(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯

CAS号：203866-16-4

CAS号203866-16-4, 是吡咯烷类化合物, 分子量为247.26, 分子式C11H18FNO4, 标准纯度95%, 毕得医药(Bidepharm)提供203866-16-4批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

(2S,4S)-1-tert-Butyl 2-methyl 4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate , Boc-cis-4-F-Pro-OMe

货号：BD170624 (2S,4S)-1-tert-Butyl 2-methyl 4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate 标准纯度：, 95%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	(2S,4S)-1-tert-Butyl 2-methyl 4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate , Boc-cis-4-F-Pro-OMe
中文名称 :	(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	203866-16-4
分子式 :	C₁₁H₁₈FNO₄
线性分子式 :	-
分子量 :	247.26
MDL NO :	MFCD11054130
沸点 :	-
Pubchem ID :	10977773
InChIKey :	METPQQHVRNLTRX-YUMQZZPRSA-N

常用 :

SDS-BD170624 MOL

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	17
Num. arom. heavy atoms	0
Fraction Csp3	0.82
Num. rotatable bonds	5
Num. H-bond acceptors	5.0
Num. H-bond donors	0.0
Molar Refractivity	62.74
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	55.84 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	2.72
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	1.61
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	1.55
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	1.17
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	0.79
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	1.57

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-2.06
Solubility	2.17 mg/ml ; 0.00876 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-2.39
Solubility	0.997 mg/ml ; 0.00403 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-1.13
Solubility	18.5 mg/ml ; 0.0748 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	Yes
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	No
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.67 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	1.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	3.44

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~21 ►

1. 合成：203866-16-4

74844-91-0

203866-16-4

产率

合成条件

实验步骤

70%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 21 h;

在-78℃下，向化合物13-1（11g，44.84mmol）的DCM（200mL）溶液中逐滴加入Et 2 NSF 3（8.85mL，67.3mmol）。在添加结束时，将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后在室温下再搅拌19小时。反应完成后，用NH 4 Cl水溶液（100mL）淬灭反应。用DCM（100mL×3）萃取所得混合物。合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 20/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色固体（5.0g，70％）。通过以下光谱数据表征该化合物：MS（ESI.nos.ion）m / z：248.26 [M + H +]; NMR（400MHz，CDCl 3）δ（ppm）：5.26和5.13（ds，1H），4.55-4.41（m，1H），3.88-3.74（m，1H），3.73（s，3H），3.64-3.58（ m，1H），2.52-2.44（m，1H），2.40-2.32（m，1H），1.42-1.47（d，9H，J = 20Hz）。

70%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 21 h; Inert atmosphere; Sealed tube

在-78℃下，向化合物9-1（11.0g，44.84mmol）的DCM（200mL）溶液中滴加Et 2 NSF 3（8.85mL，67.3mmol）。在添加结束时，将混合物在-78℃下搅拌2.0小时并在室温下再搅拌19小时。反应完成后，将混合物用NH 4 Cl水溶液（100mL）淬灭。用DCM（100mL×3）萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 20/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色液体（7.75g，70％）。通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：248.2 [M + H] +; 和NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）：5.26,5.13（ds，ds，1H），4.55-4.41（m，1H），3.88-3.74（m，1H），3.73（s，3H），3.64 -3.58（m，1H），2.52-2.44（m，1H），2.40-2.32（m，1H），1.42-1.47（d，9H，J = 20Hz）。

70%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; Cooling

向化合物9-1（11.04.44.84mmol）的DCM（200mL）溶液中加入HtA'SF-（8.85mL，67.3，在室温下另外19小时。反应完成后，用NH 4 Cl水溶液（100mL）淬灭反应，水层用DCM（100mL×3）萃取，合并的有机层用无水Na 2 SO 4干燥，真空浓缩，残留物用硅胶柱纯化。色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 20/1），得到标题化合物，为浅黄色液体（7.76g，70％）。通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI.pos.ion） m / z 248.3 [+ H]：和NMR（400MHz，CDCh）0（ppm）：5.26.5.13（d，d.1H）.4.55-4.41（m，1H），3.88-3.74（m，1H）.3.73 （s.3H），3.64-3.58（m.1H）.2.52-2.44（m.1H），2.40-2.32（m.1H）.1.42-1.47（d，9H，J = 20Hz）。

70%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 21 h;

在-78℃下，向化合物13-1（11g，44.84mmol）的DCM（200mE）溶液中逐滴加入Et 2 NSF 3（8.85mE，67.3mmol）。在添加结束时，将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后在其中再搅拌19小时。反应完成后，用NH 4 Cl水溶液（100mE）淬灭反应。将所得混合物用DCM（100mEx 3）萃取，并将合并的有机层经无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 20/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色固体（5.0g，70％）。通过以下光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：248.26 [M + H] 11065] 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）（ppm）：5.26和5.13（ds， 1H），4.55-4.41（m，1H），3.88-3.74（m，1H），3.73（s，3H），3.64-3.58（m，1H），2.52-2.44（m，1H），2.40-2.32（ m，1H），1.42-1.47（d，9H，J = 20Hz）。

70%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 21 h;

将化合物9-1（11.0g，44.8mmol）溶于DCM（200mL）和Et 2NSF 3（8.85mL，67.3mmol）中。加完后，反应在常温下进行2.0小时，在室温下反应19小时。反应完成后，通过加入氯化铵水溶液（100mL）淬灭反应。用DCM（100mL×3）萃取水层。合并有机相，用盐水洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥，干燥并浓缩，通过柱色谱（洗脱液：PE / EtOAc（v / v）= 20/1）纯化残余物，得到7.75g淡黄色液体。。产量：70％。

参考文献：

[1] Patent: WO2014/19344, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00434
[2] Patent: WO2014/82380, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00403; 00404
[3] Patent: WO2014/82379, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 144; 145
[4] Patent: US2015/79028, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 1061; 1062; 1063; 1064; 1065
[5] Patent: CN103880823, 2017, B. Location in patent: Paragraph 1003-1005
[6] Patent: EP1659123, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 179-180

2. 合成：203866-16-4

74844-91-0

203866-16-4

产率

合成条件

实验步骤

100%

With diethylamino-sulfur trifluoride In 1,2-dichloro-ethane at -10 - 20℃; for 17.50 h;

向冷却至-10℃的步骤II中得到的化合物（24.5g，0.1mol）的1,2-二氯乙烷（300mL）的搅拌溶液中加入二乙氨基三氟化硫（19.7mL，0.15mol），历时30分钟。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。通过加入碎冰（300g）和固体NaHCO 3（25.2g，0.3mol）的混合物来淬灭反应混合物。分离两层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥，减压除去溶剂，得到1-叔丁基2-甲基（28,4S）-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯，为粘稠状物。液体（24. 7克），产率100％。 [α] o-53.3，（c，1.0，CHCl3）。 m / z（M + 1）248; 1H NMR（CDCl3）300MHzδ5.20（ddd，J = 3.8,3.8,49.1Hz，1H），4.55（d，J = 9.5Hz，ViH），4.42（d，J = 8.9Hz5V2H），3.90 -3.55（m，2H），3.75（s，3H），2.55-2.20（m，2H），1.46（s，3H），1.41（s，6H）。

85%

With hexafluoropropene-diethylamine adduct; sodium fluoride In dichloromethane at 0 - 21℃; for 8 - 20 h;

将（2S，4R）-1-（叔丁氧基羰基）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯（4.91g，0.020mol）和氟化钠（1.01g，0.024mol）悬浮在二氯甲烷（50mL）中，然后在冰冷却下加入Ishikawa试剂（4.35mL，0.024mol）。将反应混合物缓慢升温至室温，然后搅拌20小时。反应后，将反应混合物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液（70mL）中，然后分离成有机层和水层。用乙酸乙酯萃取水层。将该萃取溶液与上面得到的有机层合并，依次用10％硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。干燥后，减压蒸馏除去Ishikawa试剂（N，N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺）的溶剂和分解产物，将残余物用于硅胶柱色谱（展开溶剂;己烷：乙酸乙酯= 5：1至0：1），得到标题化合物（4.61g，无色油状物）。 ESI-MS：m / z 270（[M + Na] +）。 1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）5.21（dm，J = 52.5Hz，1H），4.60-4.35（m，1H），3.74（s，3H），3.95-3.35（m，2H），2.60- 2.10（m，2H），1.50（s，次要构象异构体）和1.42（s，主要构象异构体）（9H）。（4S，4R）-1-（叔丁氧基羰基）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯（反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物）使用Ishikawa试剂单独或与其组合在其4-位氟化。氟化氢清除剂。这两种情况的比较结果如下所示。除了下表中所示的条件外，重复与实施例1中相同的步骤。出于参考目的，当使用二乙氨基三氟化硫时，相同化合物的氟化产率为81％（Tetrahedron Letters 39（10），1169-1172（1998））。 [表1]入口Ishikawa试剂（摩尔当量）反应温度（℃）反应时间（小时）氟化氢清除剂（摩尔当量）产率（百分比）1 1.9 12 20无14 2 1.9 12 20 NaF（1.9）85 3 1.2 21 8 NaF（1.2）85本发明能够以良好的收率和温和的条件制备目标顺式-4-氟-L-脯氨酸衍生物，同时避免副反应。因此，与常规技术相比，本发明的方法是一种优异的方法，其能够以高产率和工业规模提供顺式-4-氟-L-脯氨酸衍生物。

78%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; Inert atmosphere

在氮气保护下，将化合物9（2g，8.2mmol）的无水CH 2 Cl 2溶液冷却至-78℃，加入DAST（1.97g，12.2mmol）。搅拌3小时后，将反应物缓慢升温至室温过夜。然后将反应溶液倒入200mL冰和NaHCO 3混合物溶液中并急剧搅拌直至没有CO 2逸出。分离有机层，水层用CH 2 Cl 2萃取，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EA / PE（1：4，v / v）的混合物洗脱，得到10（1.6g，78％），为无色油状物。 1H NMR（300MHz，CDCl3）δ5.18-5.34（m，2H），3.72（s，3H），3.46-3.65（m，2H），2.03-2.29（m，2H），1.40（s，9H）。 MS（ESI）m / z 248 [M + H] +。

78%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 24 h; Inert atmosphere

在氮气保护下，将化合物15（2g，8.2mmol）在无水CH 2 Cl 2中的溶液冷却至-78℃，加入DAST（1.97g，12.2mmol）。搅拌3小时后，将反应物迅速升温至室温过夜。然后将反应溶液倒入200mL冰和NaHCO 3混合物溶液中并且急剧搅拌直至没有CO 2逸出。分离有机层，水层用CH 2 Cl 2萃取，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EA / PE（1：4，v / v）的混合物洗脱，得到16（1.6g，78％），为无色油状物。 1 H NMR（CDCl 3,300MHz）：δ5.18-5.34（m，2H），3.72（s，3H），3.46-3.65（m，2H），2.03-2.29（m，2H），1.40（s，9H）。 MS（ESI）m / z 248 [M + H] +。

78%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 27 h; Inert atmosphere

在氮气保护下，将化合物11（2g，8.2mmol）的无水CH 2 Cl 2溶液冷却至-78℃，加入DAST（1.97g，12.2mmol）。搅拌3小时后，将反应物缓慢升温至室温过夜。然后将反应溶液倒入200mL冰和NaHCO 3混合物溶液中并急剧搅拌直至没有CO 2释放。分离有机层，水层用CH 2 Cl 2萃取，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用EA / PE（1：4，v / v）的混合物洗脱，得到12（1.6g，78％），为无色油状物。 1H NMR（CDCl3,300MHz）：δ5.18-5.34（m，2H），3.72（s，3H），3.46-3.65（m，2H），2.03-2.29（m，2H），1.40（s，9H）。 MS（ESI）m / z 248 [M + H] +。

70%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 21 h;

在-78℃下，向化合物5-8（11.0g，44.84mmol）的DCM（200mL）溶液中滴加Et 2 NSF 3（8.85mL，67.3mmol）。将混合物在该温度下搅拌2小时，然后在室温下搅拌19小时。反应完成后，用饱和NH 4 Cl水溶液淬灭反应，水层用DCM（100mL×3）萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 20/1）纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色液体（7.75g，70％）。通过下列光谱数据表征该化合物：MS（ESI，pos.ion）m / z：248.3 [M + H] +; 和NMR（400MHz，CDCl3）：δ5.26,6.13（ds，ds，1H），4.55-4.41（m，1H），3.88-3.74（m，1H），3.73（s，3H），3.64-3.58（ m，1H），2.52-2.44（m，1H），2.40-2.32（m，1H），1.42-1.47（d，9H，J = 20Hz）ppm。

69%

With diethylamino-sulfur trifluoride In 1,2-dichloro-ethane at -78℃; for 2 h;

将1-叔丁基-2-甲基（25,4'）-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧基（IIa）（10g，40.8mmol）在二氯乙烷（100ml）中的搅拌溶液冷却至0℃。将-78℃和二乙氨基三氟化硫（8.2ml，61.2mmol）加入该溶液中。将反应内容物在该温度下搅拌2小时后，加入饱和NaHH 3水溶液（10ml）淬灭，分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩干燥的有机层。得到化合物（IIIa），为稠油状物（7g，收率：69％）。（0139）分析：（0140）质量：248.2（M + H）;（0141）1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ5.20 （dm，2 HF = 53.2 Hz，1H），4.55 - 4.42（m，1H），3.89-3.79（m，1H），3.75（s，3H），3.70-3.61（m，1H），2.53-2.31（ m，2H），1.48和1.43（2s，9H）。

14%

With hexafluoropropene-diethylamine adduct In dichloromethane at 12℃; for 20 h;

（4S，4R）-1-（叔丁氧基羰基）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯（反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物）使用Ishikawa试剂单独或与其组合在其4-位氟化。氟化氢清除剂。这两种情况的比较结果如下所示。除了下表中所示的条件外，重复与实施例1中相同的步骤。出于参考目的，当使用二乙氨基三氟化硫时，相同化合物的氟化产率为81％（Tetrahedron Letters 39（10），1169-1172（1998））。 [表1]入口Ishikawa试剂（摩尔当量）反应温度（℃）反应时间（小时）氟化氢清除剂（摩尔当量）产率（百分比）1 1.9 12 20无14 2 1.9 12 20 NaF（1.9）85 3 1.2 21 8 NaF（1.2）85本发明能够以良好的收率和温和的条件制备目标顺式-4-氟-L-脯氨酸衍生物，同时避免副反应。因此，与常规技术相比，本发明的方法是一种优异的方法，其能够以高产率和工业规模提供顺式-4-氟-L-脯氨酸衍生物。

74 %Spectr.

With 4-(tert-butyl)-2,6-dimethylphenyl sulfur trifluoride; sodium fluoride In dichloromethane at 0 - 20℃; for 65.50 h;

实施例2-9光学活性氟吡咯烷衍生物的制备（Ib）; （If）光学活性氟代吡咯烷衍生物（Ib）（If）通过光学活性羟基吡咯烷衍生物与芳基三氟化硫以与实施例1中所述类似的方式反应制备。实施例2-中使用的光学活性羟基吡咯烷衍生物和芳基三氟化硫。结果和反应条件也与实施例1一起示于表2中。在实施例3,6和9中，反应在氟化钠作为HF捕集剂的存在下进行。（在表2中显示为添加剂）。

526 mg

With diethylamino-sulfur trifluoride In 1,2-dichloro-ethane at -100 - 20℃; for 17.50 h;

向冷却至100℃的搅拌的（2S，4R）-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯（1.0g）在DOE（30mL）中的溶液中加入DAST（0.6mL）。 30分钟。将混合物在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。通过加入碎冰（30g）和固体NaHOO 3（5g）淬灭混合物。分离有机层。 aq。用DOM（2×50mL）萃取层。将合并的有机层用盐水（50mL）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥。减压除去溶剂。通过柱色谱（用PE：EA = 5：1洗脱）纯化残余物，得到（2S，4S）-1-叔丁基2-甲基4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯（526mg），为白色固体。 1H-NMR（400MHz，0D013）6ppm 5.20（d，J = 52.8Hz，1H），4.49（dd，J = 46.7,9.4Hz，1H），3.98-3.49（m，5H），2.60-2.22 （m，2H），1.45（dd，J = 22.4,10.7Hz，9H）。

参考文献：

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[20] Patent: WO2014/131315, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 143; 144
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[23] Patent: EP1657237, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 6
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[29] Patent: WO2006/98444, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 23-25
[30] Patent: WO2006/98444, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 25-26
[31] Patent: EP2020402, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 15
[32] Patent: EP2020402, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 16
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[34] Patent: US2010/174096, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 8
[35] Patent: WO2012/54510, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 94
[36] Organic Process Research and Development, 2008, vol. 12, # 4, p. 626 - 631
[37] Patent: WO2015/181186, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 121
[38] Journal of Fluorine Chemistry, 2018, vol. 207, p. 18 - 23

3. 合成：203866-16-4

189160-59-6

203866-16-4

产率

合成条件

实验步骤

1.1 g

With tetrabutyl ammonium fluoride In dichloromethane at 20℃; Molecular sieve

向化合物13a（1.44g，5.8mmol）的无水二氯甲烷（100mL）溶液中加入活化的分子筛粉末。将该溶液冷却至0℃，干燥的吡啶（0.65mL，6.96mmol）然后加入三氟甲磺酸酐（1.0mL，6.38mmol）。将溶液搅拌1小时，然后用1N HCl溶液淬灭。水相用二氯甲烷（2×50mL）萃取，合并的有机萃取物用MgSO 4干燥，然后过滤（后处理应尽可能快，以避免不稳定中间体的分解）。在该滤液中依次加入活化的分子筛粉末和TBAF·3H2O（2.2g，1.2当量，一次性）。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。色谱法（硅胶，1：1乙酸乙酯/石油醚）提供15a（1.1g，78％）无色油状物;旋转异构体的混合物。 [α] D25 -58.7（在CHCl3中c = 1）; 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ5.20（dm，JHF = 53.3Hz，1H），4.56和4.42（总1H，各d，各J = 9.4Hz，酰胺异构体），3.89-3.58（m，5H）， 2.53-2.44（m，2H），1.49和1.41（总共9H，s，各酰胺异构体）; 13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ172.2,171.9,153.9,153.6,92.2（d，1JCF = 177.8Hz），91.1，（d，1JCF = 177.8Hz），80.4,80.3,57.6,57.2,53.2（d， 2JCF = 24.5Hz），52.8（d，2JCF = 24.2Hz），52.3,52.2,37.4（d，2JCF = 22.0Hz），36.6（d，2JCF = 22.0Hz），29.7,28.3,28.2。 {核磁共振数据与报道的一致[29]。

参考文献：

[1] Journal of the American Chemical Society, 2006, vol. 128, # 50, p. 16394 - 16397
[2] Journal of Fluorine Chemistry, 2008, vol. 129, # 9, p. 781 - 784
[3] Journal of Fluorine Chemistry, 2018, vol. 207, p. 18 - 23

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摩尔计算器

浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

合成路线

1. 合成：203866-16-4

74844-91-0

203866-16-4

产率

合成条件

实验参考步骤

70%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 21 h;

70%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 21 h; Inert atmosphere; Sealed tube

70%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; Cooling

70%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 21 h;

70%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 21 h;

参考文献：

2. 合成：203866-16-4

74844-91-0

203866-16-4

产率

合成条件

实验参考步骤

100%

With diethylamino-sulfur trifluoride In 1,2-dichloro-ethane at -10 - 20℃; for 17.50 h;

85%

With hexafluoropropene-diethylamine adduct; sodium fluoride In dichloromethane at 0 - 21℃; for 8 - 20 h;

78%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; Inert atmosphere

78%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 24 h; Inert atmosphere

78%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 27 h; Inert atmosphere

70%

With diethylamino-sulfur trifluoride In dichloromethane at -78 - 20℃; for 21 h;

69%

With diethylamino-sulfur trifluoride In 1,2-dichloro-ethane at -78℃; for 2 h;

14%

With hexafluoropropene-diethylamine adduct In dichloromethane at 12℃; for 20 h;

74 %Spectr.

With 4-(tert-butyl)-2,6-dimethylphenyl sulfur trifluoride; sodium fluoride In dichloromethane at 0 - 20℃; for 65.50 h;

526 mg

With diethylamino-sulfur trifluoride In 1,2-dichloro-ethane at -100 - 20℃; for 17.50 h;

参考文献：

3. 合成：203866-16-4

189160-59-6

203866-16-4

产率

合成条件

实验参考步骤

1.1 g

With tetrabutyl ammonium fluoride In dichloromethane at 20℃; Molecular sieve

参考文献：

4. 合成：203866-16-4

189160-59-6

74844-93-2

203866-16-4

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2008, vol. 73, # 20, p. 8106 - 8108
[2] Journal of Organic Chemistry, 2008, vol. 73, # 20, p. 8106 - 8108

5. 合成：203866-16-4

24424-99-5

72180-14-4

203866-16-4

参考文献：

[1] Patent: WO2005/121135, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 68-69

6. 合成：203866-16-4

84520-67-2

74844-93-2

203866-16-4

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2008, vol. 73, # 20, p. 8106 - 8108
[2] Journal of Organic Chemistry, 2008, vol. 73, # 20, p. 8106 - 8108

7. 合成：203866-16-4

88043-21-4

203866-16-4

参考文献：

[1] Organometallics, 2013, vol. 32, # 21, p. 6587 - 6592

8. 合成：203866-16-4

N/A

13726-69-7

203866-16-4

参考文献：

[1] Chemical Communications, 2018, vol. 54, # 70, p. 9749 - 9752

9. 合成：203866-16-4

74844-91-0

74844-93-2

203866-16-4

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2008, vol. 73, # 20, p. 8106 - 8108

10. 合成：203866-16-4

74844-91-0

3674-54-2

1229669-56-0

1229669-54-8

203866-16-4

参考文献：

[1] Patent: US2011/251403, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 12

11. 合成：203866-16-4

24424-99-5

203866-16-4

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, # 50, p. 8929 - 8932
[2] Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, # 42, p. 7809 - 7812
[3] Tetrahedron Letters, 1998, vol. 39, # 10, p. 1169 - 1172
[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 23, p. 7418 - 7429
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[6] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 86, p. 242 - 256
[7] Journal of Fluorine Chemistry, 2015, vol. 173, p. 77 - 83

12. 合成：203866-16-4

40216-83-9

203866-16-4

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, # 42, p. 7809 - 7812
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[4] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 75, p. 111 - 122
[5] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 86, p. 242 - 256

13. 合成：203866-16-4

1499-56-5

203866-16-4

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, # 50, p. 8929 - 8932
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[4] Tetrahedron Asymmetry, 2014, vol. 25, # 3, p. 212 - 218

14. 合成：203866-16-4

51-35-4

203866-16-4

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, # 37, p. 6553 - 6556
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[3] Tetrahedron Asymmetry, 2014, vol. 25, # 3, p. 212 - 218

15. 合成：203866-16-4

64187-48-0

203866-16-4

参考文献：

[1] Patent: WO2005/121135, 2005, A1

16. 合成：203866-16-4

13504-85-3

203866-16-4

参考文献：

[1] Patent: WO2005/121135, 2005, A1

17. 合成：203866-16-4

74844-91-0

84520-68-3

203866-16-4

参考文献：

[1] Patent: US2011/251403, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12

18. 合成：203866-16-4

74844-91-0

203866-18-6

203866-16-4

参考文献：

[1] Patent: WO2006/103986, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 10-11; 12-13

19. 合成：203866-16-4

38078-09-0

74844-91-0

74844-93-2

83548-46-3

203866-16-4

参考文献：

[1] Patent: WO2006/80401, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 42-44

20. 合成：203866-16-4

74844-91-0

220405-40-3

74844-93-2

83548-46-3

203866-16-4

参考文献：

[1] Patent: WO2006/80401, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 36-38

警告声明

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

(2S,4S)-1-tert-Butyl 2-methyl 4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate , Boc-cis-4-F-Pro-OMe

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