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(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
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胺 ∩ 酰胺
其它脂肪杂环化合物 ∩ 酰胺 其它脂肪杂环化合物 ∩ 胺 氮杂双环 氨基甲酰基 氮杂双环

CAS号：361440-67-7

CAS号361440-67-7, 是胺类化合物, 分子量为226.27, 分子式C11H18N2O3, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供361440-67-7批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

(1S,3S,5S)-tert-Butyl 3-carbamoyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate

货号：BD211837 (1S,3S,5S)-tert-Butyl 3-carbamoyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate 标准纯度：, 97%
361440-67-7
361440-67-7
361440-67-7

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产品名称 : (1S,3S,5S)-tert-Butyl 3-carbamoyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate
中文名称 : (1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 361440-67-7
分子式 : C11H18N2O3
线性分子式 : -
分子量 : 226.27
MDL NO : MFCD13151933
沸点 : -
Pubchem ID : 51358357
InChIKey : VLAGXRRGXCNITB-FXQIFTODSA-N

常用 :

SDS-BD211837

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 16
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.82
Num. rotatable bonds 4
Num. H-bond acceptors 3.0
Num. H-bond donors 1.0
Molar Refractivity 62.19
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

72.63 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

1.91
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

0.68
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

0.49
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.62
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-0.15
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

0.71

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.41
Solubility 8.86 mg/ml ; 0.0391 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-1.78
Solubility 3.74 mg/ml ; 0.0165 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-0.4
Solubility 89.5 mg/ml ; 0.395 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 No
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-7.2 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

0.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 3.12

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~20  ►

1. 合成：361440-67-7

197142-36-2

361440-67-7
产率 合成条件 实验步骤
84%
Stage #1: With 4-methyl-morpholine; isobutyl chloroformate In tetrahydrofuran at -15℃; for 0.58 h;
Stage #2: With ammonia In tetrahydrofuran; 1,4-dioxane at -30 - 20℃; 		在-15℃下向上述步骤D的标题化合物（1.2g）的THF（20ml）溶液中加入4-甲基吗啉（710μl），然后在5分钟内加入氯甲酸异丁酯（780μl），然后搅拌 30分钟。 将反应混合物冷却至-30℃，用NH 3在二恶烷中的溶液（25ml，0.5M，在二恶烷中）处理EPO。 将反应混合物搅拌30分钟，温热至室温并搅拌过夜。 用10％柠檬酸水溶液将反应混合物酸化至pH4.5，并用乙醚（3×50ml）萃取。 将有机相用MgSO 4干燥，过滤并浓缩。 通过二氧化硅色谱（环己烷/ EtOAc 1:10）纯化残余物，得到标题化合物（1.0g，84％，MNa + = 248）。
84%
Stage #1: With C17H28N2O5; isobutyl chloroformate In tetrahydrofuran at -15℃; for 0.58 h; Inert atmosphere
Stage #2: With ammonia In tetrahydrofuran; 1,4-dioxane at -30 - 20℃; Inert atmosphere		 在-15℃，氮气下，向步骤1化合物（1.20g，5.28mmol）的THF（20mL）搅拌溶液中加入4-甲基吗啉（0.71mL，6.50mmol），然后加入氯甲酸异丁酯（0.78mL，6.00mmol）。 ）超过5分钟。 将反应在-15℃下搅拌30分钟，冷却至-30℃并用NH 3在二恶烷（50mL，25mmol）中的溶液处理。 将反应混合物在-30℃下搅拌30分钟，温热至室温并搅拌过夜。 将反应混合物用柠檬酸溶液（pH 4）淬灭并用乙醚（3×50mL）萃取。 将合并的有机部分用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥并浓缩。 通过硅胶快速柱色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到步骤2化合物，1.00g，84％。
9.84 g
Stage #1: With methanesulfonyl chloride; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In tetrahydrofuran at -20℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: With ammonia In tetrahydrofuran at -5 - 20℃; for 3 h; 		向250ml三瓶中加入12g化合物，120ml四氢呋喃，14g二异丙基乙胺，在氮气下冷却至-20℃，加入9.0g甲磺酰氯，搅拌30分钟，然后移至-5℃继续搅拌， 通过氨气，停止通风2小时后，在室温下搅拌1小时，加入100毫升四氢呋喃，加入400毫升乙酸乙酯，50毫升饱和氯化铵水溶液，浓缩混合物，用pH调节至pH5。 稀盐酸，乙酸乙酯层用100ml饱和碳酸氢钠洗涤一次并浓缩，得到油状物。 加入20毫升乙酸乙酯，10毫升正庚烷，并结晶，得到9.84克化合物4。
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol. 47, # 10, p. 2587 - 2598
[2] Patent: WO2006/116157, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 114-116
[3] Patent: EP2272825, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0182; 0183
[4] Patent: CN106928124, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0037; 0095-0100
2. 合成：361440-67-7

709031-38-9

75-11-6

361440-67-7
产率 合成条件 实验步骤
68%
Stage #1: With copper(I) bromide; zinc In tert-butyl methyl ether at 20℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 20℃; for 4.50 h; Inert atmosphere		 在氮气氛下分别加入锌粉（6.5g，0.1mol），溴化铜（1.4g，0.01mol）和甲基叔丁基醚（100mL）。在搅拌下加入二碘甲烷（1.66g，0.5mL），然后将溶液加热至回流以引发反应。在开始反应后，系统将自行继续回流。逐滴加入二碘甲烷（26.8g，0.1mol），然后在20℃下搅拌30分钟。向容器中加入化合物4（21.2g，溶于50mL甲基叔丁基醚中），使温度保持在20℃。加完后（约1小时），将反应物再搅拌3.5小时。在反应完成后（通过TLC监测，己烷/ EtOAc = 1 / 1.5），加入饱和NaHCO 3水溶液（200mL）。搅拌1小时后过滤。将滤饼用EtOAc（100mL×2）洗涤，并将滤液用EtOAc（200mL×2）萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。通过真空蒸馏除去溶剂后，得到白色固体。通过在20℃下另外老化200mL MeOH /水（1：1v / v）1小时来完成结晶。通过过滤分离固体（15.4g，68％），通过HPLC分析测定非对映异构体比率（dr = 40：1）。 [α] D20 33.7（c 0.71，MeOH）。 {lit.4d [α] D20 35.2（c 0.71，MeOH）}。 Mp 56-58℃.1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ6.30（br s，2H），4.08（s，1H），2.25-2.09（m，2H），1.88-1.81（m，1H），1.46 （s，9H），1.08（s，1H），0.41-0.29（m，2H）; 13C NMR（125MHz，CDCl3）δ172.1,155.2,81.7,54.1,38.8,36.2,28.4,13.6,9.1; ESI-MS m / z：227.2（M + 1）+; HRMS计算值C11H18N2NaO3（M + Na）+需要249.1215，发现249.1204。
55%
Stage #1: With diethylzinc In 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane; toluene at -30 - -25℃; for 0.75 h;
Stage #2: at 22 - 24℃;
Stage #3: With sodium hydrogencarbonate In 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane; water; toluene at 15℃; for 1 h; 		向反应器A中加入溶解在二氯甲烷（18.0L）中的式A化合物（4kg）并保持在20℃。向第二反应器Reactor B中加入二氯甲烷（18.00L）并冷却至-30℃。然后向反应器B中加入二甲氧基乙烷（DME）（3.36kg），接着加入30％二乙基锌（15.36kg）的甲苯溶液，同时保持温度在-30℃至-25℃之间。然后向反应器B中加入二碘甲烷（在保持反应温度在-30和-25℃之间的同时，在完全加入二碘甲烷后，将混合物在-30至-25℃下搅拌45分钟。然后将该混合物通过加入反应器A中。冷却管（-20至-25℃）。以约5％的部分缓慢进行充电，使得反应器A中的混合物的温度保持在22和24℃之间，直到反应完成。在反应完成后，将反应器A中的混合物冷却至5至10℃。然后以使反应温度不超过15℃的方式向反应混合物中缓慢加入饱和碳酸氢盐溶液（21.6L）。加完后，将反应混合物搅拌至少1小时，同时形成沉淀。过滤悬浮液。将得到的滤饼转移回容器中，再次用二氯甲烷（14.4L）浆化30分钟，并重新过滤。在第二次过滤后，将滤饼用另外的二氯甲烷（7.2L）洗涤。然后将滤液分离成水相和有机相，有机相用半饱和盐水（21.6L）洗涤。然后通过真空在30℃的最高温度下除去溶剂并用庚烷交换。获得粗产物在庚烷中的浆液。溶剂交换后悬浮液的最终体积为14.4L。通过过滤分离粗产物。将滤饼用庚烷（2.9L）洗涤，然后在真空下干燥至恒重。粗产率为2.76kg（12.2mol，72％）的（1S，3S，5S）-3-氨基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸，1,1-二甲基乙基酯（式H） 。为了纯化，将粗物质在8倍量的乙酸丁酯/庚烷的1：1混合物中在20至22℃下浆化4小时。过滤该物质，用约1体积的庚烷洗涤滤饼。产量为2.11kg（9.33mol，55％）的（1S，3S，5S）-3-氨基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸，1,1-二甲基乙基酯（式H）。
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 79, # 13, p. 6233 - 6243
[2] Heterocycles, 2015, vol. 91, # 4, p. 719 - 726
[3] Patent: US2006/35954, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 6-7
[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 4, p. 1383 - 1393
[5] Patent: EP3000893, 2016, A2. Location in patent: Paragraph 0041; 0115

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3. 合成：361440-67-7

709031-38-9

25628-09-5

361440-67-7
产率 合成条件 实验步骤
93% With n-butyllithium; C40H54NiP2 In tetrahydrofuran; hexane at 0 - 20℃; for 16 h; Inert atmosphere 在干燥的三颈烧瓶中，保护氩气。将^ e40Tf（2.2g），手性镍催化剂[（Ph3P）（TBu）3P）Ni（CH2（Ph）（Me）CH2）]（0.704g）加入无水四氢呋喃（20mL）中，冷却至0℃。 ，（S）-1-N-叔丁氧基羰基-2,3-二氢-2-甲酰胺（2.1g）。然后在氩气保护条件下，滴加后，缓慢滴加正丁基锂正己烷溶液（1.6111001 / 1,6.61 ^），自然升至室温，继续搅拌16小时。从200mL正戊烷和200mL水中加入十一烷（1.0mL）正戊烷水（10mL）溶液，静置分层后，取中间层10mL），搅拌1小时，静置分层有机相用硫酸镁干燥过夜。过滤并浓缩，得到无色油状物。将该油状物放在硅胶柱上，制成油状物。将混合物在硅胶中均化，用正己烷/乙酸乙酯（20：1）洗脱。洗脱完成并收集在产物点结束时，将洗脱液在45℃减压浓缩，得到白色固体，S（1S，3S，5S）-3-（氨基羰基Y1）-2-氮杂双环[3] ·L 0]己烷-2-羧酸酯（2·1g，收率93％）。 66> 99％，（^> 99％。
参考文献：
[1] Patent: CN106554301, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0040; 0041; 0042; 0043; 0044; 0045; 0046-0049

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合成路线

1. 合成：361440-67-7

197142-36-2

361440-67-7
产率 合成条件 实验参考步骤
84%
Stage #1: With 4-methyl-morpholine; isobutyl chloroformate In tetrahydrofuran at -15℃; for 0.58 h;
Stage #2: With ammonia In tetrahydrofuran; 1,4-dioxane at -30 - 20℃; 		在-15℃下向上述步骤D的标题化合物（1.2g）的THF（20ml）溶液中加入4-甲基吗啉（710μl），然后在5分钟内加入氯甲酸异丁酯（780μl），然后搅拌 30分钟。 将反应混合物冷却至-30℃，用NH 3在二恶烷中的溶液（25ml，0.5M，在二恶烷中）处理EPO。 将反应混合物搅拌30分钟，温热至室温并搅拌过夜。 用10％柠檬酸水溶液将反应混合物酸化至pH4.5，并用乙醚（3×50ml）萃取。 将有机相用MgSO 4干燥，过滤并浓缩。 通过二氧化硅色谱（环己烷/ EtOAc 1:10）纯化残余物，得到标题化合物（1.0g，84％，MNa + = 248）。
84%
Stage #1: With C17H28N2O5; isobutyl chloroformate In tetrahydrofuran at -15℃; for 0.58 h; Inert atmosphere
Stage #2: With ammonia In tetrahydrofuran; 1,4-dioxane at -30 - 20℃; Inert atmosphere		 在-15℃，氮气下，向步骤1化合物（1.20g，5.28mmol）的THF（20mL）搅拌溶液中加入4-甲基吗啉（0.71mL，6.50mmol），然后加入氯甲酸异丁酯（0.78mL，6.00mmol）。 ）超过5分钟。 将反应在-15℃下搅拌30分钟，冷却至-30℃并用NH 3在二恶烷（50mL，25mmol）中的溶液处理。 将反应混合物在-30℃下搅拌30分钟，温热至室温并搅拌过夜。 将反应混合物用柠檬酸溶液（pH 4）淬灭并用乙醚（3×50mL）萃取。 将合并的有机部分用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥并浓缩。 通过硅胶快速柱色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到步骤2化合物，1.00g，84％。
9.84 g
Stage #1: With methanesulfonyl chloride; N-ethyl-N,N-diisopropylamine In tetrahydrofuran at -20℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: With ammonia In tetrahydrofuran at -5 - 20℃; for 3 h; 		向250ml三瓶中加入12g化合物，120ml四氢呋喃，14g二异丙基乙胺，在氮气下冷却至-20℃，加入9.0g甲磺酰氯，搅拌30分钟，然后移至-5℃继续搅拌， 通过氨气，停止通风2小时后，在室温下搅拌1小时，加入100毫升四氢呋喃，加入400毫升乙酸乙酯，50毫升饱和氯化铵水溶液，浓缩混合物，用pH调节至pH5。 稀盐酸，乙酸乙酯层用100ml饱和碳酸氢钠洗涤一次并浓缩，得到油状物。 加入20毫升乙酸乙酯，10毫升正庚烷，并结晶，得到9.84克化合物4。
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol. 47, # 10, p. 2587 - 2598
[2] Patent: WO2006/116157, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 114-116
[3] Patent: EP2272825, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0182; 0183
[4] Patent: CN106928124, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0037; 0095-0100
2. 合成：361440-67-7

709031-38-9

75-11-6

361440-67-7
产率 合成条件 实验参考步骤
68%
Stage #1: With copper(I) bromide; zinc In tert-butyl methyl ether at 20℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 20℃; for 4.50 h; Inert atmosphere		 在氮气氛下分别加入锌粉（6.5g，0.1mol），溴化铜（1.4g，0.01mol）和甲基叔丁基醚（100mL）。在搅拌下加入二碘甲烷（1.66g，0.5mL），然后将溶液加热至回流以引发反应。在开始反应后，系统将自行继续回流。逐滴加入二碘甲烷（26.8g，0.1mol），然后在20℃下搅拌30分钟。向容器中加入化合物4（21.2g，溶于50mL甲基叔丁基醚中），使温度保持在20℃。加完后（约1小时），将反应物再搅拌3.5小时。在反应完成后（通过TLC监测，己烷/ EtOAc = 1 / 1.5），加入饱和NaHCO 3水溶液（200mL）。搅拌1小时后过滤。将滤饼用EtOAc（100mL×2）洗涤，并将滤液用EtOAc（200mL×2）萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。通过真空蒸馏除去溶剂后，得到白色固体。通过在20℃下另外老化200mL MeOH /水（1：1v / v）1小时来完成结晶。通过过滤分离固体（15.4g，68％），通过HPLC分析测定非对映异构体比率（dr = 40：1）。 [α] D20 33.7（c 0.71，MeOH）。 {lit.4d [α] D20 35.2（c 0.71，MeOH）}。 Mp 56-58℃.1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ6.30（br s，2H），4.08（s，1H），2.25-2.09（m，2H），1.88-1.81（m，1H），1.46 （s，9H），1.08（s，1H），0.41-0.29（m，2H）; 13C NMR（125MHz，CDCl3）δ172.1,155.2,81.7,54.1,38.8,36.2,28.4,13.6,9.1; ESI-MS m / z：227.2（M + 1）+; HRMS计算值C11H18N2NaO3（M + Na）+需要249.1215，发现249.1204。
55%
Stage #1: With diethylzinc In 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane; toluene at -30 - -25℃; for 0.75 h;
Stage #2: at 22 - 24℃;
Stage #3: With sodium hydrogencarbonate In 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane; water; toluene at 15℃; for 1 h; 		向反应器A中加入溶解在二氯甲烷（18.0L）中的式A化合物（4kg）并保持在20℃。向第二反应器Reactor B中加入二氯甲烷（18.00L）并冷却至-30℃。然后向反应器B中加入二甲氧基乙烷（DME）（3.36kg），接着加入30％二乙基锌（15.36kg）的甲苯溶液，同时保持温度在-30℃至-25℃之间。然后向反应器B中加入二碘甲烷（在保持反应温度在-30和-25℃之间的同时，在完全加入二碘甲烷后，将混合物在-30至-25℃下搅拌45分钟。然后将该混合物通过加入反应器A中。冷却管（-20至-25℃）。以约5％的部分缓慢进行充电，使得反应器A中的混合物的温度保持在22和24℃之间，直到反应完成。在反应完成后，将反应器A中的混合物冷却至5至10℃。然后以使反应温度不超过15℃的方式向反应混合物中缓慢加入饱和碳酸氢盐溶液（21.6L）。加完后，将反应混合物搅拌至少1小时，同时形成沉淀。过滤悬浮液。将得到的滤饼转移回容器中，再次用二氯甲烷（14.4L）浆化30分钟，并重新过滤。在第二次过滤后，将滤饼用另外的二氯甲烷（7.2L）洗涤。然后将滤液分离成水相和有机相，有机相用半饱和盐水（21.6L）洗涤。然后通过真空在30℃的最高温度下除去溶剂并用庚烷交换。获得粗产物在庚烷中的浆液。溶剂交换后悬浮液的最终体积为14.4L。通过过滤分离粗产物。将滤饼用庚烷（2.9L）洗涤，然后在真空下干燥至恒重。粗产率为2.76kg（12.2mol，72％）的（1S，3S，5S）-3-氨基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸，1,1-二甲基乙基酯（式H） 。为了纯化，将粗物质在8倍量的乙酸丁酯/庚烷的1：1混合物中在20至22℃下浆化4小时。过滤该物质，用约1体积的庚烷洗涤滤饼。产量为2.11kg（9.33mol，55％）的（1S，3S，5S）-3-氨基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸，1,1-二甲基乙基酯（式H）。
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 79, # 13, p. 6233 - 6243
[2] Heterocycles, 2015, vol. 91, # 4, p. 719 - 726
[3] Patent: US2006/35954, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 6-7
[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 4, p. 1383 - 1393
[5] Patent: EP3000893, 2016, A2. Location in patent: Paragraph 0041; 0115

更多

3. 合成：361440-67-7

709031-38-9

25628-09-5

361440-67-7
产率 合成条件 实验参考步骤
93% With n-butyllithium; C40H54NiP2 In tetrahydrofuran; hexane at 0 - 20℃; for 16 h; Inert atmosphere 在干燥的三颈烧瓶中，保护氩气。将^ e40Tf（2.2g），手性镍催化剂[（Ph3P）（TBu）3P）Ni（CH2（Ph）（Me）CH2）]（0.704g）加入无水四氢呋喃（20mL）中，冷却至0℃。 ，（S）-1-N-叔丁氧基羰基-2,3-二氢-2-甲酰胺（2.1g）。然后在氩气保护条件下，滴加后，缓慢滴加正丁基锂正己烷溶液（1.6111001 / 1,6.61 ^），自然升至室温，继续搅拌16小时。从200mL正戊烷和200mL水中加入十一烷（1.0mL）正戊烷水（10mL）溶液，静置分层后，取中间层10mL），搅拌1小时，静置分层有机相用硫酸镁干燥过夜。过滤并浓缩，得到无色油状物。将该油状物放在硅胶柱上，制成油状物。将混合物在硅胶中均化，用正己烷/乙酸乙酯（20：1）洗脱。洗脱完成并收集在产物点结束时，将洗脱液在45℃减压浓缩，得到白色固体，S（1S，3S，5S）-3-（氨基羰基Y1）-2-氮杂双环[3] ·L 0]己烷-2-羧酸酯（2·1g，收率93％）。 66> 99％，（^> 99％。
参考文献：
[1] Patent: CN106554301, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0040; 0041; 0042; 0043; 0044; 0045; 0046-0049
4. 合成：361440-67-7

709031-38-9

74-95-3

361440-67-7
产率 合成条件 实验参考步骤
0.5 g With copper(I) bromide; zinc In tetrahydrofuran at 25 - 40℃; for 28 h; Inert atmosphere 500ml三颈烧瓶，然后加入10g化合物7,12.3g锌粉，6.77g CuBr和200ml四氢呋喃，25℃搅拌，N2保护，滴加CH2Br282g，温热至30℃，三氟乙酸 缓慢滴加（1.5ml），反应液颜色从灰绿色变为紫黑色，反应在40℃反应28h开始，减压浓缩混合物，加入500mL乙酸乙酯 ，200mL水和200mL饱和碳酸氢钠水溶液。 搅拌混合物，抽滤并分成相。 浓缩乙酸乙酯相，用正庚烷/酯= 20：1萃取，通过柱，得到0.5g化合物4（产率4.7％）。
参考文献：
[1] Patent: CN106928124, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0140-0142
5. 合成：361440-67-7

178172-26-4

361440-67-7
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 4, p. 1383 - 1393
[2] Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 79, # 13, p. 6233 - 6243
[3] Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 79, # 13, p. 6233 - 6243
[4] Patent: EP2272825, 2015, B1
[5] Patent: EP3000893, 2016, A2
[6] Patent: CN106928124, 2017, A

更多

6. 合成：361440-67-7

24424-99-5

361440-67-7
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 4, p. 1383 - 1393
[2] Patent: EP2272825, 2015, B1
[3] Patent: EP3000893, 2016, A2
7. 合成：361440-67-7

144978-35-8

361440-67-7
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 4, p. 1383 - 1393
[2] Patent: EP2272825, 2015, B1
[3] Patent: EP3000893, 2016, A2
8. 合成：361440-67-7

7149-65-7

361440-67-7
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 4, p. 1383 - 1393
[2] Patent: EP2272825, 2015, B1
[3] Patent: EP3000893, 2016, A2
9. 合成：361440-67-7

194594-23-5

361440-67-7
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 4, p. 1383 - 1393
[2] Patent: CN106928124, 2017, A
10. 合成：361440-67-7

108963-96-8

361440-67-7
参考文献：
[1] Heterocycles, 2015, vol. 91, # 4, p. 719 - 726
[2] Patent: CN106554301, 2017, A
11. 合成：361440-67-7

98-79-3

361440-67-7
参考文献：
[1] Heterocycles, 2015, vol. 91, # 4, p. 719 - 726
[2] Patent: EP3000893, 2016, A2
12. 合成：361440-67-7

83548-46-3

361440-67-7
参考文献：
[1] Heterocycles, 2015, vol. 91, # 4, p. 719 - 726
[2] Patent: CN106554301, 2017, A
13. 合成：361440-67-7

214193-11-0

361440-67-7
参考文献：
[1] Patent: EP2272825, 2015, B1
[2] Patent: CN106928124, 2017, A
14. 合成：361440-67-7

709031-37-8

361440-67-7
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2014, vol. 22, # 4, p. 1383 - 1393
15. 合成：361440-67-7

709031-41-4

361440-67-7
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 79, # 13, p. 6233 - 6243
16. 合成：361440-67-7

N/A

361440-67-7
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 79, # 13, p. 6233 - 6243
17. 合成：361440-67-7

N/A

361440-67-7
参考文献：
[1] Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 79, # 13, p. 6233 - 6243
18. 合成：361440-67-7

4931-66-2

361440-67-7
参考文献：
[1] Heterocycles, 2015, vol. 91, # 4, p. 719 - 726
19. 合成：361440-67-7

228579-90-6

361440-67-7
参考文献：
[1] Patent: CN106928124, 2017, A
20. 合成：361440-67-7

501096-37-3

361440-67-7
参考文献：
[1] Patent: CN106928124, 2017, A

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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