）。向搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（10g，0.0497mol）的THF（100mL）溶液中加入三乙胺（6.026g，8.29mL，0.0596mol），得到的混合物然后在30分钟内滴加甲磺酰氯（6.76g，0.1086摩尔），并将混合物在0-5℃保持2小时。然后将反应混合物用冷水稀释，产物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用1N HCl水溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水溶液洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到13.59g（98％）4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯。 1H NMR（CDCl3）：δ5.0-4.9（m，1H），3.8-3.6（m，2H），3.4-3.2（m，2H），3.0（s，3H），2.04-1.9（m，2H）， 1.9-1.74（m，2H），1.5-1.42（s，9H）。
98% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 如方案3的步骤3-i所示，N-Boc-4-羟基哌啶（30g，149.1mmol，1当量），三乙胺（22.87mL，164mmol，1.1当量）和N，N-二甲基吡啶-4 将胺（DMAP）（1.83g，14.98mmol，0.1当量）溶解在无水二氯甲烷（500mL）中并在冰浴中冷却至0℃。 逐滴加入甲磺酰氯（12.12mL，156.6mmol，1.05当量）。 加完后，将反应温热至室温并搅拌16小时。 用水（3×100mL）和饱和碳酸氢钠（3×100mL）洗涤反应。 将合并的含水洗涤液用二氯甲烷反萃取。 将合并的有机物用Na 2 SO 4干燥，并浓缩，得到40.83g（146.2mmol）1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-基甲磺酸酯（化合物1013，产率98％），灰白色固体，其不经进一步纯化而使用。。
97% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; 4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（60.0克，0.3摩尔，1.0当量），甲磺酰氯（37.6克，0.33摩尔，1.1当量）和三乙胺（36.2克，0.36摩尔，1.2当量）在600毫升中的含量 将二氯甲烷（DCM）在室温下搅拌过夜。 加入水（300ml），分离各层。 将水层用DCM萃取一次。 将合并的有机物用盐水洗涤，干燥，蒸发至淡黄色固体，80.5g，收率97％。
97% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（50.0g，248mmol）的CH 2 Cl 2（500mL）溶液中加入Et 3 N（41.6mL，298mmol），然后滴加甲磺酰氯（21.30mL， 在0℃下，273mmol）。 将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和NaHCO 3水溶液淬灭。水性。 NaHCO 3（200mL）。 分离两层，有机层用水（3×100mL）和盐水洗涤。 有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体2（67.3g，97％收率），为浅黄色固体。 HPLC Ret。 时间：3.23分钟。 （方法A）。 MS（ES）：m / z = 302.1 [M + Na] +。 1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm4.88（dt，J = 7.7,4.0Hz，1H），3.70（ddd，J = 13.4,7.2,4.0Hz，2H），3.30（ddd，J = 13.6,8.2） ，3.8Hz，2H），3.04（s，3H），2.02-1.91（m，2H），1.82（ddd，J = 12.7,8.7,4.0Hz，2H），1.46（s，9H）。
97% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃; for 1 h; 在0℃下，将二叔丁基二碳酸酐（12.83mmol）分批加入到三乙胺（1.30g，1.80ml，12.83mmol）和4-羟基哌啶15（9.88mmol）的DCM（15ml）溶液中。添加完成后，将反应混合物温热至室温（25℃）并搅拌1小时。反应完成（TLC）后，用水淬灭并用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到16，为白色固体，将其不经进一步纯化用于下一步骤。将甲磺酰氯（0.85g，0.58ml，7.44mmol）滴加到4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯16（1.25g，6.21mmol）和三乙胺（0.75g，1.10ml，7.41mmol）的溶液中。 ）在0℃下在DCM（12mL）中。添加完成后，将反应混合物在室温（25℃）下搅拌1小时。反应完成（TLC）后，将反应用水淬灭并用DCM萃取。将合并的DCM层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到17（1.34g，97％），为浅黄色固体。 1H-NMR（400MHz，CD3OD）：δ4.80（m，1H），3.62-3.23（m，4H），2.96（s，3H），1.88-1.39（m，4H），1.39（s，9H）。
96.4% With triethylamine In dichloromethane 步骤B 1N-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基 - 哌啶将上述步骤A的标题化合物（3.5g，17.39mmol）和三乙胺（4.856mL，34.79mmol）溶解在CH 2 Cl 2（30mL）中并将混合物在 在0℃加入氮磺酰氯（1.62mL，20.88毫摩尔），将溶液在室温下搅拌2小时。 将溶液用CH 2 Cl 2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并蒸发至干，得到标题化合物（4.68g，96.4％）。 ESMS：m / z = 280（MH +）
96.4% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 将上述步骤A的标题化合物（3.5g，17.39毫摩尔）和三乙胺（4.85mL，34.79毫摩尔）溶解在CH 2 Cl 2（30mL）中并将混合物在氮气下在0℃下搅拌。甲磺酰氯（1.62mL） 加入20.88毫摩尔，将溶液在室温下搅拌2小时。 将溶液用CH 2 Cl 2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并蒸发至干，得到标题化合物（4.68g，96.4％）。 ESMS：m / z = 280（MH +）
96.4% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 将上述步骤A的标题化合物（3.5g，17.39毫摩尔）和三乙胺（4.85mL，34.79毫摩尔）溶解在CH 2 Cl 2（30mL）中并将混合物在氮气下在0℃下搅拌。甲磺酰氯（1.62mL） 加入20.88毫摩尔，将溶液在室温下搅拌2小时。 将溶液用CH 2 Cl 2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并蒸发至干，得到标题化合物（4.68g，96.4％）。 ESMS：m / z = 280（MH +）
96.6% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; Cooling with ice 步骤1：1-叔丁氧基羰基-4-甲基磺酰氧基哌啶将1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶（7.94g）溶于100mL二氯甲烷中，然后在其中加入48mg二甲基氨基吡啶。 将混合物在冰水浴中搅拌，同时滴加5.54mL三乙胺和3.06mL甲磺酰氯。 之后，将混合物温热至室温并搅拌过夜。 在其中进一步加入50mL水，然后分离所得反应溶液并用二氯甲烷（3×300mL）萃取。 合并二氯甲烷各部分，用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并过滤，得到1-叔丁氧基羰基-4-甲基磺酰氧基哌啶，为白色固体（10.649g，收率：96.6％）。 1H-NMR（300Hz，CDCl3）δ：4.88（m，1H），3.70（m，2H），3.34（m，2H），3.04（s，3H），1.97（m，2H），1.84（m，2H） ），1.46（s，9H）。
96.2% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h; 步骤1：在0℃下向含有4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（25.0g，124mmol）和三乙胺（18.86g，186mmol）的二氯甲烷（250mL）溶液中加入甲磺酰氯（15.6g） ，136mmol）逐滴降低。 加完后，将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。 将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。 将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸酯化合物（33.0g，96.2％），为棕色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ，4.85-4.90（m 1H），3.68-3.71（m，2H），3.26-3.32（m，2H），3.03（s，3H），1.93-1.98（m， 2H），1.78-1.85（m，2H），1.45（s，9H）。
96.8% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 制备19-（4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-YL）-1H-吡喃-1-羧酸乙酯的TERT-丁基A.制备冷溶液（0 将C-）4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（175g，0.87mol）溶于750mL二氯甲烷中，滴加三乙胺（237mL，1.74mol），然后加入甲磺酰氯（101mL，1.31）。 将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用400mL二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠（2×750mL），水（1×600mL）和盐水（1×600mL）洗涤。 将有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到4 - （（甲基磺酰基）氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体，收率96.8％（235g）。 NMR（400MHz，CDCl 3）δ4.90-4.82（m，1H），3.73-3.64（m，2H），3.34-3.25（m，2H），3.03（s，3H），2.00-1.92（m，2H） ，1.88-1.75（m，2H），1.44（s，9H）。
96% With triethylamine In dichloromethane at 0℃; 投入T-260g，加入二氯甲烷溶剂清洗，然后加入三乙胺，0℃以下，滴加MeSO2Cl，TLC监测原料反应完成。 经过后处理获得约80g，收率96％。
96% With triethylamine In dichloromethane at 0℃; T-260g原料，加入300ml二氯甲烷溶剂清洗，然后加入1.5摩尔当量的三乙胺（TEA），0℃下面，滴加1.5摩尔当量的磺酰氯（eq）。 经过后处理获得约80g，收率96％。
95% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 实施例7A; 2-f4-f（3,4-二氯苯基磺酰基|哌啶-1-基> -3 - （'三氟甲基'）吡啶;步骤7A.4 - [（甲基磺酰基）氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯;甲磺酸酯 使用WO 0053362 Cheng S.等人的方法，由叔丁基-4-羟基-1-哌啶羧酸酯制备叔丁基-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯（9.80g，49mmol）。 向Et 3 N（9.92g，13.7mL，98mmol）和CH 2 Cl 2（90mL）中加入MsCl（6.17g，4.20mL，53mmol）.15分钟后，移去冰浴，将混合物在室温下搅拌过夜。 温度，倒入1M HCl（90mL）中，用CH 2 Cl 2（2×60mL）萃取。有机相用H 2 O和盐水洗涤，干燥（MgSO 4），浓缩，得到甲磺酸盐（12.9g）， 白色固体，产率95％.1 H NMR（400MHz5 CDCl3）S 1.71-1.91（m，2H），1.90-2.15（m，2H），3.04（s，3H），3.18-3.50（m，2 H），3.49-3.96（m，2H），4.68-5.04（m，1H）。
95% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 2 h; 在0℃下，向4-磺基哌啶-1-羧酸叔丁酯（10g）和四氢呋喃（100mL）的混合物中依次加入甲磺酰氯（5.98g）和三乙胺（5.53g）。 将混合物在室温下搅拌2小时，并将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用1N氢氧化钠水溶液，水和饱和盐水洗涤。 有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到4-（甲基磺酰基）哌啶-1-羧酸叔丁酯晶体。 用乙酸乙酯 - 己烷重结晶，得到白色棱晶（13.2g，收率95％）。 熔点：94-95℃。
95% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h; 制备实施例13-1 4 - （（甲基磺酰基）氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯将市售的甲磺酰氯（6.35mL，82.0mmol）和三乙胺（26.0mL，186mmol）加入到市售叔丁基酯的混合物中。 在0℃下，将4-羟基-1-哌啶羧酸丁酯（15g，74.5mmol）和四氢呋喃（200mL）搅拌30分钟。 将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中以进行分配。 将有机层干燥并通过常规方法过滤。 蒸发溶剂，过滤收集残余物，用正庚烷洗涤，得到标题化合物（19.8g，95％）。 1H-NMR谱（CDCl3）δ（ppm）：1.46（9H，s），1.72-1.88（2H，m），1.90-2.04（2H，m），3.03（3H，s），3.24-3.36（2H， m），3.64-3.77（2H，m），4.80-4.94（1H，m）。
95.5% With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 2 h; 将（0.01摩尔）4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯加入到50毫升三颈烧瓶中，2.9毫升（0.02摩尔）三乙胺，二氯甲烷。 将溶液冷却至0℃并缓慢滴加甲磺酰氯（0.01ml）。反应完成后，在0℃下继续反应2小时.TLC测定（PE：EA = 2：1） 消失了，反应停止了。 将有机层用水洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到2.65g（95.5％）白色固体，将其用乙醇重结晶，得到白色固体。。
94% With triethylamine In dichloromethane at 25℃; for 2 h; Inert atmosphere 向市售的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.00g，4.97mmol）和MsCl（854mg，7.46mmol）的DCM（20mL）混合物中加入Et 3 N（1.01g，9.94mmol）。 在N 2下在0℃下的一部分中。 将混合物在25℃下搅拌2小时。 然后，将混合物倒入冰水（w / w = 1/1）中并用DCM萃取。 将合并的有机相用饱和盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到4-甲基磺酰氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.30g，94％），为白色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）4.91-4.85（m，1H），3.70-3.68（m，2H），3.33-3.27（m，2H），3.04（s，3H），1.97-1.94 （m，2H），1.83-1.80（m，2H），1.46（s，9H）。
92% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 16 h; 制备71 4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯将甲磺酰氯（1.12mol，128.8g）滴加到4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.74mol， 在0℃下，在二氯甲烷（1L）中加入150g）和三乙胺（1.5mol，151.6g）。加完后，将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。 用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。 用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物（192g，92％），为棕色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.45（s，9H），1.78-1.85（m，2H），1.93-1.98（m，2H），3.03（s，3H），3.26-3.32（m，2H）， 3.68-3.71（m，2H），4.85-4.90（m 1H）。
92.2%
Stage #1: With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 15 h; 		步骤A：在0℃下，向4-叔丁基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（100g，0.5mol）的DCM（1L）溶液中加入三乙胺（101g，1.0mol）。 将混合物在0℃下搅拌10分钟。 然后在0℃下滴加甲磺酰氯（62.7g，0.55mol）。 将混合物在室温下搅拌15小时。 将混合物用饱和NaHCO 3溶液（200ml×2）洗涤，然后用水（200ml×3）洗涤。 将有机相用无水Na 2 SO 4干燥，并过滤。 浓缩滤液，得到4 - （（甲磺酰基）氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（130g，92.2％），为白色固体。
90% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 参考例12; 4-（甲基磺酰基）哌啶的合成; （步骤1）;将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.5g，12mmol）和三乙胺（2.1mL，15mmol）溶解在二氯甲烷（30mL）中。向该溶液中加入甲磺酰氯（1.2mL，15mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液，然后搅拌4小时，同时将温度升至室温。向反应混合物中加入水（50mL），搅拌30分钟，然后进行分液。依次用0.50mol / L盐酸（40mL×2）和饱和碳酸氢钠水溶液（10mL）洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。向所得残余物中加入乙酸乙酯和己烷的混合溶剂（15mL，乙酸乙酯/己烷= 1/2），过滤沉淀的固体，得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（ 3.1克，90％）。 1H-NMR（CDCl3,270MHz）δ（ppm）：4.88（m，1H），3.75-3.66（m，2H），3.35-3.25（m，2H），3.04（s，3H），2.02-1.75（ m 4H），1.46（s，9H）
90% With dmap In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 实施例16a; 中间体4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备; 向4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（2g，20mmol）和DMAP（3g，24mmol）的DCM（50mL）溶液中滴加甲磺酰氯（2.7g，24mmol） ）在冰浴中。 将反应混合物在室温下搅拌2小时。 然后将混合物过滤并用0.5N HCl（50mL），1N Na 2 CO 3（50mL）和盐水（50mL）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥，浓缩，得到标题化合物，为白色固体（收率：5g，90％））。
90.3% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 在0℃下，向4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（2g，9.94mmol）的THF溶液中加入三乙胺（6.94ml，49.7mmol）。甲磺酰氯（0.92ml，11.9mmol） 在0℃下滴加）并将所得混合物在室温下搅拌过夜。 然后浓缩混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。 用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到2.5g（90.3％）4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯。 1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）：4.86（m，1H），3.68（m，2H），3.29（m，2H），3.02（s，3H），1.96（m，2H），1.81 （m，2H），1.44（s，9H）。
89% With triethylamine In dichloromethane at -10 - 21℃; for 2 - 19.3333 h; 在0℃下，向4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯（0.94g，4.66mmol）和甲磺酰氯（0.43ml，5.56mmol）的10ml无水CH 2 Cl 2溶液中加入三乙胺（0.71ml，5.09）。毫摩尔）。无色溶液变成白色悬浮液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。向白色悬浮液中加入乙醚（50ml），过滤除去沉淀物。将残余物用10ml乙醚洗涤两次。将合并的滤液和洗涤液在旋转蒸发器上浓缩。将残余油状物在硅胶上进行色谱分离，用50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1.06g中间体2（4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯），为白色固体。 MS（APCI）：224（100％），180（32％）。 A.制备4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯。将250克（1.24摩尔）4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯在2.3升二氯甲烷中的搅拌溶液冷却至-10℃。加入188克（1.86摩尔）三乙胺。 20分钟的狭窄流。没有明显的温度变化。将所得溶液在-10℃下搅拌30分钟，然后在30分钟内滴加172g（1.50摩尔）甲磺酰氯。添加期间温度升至0℃。在接下来的18小时内将所得悬浮液在21℃的温度下搅拌。过滤混合物，用800mL乙酸乙酯洗涤固体。将洗涤液加入到滤液中，将其浓缩约2L。将残留的悬浮液用1L乙酸乙酯稀释并过滤。用500mL乙酸乙酯洗涤固体。将洗涤液加入到滤液中，使滤液通过含有350g吸附剂的硅胶（230-400目）垫。将垫用600mL乙酸乙酯洗涤。将洗涤液加入到滤液中，将其浓缩至约800mL并用400mL己烷稀释。将悬浮液在-10℃下搅拌2小时并过滤。将固体用乙酸乙酯：己烷（2：1,300mL）冲洗并在抽吸下压干。进一步在32℃下真空干燥19小时，得到307g（89％）产物。
89% With triethylamine In dichloromethane at -17 - 20℃; 将三乙胺（1.4ml，10mmol）加入到[4-HYDROXY-1-哌啶 - 羧酸]叔丁酯（2.0g，9.94mmol）的二氯甲烷（40ml）[AT-17℃]的搅拌溶液中。 氮。 逐滴加入[甲磺酰基]氯化物（0.85ml，11mmol），将混合物温热至室温过夜。 将反应混合物用二氯甲烷（50ml）稀释，加入水[（100ML）]。 分离有机层，水相用二氯甲烷（2×50ml）再萃取。 将合并的有机层干燥[（MGSO 4）]并减压蒸发。 通过快速色谱法纯化残余物，用50％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到[4-甲基磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸]叔丁酯，为无色油状物（2.47g，89％），[8N]（360MHz，[ CDC13）] 1.46（9H，s），1.75-1。 88（2H，m），1.90-2。 00（2H，[M]，] 3.04（3H，s），3.25-3。 35（2H，[M），] 3.65-3。 75（2H，[M]，] 4.88 [（1H，] m）。
89% With dmap In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1.16 h; Cooling with ice 步骤A：4 - [（甲基磺酰基）氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（0089）（0090）到4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（550mg，2.5mmol）和DMAP（296）的溶液中 将通过冰/水浴冷却至0℃的二氯甲烷（15mL）中的mg，2.5mmol）加入甲磺酰氯（189μL，2.5mmol）并将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后再加入1小时。 在RT。 将混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯（2×30mL）萃取。 将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。 通过硅胶制备板（3×1000mM）纯化残余油状物，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物（555mg，89％）。 ESI-MS计算值C11H21NO5S：精确质量：279.11;实测值：279.11;实测值：279.11。 找到302.13（MNa）+。
88% With triethylamine In dichloromethane at -10 - 20℃; for 1 h; Inert atmosphere; Large scale 将1.53kg化合物（CZT-6）溶于10升无水二氯甲烷中，用氮气保护并缓慢加入2.5升三乙胺中，保持体系温度低于20℃。加完后，温度降至-10℃， 缓慢加入1.05升甲磺酰氯，保持温度在5度以下，加热至室温后反应1小时。 加入5升水，液体搅拌30分钟后，加入有机混合物，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，重结晶，得到1.8千克白色固体化合物（CZT-7），产率88％
87% With triethylamine In toluene at 5 - 20℃; for 1.50 h; 向冷却的（5-10℃）N-Boc-4-羟基哌啶（25.0g，124mmol）和三乙胺（19.6ml，136mmol）的甲苯（120ml）混合物中缓慢加入甲磺酰氯（10.6ml， 136 mmol）通过注射器。 加入速率保持在使反应混合物的温度不升至20℃以上的速率。加完后，将温度在室温下保持1.5小时。 向混合物中加入水（50ml），形成乳液，通过加入100ml甲苯使其破碎。 水层用100ml甲苯萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，留下白色固体残余物，鉴定为产物（30.5g，87％），其原样用于 下一步。
86% With triethylamine In dichloromethane at 25℃; for 3 h; 向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（3.0g，14.9mmol）的DCM（30mL）溶液中加入三乙胺（4.5g，44.8mmol）。 向该混合物中滴加甲磺酰氯（5.1g，44.8mmol）。 添加后，将混合物在25℃下搅拌3小时，然后过滤。 将滤液用HCl水溶液洗涤，经Na 2 SO 4干燥，并在减压下浓缩，得到4 - （（甲基磺酰基）氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（3.58g，产率86％），为白色固体。 该物质无需进一步纯化即可用于下一步。 LCMS（m / z）：280.2 [M + H] + 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）δppm4.75-4.82（m，1H）3.60-3.71（m，2H）3.21-3.32（m，2H）2.95（ s，3H）1.78-1.85（m，2H）1.67 - 1.78（m，2H）1.35（s，9H）
85% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 向搅拌的4-羟基N-Boc-哌啶（8.0g，39.7mmol）和TEA（14mL，99.3mmol）的DCM（80mL）溶液中滴加甲磺酰氯（3.6mL，47.6mmol）， 在0℃下将混合物在室温下搅拌2小时。 通过TLC监测反应的完成。 将反应混合物用水淬灭。 用水（50mL）和盐水（50mL）洗涤有机层，用Na 2 SO 4干燥并浓缩。 得到的标题产物不经任何进一步纯化用于下一步。 产量：85％（9.9g，浅棕色油）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ4.85-4.81（m，1H），3.64-3.60（m，2H），3.20（s，3H），3.18-3.16（m，2H），1.94-1.89（ m，2H），1.64-1.50（m，2H），1.40（s，9H）.LCMS :(方法A）180.0（M-boc），Rt。 2.63毫米，99.8％（ELSD）。
82% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 24 h; 在冰下向中间体22（200g，1.0mol）和Et 3 N（204g，2.0mol）的CH 2 Cl 2（3000mL）溶液中滴加MsCl（130g，1.14mol）的CH 2 Cl 2（500mL）溶液。 冷却。 加完后，将所得混合物在室温下搅拌24小时。 完成后，将反应混合物用水和1N HCl水溶液（1000mL）洗涤。 将有机层用MgSO 4干燥，浓缩，得到标题中间体（230g，82％），为白色固体。
80% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 16.75 h; 实施例3：4- [4-（3,5-二叔丁基-4-羟基 - 苯基磺酰基） - 哌啶-1-磺酰基] -3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸。 3A;向4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（40g，0.20摩尔）的二氯甲烷（800mL）溶液中加入三乙胺（83.1mL，0.60mol）。将反应冷却至0℃。在15分钟内缓慢加入甲磺酰氯（23.1mL，0.30摩尔），并将反应在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。用H 2 O（500mL）淬灭反应，并切割各层。用H 2 O（2×500mL），1N HCl（3×500mL）和H 2 O（1×500mL）洗涤有机层。将有机层用Na 2 SO 4（40g）干燥并减压浓缩。向油中加入乙酸乙酯（50mL），然后加入350mL己烷。 3小时后，过滤固体并在真空烘箱中干燥，得到44.42g（80.0％）4-（甲磺酰氧基） - 哌啶-1-羧酸酯，为浅黄色固体，熔点84-86℃。 1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ4.90-4.86（m，1H），3.74-3.67（m，2H），3.32-3.27（m，2H），3.04（s，3H），2.00 -1.93（m，2H），1.86-1.77（m，2H），1.46（s，9H）。 HRMS（ESI）计算值。 C21H2NO5S的分析计算值：279.1140（M +）;发现：279.1141。。计算。 CnH21NO5S的分析计算值：C，47.29; H，7.58; N，5.01; S，11.48。实测值：C，47.49; H，7.52; N，5.06; S，11.61。
79% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 2 h; 在0℃向搅拌的4-羟基-N-boc哌啶（1g，5.0mmol，ABCR Ltd.）在DCM（25mL）中的溶液中加入三乙胺（754mg，7.5mmol，Spectrochem）和甲磺酰氯（ 683mg，6.0mmol，Spectrochem）。 将反应物质置于室温并搅拌2小时。 用DCM稀释反应物质，用水，饱和碳酸氢钠水溶液，盐水溶液洗涤。 将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。 分离出粗产物，为灰白色固体，不经任何进一步纯化（1.1g，79％）进行下一步.1 H NMR（400MHz，0D013）：64.93-4.85（m，1H），3.75-3.67（m， 2H），3.35-3.26（m，2H），3.04（s，3H），2.02-1.95（m，2H），1.92-1.85（m，2H），1.46（s，9H）。 LCMS :(方法A）180.0（M-Boc-fH），Rt。 0.7毫米，99.7％（ELSD）。
77% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 3.50 h; 在0℃下，向4-氯代羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（4.50g，22.4mmol，1.0当量）和TEA（11.3g，5.0当量）在DCM（30.0mL）中的溶液中加入MsCl（5.10g）。 滴加44.5mmol，2.0当量）的DCM（10.0mL）溶液。 将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在搅拌下温热至室温3小时。 用水淬灭并用乙酸乙酯萃取后，合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO 4干燥，过滤，并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc /石油醚（1）洗脱。 ：5）得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（4.8g，77％收率），为浅黄色固体。 LCMS（ESI）m / z：224.1 [M-56 + H +]。
77% With pyridine; dmap In dichloromethane at 0℃; for 24.17 h; 步骤A：4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯向4-（羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯）（5.00g，24.9mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入吡啶（ 10.00mL，122.6mmol）和DMAP（0.56g，4.60mmol）。 然后将混合物冷却至0℃并在10分钟内加入甲磺酰氯（4.5g，39.30mmol）。 将反应混合物搅拌24小时，真空蒸发，将得到的固体残余物用乙酸乙酯（100mL）研磨并过滤。 将滤液真空蒸发，并将得到的残余物通过快速色谱法（25-100％乙酸乙酯的己烷溶液）纯化，得到标题化合物（5.36g，77％）。
76% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 向4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（19.0g，0.095mol）的DCM（200mL）混合物中加入TEA（19.19g，0.19mol）和MsCl（21g，0.19mol）。 在0°C慢慢地。 将反应混合物温热至室温过夜。 将混合物用H 2 O（100mL×3）洗涤，并用DCM（200mL×3）萃取。 将合并的有机层用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（20g，产率76％），为黄色固体。 'H NIVIR（400 IVIHz，CDC13）：ö= 4.89-4.88（m，1H），3.72-3.67（m，2H），3.33-3.29（m，2H），3.27（s，3H），1.97-1.94（ m，2H），1.84-1.79（m，2H），1.46（s，9H）。
71.2% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 3 h; 将市售的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（4.02g，20mmol）溶解于DCM（50mL）中，在反应混合物中加入三乙胺（3.03g，30mmol），然后加入M5Cl（2.51）。 将g，22mmol）在000℃下缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。 将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取，经Na 2 SO 4干燥并在真空下浓缩，得到KR-36（4g，71.2％）。 ESI-MS（Mi-i）：294calc.f0rC12H23NO5S：293.13。
62% With dmap; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 20℃; for 12 h; 向4-乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1g，4.97mmol）的DCM（50mL）溶液中加入DIEA（2.00g，15.47mmol），4-二甲基氨基吡啶（10mg，0.08mmol）和MsCl。 （862mg，7.53mmol）。 将所得溶液在室温下搅拌12小时，用水和盐水洗涤。 将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。 残留物经硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚（1/1）洗脱。 这产生860mg（62％）的4-（甲磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色固体。 LCMS（方法20）[M + H] + = 224.0，RT = 1.42min。
62% With triethylamine In dichloromethane at 5 - 15℃; for 0.50 h; 将化合物1-2（15.0g，74.6mmol）和三乙胺（21mL，153mmol）溶解在二氯甲烷（200mL）中，并在5℃下缓慢滴加甲磺酰氯（6.0mL，74.6mmol）。温度为 在反应结束后，将温度升至室温，用400mL水稀释，用二氯甲烷萃取。有机相用碳酸氢钠洗涤两次，干燥，在5至15℃反应30分钟。 用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物1-3（13.0g），收率62.0％。
55% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 3 h; Inert atmosphere 实施例L：1：4-（4-丙烯酰基氨基 - 苯磺酰基） - 哌啶-1-羧酸叔丁酯4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯甲磺酰氯（0.46） 将ml，2.9mnol）滴加到冷的（0℃）4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯（1.0g，4.97mmol）和三乙胺（0.83ml，10.9mmol）的THF溶液中（ 将混合物在0℃和氮气氛下搅拌3小时。 此后，将混合物用乙酸乙酯（50ml）稀释，依次用HCl（1M溶液，20ml），NaHCO 3（1M溶液，20ml）和盐水（20ml）洗涤。 分离有机层，干燥（MgSO 4），过滤并真空浓缩。 将得到的残余物用乙醚/己烷（1：1,10ml）研磨，过滤收集得到的沉淀，真空干燥，得到标题化合物（0.75g，55％收率），为白色固体。

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2. 合成：141699-59-4

5382-16-1

24424-99-5

124-63-0

141699-59-4
产率 合成条件 实验步骤
85.6%
Stage #1: With triethylamine In dichloromethane at 25℃; for 16 h;
Stage #2: at 0 - 25℃; for 3 h; 		将4-羟基哌啶（3g，29.7mmol）溶解在二氯甲烷（100mL）中，滴加三乙胺（7.52g，74.3mmol）二碳酸二丁酯（6.81g，31.2mmol）的溶液，在25°下完成反应。 C 16小时，TLC（二氯甲烷：甲醇= 20：1）检测反应完成，冷却至0℃，甲磺酰氯（3.74g，32.67mmol）溶液在25℃下反应3小时.TLC（ 石油醚：乙酸乙酯= 1：1）检测反应完成，加水（100mL），分配，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物（7.1g，产率85.6％）。
66% With triethylamine In dichloromethane 步骤4 - [（甲基磺酰基）氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯4-羟基哌啶（4.88g，48.2mmol）溶于二氯甲烷（50ml）中，加入三乙胺（6.7ml）（48.1mmol），混合物在冰冷却下搅拌。向其中加入溶解在二氯甲烷（30ml）中的二碳酸二叔丁酯（10.11g，46.3mmol）。将混合物在相同温度下搅拌2小时，三乙胺（8.0ml，加入57.4mmol）和甲磺酰氯（3.8ml，49.1mmol），将混合物在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯 - 己烷= 1：1溶液稀释反应混合物，用柠檬酸水溶液洗涤，水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水，用无水硫酸镁干燥。滤出不溶物，减压浓缩所得溶液，用己烷洗涤得到的固体，得到标题化合物（8.60g） ）（产量66％）a无色固体.1 H-NMR（300MHz，CDCl3）; δ（ppm）1.46（s，9H），1.75-1.90（m，2H），1.91-2.01（m，2H），3.04（s，3H），3.25-3.35（m，2H），3.66-3.74（m ，2H），4.85-4.92（m，1H）。
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3. 合成：141699-59-4

124-63-0

109384-19-2

141699-59-4
产率 合成条件 实验步骤
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。

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货号: BD57164

CAS号: 161975-39-9

相似度: 91.3%

货号: BD265256

CAS号: 132945-75-6

相似度: 90.14%

酰胺

货号: BD282528

CAS号: 940890-90-4

相似度: 91.55%

货号: BD143618

CAS号: 129888-60-4

相似度: 91.55%

货号: BD210522

CAS号: 404577-34-0

相似度: 91.55%

货号: BD57164

CAS号: 161975-39-9

相似度: 91.3%

货号: BD265256

CAS号: 132945-75-6

相似度: 90.14%

合成路线

1. 合成：141699-59-4

124-63-0

109384-19-2

141699-59-4
产率 合成条件 实验参考步骤
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 5℃; for 3 h; 例89; N4-（5-溴-2-甲基苯基）-Ns- [5-（哌啶-4-基氧基）-1H-苯并咪唑-1-基] -1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐的合成; 4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成; [00317] 4-羟基-N-（叔丁基羧酸酯）哌啶（10g，49.68mmol，1当量，可从Aldrich商购）和三乙胺（7.54g，74.50mmol，1.5当量，10.38ml）的溶液。用甲磺酰氯（6.88g，60.12毫摩尔，4.65毫升，1.21当量）处理0-5℃的无水二氯甲烷（200毫升）。 3小时后，将反应混合物用二氯甲烷（200ml）稀释，转移到分液漏斗中，用2M碳酸钠水溶液（200ml）和饱和氯化钠溶液（200ml）洗涤。然后将有机溶液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到14.51g 4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯，静置后固化（产率= 100％）。 1H-NMR（400MHz，ΩMSO-d6）δ4.80（m，1H），3.39（m，2H），3.29（m，2H），2.94（s，3H），1.77（m，2H），1.52（m ，2H）。 MS（EI）：280（MH +）。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2.17 h; 在0℃下，向4-氯代哌啶-1-甲酸叔丁酯（4.0g，20.0mmol）和三乙胺（4.0g，40mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入甲磺酰氯（2.8g，24.4mmol）。。 将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。 将有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（6.4g，定量收率）。 C 11 H 21 NO 5 S的MS（EI）：279（M +）。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2.17 h; 向4-氯代哌啶-1-羧酸叔丁酯（4.0g，20.0mmol）和三乙胺（4.0g，40mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入甲磺酰氯（2.8g，24.4mmol）。 0 0C。 将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。 将有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到A-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（6.4g，定量收率）。 MS（EI）for
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 4.17 h; Inert atmosphere 将4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁基氯（2.26mL，29.0mmol）滴加到4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（5.30g，26.3mmol），TEA（4.77mL， 在约0℃的氮气氛下，34.2mmol）和DCM（50mL）。约10分钟后，移去冰浴，将反应混合物在环境温度下搅拌约4小时。饱和NaHCO 3水溶液（50 分离各层。分离各层，有机层用水（50mL）和盐水（50mL）洗涤。水层用DCM（50mL）萃取。合并的有机层 用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.36g，100％收率）：1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ4.86-4.78（m，1H） ），3.64-3.55（m，2H），3.20（s，3H），3.20-3.12（m，2H），1.95-1.86（m，2H），1.66-1.55（m，2H），1.40（s，9H））。
100% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; Inert atmosphere 步骤A：4 - [（甲基磺酰基氧哌啶-1-羧酸甲酯）4-叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（32.2g，0.160mol）在DCM（400mL）中的溶液冷却至0℃，用三乙胺处理 在0℃，氮气氛下，（26.8mL，0.192mol），甲磺酰氯（13.6mL，0.176mol）和4-二甲基氨基吡啶（0.20g，0.0016mol）将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。 将混合物用饱和NaHCO 3水溶液（3×80mL），盐水（2×80mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩滤液，得到44.7g（100％）4 - [（甲基磺酰基）叔丁酯）。 氧代]哌啶-1-羧酸酯，为白色固体。该产物无需进一步纯化即可用于下一步.1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ4.89（tt，J = 7.77,3.85Hz，1H），3.67-3.75 （m，2H），3.31（ddd，J = 13.71,8.27,3.79Hz，2H），3.04（s，3H），1.93-2.02（m，2H），1.77-1.88（m，2H），1.47（s ，9H）。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2.17 h; 在0°下，向4-氯代哌啶-1-甲酸叔丁酯（4.0g，20.0mmol）和三乙胺（4.0g，40mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入甲磺酰氯（2.8g，24.4mmol）。 C。 将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。 将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。 将有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（6.4g，定量收率）。 C，iH2，N05S的MS（EI）：279（M *）。
100% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; Cooling with ice 5）N-叔丁氧基羰基-4-哌啶甲磺酸盐的合成将N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇（50.0g，249mmol）溶于无水二氯甲烷（300mL）中。 在冰浴冷却下依次缓慢加入三乙胺（TEA，34.9mL，249mL），甲磺酰氯（MsCl，19.3mL，249mL）和DMAP（4-二甲基氨基吡啶）（302mg，2.5mmol）。 将温度升至室温，并将反应过夜。 向所得混合物中加入水（200mL），分离有机相，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。 吸滤后，将滤液减压蒸发至干，得到目标产物，为白色固体粉末（69.5g，249mmol;收率= 100％）。
100% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; Cooling with ice 将N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇（50.0g，249mmol）溶于无水二氯甲烷（300mL）中。 在冰浴冷却下依次缓慢加入三乙胺（TEA，34.9mL，249mL），甲磺酰氯（MsCl，19.3mL，249mL）和DMAP（4-二甲基氨基吡啶）（302mg，2.5mmol）。 将温度升至室温，并将反应过夜。 向所得混合物中加入水（200mL），分离有机相，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。 吸滤后，将滤液减压蒸发至干，得到目标产物，为白色固体粉末（69.5g，249mmol;产率= 100％）。
100% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 在0℃下，向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的DCM（100mL）溶液中缓慢加入Et 3 N（8.6mL，59.18mmol），然后加入MsCl（ 3.7mL，47.34mmol）和DMAP（48.0mg，0.390mmol）在DCM（3mL）中的溶液。 将混合物在室温下搅拌1小时，然后用水（30mL）淬灭并用DCM（30mL×3）萃取。 将合并的有机层用盐水（150mL×3）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体（11.11g，100％）。 MS（ESI，阳离子）m / z：302.0（M + 23）。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 将N-Boc-4-羟基哌啶（2200g，10.95mol）在无水DCM（8L）中的混合物在0℃下一次性加入三乙胺（2284mL，16.42mol），然后加入MsC1（1316g，11.49mol） 在0℃下滴加到混合物中，然后将混合物在室温下搅拌2小时。 TLC（石油醚：EtOAc = 1：1，Rf = 0.6）显示反应完成。 向混合物中加入水（2L），分离有机相，然后用1M盐酸溶液（4L），饱和NaHCO 3溶液（4L），盐水（1L）洗涤有机相，并用MgSO 4干燥。 用无水Na 2 SO 4将混合物真空浓缩，得到化合物mt 4-5（3120g，100％），将其不经进一步纯化用于下一步。
100% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 3 h; 向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.01g，5.02mmol）的DCM（16mL）溶液中加入TEA（0.909mL，6.52mmol）和DMAP（61.0mg，0.502mmol），然后加入MsCl（ 在0℃下，将0.469mL，6.02mmol）。将反应混合物在室温下搅拌3小时。 将反应混合物用DCM稀释，用水，2N水溶液洗涤。 HCl，饱和水溶液 依次用NaHCO 3和盐水，用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.40g，100％），为白色固体，将其不经进一步用于下一步反应。 纯化。 1H-NMR（CDCl3，Varian，400MHz）：δ1.46（9H，s），1.78-1.86（2H，m），1.94-1.99（2H，m），3.04（3H，s），3.27-3.34（2H） ，m），3.68-3.72（2H，m），4.86-4.91（1H，m）。
100% With triethylamine In dichloromethane at 4 - 20℃; for 2 h; 将N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇（5.0g，25mmol）和三乙胺（5.06g，50mmol）溶于无水二氯甲烷（30ml）中，将反应体系冷却至4℃，加入MsCl（3.45g，30毫摩尔）。 省略，消除冰浴，反应室温度为2小时。 实现终点反应TLC，旋转蒸发仪测定二氯甲烷，水残留30 ml，用乙酸乙酯（30mL×3）萃取。 合并相，水（100mL×1）和饱和氯化铵水溶液（100mL×1）洗涤，用无水硫酸钠干燥1小时。 过滤，过滤干燥剂，用旋转蒸发仪减压滤液干燥，得到化合物1（6.9g，定量收率），白色固体粉末。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 在0℃下，用MsCI处理4-叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，中间体8（10g，50mmol）和TEA（10g，100mmol）在无水DCM（100mL）中的溶液。 （6.9g，59mmol）。 在室温下搅拌2小时后，将所得混合物用饱和NaHCO 3水溶液淬灭。 用NH 4 Cl萃取并用DCM萃取。 分离各层，有机层用盐水洗涤，经Na 2 SO 4干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体9（15g，定量产率），将其不经进一步纯化用于下一步骤。
100% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 1.50 h; Cooling with ice 冰浴，甲基磺酰氯（2.44g，21.3mmol，1.65mL）缓慢滴加N-甲酸-4-羟基哌啶叔丁酯（3.10g，15.00mmol）和三乙胺（3.00g，30mmol，4.00mL）在二氯甲烷中的溶液 （40mL），滴加完成后，在室温下反应1.5小时。用盐酸（1M，40mL）终止反应，加入反应溶液。 用饱和盐水（30mL）洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4.30g灰白色固体，收率100.0％。
100% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 将化合物4-羟基吖啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）溶于DCM（100mL）中，冷却至0℃，然后向反应混合物中缓慢加入Et3N（8.6mL，59.18mmol），MsCl （3.7mL，47.34mmol）和DMAP（48.0mg，0.390mmol）在DCM（3mL）中的反应，并将反应在室温下搅拌1小时。通过加入水（30mL）淬灭反应，并用 DCM（30mL×3）。合并的有机相用盐水（80mL×3）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥，减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体（11.11g，100％）。。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 步骤3.该步骤中使用的4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯如下制备：在二氯甲烷中的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1当量）和在三乙基胺（1.4当量）中 逐滴加入甲磺酰氯（1.4当量）0℃。 将反应混合物升至环境温度并搅拌1小时。 用水和饱和氯化钠溶液洗涤反应混合物。 然后将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到定量收率的4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-甲酸叔丁酯。 产物经1H NMR确认。 无需进一步纯化即可使用。
100% With triethylamine In dichloromethane at 0℃; b）4-（2-氯-5-氟 - 苯氧基） - 哌啶（8b）将9g（44.7mmol）BOC-4-羟基 - 哌啶在0℃下置于30mL二氯甲烷中。缓慢加入3.5mL（44.7mmol）甲磺酰氯和8mL（58.1mmol）三乙胺。将反应介质在0℃下搅拌3小时，然后在玻璃料上过滤。滤液用水洗涤。用MgSO 4干燥后，浓缩有机相。获得12.48g油（定量产率）。 TLC硅胶60F 254 Merck，CH 2 Cl 2 -MeOH：95-5，Rf = 0.60。将1.34g（4.78mmol）该油状物置于0.50mL（2.48mmol）2-氯-5-氟苯酚和3g（4.78mmol）碳酸铯在5mL DMF中的存在下。将该溶液在70℃下搅拌24小时。浓缩反应介质后，通过快速色谱法（石油醚-AcOEt，梯度100-0至85-15，历经60分钟）纯化所得残余物。获得0.84g透明油（产率：53％）。 TLC硅胶60F 254 Merck，CH 2 Cl 2 -AcOEt：95-5，Rf = 0.72。在0.76mL（10.2mmol）TFA存在下，将该油状物置于5mL CH 2 Cl 2中。将溶液在室温下搅拌6小时。浓缩反应介质后，将残余物溶于AcOEt，用苏打（1N）溶液洗涤，然后用NaCl饱和水洗涤。在MgSO 4上干燥有机相后，得到0.4g中间体8b，为透明油状物（收率69％）。 TLC硅胶60F 254 Merck，CH 2 Cl 2 -MeOH：95-5，Rf = 0.19。
99% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 向冷却至0℃的搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中缓慢加入NEt 3（5.54mL，39.45mmol） ）接着是甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3.x.30mL）萃取，然后干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率））。 1H NMR（CDCl3,400MHz）δ4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ，1.46（s，9H）。
99% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 通用程序65向搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中，冷却至0℃，缓慢加入NEt 3（5.54mL） ，39.45mmol），然后是甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3×30mL）萃取，然后干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率）。 1H NMR（CDCl3,400MHz）δ4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ，1.46（s，9H）。
99% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; 向冷却至0℃的搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中缓慢加入NEt 3（5.54mL，39.45mmol） 然后是甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3×30mL）萃取，然后干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率）。 1H NMR（CDCl3,400MHz）5 4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ，1.46（s，9H）。
99% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 4-甲磺酰氧基 - 乙烯-1-羧酸叔丁酯（2）向搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中， 冷却至0℃，缓慢加入NEt 3（5.54mL，39.45mmol），然后加入甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3×30mL）萃取，然后干燥（Na 2,504）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率）。 1 H NMR（CDCl 3,400MHz）4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ，1.46（s，9H）。
99% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 向冷却至0℃的搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中缓慢加入NEt 3（5.54mL，39.45mmol） 然后是甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3×30mL）萃取，然后干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率）。 1H NMR（CDCl3,400MHz）δ4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ），1.46（s，9H）。
99% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 27℃; for 4 h; Inert atmosphere 将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯10（39.0g，193mmol）在N 2下在1L圆底烧瓶中的DCM（400mL）中取出并冷却至0℃。依次加入甲磺酰氯（28.7）。 g，250.0mmol）和Et 3 N（81mL，581.0mmol）。 将反应混合物在室温下搅拌4小时。 然后将反应混合物倒入冰水中并用DCM（3×100mL）萃取。 将合并的有机层用饱和NaHCO 3溶液（3×100mL）洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥并减压浓缩。 将粗产物用戊烷进一步洗涤，得到11，为灰白色固体（54.0g，99％收率）。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：8 4.85-4.88（m，1H），3.67-3.70（m，2H），3.25-3.32（m，2H），3.02（s，3H），1.93-1.94（m） ，2H），1.76-1.84（m，2H），1.44（s，9H）。
99% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 1 h; 步骤1. 4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯将甲磺酰氯（2.90mL，37.6mmol）加入到0℃的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯溶液（5.00g）中 ，24.8mmol）和三乙胺（10.4mL，74.65mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液，将得到的溶液在室温下搅拌1小时。 将反应混合物用二氯甲烷（200mL）稀释，用水（2×50mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.00g）。 ，99％），为黄色固体。 MS（ESI，阳离子）m / z 280 [M + H] +。
99% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 向搅拌的1-boc-4-羟基哌啶（6.0g，29.8mmol）的无水DCM（100mL）溶液中缓慢加入TEA（8.48g，89.5mmol）和甲磺酰氯（5.12g，44.78mmol）。 0°C。 将反应混合物在室温下搅拌1小时。 将其在真空下浓缩，将得到的粗产物溶于DCM中。 将所得溶液用盐水，水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到标题化合物。 产量：99％（8.32g，灰白色固体）。 LCMS :(方法A）180.2（M + H），Rt。 3.79分钟，99.2％（最大）。
99% With dmap; triethylamine In dichloromethane; water at 0 - 20℃; 4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）向搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中， 冷却至0℃，缓慢加入NEt 3（5.54mL，39.45mmol），然后加入甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3×30mL）萃取，然后干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率）。 1H NMR（CDCl3,400MHz）δ4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ，1.46（s，9H）。
98.6% With triethylamine In dichloromethane i）N-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基哌啶的合成向1.00g（4.97mmol）N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶和0.83ml（5.96mmol）三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液中加入0.46ml（5.96） 在冰冷却和搅拌下，加入甲磺酰氯，并将混合物在室温下搅拌30分钟。 将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤并干燥。 蒸馏除去溶剂。 用己烷洗涤残余物，得到1.37g所需化合物（98.6％，无色粉末），熔点：87.0°-88.0℃。 C11H21NO5S，Calcd C; 47.29，H; 7.58，N;5.01。 发现：C; 47.04，H; 7.76，N;5.06。 NMR（200MHz，CDCl3）δ：1.46（9H，s），1.70-2.08（4H，m），3.04（3H，s），3.30（2H，ddd，J = 14,8,4Hz） ），3.71（2H，ddd，J = 14,7,4Hz），4.88（1H，septet，J = 4Hz）。 IR（KBr）cm-1：2960,2850,1690,1680。
98% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 5℃; for 2.50 h; 中间体13-合成4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯向搅拌的4-羟基 - 哌啶盐酸盐一水合物（10g，0.0988mol）的THF（80mL）溶液中加入三乙胺（11.98g）将所得混合物冷却至10℃。逐滴加入二碳酸二叔丁酯（23.68g，0.1086mol）并在环境温度下继续搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，所得残余物用浓HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到19.47g（98％）4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯。 1H NMR（DMSO-d6）：δ4.7（d，1H），3.7-3.5（m，3H），3.0-2.8（t，2H），1.7-1.6（m，2H），1.4（s，9H）， 1.3-1.2（m，2H）。向搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（10g，0.0497mol）的THF（100mL）溶液中加入三乙胺（6.026g，8.29mL，0.0596mol），得到的混合物然后在30分钟内滴加甲磺酰氯（6.76g，0.1086摩尔），并将混合物在0-5℃保持2小时。然后将反应混合物用冷水稀释，产物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用1N HCl水溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水溶液洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到13.59g（98％）4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯。 1H NMR（CDCl3）：δ5.0-4.9（m，1H），3.8-3.6（m，2H），3.4-3.2（m，2H），3.0（s，3H），2.04-1.9（m，2H）， 1.9-1.74（m，2H），1.5-1.42（s，9H）。
98% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 如方案3的步骤3-i所示，N-Boc-4-羟基哌啶（30g，149.1mmol，1当量），三乙胺（22.87mL，164mmol，1.1当量）和N，N-二甲基吡啶-4 将胺（DMAP）（1.83g，14.98mmol，0.1当量）溶解在无水二氯甲烷（500mL）中并在冰浴中冷却至0℃。 逐滴加入甲磺酰氯（12.12mL，156.6mmol，1.05当量）。 加完后，将反应温热至室温并搅拌16小时。 用水（3×100mL）和饱和碳酸氢钠（3×100mL）洗涤反应。 将合并的含水洗涤液用二氯甲烷反萃取。 将合并的有机物用Na 2 SO 4干燥，并浓缩，得到40.83g（146.2mmol）1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-基甲磺酸酯（化合物1013，产率98％），灰白色固体，其不经进一步纯化而使用。。
97% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; 4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（60.0克，0.3摩尔，1.0当量），甲磺酰氯（37.6克，0.33摩尔，1.1当量）和三乙胺（36.2克，0.36摩尔，1.2当量）在600毫升中的含量 将二氯甲烷（DCM）在室温下搅拌过夜。 加入水（300ml），分离各层。 将水层用DCM萃取一次。 将合并的有机物用盐水洗涤，干燥，蒸发至淡黄色固体，80.5g，收率97％。
97% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1 h; 向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（50.0g，248mmol）的CH 2 Cl 2（500mL）溶液中加入Et 3 N（41.6mL，298mmol），然后滴加甲磺酰氯（21.30mL， 在0℃下，273mmol）。 将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和NaHCO 3水溶液淬灭。水性。 NaHCO 3（200mL）。 分离两层，有机层用水（3×100mL）和盐水洗涤。 有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体2（67.3g，97％收率），为浅黄色固体。 HPLC Ret。 时间：3.23分钟。 （方法A）。 MS（ES）：m / z = 302.1 [M + Na] +。 1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm4.88（dt，J = 7.7,4.0Hz，1H），3.70（ddd，J = 13.4,7.2,4.0Hz，2H），3.30（ddd，J = 13.6,8.2） ，3.8Hz，2H），3.04（s，3H），2.02-1.91（m，2H），1.82（ddd，J = 12.7,8.7,4.0Hz，2H），1.46（s，9H）。
97% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 25℃; for 1 h; 在0℃下，将二叔丁基二碳酸酐（12.83mmol）分批加入到三乙胺（1.30g，1.80ml，12.83mmol）和4-羟基哌啶15（9.88mmol）的DCM（15ml）溶液中。添加完成后，将反应混合物温热至室温（25℃）并搅拌1小时。反应完成（TLC）后，用水淬灭并用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到16，为白色固体，将其不经进一步纯化用于下一步骤。将甲磺酰氯（0.85g，0.58ml，7.44mmol）滴加到4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯16（1.25g，6.21mmol）和三乙胺（0.75g，1.10ml，7.41mmol）的溶液中。 ）在0℃下在DCM（12mL）中。添加完成后，将反应混合物在室温（25℃）下搅拌1小时。反应完成（TLC）后，将反应用水淬灭并用DCM萃取。将合并的DCM层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到17（1.34g，97％），为浅黄色固体。 1H-NMR（400MHz，CD3OD）：δ4.80（m，1H），3.62-3.23（m，4H），2.96（s，3H），1.88-1.39（m，4H），1.39（s，9H）。
96.4% With triethylamine In dichloromethane 步骤B 1N-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基 - 哌啶将上述步骤A的标题化合物（3.5g，17.39mmol）和三乙胺（4.856mL，34.79mmol）溶解在CH 2 Cl 2（30mL）中并将混合物在 在0℃加入氮磺酰氯（1.62mL，20.88毫摩尔），将溶液在室温下搅拌2小时。 将溶液用CH 2 Cl 2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并蒸发至干，得到标题化合物（4.68g，96.4％）。 ESMS：m / z = 280（MH +）
96.4% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 将上述步骤A的标题化合物（3.5g，17.39毫摩尔）和三乙胺（4.85mL，34.79毫摩尔）溶解在CH 2 Cl 2（30mL）中并将混合物在氮气下在0℃下搅拌。甲磺酰氯（1.62mL） 加入20.88毫摩尔，将溶液在室温下搅拌2小时。 将溶液用CH 2 Cl 2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并蒸发至干，得到标题化合物（4.68g，96.4％）。 ESMS：m / z = 280（MH +）
96.4% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 将上述步骤A的标题化合物（3.5g，17.39毫摩尔）和三乙胺（4.85mL，34.79毫摩尔）溶解在CH 2 Cl 2（30mL）中并将混合物在氮气下在0℃下搅拌。甲磺酰氯（1.62mL） 加入20.88毫摩尔，将溶液在室温下搅拌2小时。 将溶液用CH 2 Cl 2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并蒸发至干，得到标题化合物（4.68g，96.4％）。 ESMS：m / z = 280（MH +）
96.6% With dmap; triethylamine In dichloromethane at 20℃; Cooling with ice 步骤1：1-叔丁氧基羰基-4-甲基磺酰氧基哌啶将1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶（7.94g）溶于100mL二氯甲烷中，然后在其中加入48mg二甲基氨基吡啶。 将混合物在冰水浴中搅拌，同时滴加5.54mL三乙胺和3.06mL甲磺酰氯。 之后，将混合物温热至室温并搅拌过夜。 在其中进一步加入50mL水，然后分离所得反应溶液并用二氯甲烷（3×300mL）萃取。 合并二氯甲烷各部分，用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并过滤，得到1-叔丁氧基羰基-4-甲基磺酰氧基哌啶，为白色固体（10.649g，收率：96.6％）。 1H-NMR（300Hz，CDCl3）δ：4.88（m，1H），3.70（m，2H），3.34（m，2H），3.04（s，3H），1.97（m，2H），1.84（m，2H） ），1.46（s，9H）。
96.2% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 16 h; 步骤1：在0℃下向含有4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（25.0g，124mmol）和三乙胺（18.86g，186mmol）的二氯甲烷（250mL）溶液中加入甲磺酰氯（15.6g） ，136mmol）逐滴降低。 加完后，将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。 将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。 将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸酯化合物（33.0g，96.2％），为棕色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ，4.85-4.90（m 1H），3.68-3.71（m，2H），3.26-3.32（m，2H），3.03（s，3H），1.93-1.98（m， 2H），1.78-1.85（m，2H），1.45（s，9H）。
96.8% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 制备19-（4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-YL）-1H-吡喃-1-羧酸乙酯的TERT-丁基A.制备冷溶液（0 将C-）4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（175g，0.87mol）溶于750mL二氯甲烷中，滴加三乙胺（237mL，1.74mol），然后加入甲磺酰氯（101mL，1.31）。 将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用400mL二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠（2×750mL），水（1×600mL）和盐水（1×600mL）洗涤。 将有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到4 - （（甲基磺酰基）氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体，收率96.8％（235g）。 NMR（400MHz，CDCl 3）δ4.90-4.82（m，1H），3.73-3.64（m，2H），3.34-3.25（m，2H），3.03（s，3H），2.00-1.92（m，2H） ，1.88-1.75（m，2H），1.44（s，9H）。
96% With triethylamine In dichloromethane at 0℃; 投入T-260g，加入二氯甲烷溶剂清洗，然后加入三乙胺，0℃以下，滴加MeSO2Cl，TLC监测原料反应完成。 经过后处理获得约80g，收率96％。
96% With triethylamine In dichloromethane at 0℃; T-260g原料，加入300ml二氯甲烷溶剂清洗，然后加入1.5摩尔当量的三乙胺（TEA），0℃下面，滴加1.5摩尔当量的磺酰氯（eq）。 经过后处理获得约80g，收率96％。
95% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 实施例7A; 2-f4-f（3,4-二氯苯基磺酰基|哌啶-1-基> -3 - （'三氟甲基'）吡啶;步骤7A.4 - [（甲基磺酰基）氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯;甲磺酸酯 使用WO 0053362 Cheng S.等人的方法，由叔丁基-4-羟基-1-哌啶羧酸酯制备叔丁基-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯（9.80g，49mmol）。 向Et 3 N（9.92g，13.7mL，98mmol）和CH 2 Cl 2（90mL）中加入MsCl（6.17g，4.20mL，53mmol）.15分钟后，移去冰浴，将混合物在室温下搅拌过夜。 温度，倒入1M HCl（90mL）中，用CH 2 Cl 2（2×60mL）萃取。有机相用H 2 O和盐水洗涤，干燥（MgSO 4），浓缩，得到甲磺酸盐（12.9g）， 白色固体，产率95％.1 H NMR（400MHz5 CDCl3）S 1.71-1.91（m，2H），1.90-2.15（m，2H），3.04（s，3H），3.18-3.50（m，2 H），3.49-3.96（m，2H），4.68-5.04（m，1H）。
95% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0 - 20℃; for 2 h; 在0℃下，向4-磺基哌啶-1-羧酸叔丁酯（10g）和四氢呋喃（100mL）的混合物中依次加入甲磺酰氯（5.98g）和三乙胺（5.53g）。 将混合物在室温下搅拌2小时，并将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用1N氢氧化钠水溶液，水和饱和盐水洗涤。 有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到4-（甲基磺酰基）哌啶-1-羧酸叔丁酯晶体。 用乙酸乙酯 - 己烷重结晶，得到白色棱晶（13.2g，收率95％）。 熔点：94-95℃。
95% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h; 制备实施例13-1 4 - （（甲基磺酰基）氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯将市售的甲磺酰氯（6.35mL，82.0mmol）和三乙胺（26.0mL，186mmol）加入到市售叔丁基酯的混合物中。 在0℃下，将4-羟基-1-哌啶羧酸丁酯（15g，74.5mmol）和四氢呋喃（200mL）搅拌30分钟。 将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中以进行分配。 将有机层干燥并通过常规方法过滤。 蒸发溶剂，过滤收集残余物，用正庚烷洗涤，得到标题化合物（19.8g，95％）。 1H-NMR谱（CDCl3）δ（ppm）：1.46（9H，s），1.72-1.88（2H，m），1.90-2.04（2H，m），3.03（3H，s），3.24-3.36（2H， m），3.64-3.77（2H，m），4.80-4.94（1H，m）。
95.5% With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 2 h; 将（0.01摩尔）4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯加入到50毫升三颈烧瓶中，2.9毫升（0.02摩尔）三乙胺，二氯甲烷。 将溶液冷却至0℃并缓慢滴加甲磺酰氯（0.01ml）。反应完成后，在0℃下继续反应2小时.TLC测定（PE：EA = 2：1） 消失了，反应停止了。 将有机层用水洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到2.65g（95.5％）白色固体，将其用乙醇重结晶，得到白色固体。。
94% With triethylamine In dichloromethane at 25℃; for 2 h; Inert atmosphere 向市售的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.00g，4.97mmol）和MsCl（854mg，7.46mmol）的DCM（20mL）混合物中加入Et 3 N（1.01g，9.94mmol）。 在N 2下在0℃下的一部分中。 将混合物在25℃下搅拌2小时。 然后，将混合物倒入冰水（w / w = 1/1）中并用DCM萃取。 将合并的有机相用饱和盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到4-甲基磺酰氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.30g，94％），为白色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）4.91-4.85（m，1H），3.70-3.68（m，2H），3.33-3.27（m，2H），3.04（s，3H），1.97-1.94 （m，2H），1.83-1.80（m，2H），1.46（s，9H）。
92% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 16 h; 制备71 4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯将甲磺酰氯（1.12mol，128.8g）滴加到4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.74mol， 在0℃下，在二氯甲烷（1L）中加入150g）和三乙胺（1.5mol，151.6g）。加完后，将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。 用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。 用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物（192g，92％），为棕色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ1.45（s，9H），1.78-1.85（m，2H），1.93-1.98（m，2H），3.03（s，3H），3.26-3.32（m，2H）， 3.68-3.71（m，2H），4.85-4.90（m 1H）。
92.2%
Stage #1: With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 0.17 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 15 h; 		步骤A：在0℃下，向4-叔丁基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（100g，0.5mol）的DCM（1L）溶液中加入三乙胺（101g，1.0mol）。 将混合物在0℃下搅拌10分钟。 然后在0℃下滴加甲磺酰氯（62.7g，0.55mol）。 将混合物在室温下搅拌15小时。 将混合物用饱和NaHCO 3溶液（200ml×2）洗涤，然后用水（200ml×3）洗涤。 将有机相用无水Na 2 SO 4干燥，并过滤。 浓缩滤液，得到4 - （（甲磺酰基）氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（130g，92.2％），为白色固体。
90% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 4 h; 参考例12; 4-（甲基磺酰基）哌啶的合成; （步骤1）;将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.5g，12mmol）和三乙胺（2.1mL，15mmol）溶解在二氯甲烷（30mL）中。向该溶液中加入甲磺酰氯（1.2mL，15mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液，然后搅拌4小时，同时将温度升至室温。向反应混合物中加入水（50mL），搅拌30分钟，然后进行分液。依次用0.50mol / L盐酸（40mL×2）和饱和碳酸氢钠水溶液（10mL）洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。向所得残余物中加入乙酸乙酯和己烷的混合溶剂（15mL，乙酸乙酯/己烷= 1/2），过滤沉淀的固体，得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（ 3.1克，90％）。 1H-NMR（CDCl3,270MHz）δ（ppm）：4.88（m，1H），3.75-3.66（m，2H），3.35-3.25（m，2H），3.04（s，3H），2.02-1.75（ m 4H），1.46（s，9H）
90% With dmap In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 实施例16a; 中间体4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备; 向4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（2g，20mmol）和DMAP（3g，24mmol）的DCM（50mL）溶液中滴加甲磺酰氯（2.7g，24mmol） ）在冰浴中。 将反应混合物在室温下搅拌2小时。 然后将混合物过滤并用0.5N HCl（50mL），1N Na 2 CO 3（50mL）和盐水（50mL）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥，浓缩，得到标题化合物，为白色固体（收率：5g，90％））。
90.3% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 在0℃下，向4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（2g，9.94mmol）的THF溶液中加入三乙胺（6.94ml，49.7mmol）。甲磺酰氯（0.92ml，11.9mmol） 在0℃下滴加）并将所得混合物在室温下搅拌过夜。 然后浓缩混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。 用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到2.5g（90.3％）4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯。 1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）：4.86（m，1H），3.68（m，2H），3.29（m，2H），3.02（s，3H），1.96（m，2H），1.81 （m，2H），1.44（s，9H）。
89% With triethylamine In dichloromethane at -10 - 21℃; for 2 - 19.3333 h; 在0℃下，向4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯（0.94g，4.66mmol）和甲磺酰氯（0.43ml，5.56mmol）的10ml无水CH 2 Cl 2溶液中加入三乙胺（0.71ml，5.09）。毫摩尔）。无色溶液变成白色悬浮液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。向白色悬浮液中加入乙醚（50ml），过滤除去沉淀物。将残余物用10ml乙醚洗涤两次。将合并的滤液和洗涤液在旋转蒸发器上浓缩。将残余油状物在硅胶上进行色谱分离，用50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1.06g中间体2（4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯），为白色固体。 MS（APCI）：224（100％），180（32％）。 A.制备4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯。将250克（1.24摩尔）4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯在2.3升二氯甲烷中的搅拌溶液冷却至-10℃。加入188克（1.86摩尔）三乙胺。 20分钟的狭窄流。没有明显的温度变化。将所得溶液在-10℃下搅拌30分钟，然后在30分钟内滴加172g（1.50摩尔）甲磺酰氯。添加期间温度升至0℃。在接下来的18小时内将所得悬浮液在21℃的温度下搅拌。过滤混合物，用800mL乙酸乙酯洗涤固体。将洗涤液加入到滤液中，将其浓缩约2L。将残留的悬浮液用1L乙酸乙酯稀释并过滤。用500mL乙酸乙酯洗涤固体。将洗涤液加入到滤液中，使滤液通过含有350g吸附剂的硅胶（230-400目）垫。将垫用600mL乙酸乙酯洗涤。将洗涤液加入到滤液中，将其浓缩至约800mL并用400mL己烷稀释。将悬浮液在-10℃下搅拌2小时并过滤。将固体用乙酸乙酯：己烷（2：1,300mL）冲洗并在抽吸下压干。进一步在32℃下真空干燥19小时，得到307g（89％）产物。
89% With triethylamine In dichloromethane at -17 - 20℃; 将三乙胺（1.4ml，10mmol）加入到[4-HYDROXY-1-哌啶 - 羧酸]叔丁酯（2.0g，9.94mmol）的二氯甲烷（40ml）[AT-17℃]的搅拌溶液中。 氮。 逐滴加入[甲磺酰基]氯化物（0.85ml，11mmol），将混合物温热至室温过夜。 将反应混合物用二氯甲烷（50ml）稀释，加入水[（100ML）]。 分离有机层，水相用二氯甲烷（2×50ml）再萃取。 将合并的有机层干燥[（MGSO 4）]并减压蒸发。 通过快速色谱法纯化残余物，用50％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到[4-甲基磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸]叔丁酯，为无色油状物（2.47g，89％），[8N]（360MHz，[ CDC13）] 1.46（9H，s），1.75-1。 88（2H，m），1.90-2。 00（2H，[M]，] 3.04（3H，s），3.25-3。 35（2H，[M），] 3.65-3。 75（2H，[M]，] 4.88 [（1H，] m）。
89% With dmap In dichloromethane at 0 - 20℃; for 1.16 h; Cooling with ice 步骤A：4 - [（甲基磺酰基）氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（0089）（0090）到4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（550mg，2.5mmol）和DMAP（296）的溶液中 将通过冰/水浴冷却至0℃的二氯甲烷（15mL）中的mg，2.5mmol）加入甲磺酰氯（189μL，2.5mmol）并将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后再加入1小时。 在RT。 将混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯（2×30mL）萃取。 将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。 通过硅胶制备板（3×1000mM）纯化残余油状物，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物（555mg，89％）。 ESI-MS计算值C11H21NO5S：精确质量：279.11;实测值：279.11;实测值：279.11。 找到302.13（MNa）+。
88% With triethylamine In dichloromethane at -10 - 20℃; for 1 h; Inert atmosphere; Large scale 将1.53kg化合物（CZT-6）溶于10升无水二氯甲烷中，用氮气保护并缓慢加入2.5升三乙胺中，保持体系温度低于20℃。加完后，温度降至-10℃， 缓慢加入1.05升甲磺酰氯，保持温度在5度以下，加热至室温后反应1小时。 加入5升水，液体搅拌30分钟后，加入有机混合物，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，重结晶，得到1.8千克白色固体化合物（CZT-7），产率88％
87% With triethylamine In toluene at 5 - 20℃; for 1.50 h; 向冷却的（5-10℃）N-Boc-4-羟基哌啶（25.0g，124mmol）和三乙胺（19.6ml，136mmol）的甲苯（120ml）混合物中缓慢加入甲磺酰氯（10.6ml， 136 mmol）通过注射器。 加入速率保持在使反应混合物的温度不升至20℃以上的速率。加完后，将温度在室温下保持1.5小时。 向混合物中加入水（50ml），形成乳液，通过加入100ml甲苯使其破碎。 水层用100ml甲苯萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，留下白色固体残余物，鉴定为产物（30.5g，87％），其原样用于 下一步。
86% With triethylamine In dichloromethane at 25℃; for 3 h; 向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（3.0g，14.9mmol）的DCM（30mL）溶液中加入三乙胺（4.5g，44.8mmol）。 向该混合物中滴加甲磺酰氯（5.1g，44.8mmol）。 添加后，将混合物在25℃下搅拌3小时，然后过滤。 将滤液用HCl水溶液洗涤，经Na 2 SO 4干燥，并在减压下浓缩，得到4 - （（甲基磺酰基）氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（3.58g，产率86％），为白色固体。 该物质无需进一步纯化即可用于下一步。 LCMS（m / z）：280.2 [M + H] + 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）δppm4.75-4.82（m，1H）3.60-3.71（m，2H）3.21-3.32（m，2H）2.95（ s，3H）1.78-1.85（m，2H）1.67 - 1.78（m，2H）1.35（s，9H）
85% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 2 h; 向搅拌的4-羟基N-Boc-哌啶（8.0g，39.7mmol）和TEA（14mL，99.3mmol）的DCM（80mL）溶液中滴加甲磺酰氯（3.6mL，47.6mmol）， 在0℃下将混合物在室温下搅拌2小时。 通过TLC监测反应的完成。 将反应混合物用水淬灭。 用水（50mL）和盐水（50mL）洗涤有机层，用Na 2 SO 4干燥并浓缩。 得到的标题产物不经任何进一步纯化用于下一步。 产量：85％（9.9g，浅棕色油）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ4.85-4.81（m，1H），3.64-3.60（m，2H），3.20（s，3H），3.18-3.16（m，2H），1.94-1.89（ m，2H），1.64-1.50（m，2H），1.40（s，9H）.LCMS :(方法A）180.0（M-boc），Rt。 2.63毫米，99.8％（ELSD）。
82% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 24 h; 在冰下向中间体22（200g，1.0mol）和Et 3 N（204g，2.0mol）的CH 2 Cl 2（3000mL）溶液中滴加MsCl（130g，1.14mol）的CH 2 Cl 2（500mL）溶液。 冷却。 加完后，将所得混合物在室温下搅拌24小时。 完成后，将反应混合物用水和1N HCl水溶液（1000mL）洗涤。 将有机层用MgSO 4干燥，浓缩，得到标题中间体（230g，82％），为白色固体。
80% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 16.75 h; 实施例3：4- [4-（3,5-二叔丁基-4-羟基 - 苯基磺酰基） - 哌啶-1-磺酰基] -3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸。 3A;向4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（40g，0.20摩尔）的二氯甲烷（800mL）溶液中加入三乙胺（83.1mL，0.60mol）。将反应冷却至0℃。在15分钟内缓慢加入甲磺酰氯（23.1mL，0.30摩尔），并将反应在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。用H 2 O（500mL）淬灭反应，并切割各层。用H 2 O（2×500mL），1N HCl（3×500mL）和H 2 O（1×500mL）洗涤有机层。将有机层用Na 2 SO 4（40g）干燥并减压浓缩。向油中加入乙酸乙酯（50mL），然后加入350mL己烷。 3小时后，过滤固体并在真空烘箱中干燥，得到44.42g（80.0％）4-（甲磺酰氧基） - 哌啶-1-羧酸酯，为浅黄色固体，熔点84-86℃。 1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ4.90-4.86（m，1H），3.74-3.67（m，2H），3.32-3.27（m，2H），3.04（s，3H），2.00 -1.93（m，2H），1.86-1.77（m，2H），1.46（s，9H）。 HRMS（ESI）计算值。 C21H2NO5S的分析计算值：279.1140（M +）;发现：279.1141。。计算。 CnH21NO5S的分析计算值：C，47.29; H，7.58; N，5.01; S，11.48。实测值：C，47.49; H，7.52; N，5.06; S，11.61。
79% With triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 2 h; 在0℃向搅拌的4-羟基-N-boc哌啶（1g，5.0mmol，ABCR Ltd.）在DCM（25mL）中的溶液中加入三乙胺（754mg，7.5mmol，Spectrochem）和甲磺酰氯（ 683mg，6.0mmol，Spectrochem）。 将反应物质置于室温并搅拌2小时。 用DCM稀释反应物质，用水，饱和碳酸氢钠水溶液，盐水溶液洗涤。 将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。 分离出粗产物，为灰白色固体，不经任何进一步纯化（1.1g，79％）进行下一步.1 H NMR（400MHz，0D013）：64.93-4.85（m，1H），3.75-3.67（m， 2H），3.35-3.26（m，2H），3.04（s，3H），2.02-1.95（m，2H），1.92-1.85（m，2H），1.46（s，9H）。 LCMS :(方法A）180.0（M-Boc-fH），Rt。 0.7毫米，99.7％（ELSD）。
77% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 3.50 h; 在0℃下，向4-氯代羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（4.50g，22.4mmol，1.0当量）和TEA（11.3g，5.0当量）在DCM（30.0mL）中的溶液中加入MsCl（5.10g）。 滴加44.5mmol，2.0当量）的DCM（10.0mL）溶液。 将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在搅拌下温热至室温3小时。 用水淬灭并用乙酸乙酯萃取后，合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO 4干燥，过滤，并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc /石油醚（1）洗脱。 ：5）得到4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（4.8g，77％收率），为浅黄色固体。 LCMS（ESI）m / z：224.1 [M-56 + H +]。
77% With pyridine; dmap In dichloromethane at 0℃; for 24.17 h; 步骤A：4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯向4-（羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯）（5.00g，24.9mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入吡啶（ 10.00mL，122.6mmol）和DMAP（0.56g，4.60mmol）。 然后将混合物冷却至0℃并在10分钟内加入甲磺酰氯（4.5g，39.30mmol）。 将反应混合物搅拌24小时，真空蒸发，将得到的固体残余物用乙酸乙酯（100mL）研磨并过滤。 将滤液真空蒸发，并将得到的残余物通过快速色谱法（25-100％乙酸乙酯的己烷溶液）纯化，得到标题化合物（5.36g，77％）。
76% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 向4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（19.0g，0.095mol）的DCM（200mL）混合物中加入TEA（19.19g，0.19mol）和MsCl（21g，0.19mol）。 在0°C慢慢地。 将反应混合物温热至室温过夜。 将混合物用H 2 O（100mL×3）洗涤，并用DCM（200mL×3）萃取。 将合并的有机层用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（20g，产率76％），为黄色固体。 'H NIVIR（400 IVIHz，CDC13）：ö= 4.89-4.88（m，1H），3.72-3.67（m，2H），3.33-3.29（m，2H），3.27（s，3H），1.97-1.94（ m，2H），1.84-1.79（m，2H），1.46（s，9H）。
71.2% With triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; for 3 h; 将市售的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（4.02g，20mmol）溶解于DCM（50mL）中，在反应混合物中加入三乙胺（3.03g，30mmol），然后加入M5Cl（2.51）。 将g，22mmol）在000℃下缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。 将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取，经Na 2 SO 4干燥并在真空下浓缩，得到KR-36（4g，71.2％）。 ESI-MS（Mi-i）：294calc.f0rC12H23NO5S：293.13。
62% With dmap; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 20℃; for 12 h; 向4-乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1g，4.97mmol）的DCM（50mL）溶液中加入DIEA（2.00g，15.47mmol），4-二甲基氨基吡啶（10mg，0.08mmol）和MsCl。 （862mg，7.53mmol）。 将所得溶液在室温下搅拌12小时，用水和盐水洗涤。 将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。 残留物经硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚（1/1）洗脱。 这产生860mg（62％）的4-（甲磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色固体。 LCMS（方法20）[M + H] + = 224.0，RT = 1.42min。
62% With triethylamine In dichloromethane at 5 - 15℃; for 0.50 h; 将化合物1-2（15.0g，74.6mmol）和三乙胺（21mL，153mmol）溶解在二氯甲烷（200mL）中，并在5℃下缓慢滴加甲磺酰氯（6.0mL，74.6mmol）。温度为 在反应结束后，将温度升至室温，用400mL水稀释，用二氯甲烷萃取。有机相用碳酸氢钠洗涤两次，干燥，在5至15℃反应30分钟。 用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物1-3（13.0g），收率62.0％。
55% With triethylamine In tetrahydrofuran at 0℃; for 3 h; Inert atmosphere 实施例L：1：4-（4-丙烯酰基氨基 - 苯磺酰基） - 哌啶-1-羧酸叔丁酯4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯甲磺酰氯（0.46） 将ml，2.9mnol）滴加到冷的（0℃）4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯（1.0g，4.97mmol）和三乙胺（0.83ml，10.9mmol）的THF溶液中（ 将混合物在0℃和氮气氛下搅拌3小时。 此后，将混合物用乙酸乙酯（50ml）稀释，依次用HCl（1M溶液，20ml），NaHCO 3（1M溶液，20ml）和盐水（20ml）洗涤。 分离有机层，干燥（MgSO 4），过滤并真空浓缩。 将得到的残余物用乙醚/己烷（1：1,10ml）研磨，过滤收集得到的沉淀，真空干燥，得到标题化合物（0.75g，55％收率），为白色固体。

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[55] Patent: EP1642880, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 112
[56] Patent: US2009/163512, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 20
[57] Patent: US2010/168080, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 61
[58] Patent: US2006/116376, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 12-13; 30
[59] Patent: WO2004/31138, 2004, A1. Location in patent: Page 22
[60] Patent: EP2632457, 2017, B1. Location in patent: Paragraph 0089; 0090
[61] Organic Process Research and Development, 2011, vol. 15, # 5, p. 1018 - 1026
[62] Patent: CN106317024, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0058; 0059
[63] Patent: WO2007/50522, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 48
[64] Patent: WO2014/100730, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00333
[65] Patent: WO2017/144633, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 104; 105
[66] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 12, p. 4092 - 4108
[67] Patent: WO2007/56023, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 51
[68] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 7, p. 2753 - 2775
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[70] Patent: WO2014/198808, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 129; 130
[71] Patent: US2012/245144, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 151
[72] Patent: WO2007/106705, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 85
[73] Letters in Drug Design and Discovery, 2012, vol. 9, # 5, p. 471 - 478
[74] Patent: WO2018/132372, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 01010
[75] Patent: WO2014/131855, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 63
[76] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 19, p. 9047 - 9061
[77] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, # 18, p. 5227 - 5232
[78] Patent: US2015/336962, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0886
[79] Patent: CN106146468, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0088; 0092; 0093
[80] MedChemComm, 2014, vol. 5, # 12, p. 1879 - 1886
[81] Patent: WO2011/60321, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 135-136
[82] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2001, vol. 49, # 7, p. 822 - 829
[83] Patent: WO2004/41777, 2004, A2. Location in patent: Page 60
[84] Patent: WO2004/94371, 2004, A2. Location in patent: Page 73-74
[85] Patent: US6562978, 2003, B1
[86] Patent: WO2006/55951, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 64
[87] Patent: EP1849773, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 30
[88] Patent: US2008/81803, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 31
[89] Advanced Synthesis and Catalysis, 2007, vol. 349, # 8-9, p. 1475 - 1480
[90] Patent: WO2008/46226, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 52; 53
[91] Patent: WO2008/70740, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 197-198
[92] Patent: WO2008/148867, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 51
[93] Patent: US2009/23702, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 58
[94] Patent: WO2009/12573, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 34
[95] Journal of Organic Chemistry, 2009, vol. 74, # 2, p. 685 - 695
[96] Patent: US2009/156610, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 89
[97] Patent: WO2008/91594, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 97
[98] Patent: WO2004/92124, 2004, A2. Location in patent: Page 91
[99] Patent: WO2005/92832, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 43-44
[100] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 10, p. 2742 - 2746

更多

2. 合成：141699-59-4

5382-16-1

24424-99-5

124-63-0

141699-59-4
产率 合成条件 实验参考步骤
85.6%
Stage #1: With triethylamine In dichloromethane at 25℃; for 16 h;
Stage #2: at 0 - 25℃; for 3 h; 		将4-羟基哌啶（3g，29.7mmol）溶解在二氯甲烷（100mL）中，滴加三乙胺（7.52g，74.3mmol）二碳酸二丁酯（6.81g，31.2mmol）的溶液，在25°下完成反应。 C 16小时，TLC（二氯甲烷：甲醇= 20：1）检测反应完成，冷却至0℃，甲磺酰氯（3.74g，32.67mmol）溶液在25℃下反应3小时.TLC（ 石油醚：乙酸乙酯= 1：1）检测反应完成，加水（100mL），分配，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物（7.1g，产率85.6％）。
66% With triethylamine In dichloromethane 步骤4 - [（甲基磺酰基）氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯4-羟基哌啶（4.88g，48.2mmol）溶于二氯甲烷（50ml）中，加入三乙胺（6.7ml）（48.1mmol），混合物在冰冷却下搅拌。向其中加入溶解在二氯甲烷（30ml）中的二碳酸二叔丁酯（10.11g，46.3mmol）。将混合物在相同温度下搅拌2小时，三乙胺（8.0ml，加入57.4mmol）和甲磺酰氯（3.8ml，49.1mmol），将混合物在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯 - 己烷= 1：1溶液稀释反应混合物，用柠檬酸水溶液洗涤，水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水，用无水硫酸镁干燥。滤出不溶物，减压浓缩所得溶液，用己烷洗涤得到的固体，得到标题化合物（8.60g） ）（产量66％）a无色固体.1 H-NMR（300MHz，CDCl3）; δ（ppm）1.46（s，9H），1.75-1.90（m，2H），1.91-2.01（m，2H），3.04（s，3H），3.25-3.35（m，2H），3.66-3.74（m ，2H），4.85-4.92（m，1H）。
参考文献：
[1] Patent: CN107226807, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0375-0377
[2] Patent: US2012/196824, 2012, A1
3. 合成：141699-59-4

124-63-0

109384-19-2

141699-59-4
产率 合成条件 实验参考步骤
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。
100% With triethylamine In dichloromethane; ethyl acetate B部分：4-（甲基磺酰基）羟基-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的制备。 在0℃下，向部分A的BOC哌啶（5.00g，24.84mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液中加入三乙胺（3.81mL，27.32mmol），然后加入甲磺酰氯（2.02mL，26.08mmol）。）。 一旦添加完成，移除冷却浴。 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体（7.34g，> 100％）。

更多
参考文献：
[1] Patent: US6372758, 2002, B1
[2] Patent: US6372758, 2002, B1
[3] Patent: US6372758, 2002, B1
[4] Patent: US6372758, 2002, B1
[5] Patent: US6372758, 2002, B1
[6] Patent: US6372758, 2002, B1
[7] Patent: US6372758, 2002, B1

更多

4. 合成：141699-59-4

N/A

109384-19-2

141699-59-4
产率 合成条件 实验参考步骤
99% With dmap; triethylamine In dichloromethane; water 4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）向搅拌的4-羟基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.94g，39.45mmol）的CH 2 Cl 2（100mL）溶液中， 冷却至0℃，缓慢加入NEt 3（5.54mL，39.45mmol），然后加入甲磺酰氯（3.06mL，39.45mmol）和DMAP（48mg，0.39mmol）。 将混合物在室温下搅拌过夜。 向混合物中加入水（30mL）。 用CH 2 Cl 2（3×30mL）萃取，然后干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂，得到4-甲磺酰氧基 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体（11.00g，> 99％收率）。 1H NMR（CDCl3,400MHz）δ4.89（m，1H），3.69（m，2H），3.31（m，2H），3.04（s，3H），1.95（m，2H），1.83（m，2H） ，1.46（s，9H）。
参考文献：
[1] Patent: US2008/300273, 2008, A1
5. 合成：141699-59-4

37595-74-7

141699-59-4
参考文献：
[1] Patent: WO2006/67444, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 75-76
6. 合成：141699-59-4

124-63-0

109384-19-2

554-68-7

141699-59-4
参考文献：
[1] Patent: WO2004/82682, 2004, A1. Location in patent: Page 52
7. 合成：141699-59-4

7542-23-6

329794-15-2

N/A

141699-59-4
参考文献：
[1] Patent: US2003/100567, 2003, A1
8. 合成：141699-59-4

179051-57-1

124-63-0

109384-19-2

141699-59-4
参考文献：
[1] Patent: US5965559, 1999, A
9. 合成：141699-59-4

75-75-2

109384-19-2

141699-59-4
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 6, p. 2294 - 2310
10. 合成：141699-59-4

24424-99-5

141699-59-4
参考文献：
[1] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2001, vol. 49, # 7, p. 822 - 829
[2] Patent: US2012/245144, 2012, A1
[3] Patent: US2015/11548, 2015, A1
[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 18, p. 4455 - 4459
[5] Patent: EP2803664, 2014, A1
[6] Patent: US2015/5282, 2015, A1
[7] Patent: CN103755686, 2016, B
[8] Patent: CN106146468, 2016, A
[9] Patent: US6372758, 2002, B1
[10] Patent: US6372758, 2002, B1
[11] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 4, p. 833 - 844
[12] Patent: CN107778218, 2018, A
[13] Patent: CN107445888, 2017, A
[14] Patent: CN108610280, 2018, A
[15] Patent: WO2013/53983, 2013, A1

更多

11. 合成：141699-59-4

5382-16-1

141699-59-4
参考文献：
[1] Patent: US2012/245144, 2012, A1
[2] Patent: US2015/11548, 2015, A1
[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 18, p. 4455 - 4459
[4] Patent: EP2803664, 2014, A1
[5] Patent: US2015/5282, 2015, A1
[6] Patent: CN103755686, 2016, B
[7] Patent: CN106146468, 2016, A
[8] Patent: CN107417603, 2017, A
[9] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 4, p. 833 - 844
[10] Patent: CN107778218, 2018, A
[11] Patent: CN107445888, 2017, A
[12] Patent: WO2013/53983, 2013, A1

更多

12. 合成：141699-59-4

79099-07-3

141699-59-4
参考文献：
[1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 65, p. 527 - 532
[2] Patent: US2016/168156, 2016, A1
[3] Patent: CN105503863, 2016, A
[4] Patent: CN105503865, 2016, A
[5] Patent: WO2017/147328, 2017, A1
[6] Patent: WO2018/132372, 2018, A1

更多

13. 合成：141699-59-4

24608-52-4

141699-59-4
参考文献：
[1] Patent: CN107417603, 2017, A
产率 合成条件 实验参考步骤
100% With triethylamine In dichloromethane at 0℃; for 1 h; Inert atmosphere 通用方法：5-环丙基-2-氟-4-（（4-羟基哌啶-1-基）甲基）苯甲酸叔丁酯（0.98g，2.80mmol）和三乙胺（0.59mL，4.2mmol）的溶液 在氮气下，在0℃下加入二氯甲烷（40mL）甲磺酰氯（0.26mL，3.36mmol）。 将所得混合物在0℃下搅拌1小时。 将混合物用饱和氯化铵（40mL），盐水（40mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤固体，真空浓缩至干，得到标题化合物，为无色油状物（1.20g，定量收率） ：1H NMR（300MHz，CDCl3）δ7.47（d，J 7.3Hz，1H），7.14（d，J 11.8Hz，1H），7.81-4.71（m，1H），3.64（s，2H），3.00（s） ，3H），2.76-2.65（m，2H），2.43-2.28（m，2H），2.09-1.83（m，5H），1.55（s，9H），0.94-0.86（m，2H），0.63-0.56 （m，2H）MS（ES +）m / z 428.2（M + 1）。
92% With triethylamine In dichloromethane at 20 - 25℃; for 16 h; 一般步骤：在带有搅拌器的三个反应烧瓶中加入20g 2-氟 - 乙醇和200ml二氯甲烷（DCM），然后向溶液中加入47.4g三乙胺和39.3g甲磺酰氯，搅拌 在20-25°16小时直至反应完成，将水加入上述体系中，然后用二氯甲烷萃取，将有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物用 硅胶柱色谱，石油醚/乙酸乙酯（v / v = 90:10）作为洗脱剂，得到35.4g 2-氟乙基 - 甲磺酸盐，产率90％，HPLC纯度97.8％

警告声明

一般
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预防
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P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
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P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
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P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
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P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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