4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

CAS号：284462-37-9

CAS号284462-37-9, 是吡啶类化合物, 分子量为243.26, 分子式C13H13N3O2, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供284462-37-9批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 (请以英文为准,中文仅做参考)

4-(4-Aminophenoxy)-N-methylpicolinamide

货号：BD160159 4-(4-Aminophenoxy)-N-methylpicolinamide 标准纯度：, 97%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	4-(4-Aminophenoxy)-N-methylpicolinamide
中文名称 :	4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	284462-37-9
分子式 :	C₁₃H₁₃N₃O₂
线性分子式 :	-
分子量 :	243.26
MDL NO :	MFCD08692047
沸点 :	-
Pubchem ID :	16655129
InChIKey :	RXZZBPYPZLAEFC-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD160159 MOL

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	18
Num. arom. heavy atoms	12
Fraction Csp3	0.08
Num. rotatable bonds	4
Num. H-bond acceptors	3.0
Num. H-bond donors	2.0
Molar Refractivity	68.15
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	77.24 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	2.17
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	1.31
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	1.82
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	0.6
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	1.34
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	1.45

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-2.4
Solubility	0.962 mg/ml ; 0.00396 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-2.53
Solubility	0.714 mg/ml ; 0.00293 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-4.32
Solubility	0.0117 mg/ml ; 0.0000481 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	No
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	No
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	Yes
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.85 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	1.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	1.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	1.99

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~24 ►

1. 合成：284462-37-9

864272-34-4

284462-37-9

产率

合成条件

实验步骤

97%

With hydrogen In tetrahydrofuran; methanol at 20℃;

c）在室温下，用2g Raney-Ni的THF / MeOH氢化3.7g（17.11mmol）136。在常规后处理后，获得3.1g（97％）25（Rt。= 0.64min（方法C）），为橙色固体。

95%

With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 35℃; for 2 h;

将化合物5（1.74g，6.4mmol），10％Pd / C（0.25g，50％水，0.12mmol）加入到含有甲醇（60mL）的反应容器中。反应温度为35℃，氢气压力为40℃。在氢化反应器中反应2小时后停止反应。在含有硅藻土层的过滤装置中过滤反应溶液，滤饼用甲醇（10mL）冲洗。滤液在减压下蒸发。给产品的压力（产量：92-95％）。

92.5%

With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 40 - 50℃; Autoclave

步骤2：将上面得到的24.1g油加入到300g甲醇中，搅拌并溶解。转移到高压反应器中，加入10％Pd / C2.5g，用氮气和氢气置换高压釜三次，最后将反应器中的氢气压力控制在1.0MPa。将反应物在40-50℃下搅拌，通过TLC追踪反应，直至化合物4的反应完成，过滤，滤液用水结晶。过滤并干燥，得到19.8g 4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。产率为92.5％。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/82853, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 209
[2] Patent: CN108409648, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0043; 0044
[3] Patent: CN105085388, 2018, B. Location in patent: Paragraph 0028; 0033; 0036; 0039; 0042; 0045; 0048
[4] Patent: CN107915676, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0012-0014

2. 合成：284462-37-9

73771-11-6

284462-37-9

产率

合成条件

实验步骤

80%

Stage #1: With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran; N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 2 h; Inert atmosphere
Stage #2: With potassium carbonate In tetrahydrofuran; N,N-dimethyl-formamide at 80℃; for 6 h; Inert atmosphere

4-（4-氨基 - 苯氧基） - 吡啶-2-甲酸甲酰胺。在室温下，向4-氨基苯酚（1g，9.2mmol）的DMF（20mL）溶液中加入1M的叔丁醇钾/叔丁醇（9.7mL，9.7mmol）。 2小时后，加入（4-氯（2-吡啶基）） - N-甲基甲酰胺（1.6g，9.2mmol）和碳酸钾（0.64g，4.6mmol），然后将反应混合物加热至80℃，保持6小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯（50mL）萃取。用盐水（20mL）洗涤有机层，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物，得到4-（4-氨基 - 苯氧基） - 吡啶-2-甲酸甲酰胺（2.2g，80％），为浅棕色固体。 NMR（400MHz，DMSO- <3/4：δ8.94（s，1H），8.89（s，1H），8.78（q，J = 5Hz，1H），8.50（d，J = 6Hz，1H），7.61-7.54（m，4H），7.38（d，J = 3Hz，1H），7.29（d，J = 9Hz，2H），7.19-7.12（m，3H），2.78（d，J = 5） Hz，3H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2012/112570, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 57

3. 合成：284462-37-9

N/A

74-89-5

284462-37-9

产率

合成条件

实验步骤

84.1%

With potassium carbonate In water; N,N-dimethyl-formamide at -5 - 10℃; for 1.50 h; Large scale

（3）然后将中间体2直接溶于6L 2181g DMF中，然后加入1700g碳酸钾，滴加30％甲胺（600g甲胺+ 1400ml水，预先冷却至-5~5）的溶液，在加入液体温度5~10期间控制反应; 加入后，在5〜10小时内继续反应，然后逐滴加入水，逐渐沉淀出固体物质，滴加完毕后固体物质沉淀; 然后抽空过滤，滤饼用异丙醇重结晶，最后通过抽滤，干燥得到浅棕色固体2045g物质，HPLC为99.92％，总产率84.1％（来自4-溴-2）氰基吡啶）。

参考文献：

[1] Patent: CN105801475, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0037

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CAS号: 102877-78-1

相似度: 72.06%

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CAS号: 80650-45-9

相似度: 66.67%

货号: BD180534

CAS号: 51362-40-4

相似度: 63.86%

货号: BD249107

CAS号: 1041861-94-2

相似度: 63.51%

货号: BD33747

CAS号: 4783-86-2

相似度: 63.24%

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货号: BD90387

CAS号: 102877-78-1

相似度: 72.06%

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CAS号: 80650-45-9

相似度: 66.67%

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CAS号: 6312-87-4

相似度: 63.89%

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CAS号: 5472-37-7

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相似度: 65.0%

货号: BD141465

CAS号: 6312-87-4

相似度: 63.89%

货号: BD140827

CAS号: 5472-37-7

相似度: 63.89%

货号: BD601304

CAS号: 3070-86-8

相似度: 63.89%

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货号: BD90387

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CAS号: 6312-87-4

相似度: 63.89%

货号: BD140827

CAS号: 5472-37-7

相似度: 63.89%

货号: BD601304

CAS号: 3070-86-8

相似度: 63.89%

合成路线

1. 合成：284462-37-9

864272-34-4

284462-37-9

产率

合成条件

实验参考步骤

97%

With hydrogen In tetrahydrofuran; methanol at 20℃;

c）在室温下，用2g Raney-Ni的THF / MeOH氢化3.7g（17.11mmol）136。在常规后处理后，获得3.1g（97％）25（Rt。= 0.64min（方法C）），为橙色固体。

95%

With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 35℃; for 2 h;

92.5%

With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In methanol at 40 - 50℃; Autoclave

参考文献：

2. 合成：284462-37-9

73771-11-6

284462-37-9

产率

合成条件

实验参考步骤

80%

参考文献：

[1] Patent: WO2012/112570, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 57

3. 合成：284462-37-9

N/A

74-89-5

284462-37-9

产率

合成条件

实验参考步骤

84.1%

With potassium carbonate In water; N,N-dimethyl-formamide at -5 - 10℃; for 1.50 h; Large scale

参考文献：

[1] Patent: CN105801475, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0037

4. 合成：284462-37-9

123-30-8

220000-87-3

284462-37-9

产率

合成条件

实验参考步骤

97.3%

Stage #1: for 0.17 h;
Stage #2: for 1.50 h;

在具有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝器的100mL三颈烧瓶中，加入105mmol对氨基苯酚。加热并熔化后，加入100mmol KOH，并在搅拌下进行反应10分钟。此外，在反应体系中加入90mmol的4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。温度控制反应; 通过TLC检测终点，并在1.5小时内完成反应;将热的5％NaOH溶液加入到反应体系中。将热量在80℃至85℃下洗涤3次，并在37℃下用水洗涤3次。将反应混合物倒入冷水中，同时加热，冷却并过滤。干燥得到21.30g中间体I，产率97.3％，纯度99.91％。

92.5%

With 18-crown-6 ether In acetonitrile for 1.50 h; Reflux

将4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（170.6g，1mol），对氨基苯酚（120g，1.1mol）搅拌溶于乙腈853ml，相转移催化剂中加入24.4g 18-冠-6 复合固体碱载体Al 2 O 3 / KOH / K 2 CO 3 1365g，反应完成后加热回流1.5h，加入硅藻土助滤剂4.9g热过滤，浓缩得到淡黄色粉末。得到黄色粉末在步骤1）中，将其加入853ml乙酸乙酯中并在搅拌下加热至回流。搅拌后，将混合物回流30至40分钟并冷却至25-35℃。将混合物搅拌3至8小时。将湿产物离心并将所得湿产物在45-50℃下干燥。 10-15小时，得到纯的4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。产率92.5％，纯度99.8％，见图1。

88.6%

Stage #1: With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 1 h; Inert atmosphere
Stage #2: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 80 - 85℃; for 10 h;

用叔丁醇钾（11.2g，100mmol）处理4-氨基苯酚（10.8g，99mmol）的无水N，N-二甲基甲酰胺（DMF，100mL）溶液，并将混合物在室温下搅拌在氮气氛下1小时，然后分别加入（4a）（16.0g，94mmol）在DMF（50mL）和碳酸钾中的溶液。将混合物加热至80-85℃并保持10小时。将温度冷却至室温后，将混合物用水（400mL）稀释，并用EtOAc（3×200mL）萃取。萃取液用盐水（2×200mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅棕色固体（5a）（20.3g，88.6％）; 熔点：109-112℃。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ3.01（d，J = 4.8Hz，3H），3.74（br d，2H），6.68,6.87（AA'BB'，q，J = 8.7Hz，4H）， 7.01（dd，J = 5.0,2.2 Hz，1H），7.63（d，J = 2.2 Hz，1H），8.44（d，J = 5.0 Hz，1H），8.75（br d，J = 4.6 Hz，1H）。

87%

Stage #1: With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 2 h;
Stage #2: at 80℃; for 6 h;

用叔丁醇钾（10.29g，91.69mmol）处理4-氨基苯酚（9.60g，87.98mmol）的无水DMF（150mL）溶液，并将红棕色混合物在室温下搅拌2小时。用4-氯 - 吡啶-2-甲酸甲酰胺（15.00g，87.92mmol）和碳酸钾（6.50g，47.03mmol）处理内容物，然后加热至80℃。在氮气下保持6小时。将混合物冷却至室温并在搅拌下倒入EtOAc（500mL）和盐水（500mL）中。分离各层，水相用EtOAC（2150mL）萃取。将合并的有机层用盐水（41000mL）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物3,4-（4-氨基 - 苯氧基） - 吡啶-2-甲酸甲酰胺（18.62g，76.54mmol， 87％），为浅棕色固体。

87%

Stage #1: With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl-formamide for 2.02 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 80℃; for 4 h; Inert atmosphere

将100mL的双颈烧瓶（配有入口接头和隔膜）在真空下进行快速干燥并在Ar下冷却。向烧瓶中加入4-氨基苯酚（2.09g，19.2mmol）和DMF（30mL）。在1mm内向搅拌的溶液中分批加入叔丁醇钾（2.14g，19.1mmol）。将所得浅棕色混合物搅拌2小时，然后一次性加入4-氯-N-甲基吡啶酰胺（2.17g，12.7mmol），并在Ar气球下将反应在80℃加热4小时。。使反应冷却至室温，然后倒入搅拌的冰水（100mL）中。继续搅拌15mm，然后用EtOAc（1×100mL和2×50mL）萃取混合物。合并有机萃取物，用1M KOH（3×50mL），水（50mL）和盐水（2×50mL）洗涤，干燥（Na 2 SO 4），并过滤。真空浓缩得到3.23g橙色油状物，将其通过硅胶色谱法（40g柱）纯化，以30mL / min洗脱，并使用己烷/ EtOAc：100：0- * 0：100的线性梯度。列卷。得到2.69g（87％）标题化合物，为灰白色固体：'H NIVIR（400IVIFIz，DMSO-d6）ö8.73（br q，J = 4.6Hz，1H），8.45（d，J = 5.6Hz），1H），7.34（d，J = 2.5 Hz，1H），7.06（dd，J5.5,2.6 Hz，1H），6.86（d，J = 8.8 Hz，2H），6.64（d，J = 8.8 Hz），2H），5.17（s，2H），2.78（d，J4.9Hz，3H）; '3C NIVIR（100IVIFIz，DMSO-d6）ö166.8,163.9,152.3,150.1,146.9,142.8,121.6,114.9,113.7,108.3,26.0; LC-MS（ESI +）m / z：[M + H] C，3H，4N302的计算值244.1;找到244.2。

84%

Stage #1: With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 2 h;
Stage #2: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 72℃;

步骤1c。 4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺（化合物105）; 用t-BuOK（10.29g，91.7mmol）处理4-氨基苯酚（104）（9.6g，88.0mmol）的无水DMF（150mL）溶液。将得到的红褐色混合物在室温下搅拌2小时，然后加入K 2 CO 3（6.5g，47mmol）和化合物103（15.0g，87.9mmol）。将反应在72℃搅拌过夜，并在50-60℃蒸发溶剂，得到反应混合物。冷却混合物并加入饱和NaCl溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层并用饱和NaCl溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥并减压浓缩，得到化合物105，为浅棕色固体（17.9g，84％），不经进一步纯化直接用于下一步。 LCMS：244 [M + 1] +。

84%

Stage #1: With potassium tert-butylate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 2 h;
Stage #2: With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 80℃; for 8 h;

4-氨基苯酚（9.60g，88.0mmol）的无水溶液。用叔丁醇钾（10.29g，91.7mmol）处理DMF（150mL），并将红棕色混合物在室温下搅拌。 2小时将内容物用4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（15.0g，87.9mmol）和K 2 CO 3（6.50g，47.0mmol）处理，然后在80℃下加热8小时。将混合物冷却至室温。在EtOAc（500mL）和饱和NaCl溶液（500mL）之间分离。将水相用EtOAc（300mL）反萃取。将合并的有机层用饱和NaCl溶液（4.x.1000mL）洗涤，干燥（Na 2 SO 4）并减压浓缩。将得到的固体在减压下在35℃下干燥3小时，得到4-（2-（N-甲基氨基甲酰基）-4-吡啶氧基）苯胺，为浅棕色固体，17.9g，84％）：1H-NMR（ DMSO-d6）δ2.77（d，J = 4.8Hz，3H），5.17（br s，2H），6.64,6.86（AA'BB'四重峰，J = 8.4Hz，4H），7.06（dd，J = 5.5），2.5Hz，1H），7.33（d，J = 2.5Hz，1H），8.44（d，J = 5.5Hz，1H），8.73（br d，1H）; HPLC ES-MS m / z 244（（M + H）+）。

78%

With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran; N,N-dimethyl-formamide at 90℃; for 2 h; Industry scale

在反应容器中，约将93kg粗4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（在上述反应步骤中从60kg 2-吡啶甲酸开始获得）与二甲基甲酰胺（445kg）混合，并向该溶液中依次加入对氨基苯酚（50.5kg，463mol）和叔丁醇钾（273kg，487mol，20％四氢呋喃溶液）。将容器内容物加热至90℃并在该温度下搅拌2小时。冷却至150℃后，加入四氢呋喃（212kg），加入37％盐酸（116.5kg，1181mol），使反应混合物的温度不超过30℃。在亚EPO小心搅拌1小时后，滤出沉淀的产物并用四氢呋喃（每次178kg）洗涤两次。吹干后，将产物溶于蒸馏水（570kg）中，通过加入10％氢氧化钠溶液（193kg，483mol），最初在20℃建立pH3.3至3.5。在该pH下，向溶液中加入标题化合物（0.5kg），然后搅拌30分钟。然后，在20℃下在1小时内加入另外的10％氢氧化钠溶液（118kg，296mol），建立pH为6至7，并将混合物再搅拌30分钟。过滤悬浮液，用蒸馏水（350kg）洗涤固体，并在约50℃下干燥。在减压下进行60℃。获得92kg（在三个阶段的理论值的78％）标题化合物。

74%

With sodium hydroxide; tetra(n-butyl)ammonium hydrogensulfate In tetrahydrofuran; water at 65℃; for 8 h; Industry scale

在反应容器中，约将93kg粗4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（在上述反应步骤中从60kg 2-吡啶甲酸开始获得）混合均匀。用四氢呋喃（350千克），4-氨基苯酚（58.4千克，535摩尔），硫酸氢四正丁铵（33.1千克，97.5摩尔），固体氢氧化钠（29.1千克，726摩尔）和45％氢氧化钠溶液（65.3） kg，734mol）。将混合物加热至65℃并在此温度下搅拌。真的是8小时。冷却至200℃后，加入37％盐酸（238kg，2408mol），使反应混合物的温度不超过250℃。再搅拌1小时后，滤出沉淀的产物并用四氢呋喃（300kg）洗涤。将仍然潮湿的产物溶解在水（920kg）中后，通过加入22.5％氢氧化钠溶液（70.7kg，398mol）将混合物的pH在200℃下调节至pH3至3.5。向混合物中加入标题化合物（0.5kg），继续加入22.5％氢氧化钠溶液（50kg，281mol），直至pH达到6-7。将悬浮液进一步搅拌1小时，随后滤出产物，用水（150kg）洗涤并在减压下干燥（50℃，最终真空<40mbar）。以此方式，得到88kg（理论值为三级的理论值的74％），为浅棕色晶体。熔点114-116℃1H-NMR（DMSO-d6,500MHz）：δ= 2.78（d，J = 4.7Hz，3H，NCH3）; 5.21（br.s，2H，NH2）; 6.64,6.86（AA'BB'四分位数，J = 8.6Hz，4H，芳香族）; 7.08（dd，J = 2.4,5.4Hz，1H，5-H）; 7.33（d，J = 2.3 Hz，1H，3-H）; 8.46（d，J = 5.5 Hz，1H，6-H）; 8.78（br.d，J = 4.5Hz，1H，NH）MS（EI）：m / e = 243 [M] +，186 [M-CONHCH3] +，109。HPLC：Inertsil ODS3,5μm，ID 3 mm，长25厘米，（固定相）;流速：0.5毫升/分钟; 245纳米;洗脱液A：中性乙酸铵缓冲液，洗脱液B：20mL中性乙酸铵缓冲液，400mL乙腈，400mL甲醇;线性梯度12.5％B - > 100percentB（15分钟）。保留时间：12.6分钟;纯度：> 95％。

60%

With potassium tert-butylate; sodium iodide In N,N-dimethyl-formamide at 90℃; for 5 h;

将4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺（5g，0.029mol），对羟基苯胺溶于50mL DMF中，在室温下搅拌，加入Nal和叔丁醇钾，加完，加热至90℃回流5h。将反应溶液冷却至10-20℃并加入浓盐酸以沉淀大量棕色固体。将混合物在相同温度下搅拌1小时。将滤饼在二氯甲烷中搅拌10分钟，用少量二氯甲烷冲洗，将滤饼溶于水，10-20℃，用20％NaOH水溶液至室温= 7-8，沉淀出棕色油状物，搅拌至凝固。在相同温度下，固化过滤器，过滤器将滤饼置于5％NaOH水溶液中并在室温下搅拌20分钟。将混合物用大量水洗涤，直至滤液为无色灰色固体，过滤并干燥。纯度约为98％，产率为55-609 ^

56.2%

With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran; N,N-dimethyl-formamide at 100℃;

（2）将步骤（1）中的油状物溶于四氢呋喃备用，取1.81g对氨基苯酚，加入25ml N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入2.5g叔丁醇钾，然后滴加将上述油状物溶解在四氢呋喃中，滴加，反应加热至100℃。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩至干，用柱色谱法纯化，得到白色固体，收率56.2％。

56%

With potassium tert-butylate; potassium iodide In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 3.50 h; Sonication; Inert atmosphere; Cooling with ice

在50mL圆底烧瓶中，首先加入对氨基苯酚（7.13g，0.065mol）和叔丁醇钾（5.86g，0.052mol），然后在冰浴中超声溶解于25mL二甲基亚砜中。氮保护。搅拌1小时，同时在单独的50mL圆底烧瓶中加入上述关键中间体c，碘化钾（0.0089g，0.004mol），并用25mL二甲基亚砜溶解。在80℃下搅拌1小时后，将上述对氨基苯酚溶液在80℃下滴加到关键中间体c溶液中2.5小时，然后将反应溶液加入饱和盐水中并搅拌1小时。用大量乙酸乙酯萃取混合物。将有机相和有机相用适量的活性炭和硅胶搅拌1小时，抽滤，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩，加入适量的乙醚，得到适量的乙醚。红棕色固体，产率为56％。

51%