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环氧化合物 ∩ 酰胺 环氧化合物 ∩ 其它脂肪杂环化合物 氮杂双环

CAS号：114214-49-2

CAS号114214-49-2, 是其它脂肪杂环化合物类化合物, 分子量为185.22, 分子式C9H15NO3, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供114214-49-2批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

3-N-叔丁氧羰基-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate

货号：BD84811 tert-Butyl 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate 标准纯度：, 97%
114214-49-2
114214-49-2
114214-49-2

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  • 结构/产品资料
  • 应用领域
产品名称 : tert-Butyl 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
中文名称 : 3-N-叔丁氧羰基-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 114214-49-2
分子式 : C9H15NO3
分子量 : 185.22
MDL NO : MFCD08691407
沸点 : -
Pubchem ID : 10103880
InChIKey : NXZIGGBPLGAPTI-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD84811

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF
【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 13
Num. arom. heavy atoms 0
Fraction Csp3 0.89
Num. rotatable bonds 3
Num. H-bond acceptors 3.0
Num. H-bond donors 0.0
Molar Refractivity 50.76
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

42.07 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

2.47
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

0.64
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

0.62
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

0.56
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

0.69
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.0

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-1.19
Solubility 11.9 mg/ml ; 0.064 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-1.1
Solubility 14.8 mg/ml ; 0.0797 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Very soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-0.5
Solubility 58.8 mg/ml ; 0.318 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 Yes
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 No
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 No
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 No
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-6.98 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 1.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

1.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 3.03

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~9  ►

1. 合成：114214-49-2

73286-70-1

114214-49-2
产率 合成条件 实验步骤
100% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 12 h; 在室温下向化合物1（4.0g，0.024mmol）的CH 2 Cl 2（40mL）溶液中加入m-CPBA（0.3mol），并将混合物在室温下搅拌12小时。 将混合物用Na 2 SO淬灭，用NaHCO 3洗涤并浓缩，得到化合物2（4.4g，100％）。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δppm：3.73（m，2H），3.60（m，2H），3.23（m，2H），1.37（s，9H）。
95% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 20 h; 实施例5 N - [（1R）-1-（1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）-2,2-二甲基丙基] -N - {[（3R，4R）-4-的制备 羟基吡咯烷-3-基]甲基} -1,4'-联哌啶-1'-甲酰胺（83）和N - [（1R）-1-（1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基） -2,2-二甲基丙基] -N - {[（3S，4S）-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基} -1,4'-联哌啶-1'-甲酰胺（84）步骤A：环氧化为100 向mL圆底烧瓶中加入5.0g（29.5mmol）2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯，11.7g（67.9mmol）3-氯过氧苯甲酸和70mL DCM。 将混合物在环境温度和氮气下搅拌20小时。 然后加入过量的1N NaOH，并用DCM（.x.3）萃取反应混合物。 使用茚三酮染色，通过薄层色谱法（4：1己烷：EtOAc）测定产物。 合并有机层，用MgSO 4干燥，真空除去溶剂，得到5.1974g（28.1mmol，95％）产物5-1，为黄色油状物。
87% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; 6-氧杂-3-氮杂 - 双环[3.1]己烷-3-羧酸叔丁酯（B）; B将2,5-二氢 - 吡咯-1-羧酸叔丁酯（46g，65％纯度）溶解在CH 2 Cl 2（500mL）中。 将溶液冷却至0℃。 在0℃下将mCPBA（122g，2eq，77％纯度）缓慢加入溶液中。 将反应混合物在0℃至室温搅拌过夜。 将混合物浓缩至200ml，过滤。 用1N NaOH溶液（4×100mL）洗涤有机相，用Na 2 SO 4干燥。 所得油状物用柱色谱法（己烷：乙酸乙酯3：1）纯化，得到28g无色油状的目标产物（收率87％）。 1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ1.41（s，9H），3.26（dd，2H），3.25-3.80（m，4H）
87% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; 6-氧杂-3-氮杂 - 双环[3.1.1]己烷-3-羧酸叔丁酯（B）B 2,5-二氢 - 吡咯-1-羧酸叔丁酯（46g， 将65％纯度）溶解在CH 2 Cl 2（500mL）中。 将溶液冷却至0℃。 在0℃下将mCPBA（122g，2eq，77％纯度）缓慢加入溶液中。 将反应混合物在0℃至室温搅拌过夜。 将混合物浓缩至200ml，过滤。 用1N NaOH溶液（4×EPO 100mL）洗涤有机相，用Na 2 SO 4干燥。 所得油状物用柱色谱法（己烷：乙酸乙酯3：1）纯化，得到28g无色油状的目标产物（收率87％）。 1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ1.41（s，9H），3.26（dd，2H），3.25-3.80（m，4H）
83% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 96 h; 向化合物7（34.52g，0.204mol）的DCM（500mL）溶液中加入3-氯过氧苯甲酸（75％，108g，0.47mol）。将混合物在环境温度下搅拌4天。浓缩悬浮液。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到化合物8，为黄色油状物（31.17g，83％）。在-78℃下，向化合物8（2.66g，0.0144mol）和氰化铜（I）（0.129g，0.00144mol）在无水THF（40mL）中的悬浮液中滴加1M乙烯基溴化镁的THF溶液（45.3）。 mL，0.0453mol）。使所得悬浮液缓慢升温至环境温度并搅拌7小时。将反应混合物用饱和NH 4 Cl（100mL）淬灭，用EtOAc（3×50mL）萃取，经MgSO 4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到化合物9，为黄色油状物（2.82g，83％）。在-5℃下，将NaH（50％矿物油悬浮液，0.245g，0.00511mol）加入到化合物9（1g，0.00464mol）的无水DMF（10mL）溶液中。当加入TsCl（0.984g，0.00511mol）时，将混合物在-5℃下搅拌15分钟。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，用H 2 O（50mL）淬灭，用EtOAc（2×30mL）萃取，用H 2 O（50mL）洗涤，经Na 2 SO 4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到化合物10，为黄色油状物（1.00g，60％）。向化合物10（1.8g，4.73mmol）在30mL THF-H 2 O（2：1体积）中的溶液中加入OsO 4（0.122g，0.473mmol）和NaIO 4（1.790g，8.28mmol），并且混合物为在室温下搅拌5小时。然后将100mL的5％NaHCO 3溶液加入到反应混合物中并用EtOAc（3×30mL）萃取，将合并的有机层用MgSO 4干燥并浓缩，得到化合物11，为黄色油状物，为粗产物（1.5g，85％）。 。在-78℃向化合物11（1.4g，3.75mmol）的甲醇（10ml）溶液中加入苯肼（0.934g，7.5mmol），在-78℃下搅拌溶液1小时并回流。 1小时，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，并重结晶（己烷：EtOAc / 4：1），得到化合物12，为白色固体（0.7g，68％）。向4M HCl的二恶烷溶液中加入化合物12（254mg，0.88mmol）并在室温下搅拌过夜。滤出沉淀物，用无水乙醚处理并干燥，得到化合物13，为浅绿色固体（230mg，88％）。将化合物6（250mg，0.82mmol），化合物13（216mg，0.82mmol），DIEA（965mg，7.39mmol）和HATU（947mg，2.46mmol）在DMF（5mL）中的混合物搅拌4小时。 h在室温下。将反应混合物倒入100mL水中并用EtOAc（5×20mL）萃取，用盐水（2×50mL）和水（100mL）洗涤，用Na 2 SO 4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到100mg粗产物，将其从3mL EtOH中重结晶，得到SC12，为浅绿色固体（37mg，10％）。
82% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; （PY-BOC）-3,4-氧化物。 对N-BOC-3-吡咯烷的搅拌溶液（OKADA，T .; SATO，K H .; Tsuji，T .; Tsushima，T .; Nakai，H .; Yoshida，T .; Matsuura，S.Chem。 Pharm.Bull.1993,41,132-138; Jin，Y .; GHAFFARI，MA; Schwartz，MA Tetrahedron Lett.2002,43,7319-7321。）（1.69g，10MMOL）的CH 2 Cl 2（20mL）溶液。 滴加MCPBA（-85％纯度，5.2g）的CH 2 Cl 2（20mL）溶液，并在室温下继续搅拌过夜。 用饱和NaHCO 3萃取混合物。 NAHCO3，坐着。 NA2S03和坐。 NAHCO3解决方案先后。 将有机层用Na 2 SO 4干燥并过滤。 蒸发溶剂后，通过快速色谱法（20％乙酸乙酯的己烷溶液）纯化残余物，得到N- Boc-吡咯啉-3,4-氧化物，为油状物（1.54g，82％）：1 H NMR（300MHz， CDCl 3）6 3.77（dd，J = 22,13Hz，2H），3.66（BRS，2H），3.31（dd，J = 13,3Hz，2H），1.44（s，9H）。
82% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; 向搅拌的N-Boc-3-吡咯啉（1.69g，10mmol）的CH 2 Cl 2（20mL）溶液中滴加间氯过苯甲酸（MCPBA）（85％，5.2g）的CH 2 Cl 2（20mL）溶液，并搅拌 在室温下继续过夜。 依次用饱和NaHCO 3水溶液，饱和Na 2 SO 3水溶液和饱和NaHCO 3水溶液萃取溶液。 将有机层用Na 2 SO 4干燥并过滤。 蒸发溶剂并通过快速色谱法（20％乙酸乙酯的己烷溶液）纯化残余物，得到产物，为油状物（1.54g，82％）：1H NMR（300MHz，CDCl 3）δ3.77（dd，J = 22， 13Hz，2H），3.66（m，2H），3.31（dd，J = 13,3Hz，2H），1.44（s，9H）。
77% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 5 - 20℃; 在搅拌下，向搅拌的2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯（130g，0.77mol）的CH 2 Cl 2（0.8L）溶液中，在5℃下分批加入mCPBA（233g，1.15mol）。 加完后，将所得混合物温热至室温并搅拌过夜。 滤出所得固体，滤液用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。水性。 Na 2 SO 3至pH = 7-8，然后用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。水性。 NaHCO 3（3×200mL）和盐水（0.2L）。 浓缩有机层，减压蒸馏残余物，得到标题化合物（110g，77％收率），为浅黄色液体。 在下一步中按原样使用
74% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; 在0℃下将m-CPBA（48g，0.28mol）分批加入到2H-吡咯-1（5H） - 羧酸叔丁酯（15g，0.07mol）的DCM（500mL）溶液中。 将反应物在室温下搅拌过夜。 过滤混合物，滤液用Na 2 SO 3水溶液洗涤，然后用NaHCO 3和饱和盐水洗涤。 将有机层用Na 2 SO 4干燥，并通过硅胶色谱法（PE：EtOAc梯度= 20：1至5：1）纯化，得到产物6-氧杂-3-氮杂 - 双环[3.1.0]己烷叔丁酯 - 3-羧酸盐（10g，74％），为轻质油状物。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ3.80-3.64（m，4H），3.29（dd，2H），1.43-1.42（m，9H）。
71% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In 1,2-dichloromethane at 85℃; for 9 h; 搅拌2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯（2g，11.8mmol），3-氯过氧苯甲酸（77％，3.1g，14.2mmol）和3-叔丁基-4-羟基 - 的混合物 在氮气下，在85℃下，将5-甲硫基（254mg，0.7mmol）的1,2-二氯乙烷（50mL）溶液处理4小时。 加入额外的3-氯过氧苯甲酸（77％，1.16g，4.7mmol）并在85℃下搅拌5小时。 冷却至室温，加入二氯甲烷（120mL），用5％硫酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（硫酸镁），浓缩，在硅胶上色谱分离，洗脱。 用0：100至40:60的乙酸乙氧基环己烷洗脱，得到6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯（1.55g，71％）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ3.82（1H，d，J = 13.20Hz），3.74（IH5d，J = 12.72Hz）5 3.67（2H5d，J = 3.42Hz）5 3.31（2H，dd，J = 13.45,5.14Hz），1.44（9H，s）。
61% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane for 4 h; Reflux 实施例5.3：3,4-环氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（9）; 将m-CPBA（44.3g，180mmol）加入到烯烃8（13.7g，81mmol）的CH 2 Cl 2（217mL）溶液中。 将所得悬浮液加热至回流4小时，冷却，过滤，然后用CH 2 Cl 2（200mL）稀释。 将合并的有机相用饱和亚硫酸钠溶液（2×200mL），水溶液洗涤。 然后将NaHCO 3（2×200mL）和盐水（2×200mL）干燥（MgSO 4），过滤并减压浓缩。 对残余物进行快速色谱（2：8，EtOAc：汽油），得到标题化合物9，为浅黄色油状物（9.1g，61％）。 （Acta Chemica Scandinavica 1998,52,1214-1222）。
59% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane for 18 h; 中间体66-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸tβr-丁酯至叔丁基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯的溶液（10g，0.059） 加入DCM（200mL）的DCM（14.5g，0.065mol）并将混合物搅拌18小时。 此后，将混合物用水（50mL）和碳酸氢钠溶液（50mL）洗涤，干燥（Na 2 SO 4），过滤并真空蒸发滤液。 通过色谱法（SiO 2; 10％乙酸乙酯的DCM溶液）纯化粗产物，得到标题化合物，为无色油状物（6.2g，59％）。 δH（DMSO-d）3.74（2H，m），3.57（2H，m），3.25（2H，m），1.38（9H，s）。
47%
Stage #1: With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 23℃; for 16 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In dichloromethane; water		 将化合物96（7.28g，43.0mmol）溶解在CH 2 Cl 2（170ml）中并冷却至0℃。分批加入MCPBA（11.87g的75％MCPBA，51.6mmol）。 将反应混合物在23℃下搅拌16小时。 加入CH 2 Cl 2（150ml），有机溶液用1N NaOH洗涤三次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次。 将有机溶液干燥（MgSO 4），过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（洗脱液：1：5EtOAc：PHCH 3）纯化，得到3.89g（20.4mmol，47％）产物97，为无色油状物。
38% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In toluene at 20℃; for 24 h; 将N-Boc-2,5-二氢 - 吡咯（21.2g，125.4mmol）和70％MCPBA（54.1g，314mmol）在甲苯（500mL）中的混合物在室温下搅拌24小时，之后悬浮液 过滤并浓缩。 将残余物溶于乙醚中，依次用10％亚硫酸氢钠，1M NaOH和盐水洗涤。 然后将溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法纯化残余物，用85:15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到8.85g（38％）标题化合物，为无色油状物。
37% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; for 12 h; 制备实施例1-114-16-氧杂-3-氮杂 - 双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯3.0g（43.40mmol）2,5-二氢-1H-吡咯和14.21g（用10mL二氯甲烷稀释65.10mmol（重量）二碳酸二叔丁酯，并在室温下搅拌2小时。将反应溶液真空蒸馏，并使用己烷和乙酸乙酯的比例为5：1的混合溶液，通过柱色谱法纯化。将7g纯化的化合物溶于20mL二氯甲烷中并冷却至0℃。向该溶液中加入14.98g（86.80mmol）3-氯 - 苯过氧化羧酸并在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空蒸馏，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁（MgSO 4）干燥，真空蒸馏，用己烷和乙酸乙酯的比例为5：1的混合溶液，用柱色谱法纯化，得到标题化合物2.93g（2步37％） 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）; δ3.80（1H，d），3.73（1H，d），3.66（2H，d），3.29（2H，q），1.44（9H，s）
28%
Stage #1: With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 20 h;
Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In diethyl ether; water		 根据公布的方法合成： 向1-叔丁氧基羰基-3-吡咯啉（0.16g，0.94mmol）的二氯甲烷（3ml）溶液中分批加入3-氯过氧苯甲酸（0.46g，1.89mmol）。 将该悬浮液在室温下搅拌。 20个小时 蒸发二氯甲烷，将得到的白色固体悬浮在二乙醚中，用饱和NaHCO 3溶液，饱和NaCl溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过快速色谱法纯化粗产物：硅胶，己烷：乙酸乙酯（2：1），得到产物（65mg，28％），为黄色油状物。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）3.78（d，J = 12.7Hz，1H），3.71（d，J1 = 12.7Hz，1H），3.63（m，2H），3.30（dd，J1 = 1.5Hz，J2 = 6.5Hz，1H），3.27（dd，J1 = 1.5Hz，J2 = 6.5Hz，1H），1.41（s，9H）。
5 g With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 3 h; 将2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯（5g，29.59mmol）溶解在二氯甲烷（20mL）中，加入间氯过苯甲酸（7g，40.70mmol），在室温下反应 3小时，抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液萃取。 将有机相干燥并浓缩，得到标题化合物（5g）。

更多
参考文献：
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[25] Tetrahedron Asymmetry, 2001, vol. 12, # 21, p. 2989 - 2997
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[27] Patent: WO2007/87231, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 39
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[32] Patent: US2006/247238, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 36
[33] Journal of Heterocyclic Chemistry, 2010, vol. 47, # 6, p. 1392 - 1397
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[35] Patent: WO2011/160020, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 116-117
[36] Patent: WO2012/97121, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 12-13
[37] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 11, p. 4357 - 4373
[38] Patent: US2013/273037, 2013, A1
[39] Patent: WO2013/138210, 2013, A1
[40] Central European Journal of Chemistry, 2014, vol. 12, # 1, p. 25 - 32
[41] Patent: WO2014/202458, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00491; 00492
[42] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 22, p. 5058 - 5063
[43] Patent: TW2017/8220, 2017, A. Location in patent: Page/Page column 61; 62
[44] Patent: US2017/190713, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0378
[45] Patent: CN107540659, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0210
[46] Patent: US2010/29708, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 16
[47] Patent: WO2008/42353, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 18; 19-20; 33; 35-36
[48] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 21, p. 9738 - 9755

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2. 合成：114214-49-2

109-96-6

24424-99-5

114214-49-2
产率 合成条件 实验步骤
71%
Stage #1: at 0 - 20℃; for 24 h;
Stage #2: With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; for 48 h; 		在0℃下，将DI-TERT-丁基二碳酸酯（0.015mol）分批加入到3-吡咯啉（0.01mol，65％纯）在20mL MeOH中的溶液中。 然后将反应混合物在室温下搅拌24小时。 （使用9：1己烷/ EtOAc监测TLC）。 蒸发溶剂后，将残余物溶于30mL CH2CL2中。 将反应混合物冷却至0℃并分批加入M-CPBA（0.113mol，最大纯度77％）。 在室温下搅拌混合物48小时后，加入20％NA 2 SO 3并分离两层。 用CH 2 Cl 2（20mL X 2）萃取水层。 将合并的有机萃取液用20％NA 2 SO 3（30mL X 2）和水（30mL X 2）洗涤。 然后在室温下真空除去溶剂。 通过柱色谱（硅胶，己烷：EtOAc，7：3）纯化残余物，得到纯产物（71％）。
71%
Stage #2: With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In methanol; dichloromethane		 图4说明了用于合成本发明的示例性化合物（A）4和（B）5的各种方案（A，B和C）。
55%
Stage #1: at 0 - 20℃;
Stage #2: With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; for 42 h; 		向装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入3-吡咯啉（S37）（1.83g，通过1H NMR分析得到45mol％吡咯烷，15.5mmol）。加入MeOH（17mL），将溶液冷却至0℃。向第二个烧瓶中加入二碳酸二叔丁酯（8.61g，39.5mmol）并冷却至4℃。加入MeOH（7mL），并将所得溶液逐滴加入到胺中。 23分钟然后将反应在4℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。将粗产物混合物溶解在CH 2 Cl 2（24mL）中并冷却至0℃。加入间氯过苯甲酸（5.78g，最大77％，25.8mmol），并将反应在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌22小时。加入另外的间氯过苯甲酸（4.57g，最大77％，20.4mmol），并将反应在室温下搅拌20小时。过滤反应物以除去沉淀的氯代苯甲酸，并分别用饱和NaHCO 3（100mL），1M Na 2 SO 3（100mL），饱和NaHCO 3（100mL）和盐水洗涤滤液。用Na 2 SO 4干燥后，通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶快速色谱法（30％EtOAc /己烷）纯化粗产物。通过旋转蒸发浓缩含有挥发性产物的馏分，并通过Kügelrohr蒸馏在51mmHg下蒸馏掉剩余的溶剂。分离出1.59克（55％）透明液体。
参考文献：
[1] Patent: WO2005/26111, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 15
[2] Patent: WO2008/36294, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 4; 5/8
[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 21, p. 7804 - 7824
[4] Tetrahedron, 2014, vol. 70, # 27-28, p. 4165 - 4180
[5] Patent: EP485952, 1992, A2

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3. 合成：114214-49-2

1017782-17-0

114214-49-2
产率 合成条件 实验步骤
98% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; for 2 h; 步骤4）3-（叔丁氧基羰基）-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.01己烷] 4-溴-1-（叔丁氧基羰基）吡咯烷-3-醇（2.5g，9.4mmol）的溶液 ）在2M NaOH / THF（20mL / 10mL）中在室温下搅拌2小时。 将混合物用H 2 O（40mL）稀释，并用DCM（50mL×3）萃取。 将合并的有机相用盐水（50mL）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物（1.6g，98％）。 NMR（400MHz，CDCl 3）δ（ppm）：3.83-3.72（dd，J = 12.8Hz，2H），3.67-3.66（m，2H），2H 3.44-3.30（dd，J = 5.1Hz，12.8Hz， 2H），1.45（s，9H）。
参考文献：
[1] Patent: WO2013/138210, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0184

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  • 质量

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货号: BD209906

CAS号: 161157-50-2

相似度: 89.29%

货号: BD159666

CAS号: 301226-25-5

相似度: 87.72%

货号: BD60003

CAS号: 276872-90-3

相似度: 83.05%

货号: BD60004

CAS号: 147804-30-6

相似度: 77.59%

货号: BD244950

CAS号: 156474-22-5

相似度: 64.71%

相同官能团产品

酰胺

货号: BD584057

CAS号: 1175835-99-0

相似度: 94.34%

货号: BD7089

CAS号: 101469-92-5

相似度: 92.31%

货号: BD7088

CAS号: 109431-87-0

相似度: 92.31%

货号: BD7087

CAS号: 103057-44-9

相似度: 92.31%

货号: BD289954

CAS号: 2856018-37-4

相似度: 90.57%

合成路线

1. 合成：114214-49-2

73286-70-1

114214-49-2
产率 合成条件 实验参考步骤
100% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 12 h; 在室温下向化合物1（4.0g，0.024mmol）的CH 2 Cl 2（40mL）溶液中加入m-CPBA（0.3mol），并将混合物在室温下搅拌12小时。 将混合物用Na 2 SO淬灭，用NaHCO 3洗涤并浓缩，得到化合物2（4.4g，100％）。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δppm：3.73（m，2H），3.60（m，2H），3.23（m，2H），1.37（s，9H）。
95% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 20 h; 实施例5 N - [（1R）-1-（1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）-2,2-二甲基丙基] -N - {[（3R，4R）-4-的制备 羟基吡咯烷-3-基]甲基} -1,4'-联哌啶-1'-甲酰胺（83）和N - [（1R）-1-（1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基） -2,2-二甲基丙基] -N - {[（3S，4S）-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基} -1,4'-联哌啶-1'-甲酰胺（84）步骤A：环氧化为100 向mL圆底烧瓶中加入5.0g（29.5mmol）2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯，11.7g（67.9mmol）3-氯过氧苯甲酸和70mL DCM。 将混合物在环境温度和氮气下搅拌20小时。 然后加入过量的1N NaOH，并用DCM（.x.3）萃取反应混合物。 使用茚三酮染色，通过薄层色谱法（4：1己烷：EtOAc）测定产物。 合并有机层，用MgSO 4干燥，真空除去溶剂，得到5.1974g（28.1mmol，95％）产物5-1，为黄色油状物。
87% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; 6-氧杂-3-氮杂 - 双环[3.1]己烷-3-羧酸叔丁酯（B）; B将2,5-二氢 - 吡咯-1-羧酸叔丁酯（46g，65％纯度）溶解在CH 2 Cl 2（500mL）中。 将溶液冷却至0℃。 在0℃下将mCPBA（122g，2eq，77％纯度）缓慢加入溶液中。 将反应混合物在0℃至室温搅拌过夜。 将混合物浓缩至200ml，过滤。 用1N NaOH溶液（4×100mL）洗涤有机相，用Na 2 SO 4干燥。 所得油状物用柱色谱法（己烷：乙酸乙酯3：1）纯化，得到28g无色油状的目标产物（收率87％）。 1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ1.41（s，9H），3.26（dd，2H），3.25-3.80（m，4H）
87% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; 6-氧杂-3-氮杂 - 双环[3.1.1]己烷-3-羧酸叔丁酯（B）B 2,5-二氢 - 吡咯-1-羧酸叔丁酯（46g， 将65％纯度）溶解在CH 2 Cl 2（500mL）中。 将溶液冷却至0℃。 在0℃下将mCPBA（122g，2eq，77％纯度）缓慢加入溶液中。 将反应混合物在0℃至室温搅拌过夜。 将混合物浓缩至200ml，过滤。 用1N NaOH溶液（4×EPO 100mL）洗涤有机相，用Na 2 SO 4干燥。 所得油状物用柱色谱法（己烷：乙酸乙酯3：1）纯化，得到28g无色油状的目标产物（收率87％）。 1H-NMR（300MHz，CDCl3）：δ1.41（s，9H），3.26（dd，2H），3.25-3.80（m，4H）
83% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 96 h; 向化合物7（34.52g，0.204mol）的DCM（500mL）溶液中加入3-氯过氧苯甲酸（75％，108g，0.47mol）。将混合物在环境温度下搅拌4天。浓缩悬浮液。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到化合物8，为黄色油状物（31.17g，83％）。在-78℃下，向化合物8（2.66g，0.0144mol）和氰化铜（I）（0.129g，0.00144mol）在无水THF（40mL）中的悬浮液中滴加1M乙烯基溴化镁的THF溶液（45.3）。 mL，0.0453mol）。使所得悬浮液缓慢升温至环境温度并搅拌7小时。将反应混合物用饱和NH 4 Cl（100mL）淬灭，用EtOAc（3×50mL）萃取，经MgSO 4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到化合物9，为黄色油状物（2.82g，83％）。在-5℃下，将NaH（50％矿物油悬浮液，0.245g，0.00511mol）加入到化合物9（1g，0.00464mol）的无水DMF（10mL）溶液中。当加入TsCl（0.984g，0.00511mol）时，将混合物在-5℃下搅拌15分钟。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，用H 2 O（50mL）淬灭，用EtOAc（2×30mL）萃取，用H 2 O（50mL）洗涤，经Na 2 SO 4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到化合物10，为黄色油状物（1.00g，60％）。向化合物10（1.8g，4.73mmol）在30mL THF-H 2 O（2：1体积）中的溶液中加入OsO 4（0.122g，0.473mmol）和NaIO 4（1.790g，8.28mmol），并且混合物为在室温下搅拌5小时。然后将100mL的5％NaHCO 3溶液加入到反应混合物中并用EtOAc（3×30mL）萃取，将合并的有机层用MgSO 4干燥并浓缩，得到化合物11，为黄色油状物，为粗产物（1.5g，85％）。 。在-78℃向化合物11（1.4g，3.75mmol）的甲醇（10ml）溶液中加入苯肼（0.934g，7.5mmol），在-78℃下搅拌溶液1小时并回流。 1小时，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，并重结晶（己烷：EtOAc / 4：1），得到化合物12，为白色固体（0.7g，68％）。向4M HCl的二恶烷溶液中加入化合物12（254mg，0.88mmol）并在室温下搅拌过夜。滤出沉淀物，用无水乙醚处理并干燥，得到化合物13，为浅绿色固体（230mg，88％）。将化合物6（250mg，0.82mmol），化合物13（216mg，0.82mmol），DIEA（965mg，7.39mmol）和HATU（947mg，2.46mmol）在DMF（5mL）中的混合物搅拌4小时。 h在室温下。将反应混合物倒入100mL水中并用EtOAc（5×20mL）萃取，用盐水（2×50mL）和水（100mL）洗涤，用Na 2 SO 4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到100mg粗产物，将其从3mL EtOH中重结晶，得到SC12，为浅绿色固体（37mg，10％）。
82% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; （PY-BOC）-3,4-氧化物。 对N-BOC-3-吡咯烷的搅拌溶液（OKADA，T .; SATO，K H .; Tsuji，T .; Tsushima，T .; Nakai，H .; Yoshida，T .; Matsuura，S.Chem。 Pharm.Bull.1993,41,132-138; Jin，Y .; GHAFFARI，MA; Schwartz，MA Tetrahedron Lett.2002,43,7319-7321。）（1.69g，10MMOL）的CH 2 Cl 2（20mL）溶液。 滴加MCPBA（-85％纯度，5.2g）的CH 2 Cl 2（20mL）溶液，并在室温下继续搅拌过夜。 用饱和NaHCO 3萃取混合物。 NAHCO3，坐着。 NA2S03和坐。 NAHCO3解决方案先后。 将有机层用Na 2 SO 4干燥并过滤。 蒸发溶剂后，通过快速色谱法（20％乙酸乙酯的己烷溶液）纯化残余物，得到N- Boc-吡咯啉-3,4-氧化物，为油状物（1.54g，82％）：1 H NMR（300MHz， CDCl 3）6 3.77（dd，J = 22,13Hz，2H），3.66（BRS，2H），3.31（dd，J = 13,3Hz，2H），1.44（s，9H）。
82% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; 向搅拌的N-Boc-3-吡咯啉（1.69g，10mmol）的CH 2 Cl 2（20mL）溶液中滴加间氯过苯甲酸（MCPBA）（85％，5.2g）的CH 2 Cl 2（20mL）溶液，并搅拌 在室温下继续过夜。 依次用饱和NaHCO 3水溶液，饱和Na 2 SO 3水溶液和饱和NaHCO 3水溶液萃取溶液。 将有机层用Na 2 SO 4干燥并过滤。 蒸发溶剂并通过快速色谱法（20％乙酸乙酯的己烷溶液）纯化残余物，得到产物，为油状物（1.54g，82％）：1H NMR（300MHz，CDCl 3）δ3.77（dd，J = 22， 13Hz，2H），3.66（m，2H），3.31（dd，J = 13,3Hz，2H），1.44（s，9H）。
77% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 5 - 20℃; 在搅拌下，向搅拌的2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯（130g，0.77mol）的CH 2 Cl 2（0.8L）溶液中，在5℃下分批加入mCPBA（233g，1.15mol）。 加完后，将所得混合物温热至室温并搅拌过夜。 滤出所得固体，滤液用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。水性。 Na 2 SO 3至pH = 7-8，然后用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。水性。 NaHCO 3（3×200mL）和盐水（0.2L）。 浓缩有机层，减压蒸馏残余物，得到标题化合物（110g，77％收率），为浅黄色液体。 在下一步中按原样使用
74% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; 在0℃下将m-CPBA（48g，0.28mol）分批加入到2H-吡咯-1（5H） - 羧酸叔丁酯（15g，0.07mol）的DCM（500mL）溶液中。 将反应物在室温下搅拌过夜。 过滤混合物，滤液用Na 2 SO 3水溶液洗涤，然后用NaHCO 3和饱和盐水洗涤。 将有机层用Na 2 SO 4干燥，并通过硅胶色谱法（PE：EtOAc梯度= 20：1至5：1）纯化，得到产物6-氧杂-3-氮杂 - 双环[3.1.0]己烷叔丁酯 - 3-羧酸盐（10g，74％），为轻质油状物。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ3.80-3.64（m，4H），3.29（dd，2H），1.43-1.42（m，9H）。
71% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In 1,2-dichloromethane at 85℃; for 9 h; 搅拌2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯（2g，11.8mmol），3-氯过氧苯甲酸（77％，3.1g，14.2mmol）和3-叔丁基-4-羟基 - 的混合物 在氮气下，在85℃下，将5-甲硫基（254mg，0.7mmol）的1,2-二氯乙烷（50mL）溶液处理4小时。 加入额外的3-氯过氧苯甲酸（77％，1.16g，4.7mmol）并在85℃下搅拌5小时。 冷却至室温，加入二氯甲烷（120mL），用5％硫酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（硫酸镁），浓缩，在硅胶上色谱分离，洗脱。 用0：100至40:60的乙酸乙氧基环己烷洗脱，得到6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯（1.55g，71％）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ3.82（1H，d，J = 13.20Hz），3.74（IH5d，J = 12.72Hz）5 3.67（2H5d，J = 3.42Hz）5 3.31（2H，dd，J = 13.45,5.14Hz），1.44（9H，s）。
61% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane for 4 h; Reflux 实施例5.3：3,4-环氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（9）; 将m-CPBA（44.3g，180mmol）加入到烯烃8（13.7g，81mmol）的CH 2 Cl 2（217mL）溶液中。 将所得悬浮液加热至回流4小时，冷却，过滤，然后用CH 2 Cl 2（200mL）稀释。 将合并的有机相用饱和亚硫酸钠溶液（2×200mL），水溶液洗涤。 然后将NaHCO 3（2×200mL）和盐水（2×200mL）干燥（MgSO 4），过滤并减压浓缩。 对残余物进行快速色谱（2：8，EtOAc：汽油），得到标题化合物9，为浅黄色油状物（9.1g，61％）。 （Acta Chemica Scandinavica 1998,52,1214-1222）。
59% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane for 18 h; 中间体66-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸tβr-丁酯至叔丁基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯的溶液（10g，0.059） 加入DCM（200mL）的DCM（14.5g，0.065mol）并将混合物搅拌18小时。 此后，将混合物用水（50mL）和碳酸氢钠溶液（50mL）洗涤，干燥（Na 2 SO 4），过滤并真空蒸发滤液。 通过色谱法（SiO 2; 10％乙酸乙酯的DCM溶液）纯化粗产物，得到标题化合物，为无色油状物（6.2g，59％）。 δH（DMSO-d）3.74（2H，m），3.57（2H，m），3.25（2H，m），1.38（9H，s）。
47%
Stage #1: With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 23℃; for 16 h;
Stage #2: With sodium hydroxide In dichloromethane; water		 将化合物96（7.28g，43.0mmol）溶解在CH 2 Cl 2（170ml）中并冷却至0℃。分批加入MCPBA（11.87g的75％MCPBA，51.6mmol）。 将反应混合物在23℃下搅拌16小时。 加入CH 2 Cl 2（150ml），有机溶液用1N NaOH洗涤三次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次。 将有机溶液干燥（MgSO 4），过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（洗脱液：1：5EtOAc：PHCH 3）纯化，得到3.89g（20.4mmol，47％）产物97，为无色油状物。
38% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In toluene at 20℃; for 24 h; 将N-Boc-2,5-二氢 - 吡咯（21.2g，125.4mmol）和70％MCPBA（54.1g，314mmol）在甲苯（500mL）中的混合物在室温下搅拌24小时，之后悬浮液 过滤并浓缩。 将残余物溶于乙醚中，依次用10％亚硫酸氢钠，1M NaOH和盐水洗涤。 然后将溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法纯化残余物，用85:15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到8.85g（38％）标题化合物，为无色油状物。
37% With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; for 12 h; 制备实施例1-114-16-氧杂-3-氮杂 - 双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯3.0g（43.40mmol）2,5-二氢-1H-吡咯和14.21g（用10mL二氯甲烷稀释65.10mmol（重量）二碳酸二叔丁酯，并在室温下搅拌2小时。将反应溶液真空蒸馏，并使用己烷和乙酸乙酯的比例为5：1的混合溶液，通过柱色谱法纯化。将7g纯化的化合物溶于20mL二氯甲烷中并冷却至0℃。向该溶液中加入14.98g（86.80mmol）3-氯 - 苯过氧化羧酸并在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空蒸馏，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁（MgSO 4）干燥，真空蒸馏，用己烷和乙酸乙酯的比例为5：1的混合溶液，用柱色谱法纯化，得到标题化合物2.93g（2步37％） 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）; δ3.80（1H，d），3.73（1H，d），3.66（2H，d），3.29（2H，q），1.44（9H，s）
28%
Stage #1: With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 20 h;
Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In diethyl ether; water		 根据公布的方法合成： 向1-叔丁氧基羰基-3-吡咯啉（0.16g，0.94mmol）的二氯甲烷（3ml）溶液中分批加入3-氯过氧苯甲酸（0.46g，1.89mmol）。 将该悬浮液在室温下搅拌。 20个小时 蒸发二氯甲烷，将得到的白色固体悬浮在二乙醚中，用饱和NaHCO 3溶液，饱和NaCl溶液洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过快速色谱法纯化粗产物：硅胶，己烷：乙酸乙酯（2：1），得到产物（65mg，28％），为黄色油状物。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）3.78（d，J = 12.7Hz，1H），3.71（d，J1 = 12.7Hz，1H），3.63（m，2H），3.30（dd，J1 = 1.5Hz，J2 = 6.5Hz，1H），3.27（dd，J1 = 1.5Hz，J2 = 6.5Hz，1H），1.41（s，9H）。
5 g With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 3 h; 将2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯（5g，29.59mmol）溶解在二氯甲烷（20mL）中，加入间氯过苯甲酸（7g，40.70mmol），在室温下反应 3小时，抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液萃取。 将有机相干燥并浓缩，得到标题化合物（5g）。

更多
参考文献：
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2. 合成：114214-49-2

109-96-6

24424-99-5

114214-49-2
产率 合成条件 实验参考步骤
71%
Stage #1: at 0 - 20℃; for 24 h;
Stage #2: With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; for 48 h; 		在0℃下，将DI-TERT-丁基二碳酸酯（0.015mol）分批加入到3-吡咯啉（0.01mol，65％纯）在20mL MeOH中的溶液中。 然后将反应混合物在室温下搅拌24小时。 （使用9：1己烷/ EtOAc监测TLC）。 蒸发溶剂后，将残余物溶于30mL CH2CL2中。 将反应混合物冷却至0℃并分批加入M-CPBA（0.113mol，最大纯度77％）。 在室温下搅拌混合物48小时后，加入20％NA 2 SO 3并分离两层。 用CH 2 Cl 2（20mL X 2）萃取水层。 将合并的有机萃取液用20％NA 2 SO 3（30mL X 2）和水（30mL X 2）洗涤。 然后在室温下真空除去溶剂。 通过柱色谱（硅胶，己烷：EtOAc，7：3）纯化残余物，得到纯产物（71％）。
71%
Stage #2: With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In methanol; dichloromethane		 图4说明了用于合成本发明的示例性化合物（A）4和（B）5的各种方案（A，B和C）。
55%
Stage #1: at 0 - 20℃;
Stage #2: With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; for 42 h; 		向装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入3-吡咯啉（S37）（1.83g，通过1H NMR分析得到45mol％吡咯烷，15.5mmol）。加入MeOH（17mL），将溶液冷却至0℃。向第二个烧瓶中加入二碳酸二叔丁酯（8.61g，39.5mmol）并冷却至4℃。加入MeOH（7mL），并将所得溶液逐滴加入到胺中。 23分钟然后将反应在4℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。将粗产物混合物溶解在CH 2 Cl 2（24mL）中并冷却至0℃。加入间氯过苯甲酸（5.78g，最大77％，25.8mmol），并将反应在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌22小时。加入另外的间氯过苯甲酸（4.57g，最大77％，20.4mmol），并将反应在室温下搅拌20小时。过滤反应物以除去沉淀的氯代苯甲酸，并分别用饱和NaHCO 3（100mL），1M Na 2 SO 3（100mL），饱和NaHCO 3（100mL）和盐水洗涤滤液。用Na 2 SO 4干燥后，通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶快速色谱法（30％EtOAc /己烷）纯化粗产物。通过旋转蒸发浓缩含有挥发性产物的馏分，并通过Kügelrohr蒸馏在51mmHg下蒸馏掉剩余的溶剂。分离出1.59克（55％）透明液体。
参考文献：
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3. 合成：114214-49-2

1017782-17-0

114214-49-2
产率 合成条件 实验参考步骤
98% With sodium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; for 2 h; 步骤4）3-（叔丁氧基羰基）-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.01己烷] 4-溴-1-（叔丁氧基羰基）吡咯烷-3-醇（2.5g，9.4mmol）的溶液 ）在2M NaOH / THF（20mL / 10mL）中在室温下搅拌2小时。 将混合物用H 2 O（40mL）稀释，并用DCM（50mL×3）萃取。 将合并的有机相用盐水（50mL）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物（1.6g，98％）。 NMR（400MHz，CDCl 3）δ（ppm）：3.83-3.72（dd，J = 12.8Hz，2H），3.67-3.66（m，2H），2H 3.44-3.30（dd，J = 5.1Hz，12.8Hz， 2H），1.45（s，9H）。
参考文献：
[1] Patent: WO2013/138210, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0184
4. 合成：114214-49-2

N/A

114214-49-2
参考文献：
[1] Tetrahedron Asymmetry, 2001, vol. 12, # 21, p. 2989 - 2997
[2] Patent: WO2010/78294, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 36
[3] Journal of Heterocyclic Chemistry, 2010, vol. 47, # 6, p. 1392 - 1397
[4] Patent: WO2011/28979, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 54; 55; 57
[5] Patent: US2013/273037, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0617-0620
[6] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 21, p. 9738 - 9755

更多

5. 合成：114214-49-2

N/A

73286-70-1

114214-49-2
参考文献：
[1] Patent: US4997943, 1991, A
6. 合成：114214-49-2

24424-99-5

114214-49-2
参考文献：
[1] Tetrahedron Asymmetry, 2001, vol. 12, # 21, p. 2989 - 2997
[2] Tetrahedron Asymmetry, 2001, vol. 12, # 21, p. 2989 - 2997
[3] Tetrahedron Asymmetry, 2001, vol. 12, # 21, p. 2989 - 2997
[4] Tetrahedron Asymmetry, 2001, vol. 12, # 21, p. 2989 - 2997
[5] Journal of Medicinal Chemistry, 1997, vol. 40, # 2, p. 226 - 235
[6] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1993, vol. 41, # 1, p. 132 - 138
[7] Journal of Heterocyclic Chemistry, 2010, vol. 47, # 6, p. 1392 - 1397
[8] Patent: WO2011/8110, 2011, A1
[9] Patent: US2011/166121, 2011, A1
[10] Patent: WO2011/160020, 2011, A2
[11] Patent: WO2012/97121, 2012, A2
[12] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 11, p. 4357 - 4373
[13] Patent: WO2013/138210, 2013, A1
[14] Central European Journal of Chemistry, 2014, vol. 12, # 1, p. 25 - 32
[15] Patent: US2010/29708, 2010, A1
[16] Patent: WO2008/42353, 2008, A1

更多

7. 合成：114214-49-2

151259-38-0

114214-49-2
参考文献：
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, vol. 15, # 21, p. 4770 - 4773
[2] Patent: WO2011/8110, 2011, A1
[3] Patent: US2010/29708, 2010, A1
8. 合成：114214-49-2

4248-19-5

114214-49-2
参考文献：
[1] Tetrahedron Asymmetry, 2001, vol. 12, # 21, p. 2989 - 2997
[2] Tetrahedron Asymmetry, 2001, vol. 12, # 21, p. 2989 - 2997
[3] Patent: WO2013/138210, 2013, A1

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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