8-苄氧基-5-((R)-2-溴-1-羟基乙基)-1H-喹啉-2-酮

CAS号：530084-79-8

CAS号530084-79-8, 是半饱和环/半饱和并环类化合物, 分子量为374.22, 分子式C18H16BrNO3, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供530084-79-8批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

8-苄氧基-5-((R)-2-溴-1-羟基乙基)-1H-喹啉-2-酮 (请以英文为准,中文仅做参考)

(R)-8-(Benzyloxy)-5-(2-bromo-1-hydroxyethyl)quinolin-2(1H)-one , 8-Benzyloxy-5-((R)-2-bromo-1-hydroxyethyl)-1H-quinolinone

货号：BD230882 (R)-8-(Benzyloxy)-5-(2-bromo-1-hydroxyethyl)quinolin-2(1H)-one 标准纯度：, 97%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	(R)-8-(Benzyloxy)-5-(2-bromo-1-hydroxyethyl)quinolin-2(1H)-one , 8-Benzyloxy-5-((R)-2-bromo-1-hydroxyethyl)-1H-quinolinone
中文名称 :	8-苄氧基-5-((R)-2-溴-1-羟基乙基)-1H-喹啉-2-酮(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	530084-79-8
分子式 :	C₁₈H₁₆BrNO₃
线性分子式 :	-
分子量 :	374.23
MDL NO :	MFCD20484048
沸点 :	-
Pubchem ID :	11530884
InChIKey :	GNFMSZCSSUZAGV-HNNXBMFYSA-N

常用 :

SDS-BD230882 MOL

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	23
Num. arom. heavy atoms	16
Fraction Csp3	0.17
Num. rotatable bonds	5
Num. H-bond acceptors	3.0
Num. H-bond donors	2.0
Molar Refractivity	94.35
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	62.32 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	2.5
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	2.71
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	3.06
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	2.7
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	4.64
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	3.12

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-4.05
Solubility	0.0332 mg/ml ; 0.0000887 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Moderately soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-3.67
Solubility	0.0796 mg/ml ; 0.000213 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-6.94
Solubility	0.0000427 mg/ml ; 0.000000114 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Poorly soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	Yes
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	Yes
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	Yes
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	Yes
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	Yes
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	Yes
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.66 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	1.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	3.14

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~17 ►

1. 合成：530084-79-8

100331-89-3

530084-79-8

产率

合成条件

实验步骤

95%

Stage #1: With dimethylsulfide borane complex; (3aR)-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole In tetrahydrofuran at 0 - 30℃; Inert atmosphere
Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran at 0 - 30℃;

在氮气氛下，在25-30℃下，向四氢化呋喃（1400ml）和溴化合物（100g）的混合物中缓慢加入R-甲基CBS（7.5g），并冷却至0-5℃，然后在0-10℃下加入硼二甲基硫醚络合物（24.3g）。将反应物料在0-10℃下搅拌1-2小时。通过HPLC监测反应进程。反应完成后，将甲醇（100ml）缓慢加入反应物料中30分钟并在0-10℃下搅拌15分钟。在40-45℃的真空温度下蒸馏内容物并冷却至25-30℃。将冷却的反应混合物在25-30℃下缓慢加入到盐酸溶液中并在相同温度下搅拌1-2小时。过滤所得固体，用水（300ml）洗涤并在65-70℃下干燥8小时。百分比产率：95％

81%

Stage #1: With Trimethylboroxine; (R)-α,α-diphenylprolinol In toluene at 20 - 150℃;
Stage #2: With borane In tetrahydrofuran; toluene at -10℃; for 4.75 h;
Stage #3: With methanol In tetrahydrofuran; toluene at -10℃;

例2; N- {2- [4-（3-苯基-4-甲氧基苯基）氨基苯基]乙基} - （R）-2-羟基-2-（8-苄氧基-2（1H） - 喹啉-5-基）的合成乙胺（PP）;一个。 5-（2-溴 - （R）-1-羟基）乙基-8-苄氧基-2（1H） - 喹啉酮（FF）的合成; （R） - （+） - α，α-二苯基脯氨醇（30.0g，117mmol）和三甲基环硼氧烷（11.1ml，78mmol）在甲苯（300ml）中合并，在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中并蒸馏出液体。以20ml等分试样加入甲苯，继续蒸馏4小时。总共加入300ml甲苯。最后将混合物冷却至室温。将500μL等分试样蒸发至干，称重（246mg）以确定催化剂浓度为1.8M。5-（2-溴-1-氧基）乙基-8-苄氧基-2（1H） - 将喹啉酮（90.0g，243mmol）置于氮气下，加入四氢呋喃（900mL），然后加入上述催化剂（1.8M甲苯溶液，15ml，27mmol）。将悬浮液在冰/异丙醇浴中冷却至-10±5℃。在4小时内加入硼烷（1.0M的THF溶液，294ml，294mmol）。将反应在-10℃下再搅拌45分钟，然后缓慢加入甲醇（250ml）。将混合物真空浓缩。将残余物溶于沸腾的乙腈（1.3升）中，趁热过滤并冷却至室温。过滤晶体，用乙腈洗涤并真空干燥，得到5-（2-溴 - （R）-1-羟基）乙基-8-苄氧基-2（1H） - 喹啉酮（FF）（72.5g，196mmol），81％的收率，95％的ee，HPLC面积比为95％的纯度）。

81%

With borane In tetrahydrofuran; toluene at -10℃; for 4.75 h;

（R） - （+） - α，α-二苯基脯氨醇（30.0g，117mmol）和三甲基环硼氧烷（11.1mL，78mmol）在甲苯（300mL）中合并，并在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中并蒸馏出液体。以20mL等分试样加入甲苯并继续蒸馏4小时。总共加入300mL甲苯。然后将混合物冷却至室温。将500μL等分试样蒸发至干燥并称重（246mg）以确定催化剂浓度为1.8M。将8-苄氧基5-（2-溴乙酰基）-1H-喹啉-2-酮（90.0g，243mmol）置于氮气下，加入四氢呋喃（900mL），然后加入上述催化剂（1.8M in）甲苯，15mL，27mmol）。将悬浮液在冰/异丙醇浴中冷却至-10±5℃。在4小时内加入硼烷（1.0M的THF溶液，294mL，294mmol）。然后将反应在-10℃下再搅拌45分钟，然后缓慢加入甲醇（250mL）。将混合物真空浓缩，将残余物溶于沸腾的乙腈（1.3L）中，趁热过滤，然后冷却至室温。过滤晶体，用乙腈洗涤并真空干燥，得到标题化合物（72.5g，196mmol，81％收率，95％ee，HPLC纯度95％）。

81%

Stage #1: With Trimethylboroxine In toluene at 20 - 150℃; for 4.50 h;
Stage #2: With borane In tetrahydrofuran; toluene at -10℃; for 4.75 h;

（b）8-苄氧基-5 - （（R）-2-溴-1-羟基乙基）-1H-喹啉-2-酮（R） - （+） - α，α-二苯基脯氨醇（30.0g，117mmol）将三甲基环硼氧烷（11.1ML，78mmol）在甲苯（300ML）中合并，在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中，蒸馏出液体。在20ML中加入甲苯。等分试样并继续蒸馏4小时。加入总共300毫升甲苯。然后将混合物冷却至室温。将500μL等分试样蒸发至干并称重（246mg）以确定催化剂浓度为1.8M。将8-苄氧基5-（2-溴乙酰基）-1H-喹啉-2-酮（90.0g，243mmol）置于氮气下，加入四氢呋喃（900ML），然后加入上述催化剂（1.8M甲苯溶液，15μl）。 ML，27mmol）。将悬浮液在冰/异丙醇浴中冷却至-10±5℃。在4小时内加入硼烷（1.0M的THF溶液，294ML，294mmol）。然后搅拌反应物。在-10℃再加入45分钟，然后缓慢加入甲醇（250ML）。将混合物真空浓缩，将残余物溶于沸腾的乙腈（1.3L）中，趁热过滤，然后冷却至室温。过滤晶体，用乙腈洗涤并真空干燥，得到标题化合物（72.5g，196mmol，81％收率，95％ee，HPLC纯度95％）。

81%

Stage #1: With borane-THF In toluene at -10℃; for 4.75 h; Cooling with isopropanol-ice
Stage #2: With methanol In toluene

（R） - （+） - α，α-二苯基脯氨醇（30.0g，117mmol）和三甲基环硼氧烷（11.1mL，78mmol）在甲苯（300mL）中合并，并在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中并蒸馏出液体。以20mL等分试样加入甲苯并继续蒸馏4小时。总共加入300mL甲苯。然后将混合物冷却至室温。将500μL等分试样蒸发至干燥并称重（246mg）以确定催化剂浓度为1.8M.8-苄氧基5-（2-溴乙酰基）-1H-喹啉-2-酮（90.0g，243mmol）将氮气置于氮气下，加入四氢呋喃（900mL），然后加入上述催化剂（1.8M，在甲苯中，15mL，27mmol）。将悬浮液在冰/异丙醇浴中冷却至-10±5℃。在4小时内加入硼烷（1.0M的THF溶液，294mL，294mmol）。然后将反应在-10℃下再搅拌45分钟，然后缓慢加入甲醇（250mL）。将混合物真空浓缩，将残余物溶于沸腾的乙腈（1.3L）中，趁热过滤，然后冷却至室温。过滤晶体，用乙腈洗涤并真空干燥，得到标题化合物（72.5g，196mmol，81％收率，95％ee，HPLC纯度95％）。

81%

Stage #1: With Trimethylboroxine; (R)-α,α-diphenylprolinol In toluene at 20 - 150℃; for 4.50 h;
Stage #2: With trimethylborane In tetrahydrofuran; toluene at -15 - -5℃; for 4.75 h; Cooling with ice-isopropanol

将（7α） - （+） - α，α-二苯基脯氨醇（30.0g，117mmol）和三甲基环硼氧烷（11.1mL，78mmol）在甲苯（300mL）中合并，并在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中并蒸馏出液体。以20mL等分试样加入甲苯并继续蒸馏4小时。总共加入300mL甲苯。然后将混合物冷却至室温。将500μL等分试样蒸发至干并称重（246mg）以确定催化剂浓度为1.8M.8-苄氧基5-（2-溴乙酰基）-1H-喹啉-2-酮（90.0g，243）。将氮气置于氮气下，加入四氢呋喃（900mL），然后加入上述催化剂（1.8M，在甲苯中，15mL，27mmol）。将悬浮液在冰/异丙醇浴中冷却至-10±5℃。在4小时内加入硼烷（1.0M的THF溶液，294mL，294mmol）。然后将反应在-10℃再搅拌45分钟，然后缓慢加入甲醇（250mL）。将混合物真空浓缩，将残余物溶于沸腾的乙腈（1.3L）中，趁热过滤，然后冷却至室温。过滤晶体，用乙腈洗涤并真空干燥，得到标题化合物（72.5g，196mmol，81％收率，95％ee，HPLC纯度95％）。

81%

With borane In tetrahydrofuran at -10 - 5℃; for 4.75 h;

（R） - （+） - α，α-二苯基脯氨醇（30.0g，117mmol）和三甲基环硼氧烷（11.1mL，78mmol）在甲苯（300mL）中合并，并在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中并蒸馏出液体。以20mL等分试样加入甲苯，继续蒸馏4小时。总共加入300mL甲苯。最后将混合物冷却至室温。将500μL等分试样蒸发至干，称重（246mg）以确定催化剂浓度为1.8M。5-（2-溴-1-氧基）乙基-8-苄氧基-2（1H） - 喹啉酮（R）将（90.0g，243mmol）置于氮气下，加入四氢呋喃（900mL），然后加入上述催化剂（1.8M甲苯溶液，15mL，27mmol）。将悬浮液在冰/异丙醇浴中冷却至-10 +/- 5℃。在4小时内加入硼烷（1.0M的THF溶液，294mL，294mmol）。将反应在-10℃下再搅拌45分钟，然后缓慢加入甲醇（250mL）。将混合物真空浓缩。将残余物溶于沸腾的乙腈（1.3L）中，趁热过滤并冷却至室温。过滤晶体，用乙腈洗涤并在减压下干燥，得到5-（2-溴 - （R）-1-羟基）乙基-8-苄氧基-2（1H） - 喹啉酮（FF）（72.5g，196）。毫摩尔，81％收率，95％ee，HPLC面积比率为95％纯度）。

81%

Stage #1: at 20 - 150℃; for 4.50 h;
Stage #2: With borane In tetrahydrofuran; methanol; toluene at -15 - -5℃; for 4.75 h; Cooling with ice/isopropanol bath

将（R） - （+） - α，α-二苯基丙烯醇（30.0g，117mmol）和三甲基环硼氧烷（11.1mL，78mmol）合并在甲苯（300mL）中并在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中并蒸馏出液体。以20mL等分试样加入甲苯并继续蒸馏4小时。总共加入300mL甲苯。然后将混合物冷却至室温。将500μL等分试样蒸发至干并称重（246mg）以确定催化剂浓度为1.8M.8-苄氧基5-（2-溴乙酰基）-1H-喹啉-2-酮（90.0g，243）将氮气置于氮气下，加入四氢呋喃（900mL），然后加入上述催化剂（1.8M，在甲苯中，15mL，27mmol）。将悬浮液在冰/异丙醇浴中冷却至0-1℃。在4小时内加入硼烷（1.0M的THF溶液，294mL，294mmol）。然后将反应在-10℃下再搅拌45分钟，然后缓慢加入甲醇（250mL）。将混合物真空浓缩，将残余物溶于沸腾的乙腈（1.3L）中，趁热过滤，然后冷却至室温。过滤晶体，用乙腈洗涤并真空干燥，得到标题化合物（72.5g，196mmol，81％收率，95％EE，HPLC纯度95％）。

81%

Stage #1: With Trimethylboroxine; borane; (R)-α,α-diphenylprolinol In tetrahydrofuran; toluene; acetonitrile at -15 - 20℃; for 5.25 h;
Stage #2: With methanol In tetrahydrofuran

制备5 8-苄氧基-5 - （（R）-2-溴-1-羟乙基）-1H-喹啉-2-酮（R） - （+） - α，α-二苯基脯氨醇（30.0g，117mmol）和将三甲基环硼氧烷（11.1mL，78mmol）在甲苯（300mL）中合并，并在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中并蒸馏出液体。以20mL等分试样加入甲苯并继续蒸馏4小时。总共加入300mL甲苯。然后将混合物冷却至室温。将500μL等分试样蒸发至干燥并称重（246mg）以确定催化剂浓度为1.8M.8-苄氧基5-（2-溴乙酰基）-1H-喹啉-2-酮（90.0g，243mmol）将氮气置于氮气下，加入四氢呋喃（900mL），然后加入上述催化剂（1.8M，在甲苯中，15mL，27mmol）。将悬浮液在冰/异丙醇浴中冷却至-10±5℃。在4小时内加入硼烷（1.0M的THF溶液，294mL，294mmol）。然后将反应在-10℃下再搅拌45分钟，然后缓慢加入甲醇（250mL）。将混合物真空浓缩，将残余物溶于沸腾的乙腈（1.3L）中，趁热过滤，然后冷却至室温。过滤晶体，用乙腈洗涤并真空干燥，得到标题化合物（72.5g，196mmol，81％收率，95％ee，HPLC纯度95％）。

76%

Stage #1: With dimethylsulfide borane complex; (3aR)-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole In tetrahydrofuran; toluene at -20℃; for 4 h; Inert atmosphere
Stage #2: With methanol In tetrahydrofuran; toluene at -20 - 20℃; for 0.33 h;
Stage #3: With hydrogenchloride In water at 20℃; for 18 h;

制备中间体4（R）-8-（苄氧基）-5-（2-溴-1-羟乙基）喹啉-2（1 //） - 1-8-（苄氧基）-5-（2-溴乙酰基）喹啉-2（ 1H） - 酮（26.0g，69.9mmol）和（R）-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2-c] [1,3,2]恶唑硼烷（21.3g，76.8mmol）将该甲苯（x 3）共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF（400mL）中。将悬浮液冷却至-20℃（外部温度）并通过注射泵在3小时内加入硼烷二甲硫醚络合物溶液（45.4mL，90.8mmol，2.0M THF溶液）。加完后，将反应混合物搅拌1小时，然后用甲醇（25mL）淬灭。在20分钟内将反应温热至T.将混合物真空浓缩，将残余物悬浮在盐酸水溶液（500mL，1M溶液）中，并在室温下搅拌18小时。此后，通过过滤收集固体并用水（x3）洗涤。将固体部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时。通过热过滤除去剩余的固体，蒸发滤液，得到标题化合物。将从热乙酸乙酯中收集的固体再次部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时，然后过滤，得到含有纯产物的滤液。该过程再重复四次。将合并的固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到标题化合物（20.0g，76％）。 NMR（400MHz，DMSO）：δ10.68（s，1H），8.19（d，J = 9.9Hz，1H），7.58（d，J = 7.5Hz，2H），7.41-7.36（m，2 H），7.34-7.29（m，1H），7.23-7.19（m，2H），6.57（d，J = 9.8Hz，1H），5.94（d，J = 4.7Hz，1H），5.31 （s，2H），5.25-5.19（m，1H），3.71-3.58（m，2H）。

76%

Stage #1: With dimethylsulfide borane complex In tetrahydrofuran; toluene at -20℃; for 3 h; Inert atmosphere
Stage #2: With methanol In tetrahydrofuran; toluene at 20℃; for 0.33 h;
Stage #3: With hydrogenchloride In water at 20℃; for 18 h;

8-（苄氧基）-5-（2-溴乙酰基）喹啉-2（1H） - 酮（26.069.9mmol）和fR-S-二苯基-1-甲基四氢-SH-吡咯并[1] - []，将3,2]恶唑硼烷（21.3g，76.8mmol）与甲苯（x3）共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF（400mL）中。将悬浮液冷却至-20℃（外部温度）并通过注射泵在3小时内加入硼烷二甲硫醚络合物溶液（45.4mL，90.8mmol，2.0M THF溶液）。加完后，将反应混合物搅拌1小时，然后用甲醇（25mL）淬灭。将反应物在20分钟内温热至室温。减压浓缩混合物，将残余物悬浮在盐酸水溶液（500mL，1M溶液）中，并在室温下搅拌18小时。此后，通过过滤收集固体并用水（3×100mL）洗涤。将固体部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时。通过热过滤除去剩余的固体，蒸发滤液，得到标题化合物。将从热乙酸乙酯中收集的固体再次部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时，然后过滤，得到含有纯产物的滤液。该过程再重复四次。将合并的固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到标题化合物（20.0g，76％）。 NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ10.68（s，1H）; 8.19（d，J = 9.9 Hz，1 H）; 7.58（d，J = 7.5 Hz，2 H）; 7.41-7.36（m，2 H）; 7.34-7.29（m，1 H）; 7.23-7.19（m，2 H）; 6.57（d，J = 9.8 Hz，1 H）; 5.94（d，J = 4.7 Hz，1 H）; 5.31（s，2 H）; 5.25-5.19（m，1 H）; 3.71 -3.58（m，2 H）。

76%

Stage #1: With (3aR)-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole In tetrahydrofuran at -20 - 20℃; for 4.33 h; Inert atmosphere
Stage #2: With hydrogenchloride In water at 20℃; for 18 h;

8-（苄氧基）-5-（2-溴乙酰基）喹啉-2（1H） - 酮（26.0g，69.9mmol）和（R）-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2]将-c] [1,3,2]恶唑硼烷（21.3g，76.8mmol）与甲苯（* 3）共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF（400mL）中。将悬浮液冷却至-20℃（外部温度），并通过注射泵在3小时内加入硼烷二甲硫醚络合物溶液（45.4mL，90.8mmol，2.0M THF溶液）。加完后，将反应混合物搅拌1小时，然后用甲醇（25mL）淬灭。将反应物在20分钟内温热至室温。将混合物真空浓缩，将残余物悬浮在盐酸水溶液（500mL，1M溶液）中，并在室温下搅拌18小时。此后，过滤收集固体并用水洗涤（* 3）。将固体部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时。通过热过滤除去剩余的固体，蒸发滤液，得到标题化合物。将从热乙酸乙酯中收集的固体再次部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时，然后过滤，得到含有纯产物的滤液。该过程再重复四次。将合并的固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到标题化合物（20.0g，76％）。 1H NMR（400MHz，DMSO）：δ10.68（s，1H），8.19（d，J = 9.9Hz，1H），7.58（d，J = 7.5Hz，2H），7.41-7.36（m，2H）， 7.34-7.29（m，1H），7.23-7.19（m，2H），6.57（d，J = 9.8 Hz，1H），5.94（d，J = 4.7 Hz，1H），5.31（s，2H），5.25 -5.19（m，1H），3.71-3.58（m，2H）。

76%

With dimethylsulfide borane complex; (3aR)-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole In tetrahydrofuran at -20℃; for 4 h;

步骤2：（R）-8-（苄氧基）-5-（2-溴-1-羟乙基）喹啉-2（1H） - 酮8-（苄氧基）-5-（2-溴乙酰基）喹啉-2（1H ） - 酮（26.0g，69.9mmol）和（R）-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2-c] [1,3,2]恶唑硼烷（21.3g，76.8mmol）将其与甲苯（* 3）共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF（400mL）中。将悬浮液冷却至-20℃（外部温度）并通过注射泵在3小时内加入硼烷二甲硫醚络合物溶液（45.4mL，90.8mmol，2.0M THF溶液）。加完后，将反应混合物搅拌1小时，然后用甲醇（25mL）淬灭。将反应物在20分钟内温热至室温。减压浓缩混合物，将残余物悬浮在盐酸水溶液（500mL，1M溶液）中，并在室温下搅拌18小时。此后，通过过滤收集固体并用水（3×100mL）洗涤。将固体部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时。通过热过滤除去剩余的固体，蒸发滤液，得到标题化合物。将从热乙酸乙酯中收集的固体再次部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时，然后过滤，得到含有纯产物的滤液。该过程再重复四次。将合并的固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到标题化合物（20.0g，76％）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ10.68（s，1H）; 8.19（d，J = 9.9 Hz，1H）; 7.58（d，J = 7.5 Hz，2H）; 7.41-7.36（m，2H）; 7.34-7.29（m，1H）; 7.23-7.19（m，2H）; 6.57（d，J = 9.8 Hz，1H）; 5.94（d，J = 4.7 Hz，1H）; 5.31（s，2H）; 5.25-5.19（m，1H）; 3.71-3.58（m，2H）。

76%

With dimethylsulfide borane complex; (3aR)-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole In tetrahydrofuran; toluene at -20 - 20℃; Inert atmosphere

8-（苄氧基）-5-（2-溴乙酰基）喹啉-2（1H） - 酮（26.0g，69.9mmol）和（^ -3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2]将c] [1,3,2]恶唑硼烷（21.3g，76.8mmol）与甲苯（x3）共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF（400mL）中，将悬浮液冷却至-20℃（通过注射泵在3小时内加入硼烷二甲基硫醚（BH3-Me2S）络合物溶液（45.4mL，90.8mmol，2.0M THF溶液）。加完后，将反应混合物搅拌1小时，然后用淬灭用20分钟将反应混合物温热至室温，减压浓缩混合物，将残余物悬浮在盐酸水溶液（500mL，1M溶液）中，在室温下搅拌18小时。过滤收集固体，用水（3×100mL）洗涤，将固体部分溶于乙酸乙酯中，回流2小时，除去剩余的固体。 d通过热过滤蒸发滤液，得到标题化合物。将从热乙酸乙酯中收集的固体再次部分溶解在乙酸乙酯中并回流2小时，然后过滤，得到含有纯产物的滤液。该过程再重复四次。将合并的固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到标题化合物（20.0g，76％）。 1HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ10.68（s，1H）; 8.19（d，J = 9.9 Hz，1 H）; 7.58（d，J = 7.5 Hz，2 H）; 7.41-7.36（m，2 H）; 7.34-7.29（m，1 H）; 7.23-7.19（m，2 H）; 6.57（d，J = 9.8 Hz，1 H）; 5.94（d，J = 4.7 Hz，1 H）; 5.31（s，2 H）; 5.25-5.19（m，1 H）; 3.71-3.58（m，2 H）。

76%

Stage #1: With (3aR)-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole In tetrahydrofuran; toluene at -20℃; Inert atmosphere
Stage #2: With dimethyl sulfide borane In tetrahydrofuran; toluene at -20℃; for 4 h; Inert atmosphere

8-（13-苄氧基）-5-（2-溴乙酰基）喹啉-2（1H） - 一（26.0g，69.9mmol）和（R）-3,3-二苯基-1-甲基 - 三氢-3H-吡咯并[将1,2-c] [1,3,2]恶唑硼烷（21.3g，76.8mmol）与甲苯（x3）共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF（400mE）中。将悬浮液冷却至-20℃（外部温度），并通过注射泵在3小时内加入硼烷二甲硫醚络合物溶液（45.4mE，90.8mmol，2.0M THF溶液）。在完全加入后，将反应混合物搅拌1小时，然后用甲醇（25mE）淬灭。将反应在20分钟内温热至室温。减压浓缩混合物，将残余物悬浮在盐酸水溶液（500毫升，1M溶液）中，并在室温下搅拌18小时。此后，通过过滤收集固体并用水（3×100mE）洗涤。将固体部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时。通过热过滤除去剩余的固体，蒸发滤液，得到标题化合物。将从热乙酸乙酯中收集的固体再次部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时，然后过滤，得到含有纯产物的滤液。该过程再重复四次。将合并的固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到标题化合物（20.0g，76％）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d5）：ö10.68（s，1H），8.19（d，J = 9.9Hz，1H），7.58（d，J = 7.5Hz，2H），7.41-7.36（m，2H）），7.34-7.29（m，1H），7.23-7.19（m，2H），6.57（d，J = 9.8 Hz，1H），5.94（d，J = 4.7 Hz，1H），5.31（s，2H） ; 5.25-5.19（m，1H），3.71-3.58（m，2H）。

76%

With borane dimethyl sulfide complex; (3aR)-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole In tetrahydrofuran; toluene at -20℃; for 4 h; Inert atmosphere

8-（苄氧基）-5-（2-溴乙酰基）喹啉-2（1H） - 酮（26.0g，69.9mmol）和（R）-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2]将-c] [1,3,2]氧杂硼杂环戊烷（21.3g，76.8mmol）与甲苯（x3）共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF（400mL）中。将悬浮液冷却至-20℃（外部温度）并通过注射泵在3小时内加入硼烷二甲硫醚络合物溶液（45.4mL，90.8mmol，2.0M THF溶液）。加完后，将反应混合物搅拌1小时，然后用甲醇（25mL）淬灭。将反应在20分钟内温热至室温。减压浓缩混合物，将残余物悬浮在盐酸水溶液（500mL，1M溶液）中，并在室温下搅拌18小时。此后，通过过滤收集固体并用水（3×100mL）洗涤。将固体部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时。通过热过滤除去剩余的固体，蒸发滤液，得到标题化合物。将从热乙酸乙酯中收集的固体再次部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时，然后过滤，得到含有纯产物的滤液。该过程再重复四次。将合并的固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到标题化合物（20.0g，76％）。 NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ10.68（s，1H），8.19（d，J = 9.9Hz，1H），7.58（d，J = 7.5Hz，2H），7.41-7.36（m ，2 H），7.34-7.29（m，1 H），7.23-7.19（m，2 H），6.57（d，J = 9.8 Hz，1 H），5.94（d，J = 4.7 Hz，1 H），5.31（s，2 H）; 5.25-5.19（m，1H），3.71-3.58（m，2H）。

76%

With dimethylsulfide borane complex; (3aR)-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole In tetrahydrofuran; toluene at -20℃; for 4 h; Inert atmosphere

8-（苄氧基）-5-（2-溴乙酰基）喹啉-2（1H） - 酮（26.0g，69.9mmol）和（R）-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2]将-c] [1,3,2]恶唑硼烷（21.3g，76.8mmol）与甲苯（x3）共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF（400mL）中。将悬浮液冷却至-20℃（外部温度）并通过注射泵在3小时内加入硼烷二甲硫醚络合物溶液（45.4mL，90.8mmol，2.0M THF溶液）。加完后，将反应混合物搅拌1小时，然后用甲醇（25mL）淬灭。将反应在20分钟内温热至室温。减压浓缩混合物，将残余物悬浮在盐酸水溶液（500mL，1M溶液）中，并在室温下搅拌18小时。此后，通过过滤收集固体并用水（3×100mL）洗涤。将固体部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时。通过热过滤除去剩余的固体，蒸发滤液，得到标题化合物。将从热乙酸乙酯中收集的固体再次部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时，然后过滤，得到含有纯产物的滤液。该过程再重复四次。将合并的固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到标题化合物（20.0g，76％）。 NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ10.68（s，1H），8.19（d，J = 9.9Hz，1H），7.58（d，J = 7.5Hz，2H），7.41-7.36（m ，2 H），7.34-7.29（m，1 H），7.23-7.19（m，2 H），6.57（d，J = 9.8 Hz，1 H），5.94（d，J = 4.7 Hz，1 H），5.31（s，2 H）; 5.25-5.19（m，1H），3.71-3.58（m，2H）。

95 % ee

With borane-THF In tetrahydrofuran; toluene at -10℃; for 4.75 h;

（R） - （+） - α，α-二苯基脯氨醇（30.0g，117mmol）和三甲基环硼氧烷（11.1mL，78mmol）在甲苯（300mL）中合并，并在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中并蒸馏出液体。以20mL等分试样加入甲苯并继续蒸馏4小时。总共加入300mL甲苯。然后将混合物冷却至室温。将500μL等分试样蒸发至干燥并称重（246mg）以确定催化剂浓度为1.8M.8-苄氧基5-（2-溴乙酰基）-1H-喹啉-2-酮（90.0g，243mmol）将氮气置于氮气下，加入四氢呋喃（900mL），然后加入上述催化剂（1.8M，在甲苯中，15μL，27mmol）。将悬浮液在冰/异丙醇浴中冷却至-10 +/- 5℃。在4小时内加入硼烷（1.0M的THF溶液，294mL，294mmol）。然后将反应在-10℃下再搅拌45分钟，然后缓慢加入甲醇（250mL）。将混合物真空浓缩，将残余物溶于沸腾的乙腈（1.3L）中，趁热过滤，然后冷却至室温。过滤晶体，用乙腈洗涤并真空干燥，得到标题化合物（72.5g，196mmol，81％收率，95％ee，HPLC纯度95％）。

参考文献：

[1] Patent: US2016/326118, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0067; 0068
[2] Patent: US2004/224982, 2004, A1. Location in patent: Page 3; 10
[3] Patent: US2004/242622, 2004, A1. Location in patent: Page 30
[4] Patent: US2004/167167, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 34
[5] Patent: US2006/35933, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 25
[6] Patent: WO2006/23457, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 66
[7] Patent: US2003/229058, 2003, A1. Location in patent: Page 49-50
[8] Patent: WO2004/89892, 2004, A2. Location in patent: Page 86
[9] Patent: US2005/182092, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[10] Patent: WO2012/168349, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 31-32
[11] Patent: WO2012/168359, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 57; 58
[12] Patent: US2013/34504, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0123; 0124; 0125
[13] Patent: US2014/163066, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0212-0214
[14] Patent: WO2014/86924, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 40; 41; 42
[15] Patent: US2016/235734, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0358; 0359; 0360
[16] Patent: WO2016/193241, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 38-39
[17] Patent: WO2017/93208, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 28; 29; 30
[18] Patent: EP1574501, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 23
[19] Patent: US2006/35931, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 13-14
[20] Patent: US2003/229058, 2003, A1. Location in patent: Page 48
[21] Patent: US2012/46467, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 20
[22] Organic Process Research and Development, 2015, vol. 19, # 1, p. 315 - 319
[23] Patent: WO2007/102771, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 63-64
[24] Patent: WO2008/104781, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 40

2. 合成：530084-79-8

100331-89-3

112022-83-0

530084-79-8

参考文献：

[1] Patent: WO2004/16578, 2004, A2. Location in patent: Page 37

3. 合成：530084-79-8

100331-89-3

530084-79-8

N/A

参考文献：

[1] Patent: JP2015/17075, 2015, A. Location in patent: Paragraph 0122-0124

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合成条件

实验参考步骤

95%

81%

With borane In tetrahydrofuran; toluene at -10℃; for 4.75 h;

81%

Stage #1: With Trimethylboroxine In toluene at 20 - 150℃; for 4.50 h;
Stage #2: With borane In tetrahydrofuran; toluene at -10℃; for 4.75 h;

81%

Stage #1: With borane-THF In toluene at -10℃; for 4.75 h; Cooling with isopropanol-ice
Stage #2: With methanol In toluene

（R） - （+） - α，α-二苯基脯氨醇（30.0g，117mmol）和三甲基环硼氧烷（11.1mL，78mmol）在甲苯（300mL）中合并，并在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中并蒸馏出液体。以20mL等分试样加入甲苯并继续蒸馏4小时。总共加入300mL甲苯。然后将混合物冷却至室温。将500μL等分试样蒸发至干燥并称重（246mg）以确定催化剂浓度为1.8M.8-苄氧基5-（2-溴乙酰基）-1H-喹啉-2-酮（90.0g，243mmol）将氮气置于氮气下，加入四氢呋喃（900mL），然后加入上述催化剂（1.8M，在甲苯中，15mL，27mmol）。将悬浮液在冰/异丙醇浴中冷却至-10±5℃。在4小时内加入硼烷（1.0M的THF溶液，294mL，294mmol）。然后将反应在-10℃下再搅拌45分钟，然后缓慢加入甲醇（250mL）。将混合物真空浓缩，将残余物溶于沸腾的乙腈（1.3L）中，趁热过滤，然后冷却至室温。过滤晶体，用乙腈洗涤并真空干燥，得到标题化合物（72.5g，196mmol，81％收率，95％ee，HPLC纯度95％）。

81%

With borane In tetrahydrofuran at -10 - 5℃; for 4.75 h;

81%

Stage #1: at 20 - 150℃; for 4.50 h;
Stage #2: With borane In tetrahydrofuran; methanol; toluene at -15 - -5℃; for 4.75 h; Cooling with ice/isopropanol bath

81%

Stage #1: With Trimethylboroxine; borane; (R)-α,α-diphenylprolinol In tetrahydrofuran; toluene; acetonitrile at -15 - 20℃; for 5.25 h;
Stage #2: With methanol In tetrahydrofuran

76%

With dimethylsulfide borane complex; (3aR)-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole In tetrahydrofuran at -20℃; for 4 h;

76%

With dimethylsulfide borane complex; (3aR)-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole In tetrahydrofuran; toluene at -20 - 20℃; Inert atmosphere

76%

With borane dimethyl sulfide complex; (3aR)-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole In tetrahydrofuran; toluene at -20℃; for 4 h; Inert atmosphere

76%

With dimethylsulfide borane complex; (3aR)-1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole In tetrahydrofuran; toluene at -20℃; for 4 h; Inert atmosphere

95 % ee

With borane-THF In tetrahydrofuran; toluene at -10℃; for 4.75 h;

（R） - （+） - α，α-二苯基脯氨醇（30.0g，117mmol）和三甲基环硼氧烷（11.1mL，78mmol）在甲苯（300mL）中合并，并在室温下搅拌30分钟。将混合物置于150℃油浴中并蒸馏出液体。以20mL等分试样加入甲苯并继续蒸馏4小时。总共加入300mL甲苯。然后将混合物冷却至室温。将500μL等分试样蒸发至干燥并称重（246mg）以确定催化剂浓度为1.8M.8-苄氧基5-（2-溴乙酰基）-1H-喹啉-2-酮（90.0g，243mmol）将氮气置于氮气下，加入四氢呋喃（900mL），然后加入上述催化剂（1.8M，在甲苯中，15μL，27mmol）。将悬浮液在冰/异丙醇浴中冷却至-10 +/- 5℃。在4小时内加入硼烷（1.0M的THF溶液，294mL，294mmol）。然后将反应在-10℃下再搅拌45分钟，然后缓慢加入甲醇（250mL）。将混合物真空浓缩，将残余物溶于沸腾的乙腈（1.3L）中，趁热过滤，然后冷却至室温。过滤晶体，用乙腈洗涤并真空干燥，得到标题化合物（72.5g，196mmol，81％收率，95％ee，HPLC纯度95％）。

参考文献：

2. 合成：530084-79-8

100331-89-3

112022-83-0

530084-79-8

参考文献：

[1] Patent: WO2004/16578, 2004, A2. Location in patent: Page 37

3. 合成：530084-79-8

100331-89-3

530084-79-8

N/A

参考文献：

[1] Patent: JP2015/17075, 2015, A. Location in patent: Paragraph 0122-0124

4. 合成：530084-79-8

100331-89-3

112022-83-0

530084-79-8

产率

合成条件

实验参考步骤

76%

liquid HCl

步骤2：（R）-8-（苄氧基）-5-（2-溴-1-羟乙基）喹啉-2（1H） - 酮8-（苄氧基）-5-（2-溴乙酰基）喹啉-2（1H ） - 酮（26.0g，69.9mmol）和（R）-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2-c] [1,3,2]恶唑硼烷（21.3g，76.8mmol）将其与甲苯（* 3）共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF（400mL）中。将悬浮液冷却至-20℃（外部温度），并通过注射泵在3小时内加入硼烷二甲基硫醚（BH3-Me2S）络合物溶液（45.4mL，90.8mmol，2.0M THF溶液）。加完后，将反应混合物搅拌1小时，然后用甲醇（25mL）淬灭。将反应物在20分钟内温热至室温。减压浓缩混合物，将残余物悬浮在盐酸水溶液（500mL，1M溶液）中，并在室温下搅拌18小时。此后，通过过滤收集固体并用水（3×100mL）洗涤。将固体部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时。通过热过滤除去剩余的固体，蒸发滤液，得到标题化合物。将从热乙酸乙酯中收集的固体再次部分溶解在乙酸乙酯中并加热回流2小时，然后过滤，得到含有纯产物的滤液。该过程再重复四次。将合并的固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到标题化合物（20.0g，76％）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ10.68（s，1H）; 8.19（d，J = 9.9 Hz，1H）; 7.58（d，J = 7.5 Hz，2H）; 7.41-7.36（m，2H）; 7.34-7.29（m，1H）; 7.23-7.19（m，2H）; 6.57（d，J = 9.8 Hz，1H）; 5.94（d，J = 4.7 Hz，1H）; 5.31（s，2H）; 5.25-5.19（m，1H）; 3.71-3.58（m，2H）。

参考文献：

[1] Patent: US2014/161736, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column

5. 合成：530084-79-8

93609-84-8

530084-79-8

参考文献：

[1] Patent: US2012/46467, 2012, A1
[2] Patent: WO2012/168349, 2012, A1
[3] Patent: WO2012/168359, 2012, A1
[4] Patent: US2013/34504, 2013, A1
[5] Patent: US2014/161736, 2014, A1
[6] Patent: US2014/163066, 2014, A1
[7] Patent: WO2014/86924, 2014, A1
[8] Patent: US2016/235734, 2016, A1
[9] Patent: WO2016/193241, 2016, A1
[10] Patent: WO2017/93208, 2017, A1
[11] Patent: WO2007/102771, 2007, A1
[12] Patent: WO2008/104781, 2008, A1

6. 合成：530084-79-8

148-24-3

530084-79-8

参考文献：

[1] Patent: US2012/46467, 2012, A1
[2] Patent: WO2008/104781, 2008, A1

7. 合成：530084-79-8

1127-45-3

530084-79-8

参考文献：

[1] Patent: US2012/46467, 2012, A1

8. 合成：530084-79-8

15450-72-3

530084-79-8

参考文献：

[1] Patent: US2012/46467, 2012, A1

9. 合成：530084-79-8

62978-73-8

530084-79-8

参考文献：

[1] Patent: US2012/46467, 2012, A1

10. 合成：530084-79-8