1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯

CAS号：147804-30-6

CAS号147804-30-6, 是哌啶类化合物, 分子量为213.27, 分子式C11H19NO3, 标准纯度97%, 毕得医药(Bidepharm)提供147804-30-6批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate

货号：BD60004 tert-Butyl 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate 标准纯度：, 97%

标准纯度	包装	价格	上海	深圳	天津	武汉	成都	VIP价格	数量

检测信息
批次：
纯度：批次查询可见
COA MS HPLC LC-MS Microanalysis

产品名称 :	tert-Butyl 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate
中文名称 :	1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 :	147804-30-6
分子式 :	C₁₁H₁₉NO₃
线性分子式 :	-
分子量 :	213.27
MDL NO :	MFCD07779385
沸点 :	-
Pubchem ID :	22135564
InChIKey :	ULSBMKGFFFMGOI-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD60004

2D :

JSON XML ASN SDF

3D :

JSON XML ASN SDF

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms	15
Num. arom. heavy atoms	0
Fraction Csp3	0.91
Num. rotatable bonds	3
Num. H-bond acceptors	3.0
Num. H-bond donors	0.0
Molar Refractivity	60.41
TPSA ? Topological Polar Surface Area: Calculated from Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.	42.07 Å²

Lipophilicity

Log P_o/w (iLOGP)? iLOGP: in-house physics-based method implemented from Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.	2.85
Log P_o/w (XLOGP3)? XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry	1.11
Log P_o/w (WLOGP)? WLOGP: Atomistic method implemented from Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.	1.41
Log P_o/w (MLOGP)? MLOGP: Topological method implemented from Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull. Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull. Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.	1.15
Log P_o/w (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	1.62
Consensus Log P_o/w? Consensus Log P_o/w: Average of all five predictions	1.63

Water Solubility

Log S (ESOL)? ESOL: Topological method implemented from Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.	-1.66
Solubility	4.63 mg/ml ; 0.0217 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Very soluble
Log S (Ali)? Ali: Topological method implemented from Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.	-1.59
Solubility	5.53 mg/ml ; 0.0259 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Very soluble
Log S (SILICOS-IT)? SILICOS-IT: Fragmental method calculated by FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com	-1.51
Solubility	6.56 mg/ml ; 0.0308 mol/l
Class? Solubility class: Log S scale Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly	Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption? Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg	High
BBB permeant? BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg	Yes
P-gp substrate? P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set) and tested on 415 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77 External: ACC=0.88 / AUC=0.94	Yes
CYP1A2 inhibitor? Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90 External: ACC=0.84 / AUC=0.91	No
CYP2C19 inhibitor? Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set) and tested on 3000 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86 External: ACC=0.80 / AUC=0.87	No
CYP2C9 inhibitor? Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set) and tested on 2075 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85 External: ACC=0.71 / AUC=0.81	No
CYP2D6 inhibitor? Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set) and tested on 1068 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85 External: ACC=0.81 / AUC=0.87	No
CYP3A4 inhibitor? Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set) and tested on 2579 molecules (test set) 10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85 External: ACC=0.78 / AUC=0.86	No
Log Kp (skin permeation)? Skin permeation: QSPR model implemented from Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.	-6.81 cm/s

Druglikeness

Lipinski? Lipinski (Pfizer) filter: implemented from Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev. MW ≤ 500 MLOGP ≤ 4.15 N or O ≤ 10 NH or OH ≤ 5	0.0
Ghose? Ghose filter: implemented from Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem. 160 ≤ MW ≤ 480 -0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6 40 ≤ MR ≤ 130 20 ≤ atoms ≤ 70	None
Veber? Veber (GSK) filter: implemented from Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem. Rotatable bonds ≤ 10 TPSA ≤ 140	0.0
Egan? Egan (Pharmacia) filter: implemented from Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem. WLOGP ≤ 5.88 TPSA ≤ 131.6	0.0
Muegge? Muegge (Bayer) filter: implemented from Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem. 200 ≤ MW ≤ 600 -2 ≤ XLOGP ≤ 5 TPSA ≤ 150 Num. rings ≤ 7 Num. carbon > 4 Num. heteroatoms > 1 Num. rotatable bonds ≤ 15 H-bond acc. ≤ 10 H-bond don. ≤ 5	0.0
Bioavailability Score? Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat implemented from Martin YC. 2005 J. Med. Chem.	0.55

Medicinal Chemistry

PAINS? Pan Assay Interference Structures: implemented from Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.	0.0 alert
Brenk? Structural Alert: implemented from Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem	1.0 alert
Leadlikeness? Leadlikeness: implemented from Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed. 250 ≤ MW ≤ 350 XLOGP ≤ 3.5 Num. rotatable bonds ≤ 7	1.0
Synthetic accessibility? Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult) based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties, trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r² = 0.94)	2.62

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

1~12 ►

1. 合成：147804-30-6

79099-07-3

147804-30-6

产率

合成条件

实验步骤

99%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 0 - 20℃; for 0.67 h;
Stage #2: at 20 - 55℃; for 2.50 h;
Stage #3: With water In dimethyl sulfoxide at 0℃;

[参考例1] 6-氮杂-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯的合成将60％NaH-油包（5.28g，132mmol）溶解于DMSO（二甲基亚砜）（250mL）中后冷却至0℃，加入三甲基碘化锍（29.0g，132mmol）。然后将反应混合物升至室温并将混合物搅拌40分钟。将N-Boc-哌啶酮（Boc =叔丁氧基羰基）（25.0g，125mmol）加入到反应混合物中，然后将其在室温下搅拌1小时，然后在55℃下搅拌1.5小时。接下来，将反应混合物倒入冰冷却的水（500mL）中并用AcOEt（乙酸乙酯）（500ml×3次）萃取。将乙酸乙酯层合并得到的有机层用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，然后用无水Na 2 SO 4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到6-氮杂-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯。通过1H-NMR鉴定该化合物。产量为26.4g（99％）。 1H-NMR（270MHz，CDCl3）：1.40-1.49（m，2H），1.46（s，9H），1.74-1.85（m，2H），2.69（s，2H），3.37-3.48（m，2H），3.68-3.77（m，2H）。

86%

Stage #1: With potassium tert-butylate In dimethyl sulfoxide at 20 - 25℃; for 1.25 - 1.83 h;
Stage #2: at 0 - 5℃; for 1.75 - 2.25 h;

例7; 2M-氯-5'{F（2S）-3-f5-氯-SH- SOiroF1-苯并呋喃-2.4'-哌啶-1-基）-2-羟丙基]氧基} -4-F（甲基氨基）羰基苯氧基} -2-甲基丙酸;方法1;步骤1：1-氧杂-6-氮杂 - 螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯;将4-氧代 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯作为DMSO溶液加入到制备的三甲基氧化锍和叔丁醇钾（Corey-Chaykovsky试剂）在DMSO中的溶液中，得到环氧 - 哌啶。钾肥 - 将丁醇盐（660g，5.89mol）和DMSO（5.5L）加入反应容器中，并在搅拌下将混合物冷却至约20℃。在15-20分钟内分批加入三甲基氧化锍碘化物（1.24kg，5.63mol），保持反应温度在20-25℃之间。加完后，将混合物保持在该温度直至获得黄色溶液（1-1.5小时）。将DME（1.5L）加入到反应烧瓶中并将溶液冷却至0-5℃。将预冷却的4-氧代 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（1kg，5.02mol）在DME（1.5L）和DMSO（500ml）的混合物中的溶液转移到反应混合物中。约45分钟的时间，保持反应温度在0和5℃之间。加完后，将反应混合物在该温度下再保持1-1.5小时。将TBME（4L）加入到反应混合物中，然后在30-40分钟内加入水（6L），保持反应温度在0-10℃之间，然后在该温度下继续搅拌15-20分钟。。分离各相，水层用TBME（2×4L）萃取。将合并的有机层用水（2×6L）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并用TBME（500ml）洗涤固体。将合并的滤液在低于45℃的真空下浓缩至小体积（1.5kg）。将TBME（20L）加入到浓缩物中，并在低于45℃蒸馏出溶剂以留下小体积（约1.3kg）。向浓缩物中加入THF（10L），蒸馏除去溶剂，得到1-氧杂-6-氮杂 - 螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯在THF中的溶液，1.8kg，51.2％ w / w，0.92kg重量，86％产率.1HNMR（399.824MHz，CDCl3）δ3.78-3.65（m，2H），3.43（ddd，J = 13.3,9.5,3.7Hz32H），2.69（s，2H）， 1.85-1.74（m，2H），1.50-1.40（m，HH）APCI-MS：m / z 114（MH + - （CH 3）3 OCO）。

85.5%

With trimethylsulfoxonium iodide; sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 10 - 25℃; Inert atmosphere

在氮气氛下，向搅拌的60％氢氧化钠水溶液（117mg，2.92mmol）的二甲基亚砜（2ml）溶液中加入碘化三甲基碘化锍（627mg，2.79mmol）。将混合物在冰水浴中搅拌45分钟，缓慢加入4-氧代 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（500mg，2.5mmol），同时保持温度低于10℃。另外，将混合物在冰水浴中搅拌5分钟，并在25℃下在油浴中再搅拌2小时。向所得混合物中加入冷水（20ml）并用乙醚（20ml×3）萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-氧杂-6-氮杂 - 螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯（479mg，85.5％），白色固体.MS m / z（ESI）：213 [M + 1]

81%

Stage #1: With potassium tert-butylate In 1,2-dimethoxyethane at 20℃; for 1 h;
Stage #2: at 0℃; for 2.50 h;

在20℃下，将叔丁醇钾（31g）加入到搅拌的碘化三甲基氧化锍（60.8g）在1,2-二甲氧基乙烷（250mol）中的悬浮液中.1小时后，在30分钟内将混合物分批加入到搅拌的搅拌溶液中。在0℃下，在1-二甲氧基乙烷（50ml）中加入4-氧代-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯（50g）。再过2小时后，加入水（500ml），用叔丁基醚萃取混合物。丁基甲基醚（2×500ml）。用饱和碳酸氢钠溶液（250ml）分别洗涤有机萃取物，合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余的油与甲苯（100ml）共同蒸发，得到小标题化合物（43.25g，81％），为固体。 1 H-NMR（400MHz，CDCl 3）：δ1.46（9H，s），1.43-1。 48（2H，m），1.75-1。 84（2H，m），2.69（2H，s），3.38-3。 47（2H，m），3.70-3。 75（2H，m）。

75%

With potassium tert-butylate; trimethylsulfoxonium iodide In dimethyl sulfoxide at 25℃;

（1）将叔丁醇钾（1.0当量），碘化三甲基氧化锍（1.1当量）和DMSO（50ml）加入三颈瓶中。在室温（25℃）下搅拌反应30分钟后，加入化合物加入i（10g，1.0当量）。另外，使反应在室温下进行过夜，并在反应完成后，加入200ml水和200ml乙酸乙酯。充分搅拌后，分离有机相，水相用乙基萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩有机相至干，在快速柱上，得到8.03g化合物j，收率：75％。

56%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 0 - 20℃; for 5 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 16 h;

El.1。叔丁基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.51辛烷-6-羧酸酯（化合物1）的合成将碘化三甲基氧化锍（65.2g，29.6mmol）和无水DMSO（300ml）的混合物在室温下搅拌1小时在氮气氛下。然后将反应冷却至0℃并在1小时内分小份加入NaH（60％在矿物油中）（14.2g，35.5mmol）。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至0℃，加入4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯（59.0g，29.6mmol），然后在室温下反应16小时。然后将反应混合物倒入1.2升冰水中并用乙醚（4×400ml）萃取。用水（2×500ml）和盐水（2×500ml）洗涤有机层。将有机萃取物用Na 2 SO 4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法（SiO 2,5％EtOAc的己烷溶液至40％EtOAc的己烷溶液）纯化粗产物，得到产物，为白色结晶固体（35.3g，56％）。熔点= 48-50°C; 400 MHz 1HNMR（CDCl3）δ：3.77-3.68（m，2H），3.45-3.36（m，2H），2.68（s，2H），1.83-1.74（m，2H），1.5-1.4（m，HH） ; LCMS：214 [M + H]。

参考文献：

[1] Patent: EP1505067, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 368
[2] Patent: WO2008/10765, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 66-67
[3] Patent: US2010/4239, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 93
[4] Patent: WO2005/49620, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 24
[5] Patent: CN108727400, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0115; 0118; 0120
[6] Patent: WO2007/139569, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 43-44
[7] Patent: WO2005/61499, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 22

2. 合成：147804-30-6

159635-49-1

147804-30-6

产率

合成条件

实验步骤

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0 - 20℃;

将N-Boc-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷N-Boc-4-亚甲基 - 哌啶（0.222g，1.12mmol）送至程序8，形成所需的N-Boc-1-氧杂-6-氮杂螺环[2.5]辛烷（0.215g，1.01mmol，90.2％收率）：1H NMR（250MHz，DMSO-d6）δ3.29-3.61（m，6H），1.56-1.70（m，2H），1.30-1.54 （m，l IH）。;步骤8：环氧化物的合成在0℃下搅拌烯烃（5.16mmol）的氯仿（20mL）溶液，加入对氯过苯甲酸（8.0mmol），将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后使其温热至室温。通过MS和TLC监测反应进程，并根据需要加入另外部分的m-CPBA。完成后，将反应混合物用氯仿（50mL）稀释，并用10％水溶液洗涤。 Na 2 SO 3（2×30mL），10％aq。 NaHCO 3（2×50mL）和盐水（50mL）。将有机层用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法（硅胶/己烷：乙酸乙酯0-25％）纯化。

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0 - 20℃;

在0℃下向搅拌的烯烃（5.16mmol）的氯仿（20mL）溶液中加入对氯苯甲酸（8.0mmol），将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后使其温热。到室温。通过MS和TLC监测反应进程，并根据需要加入另外部分的m-CPBA。完成后，将反应混合物用氯仿（50mL）稀释，并用10％水溶液洗涤。 Na 2 SO 3（2×30mL），10％aq。 NaHCO 3（2×50mL）和盐水（50mL）。将有机层经Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法（硅胶/己烷：乙酸乙酯0-25％）纯化。将N-Boc-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷N-Boc-4-亚甲基 - 哌啶（0.222g，1.12mmol）送至程序8，形成所需的N-Boc-1-氧杂-6-氮杂螺环[2.5]辛烷（0.215g，1.01mmol，90.2％收率）：NMR（250MHz，DMSO-d6）δ3.29-3.61（m，6H），1.56-1.70（m，2H），1.30-1.54（ m，1 1 H）。

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0 - 20℃;

程序8：环氧化物的合成。在0℃下向搅拌的烯烃（5.16mmol）的氯仿（20mL）溶液中加入对氯苯甲酸（8.0mmol），将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后使其温热。到室温。通过MS和TLC监测反应进程，并根据需要加入另外部分的w-CPBA。完成后，将反应混合物用氯仿（50mL）稀释，并用10％水溶液洗涤。 Na 2 SO 3（2×30mL），10％aq。 NaHCO 3（2×50mL）和盐水（50mL）。将有机层经Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法（硅胶/己烷：乙酸乙酯0-25％）纯化。

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0 - 20℃;

步骤8：环氧化物的合成在0℃下搅拌烯烃（5.16mmol）的氯仿（20mL）溶液，加入对氯过苯甲酸（8.0mmol），将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后使其温热至室温。通过MS和TLC监测反应进程，并根据需要加入另外部分的m-CPBA。完成后，将反应混合物用氯仿（50mL）稀释，并用10％水溶液洗涤。 Na 2 SO 3（2×30mL），10％aq。 NaHCO 3（2×50mL）和盐水（50mL）。将有机层经Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法（硅胶/己烷：乙酸乙酯0-25％）纯化。将N-Boc-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷N-Boc-4-亚甲基 - 哌啶（0.222g，1.12mmol）送至程序8，形成所需的N-Boc-1-氧杂-6- azaspiro [2.5]辛烷（0.215g，1.01mmol，90.2％收率）：1H NMR（250MHz，DMSO-d6）δ3.29-3.61（m，6H），1.56-1.70（m，2H），1.30- 1.54（m，11 H）。

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0 - 20℃;

将N-Boc-4-亚甲基 - 哌啶（0.222g，1.12mmol）进行程序8，形成所需的N-Boc-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷（0.215g，1.01mmol，90.2％收率））：NMR（250MHz，DMSO-d6）δ3.29-3.61（m，6H），1.56-1.70（m，2H），1.30-1.54（m，11H）。

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0 - 20℃;

1.1 g

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; for 15 h;

在0℃下，将间氯过苯甲酸（1.14g，6.6mmol）加入到4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1g，5.1mmol）的CH 2 Cl 2（30mL）溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15小时，用CH 2 Cl 2稀释，用饱和NaHCO 3水溶液和盐水洗涤，干燥（Na 2 SO 4），并蒸发，得到1.1g标题化合物，其不经进一步纯化而使用。 H-NMR（400MHz，CDCl 3）δppm3.74-3.65（m，2H），3.45-3.38（m，2H），2.68（s，2H），1.82-1.75（m，2H），1.48 -1.41（m，2H），1.46（s，9H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2010/42850, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 51; 57
[2] Patent: WO2011/44501, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 58; 67
[3] Patent: WO2011/44498, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 64, 71
[4] Patent: WO2011/44503, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 59; 68-69
[5] Patent: WO2011/44538, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 95-96
[6] Patent: WO2010/42851, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 51; 57
[7] Patent: WO2013/80141, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 142
[8] Patent: WO2014/139325, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 249

3. 合成：147804-30-6

2181-42-2

79099-07-3

147804-30-6

产率

合成条件

实验步骤

98%

Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 16 h;

在0℃下，向NaH（1.68g，42.0mmol）的无水DMF（70mL）溶液中加入（CH 3）3 SI（8.56g，42.0mmol），在室温下搅拌30分钟。在0℃下加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.00g，35.0mmol），将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水（50.0mL）淬灭并用EtOAc（2×100mL）萃取。将合并的有机萃取液干燥（Na 2 SO 4），过滤并减压浓缩，得到产物（7.40g，98％），为无色油状物。 MS：m / z = 214（M + H +）。

82%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 5℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 20℃; for 1 h;

在氩气下，将60％NaH在油中的溶液（230mg; 5.5mmol）在DMSO（6ml）中的悬浮液用碘化三甲基锍（1.26g; 5.75mmol）在5℃处理。将混合物搅拌30分钟并加入C7（1.0g; 5mmol）。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在水和乙醚之间分配。蒸发乙醚，并将残余物通过快速色谱法纯化，用极性渐增的EtOAc / CH 2 Cl 2（0-30％EtOAc）混合物洗脱，得到D7（870mg）。产量：82％

82%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 5℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 20℃; for 1 h;

70%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 10℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 15℃; for 20 h;

步骤1.中间体7-2的合成。在N 2下，在10℃下，向碘化三甲基氧化锍（26.5g，130mmol）的50mL DMSO溶液中，分批加入NaH（5.18g，60％在微量油状物中，130mmol），并将混合物在10℃下搅拌。 30分钟逐滴加入中间体7-1（20g，100mmol）的DMSO（50mL）溶液，保持温度低于15℃并在15℃下继续搅拌20小时。将反应在10℃下用水（200mL）淬灭并用MTBE（2×300mL）萃取。将合并的有机相用水（2×400mL），盐水（200mL）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过硅胶色谱法（PE：EtOAc = 6：1）纯化。）得到中间体7-2（15g，70％），为灰白色固体。（0337）1H NMR（400MHz，CDCl3）δ3.77-3.66（m，2H），3.43（m，2H），2.69（s，2H），1.86-1.72（m，2H），1.52-1.39（m，11H）。

65%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 75℃; for 0.33 h;
Stage #2: at 25℃; for 2 h;
Stage #3: With acetic acid In tetrahydrofuran; dimethyl sulfoxide; mineral oil

在20分钟的时间内在Ar至DMSO（150mL）的气氛下搅拌下分批加入矿物油中的NaH（10g，0.25mol，50％）。然后将混合物在水浴上加热至75℃并在室温下搅拌约20分钟直至氢气停止释放。将混合物冷却至25℃，通过加入THF（150mL）稀释，冷却至50℃并用碘化三甲基锍（51g，0.25mol）的DMSO（200mL）溶液处理。然后将化合物1（40g，0.2mol）加入混合物中。将反应加热至25℃并在该温度下搅拌~2小时。然后用冰醋酸将pH调节至8，并通过加入水（500mL），乙酸乙酯（400mL），己烷（200mL）和二氯甲烷（100mL）稀释混合物。分离有机层，用水（2×200mL）洗涤，通过加入二氯甲烷（100mL）稀释并用盐水洗涤。用乙酸乙酯（300mL）和己烷（150mL）萃取合并的水层。类似地洗涤有机层。然后依次通过SiO 2（50g）过滤有机层。蒸发合并的滤液，残余物（45g）在-18℃下从己烷（60mL）中结晶，得到标题化合物，为白色晶体（沸点56-59℃），收率65％（28g，0.13mol）。

参考文献：

[1] Patent: US2017/217986, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0475; 0476
[2] Patent: WO2005/79805, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 72
[3] Patent: WO2005/79805, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 72
[4] Patent: WO2017/173358, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00136
[5] Patent: WO2006/27694, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 67-68
[6] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1999, vol. 9, # 23, p. 3369 - 3374

骨架产品推荐

历史浏览记录

摩尔计算器

浓度
x
体积
x
分子量
=
质量

浓度 x 体积 x 分子量 = 质量

相同母核产品

环氧化合物

货号: BD60003

CAS号: 276872-90-3

相似度: 91.07%

货号: BD209906

CAS号: 161157-50-2

相似度: 87.5%

货号: BD159666

CAS号: 301226-25-5

相似度: 85.97%

货号: BD84811

CAS号: 114214-49-2

相似度: 77.59%

货号: BD301524

CAS号: 247068-82-2

相似度: 66.18%

哌啶

货号: BD212234

CAS号: 181269-70-5

相似度: 92.31%

货号: BD13498

CAS号: 140695-84-7

相似度: 92.31%

货号: BD13500

CAS号: 116574-71-1

相似度: 92.31%

货号: BD13497

CAS号: 140695-85-8

相似度: 92.31%

货号: BD159696

CAS号: 1209319-87-8

相似度: 92.31%

相同官能团产品

酰胺

货号: BD212234

CAS号: 181269-70-5

相似度: 92.31%

货号: BD13498

CAS号: 140695-84-7

相似度: 92.31%

货号: BD13500

CAS号: 116574-71-1

相似度: 92.31%

货号: BD13497

CAS号: 140695-85-8

相似度: 92.31%

货号: BD159696

CAS号: 1209319-87-8

相似度: 92.31%

合成路线

1. 合成：147804-30-6

79099-07-3

147804-30-6

产率

合成条件

实验参考步骤

99%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 0 - 20℃; for 0.67 h;
Stage #2: at 20 - 55℃; for 2.50 h;
Stage #3: With water In dimethyl sulfoxide at 0℃;

86%

Stage #1: With potassium tert-butylate In dimethyl sulfoxide at 20 - 25℃; for 1.25 - 1.83 h;
Stage #2: at 0 - 5℃; for 1.75 - 2.25 h;

85.5%

With trimethylsulfoxonium iodide; sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 10 - 25℃; Inert atmosphere

81%

Stage #1: With potassium tert-butylate In 1,2-dimethoxyethane at 20℃; for 1 h;
Stage #2: at 0℃; for 2.50 h;

75%

With potassium tert-butylate; trimethylsulfoxonium iodide In dimethyl sulfoxide at 25℃;

56%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 0 - 20℃; for 5 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 16 h;

参考文献：

2. 合成：147804-30-6

159635-49-1

147804-30-6

产率

合成条件

实验参考步骤

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0 - 20℃;

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0 - 20℃;

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0 - 20℃;

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0 - 20℃;

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0 - 20℃;

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0 - 20℃;

1.1 g

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 0 - 20℃; for 15 h;

参考文献：

3. 合成：147804-30-6

2181-42-2

79099-07-3

147804-30-6

产率

合成条件

实验参考步骤

98%

Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 16 h;

82%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 5℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 20℃; for 1 h;

82%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 5℃; for 0.50 h;
Stage #2: at 20℃; for 1 h;

70%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 10℃; for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 15℃; for 20 h;

65%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 75℃; for 0.33 h;
Stage #2: at 25℃; for 2 h;
Stage #3: With acetic acid In tetrahydrofuran; dimethyl sulfoxide; mineral oil

参考文献：

4. 合成：147804-30-6

1774-47-6

79099-07-3

147804-30-6

产率

合成条件

实验参考步骤

93%

With sodium hydride In dimethyl sulfoxide

中间体19：1,1-二甲基乙基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.51辛烷-6-羧酸; 向氢化钠（54g，1mol）和无水DMSO（11）的混合物中，以5g批次加入碘化三甲基氧化锍（220g，1mol）并搅拌2小时。然后在2小时内加入N-Boc哌啶酮（市售，200g，1.0mol）的DMSO（1000ml）溶液（放热，温度升至40℃）并在55℃下搅拌2小时。。将反应混合物用冰水淬灭并用乙醚（2×2l）萃取。将合并的有机层用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物（粘性棕色油）不经进一步纯化用于下一步。粗产量：200克（93％）。

86%

Stage #1: With potassium tert-butylate In dimethyl sulfoxide at 20 - 25℃; for 1.25 - 1.83333 h;
Stage #2: at 0 - 5℃; for 1.75 - 2.25 h;
Stage #3: With water In 1,2-dimethoxyethane; tert-butyl methyl ether; dimethyl sulfoxide at 0 - 10℃; for 0.75 - 1 h;

步骤1：1-氧杂-6-氮杂 - 螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯。将4-氧代 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯作为DMSO溶液加入到制备的三甲基氧化锍和叔丁醇钾（Corey-Chaykovsky试剂）在DMSO中的溶液中，得到环氧 - 哌啶。将叔丁醇钾（660g，5.89mol）和DMSO（5.5L）加入反应容器中，并在搅拌下将混合物冷却至约20℃。在15-20分钟内分批加入三甲基氧化锍碘化物（1.24kg，5.63mol），保持反应温度在20-25℃之间。加完后，将混合物保持在该温度直至获得黄色溶液（1-1.5小时）。将DME（1.5L）加入到反应烧瓶中并将溶液冷却至0-5℃。将预冷却的4-氧代 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（1kg，5.02mol）在DME（1.5L）和DMSO（500ml）的混合物中的溶液转移到反应混合物中。约45分钟的时间，保持反应温度在0和5℃之间。加完后，将反应混合物在该温度下再保持1-1.5小时。将TBME（4L）加入到反应混合物中，然后在30-40分钟内加入水（6L），保持反应温度在0-10℃之间，然后在该温度下继续搅拌15-20分钟。。分离各相，水层用TBME（2×4L）萃取。将合并的有机层用水（2×6L）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并用TBME（500ml）洗涤固体。将合并的滤液在低于45℃的真空下浓缩至小体积（1.5kg）。将TBME（20L）加入到浓缩物中，并在低于45℃蒸馏出溶剂以留下小体积（约1.3kg）。向浓缩物中加入THF（10L），蒸馏除去溶剂，得到1-氧杂-6-氮杂 - 螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯在THF中的溶液，1.8kg，51.2％ w / w，0.92kg重量，86％产率.1 H NMR（399.824MHz，CDCl 3）δ3.78-3.65（m，2H），3.43（ddd，J = 13.3,9.5,3.7Hz，2H），2.69（s， 2H），1.85-1.74（m，2H），1.50-1.40（m，HH）APCI-MS：m / z 114（MH + - （CH 3）3 OCO）。

86%

Stage #1: With potassium tert-butylate In dimethyl sulfoxide at 20 - 25℃; for 1.25 - 1.83333 h;
Stage #2: at 0 - 5℃; for 1.75 - 2.25 h;

实施例1 2- {2-氯-5 - {[（2S）-3-（5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4'-哌啶-1'-基] -2-羟丙基氧基} - 4 - [（甲基氨基）羰基苯氧基} -2-甲基丙酸方法1步骤1：1-氧杂-6-氮杂 - 螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯环氧Pip Bocpiperidone加成4-氧代 - 哌啶将1-羧酸叔丁酯作为DMSO溶液，制备三甲基氧化锍和叔丁醇钾（Corey-Chaykovsky试剂）在DMSO中的溶液，得到环氧 - 哌啶。叔丁醇钾（660g，5.89mol）将DMSO（5.5L）和DMSO（5.5L）加入反应容器中，搅拌下将混合物冷却至约20℃。在15-20分钟内分批加入三甲基氧化锍碘化物（1.24kg，5.63mol），保持反应温度在20-25℃之间。加完后，将混合物保持在该温度直至获得黄色溶液（1-1.5小时）。将DME（1.5L）加入到反应烧瓶中并将溶液冷却至0-5℃。将预冷却的4-氧代 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（1kg，5.02mol）在DME（1.5L）和DMSO（500ml）的混合物中的溶液转移到反应混合物中。约45分钟的时间，保持反应温度在0和5℃之间。加完后，将反应混合物在该温度下再保持1-1.5小时。将TBME（4L）加入到反应混合物中，然后在30-40分钟内加入水（6L），保持反应温度在0-10℃之间，然后在该温度下继续搅拌15-20分钟。。分离各相，水层用TBME（2×4L）萃取。将合并的有机层用水（2×6L）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并用TBME（500ml）洗涤固体。将合并的滤液在低于45℃的真空下浓缩至小体积（1.5kg）。将TBME（20L）加入到浓缩物中，并在低于45℃蒸馏出溶剂以留下小体积（约1.3kg）。向浓缩物中加入THF（10L），蒸馏除去溶剂，得到1-氧杂-6-氮杂 - 螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯在THF中的溶液，1.8kg，51.2％ w / w，0.92kg重量，86％产率.1 H NMR（399.824MHz，CDCl 3）δ3.78-3.65（m，2H），3.43（ddd，J = 13.3,9.5,3.7Hz，2H），2.69（s， 2H），1.85-1.74（m，2H），1.50-1.40（m，HH）APCI-MS：m / z 114（MH + - （CH 3）3 OCO）。

85.5%

Stage #1: With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 0℃; for 0.75 h;
Stage #2: at 0 - 25℃; for 2.08 h;

在氮气氛下，向搅拌的60％氢氧化钠水溶液（117mg，2.92mmol）的二甲基亚砜（2ml）溶液中加入碘化三甲基氧化锍（627mg，2.79mmol）。将混合物在冰水浴中搅拌45分钟，缓慢加入4-氧代 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（500mg，2.5mmol），同时保持温度低于10℃。此外，将混合物在冰水浴中搅拌5分钟，并在25℃下在油浴中再搅拌2小时，向所得混合物中加入冷水（20ml）并用乙醚（20ml×3）萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-氧杂-6-氮杂 - 螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯（479mg，85.5％），白色固体.MS m / z（ESI）：213 [M + 1]

83%

With potassium tert-butylate In 1,2-dimethoxyethane at 0 - 20℃; for 16.75 h; Inert atmosphere

根据文献程序的变化制备（J.Med.Chem。，2008,51，p2170）：在N 2和叔丁醇钾下将三甲基氧化锍碘化物（22.5g，102mmol）悬浮在DME（100mL）中。加入（12.5g，111mmol）。 30分钟后，将混合物冷却至0℃，并在45分钟内滴加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（20g，100mmol）的DME（20mL）溶液。使反应在16小时内温热至室温，然后通过加入水（150mL）淬灭。用Et 2 O（3×100mL）萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水（100mL）洗涤，经MgSO 4干燥并浓缩。通过与甲苯共沸蒸馏干燥残余物，得到标题化合物（16.5g，83％）。 1 H NMR（300MHz，CDCl 3）：δ3.81-3.58（m，2H），3.40（ddd，2H），2.67（s，2H），1.78（ddd，2H），1.56-1.30（m，2H）， 1.45（s，9H）。

83%

Stage #1: With potassium tert-butylate In 1,2-dimethoxyethane for 0.50 h; Inert atmosphere
Stage #2: at 0 - 20℃; for 16.75 h; Inert atmosphere

可商购或根据文献程序的变化制备（J.Med.Chem.2008,51,2170）：碘化三甲基氧化锍（22.5g，102mmol）在DME（100mL）中的250mL 3悬浮液在N 2下加入烧瓶的圆底烧瓶，加入KOf-Bu（12.5g，111mmol）。 30分钟后，将该悬浮液冷却至0℃，从压力均衡的滴液漏斗中滴加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（20g，100mmol）的DME（20mL）溶液。分钟。然后使反应在16小时内温热至室温，然后通过加入水（150mL）淬灭。将混合物用Et 2 O（3×100mL）萃取，将合并的有机相用盐水（100mL）洗涤，经MgSO 4干燥并真空除去挥发物。然后向得到的油状物中加入甲苯（50mL）并真空除去挥发物，得到环氧化物1（16.5g，83％收率），为无色固体。 1 H NMR（300MHz，CDCl 3）：δ3.81-3.58（m，2H），3.40（ddd，2H），2.67（s，2H），1.78（ddd，2H），1.56-1.30（m，2H）， 1.45（s，9H）。

82%

With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 20 - 50℃; for 1.50 h;

中间体IA：I-oxa-6-氮杂螺[2-4]辛烷-6-羧酸叔丁酯Boc至碘化三甲基氧化锍（24.3g，110mmol）和NaH（4.4g，60wt％在矿物油中，110mmol）在DMSO中的悬浮液（140mL），滴加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（20.0g，100mmol）的DMSO（140mL）溶液。将反应混合物在室温下搅拌。 30毫米，然后在50°C加热1小时。冷却至室温后，缓慢加入冰，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用水洗涤，用MgSO 4干燥并真空浓缩，得到标题化合物（17.6g，82％收率），为白色固体。 HPLC保留时间：3.31毫米; MS：158（M + H -56）。

82%

With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 20 - 50℃; for 1.50 h;

向碘化三甲基氧化锍（24.3g，110mmol）和NaH（4.4g，60％重量的矿物油，110mmol）在DMSO（140mL）中的悬浮液中，得到4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的溶液（逐滴加入20.0g，100mmol）的DMSO（140mL）溶液。将反应混合物在室温下搅拌。保持30分钟，然后在50℃加热1小时。冷却至室温后，缓慢加入冰，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用水洗涤，经MgSO 4干燥并真空浓缩，得到标题化合物（17.6g，82％收率），为白色固体。 HPLC保留时间：3.31分钟; MS：158（M + H -56）。

82%

With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 20 - 50℃; for 1.50 h;

中间体1A：1-氧杂-6-氮杂螺[2-]辛烷-6-羧酸叔丁酯至碘化三甲基氧化锍（24.3g，110mmol）和NaH（4.4g，60wt％的矿物油，110mmol）的悬浮液在DMSO（140mL）中，滴加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（20.0g，100mmol）的DMSO（140mL）溶液。将反应混合物在室温下搅拌。保持30分钟，然后在50℃加热1小时。冷却至室温后，缓慢加入冰，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用水洗涤，经MgSO 4干燥并真空浓缩，得到标题化合物（17.6g，82％收率），为白色固体。 HPLC保留时间：3.31分钟; MS：158（M + H-56）。

82%

With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 20 - 50℃; for 1.50 h;

向碘化三甲基氧化锍（24.3g，110mmol）和NaH（4.4g，60％重量的矿物油，110mmol）在DMSO（140mL）中的悬浮液中，得到4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（20.0）的溶液。滴加g，100mmol）的DMSO（140mL）溶液。将反应混合物在室温下搅拌。保持30分钟，然后在50℃加热1小时。冷却至室温后，缓慢加入冰，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用水洗涤，用MgSO 4干燥并真空浓缩，得到标题化合物（17.6g，82％收率），为白色固体。

81%

Stage #1: With potassium tert-butylate In 1,2-dimethoxyethane at 20℃; for 1 h;
Stage #2: at 0℃; for 2 h;

在20℃下，将叔丁醇钾（31g）加入到搅拌的碘化三甲基氧化锍（60.8g）的1,2-二甲氧基乙烷（250ml）悬浮液中。 1小时后，在0℃下将混合物在30分钟内分批加入搅拌的4-氧代-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯（50g）的1,2-二甲氧基乙烷（50ml）溶液中。再过2小时后，加入水（500ml），用叔丁基甲基醚（2×500ml）萃取混合物。用饱和碳酸氢钠溶液（250ml）分别洗涤有机萃取物，合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余的油与甲苯（100ml）共同蒸发，得到小标题化合物（43.25g，81％），为固体。 1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.46（9H，s），1.43-1.48（2H，m），1.75-1.84（2H，m），2.69（2H，s），3.38-3.47（2H，m ），3.70-3.75（2H，m）。

81%

Stage #1: With potassium tert-butylate In 1,2-dimethoxyethane at 20℃; for 1 h;
Stage #2: at 0℃; for 2 h;

i）1-Oxa-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1,1-二甲基乙基酯将叔丁醇钾（31g）加入搅拌的碘化三甲基氧化锍（60.8g）的1,2-二氯甲烷中 - 二甲氧基乙烷（250ml），20℃。 1小时后，在0℃下将混合物在30分钟内分批加入搅拌的4-氧代-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯（50g）的1,2-二甲氧基乙烷（SOml）溶液中。再过2小时后，加入水（SOOml），混合物用叔丁基甲基醚（2×500ml）萃取。用饱和碳酸氢钠溶液（250ml）分别洗涤有机萃取物，合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余的油与甲苯（100ml）共同蒸发，得到小标题化合物（43.25g，81％），为固体。 1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.46（9H，s），1.43-1。 48（2H，m），1.75-1。 84（2H，m），2.69（2H，s），3.38-3。 47（2H，m），3.70-3。 75（2H，m）。

69%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide
Stage #2: at 55℃; for 6 h;

1-氧杂-6-氮杂螺[2-4]辛烷-6-羧酸叔丁酯（3-2）：在N 2下，从NaH 60％分散于矿物油（440mg; 11.0mmol）和三甲基氧化锍碘化物中制备二甲基亚砜甲基化物的溶液。（2.421g; 11.0mmol）在5ml无水DMSO中的溶液。逐滴加入另一种1-Boc-4-氧代-1-哌啶基羧酸盐（3-1.1.993g; 10.0mmol）在5mL DMSO中的溶液。将所得混合物在55℃下搅拌6小时。将冷却的反应混合物倒入冰-H 2 O中并用EtOAc（2×200mL）萃取。将合并的有机层用H 2 O（50mL）洗涤; 用盐水（50mL）干燥（Na 2 SO 4），然后真空浓缩，得到1.4791g（3-2），为黄色油状物（收率69％）。 1H NMR（400MHz，氯仿-D）6ppm 1.37-1.52（m，11H）1.71-1.84（m，2H）2.63-2.72（m，2H）3.35-3.49（m，2H）3.62- 3.78（m，2 H）。

66%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; mineral oil at 10 - 40℃; for 2 h;
Stage #2: at 10 - 40℃; for 3 h;

在10℃下，将三甲基氧化锍碘化物（13.3克，0.06摩尔）加入到搅拌的氢化钠溶液（60％在油中的分散体，3.0克，0.126摩尔）在THF（150毫升）中的溶液中。将反应物料温度缓慢升至室温并在相同温度下再搅拌2小时。然后将反应物质冷却至10℃并在相同温度下加入M-boc-哌啶-4-酮（10克，0.05摩尔）的THF（50毫升）溶液。然后将反应物料温度缓慢升至室温并在相同温度下搅拌3小时。通过以下方法监测反应进程。 TLC。在反应完成（TLC）后，将物质在冷水（300mL）中淬灭，将化合物用二氯甲烷（3×150mL）萃取。将合并的有机相用水（100mL），盐水溶液（100mL）洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗残余物，将其通过快速色谱法进一步纯化，用乙酸乙酯：正己烷（15:85）洗脱，得到标题化合物。产量：7.1克（66％）。 - NR（6ppm）：1.47（9H，s），1.59-1.62（2H·m），1.76-1.83（2H，m）.2.69（2H，s），3.39-3.45（2H，m），3.70- 3.73（2H，m）;质量（m / z）：158.2（M-56）+。

66%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; mineral oil at 10 - 20℃; for 2 h;
Stage #2: at 10 - 20℃; for 3 h;

在10℃下，将三甲基氧化锍碘化物（13.3克，0.06摩尔）加入搅拌的NaH（60％油分散体，3.0克，0.126摩尔）在THF（150毫升）中的溶液中。将反应物料温度缓慢升至室温并在相同温度下再搅拌2小时。然后将反应物料冷却至10℃并在相同温度下加入N-boc-哌啶-4-酮（10.0克，0.05摩尔）在TI-IF（50毫升）中的溶液。然后将反应物质温度缓慢升至室温并在相同温度下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成（TLC）后，将物质在冷水（300mL）中淬灭，用DCM（3×150mL）萃取化合物。将合并的有机相用水（100mL），盐水溶液（100mL）洗涤，用Na 2 SO 4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱法进一步纯化，用乙酸乙酯：己烷（15:85）洗脱，得到标题化合物（7.1克）。产率：66％。-NMR（ppm）：1.47（9H，s），1.59-1.62（2H，m），1.76-1.83（2H，m），2.69（2H，s），3.39-3.45（2H， m），3.70-3.73（2H，m）.Mass（m / z）：158.2（M-56）。

66%

Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; mineral oil at 10 - 20℃; for 2 h;
Stage #2: at 10 - 20℃; for 3 h;

在10℃下，将三甲基氧化锍碘化物（13.3克，0.06摩尔）加入到搅拌的氢化钠溶液（60％在油中的分散体，3.0克，0.126摩尔）在THF（150毫升）中的溶液中。将反应物料温度缓慢升至室温并在相同温度下再搅拌2小时。然后将反应物料冷却至10℃并在相同温度下加入N-Boc哌啶-4-酮（10克，0.05摩尔）的THF（50毫升）溶液。然后将反应物料温度缓慢升至室温并在相同温度下搅拌3小时并在冷水（300mL）上淬灭，并用DCM（3×150mL）萃取化合物。将合并的有机相用水（100mL），盐水溶液（100mL）洗涤，并经Na 2 SO 4干燥。真空浓缩有机相，得到粗残余物，将其通过快速色谱法进一步纯化，使用EtOAc：正己烷（15:85），得到标题化合物。（0366）重量：7.1克（产率：66％）。（0367）1H-NMR（δppm）：1.47（9H，s），1.59-1.62（2H，m），1.76-1.83（2H，m），2.69（0368）3.39-3.45（2H，m），3.70 - 3.73（2H，m）;质量（m / z）：214.3（M + H）+。

60%

Stage #1: With sodium hydride In hexane; dimethyl sulfoxide at 20℃; for 0.25 h;
Stage #2: at 20℃; for 4 h;

在DMSO（10.0mL）中，向搅拌的NaH（60％innujol，0.24g，6.03mmol，用己烷洗涤）悬浮于DMSO（10.0mL）中。加入三甲基氧代锍碘化物（1.32g，6.0mmol）。搅拌15分钟后，加入N-Boc哌啶-4-酮（1.0g，5.0mmol）。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后通过加入冰水淬灭反应混合物。将反应物质用乙酸乙酯（EtOAc）萃取，并将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥。减压除去挥发物，得到上述标题化合物21（0.65g），收率60％。 1H-NMR（CDCl3）：d 3.73-3.70（m，1H），3.45-3.39（m，2H），2.69（s，2H），1.83-1.76（m，2H），1.62-1.59（m，2H），1.47（s，9H）。质量（m / z）：158（M-56）+

57%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 0 - 20℃;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 18 h;

将碘化三甲基氧化锍（50.2mmol）和无水二甲基亚砜（DMSO）（50mL）的混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应冷却至0℃并在几分钟内分小份加入60％的矿物油（60.2mmol）中的氢化钠。使反应温热至室温并搅拌2小时。将所得白色浆液冷却至0℃，然后一次性用固体1,1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶羧酸酯（50.2mmol）处理。移去冰浴并在室温下继续搅拌18小时。加入冰冷的水（150mL），将混合物萃取到乙醚（3x）中。萃取液用盐水洗涤，干燥（硫酸钠），然后减压蒸发，得到黄色油状物。将油状物溶于乙酸乙酯中，用二氧化硅粉末（约20g）处理，蒸发至干。将其置于烧结玻璃漏斗中的短二氧化硅垫上，并用己烷（500mL;弃去滤液）洗涤。然后用2：1己烷/乙酸乙酯洗涤二氧化硅垫。将滤液真空蒸发，得到标题产物（6.40g，57％收率），为浅黄色油状物，静置后固化。 MS（ES）+ m / e 214.1 [M + H] +。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm1.47（s，11H）1.72-1.87（m，2H）2.69（s，2H）3.36-3.50（m，2H）3.63-3.83（m，2H））。

57%

With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 0 - 20℃; for 18 h;

将碘化三甲基氧化锍（50.2mmol）和无水二甲基亚砜（DMSO）（50mL）的混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应冷却至0℃并在几分钟内分小份加入60％的矿物油（60.2mmol）中的氢化钠。使反应温热至室温并搅拌2小时。将得到的白色浆液冷却至0℃，一次性用固体1,1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶羧酸酯（50.2mmol）处理。移去冰浴并在室温下继续搅拌18小时。加入冰冷的水（150mL），将混合物萃取到乙醚（3x）中。萃取液用盐水洗涤，干燥（硫酸钠），然后减压蒸发，得到黄色油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯中，用二氧化硅粉末（约20g）处理，并蒸发至干。将其置于烧结玻璃漏斗中的短二氧化硅垫上，并用己烷（500mL;弃去滤液）洗涤。然后用2：1己烷/乙酸乙酯洗涤二氧化硅垫。将滤液真空蒸发，得到标题产物（6.40g，57％收率），为浅黄色油状物，静置后固化。 MS（ES）+ m / e 214.1 [M + H] +。 1H NMR（400MHz，CDCl3）6ppm 1.47（s，11H）1.72-1.87（m，2H）2.69（s，2H）3.36-3.50（m，2H）3.63-3.83（m，2H）。

57%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 0 - 20℃; for 3 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 18 h;

a）1,1-二甲基乙基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯将碘化三甲基氧化锍（50.2mmol）和无水二甲基亚砜（DMSO）（50mL）的混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应冷却至0℃并在几分钟内分小份加入60％的矿物油（60.2mmol）中的氢化钠。使反应温热至室温并搅拌2小时。将所得白色浆液冷却至0℃，然后一次性用固体1,1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶羧酸酯（50.2mmol）处理。移去冰浴并在室温下继续搅拌18小时。加入冰冷的水（150mL），将混合物萃取到乙醚（3x）中。萃取液用盐水洗涤，干燥（硫酸钠），然后减压蒸发得到黄色油状物。将油状物溶于乙酸乙酯中，用二氧化硅粉末（20g）处理，蒸发至干。将其置于烧结玻璃漏斗中的短二氧化硅垫上，并用己烷（500mL;弃去滤液）洗涤。然后用2：1己烷/乙酸乙酯洗涤二氧化硅垫。将滤液真空蒸发，得到标题产物（6.40g，57％收率），为浅黄色油状物，静置后固化。 MS（ES）+ m 214.1 [M + H] .'HNMR（400MHz，CDCl 3）δppm1.47（s，11H）1.72-1.87（m，2H）2.69（s，2H）3.36-3.50（米，2H）3.63-3.83（M，2H）。

57%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 0 - 20℃; for 2 h;
Stage #2: at 0 - 20℃; for 18 h;

将碘化三甲基氧化锍（50.2mmol）和无水二甲基亚砜（DMSO）（50mL）的混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应冷却至0℃并在几分钟内分小份加入60％的矿物油（60.2mmol）中的氢化钠。使反应温热至室温并搅拌2小时。将所得白色浆液冷却至0℃，然后一次性用固体1,1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶羧酸酯（50.2mmol）处理。移去冰浴并在室温下继续搅拌18小时。加入冰冷的水（150mL），将混合物萃取到乙醚（3x）中。萃取液用盐水洗涤，干燥（硫酸钠），然后减压蒸发，得到黄色油状物。将油状物溶于乙酸乙酯中，用二氧化硅粉末（约20g）处理，蒸发至干。将其置于烧结玻璃漏斗中的短二氧化硅垫上，并用己烷（500mL;弃去滤液）洗涤。然后用2：1己烷/乙酸乙酯洗涤二氧化硅垫。将滤液真空蒸发，得到标题产物（6.40g，57％），为浅黄色油状物，静置后固化。 MS（ES）+ m / e 214.1 [M + H] +。 1H NMR（400MHz，CDCl 3）δppm1.47（s，11H）1.72-1.87（m，2H）2.69（s，2H）3.36-3.50（m，2H）3.63-3.83（m，2H））。

56%

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 0 - 20℃;
Stage #2: at 20℃; for 16 h;

将碘化三甲基氧化锍（65.2g，29.6mmol）和无水DMSO（300ml）的混合物在室温下在氮气氛下搅拌1小时。然后将反应冷却至0℃并在1小时内分小份加入NaH（60％在矿物油中）（14.2g，35.5mmol）。使反应混合物警告至室温并搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至0℃，加入4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯（59.0g，29.6mmol），然后在室温下反应16小时。然后将反应混合物倒入1.2升冰水中并用乙醚（4.x.400ml）萃取。用水（2.x.500ml）和盐水（2.x.500ml）洗涤有机层。将有机萃取物用Na 2 SO 4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法（SiO 2,5％EtOAc的己烷溶液至40％EtOAc的己烷溶液）纯化粗产物，得到产物，为白色结晶固体（35.3g，56％）。 M.p. = 48-50℃。 400 MHz 1H NMR（CDCl3）δ：3.77-3.68（m，2H），3.45-3.36（m，2H），2.68（s，2H），1.83-1.74（m，2H），1.5-1.4（m，11H））; LCMS：214 [M + H]。

52%

With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran for 18 h; Reflux

步骤1：1-氧杂-6-氮杂螺[2-4]辛烷-6-羧酸叔丁酯的制备向搅拌的1-Boc-4-哌啶酮（6.1g，30.6mmol，1当量）的四氢呋喃（200mL）溶液中加入加入碘化三甲基氧化锍（6.8g，30.6mmol，1当量）和叔丁醇钾（4.0g，30.6mmol，1当量）。将混合物回流18小时并真空浓缩。将粗产物溶于AcOEt（100mL）中，并用水（100mL）洗涤。分离各层，水层用AcOEt萃取。将合并的有机萃取物用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法（洗脱液：环己烷/乙酸乙酯9/1）纯化固体，得到化合物1-氧杂-6-氮杂螺[2-4]辛烷-6-羧酸叔丁酯（3.3g，52％），白色固体。

52%

With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran for 18 h; Reflux

步骤1：制备1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯至搅拌的1-Boc-4-哌啶酮（6.1g，30.6mmol，1当量）的四氢呋喃（200mL）溶液加入碘化三甲基氧化锍（6.8g，30.6mmol，1当量）和叔丁醇钾（4.0g，30.6mmol，1当量）。将混合物回流18小时并真空浓缩。将粗产物溶于AcOEt（100mL）中，并用水（100mL）洗涤。分离各层，水层用AcOEt萃取。将合并的有机萃取物经Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法（洗脱液：环己烷/乙酸乙酯9/1）纯化固体，得到化合物1-氧杂-6-氮杂螺[2-4]辛烷-6-羧酸叔丁酯（3.3g，52％），为白色固体。

20.5 g

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide; mineral oil at 20℃; for 1 h; Cooling with ice
Stage #2: at 60℃; for 1 h;

制备例12在冰冷却下，将55％的氢化钠（6.02g）加入到碘化三甲基氧化锍（33.1g）的DMSO（250mL）悬浮液中，在室温下搅拌1小时。加入DMSO（125ml）4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（25.0g）溶液，加热并在60℃下搅拌1小时。向混合物中加入纯化水，用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法（EtOAc /己烷）纯化残余物，得到1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯（21.5g）。

28 g

Stage #1: With sodium hydride In dimethyl sulfoxide at 20℃; for 24 h;
Stage #2: for 12 h;

1.1合成1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯将130mL二甲基亚砜（DMSO）加入到250mL茄形烧瓶中并在搅拌下加热。称量5g NaH固体并加入DMSO溶液中，然后再搅拌12小时。停止加热，将反应混合物冷却至室温。加入25g碘化三甲基氧化锍并在室温下搅拌24小时。将预先溶解在DMSO中的25g N-叔丁氧基羰基 - 哌啶酮加入到反应混合物中并再搅拌12小时。通过薄层色谱（TLC）监测反应。当反应完成时，加入100-200mL水，并将反应混合物用100mL乙酸乙酯（EA）萃取三次。将有机层用30mL饱和盐水洗涤三次，然后通过旋转蒸发器干燥，得到28g 1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯，为无色液体。

参考文献：

[1] Patent: WO2008/129007, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 38
[2] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 43, p. 5970 - 5972
[3] Patent: WO2009/11655, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 25-26
[4] Patent: WO2009/11653, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 17-19
[5] Patent: WO2007/85188, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 155
[6] Patent: WO2018/20242, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 92
[7] Patent: WO2018/73602, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 57; 58
[8] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 7, p. 2170 - 2177
[9] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 21, p. 5804 - 5808
[10] Patent: WO2015/185207, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 169
[11] Patent: WO2015/185208, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 136; 137
[12] Patent: WO2015/185209, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 77-78
[13] Patent: WO2017/84752, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 185; 186
[14] Patent: WO2004/5295, 2004, A1. Location in patent: Page 52-53
[15] Patent: WO2005/54249, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 19
[16] Patent: US6255322, 2001, B1
[17] Patent: WO2006/21881, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 65
[18] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 18, p. 6342 - 6363
[19] Patent: WO2014/147636, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 31; 32
[20] Patent: WO2015/92804, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 26; 27
[21] Patent: WO2016/128990, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 34-35
[22] European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 103, p. 289 - 301
[23] Patent: WO2013/28447, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 48-49
[24] Patent: WO2013/52716, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 39; 40
[25] Patent: WO2013/177253, 2013, A2. Location in patent: Page/Page column 41; 42
[26] Patent: WO2014/8223, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 56
[27] Patent: US2009/105166, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 26
[28] Patent: US5854268, 1998, A
[29] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, vol. 12, # 20, p. 2997 - 3000
[30] Patent: EP2565186, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0128
[31] Patent: WO2013/30218, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 30; 31
[32] Patent: US2003/119811, 2003, A1
[33] Patent: US2002/165241, 2002, A1
[34] Patent: US2002/156081, 2002, A1
[35] Patent: US6921763, 2005, B2
[36] Patent: US2009/42841, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 74
[37] Patent: WO2004/5255, 2004, A1. Location in patent: Page 26
[38] Patent: US2010/69417, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 21
[39] Patent: US2010/93668, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 18
[40] Patent: US2010/99694, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 21
[41] Patent: WO2010/80864, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 227
[42] Patent: EP2565194, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0075
[43] Patent: WO2014/139144, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 163
[44] Patent: US2014/288081, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0656; 0657; 0658
[45] Patent: WO2014/139325, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 176; 177
[46] Patent: WO2014/194519, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 83-84
[47] Patent: EP2913324, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0052; 0053
[48] Patent: US2016/340309, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0253;0254; 0255
[49] Patent: TW2018/2094, 2018, A. Location in patent: Page/Page column 56; 57

5. 合成：147804-30-6

1030268-24-6

79099-07-3

147804-30-6

产率

合成条件

实验参考步骤

90.6%

With potassium hydroxide In acetonitrile at 20℃; for 48 h;

向44.9g（0.225mol）4-氧代 - 哌啶-1-羧酸叔丁酯（31）在500ml乙腈中的溶液中依次加入59.5g（0.27mol）碘化三甲基锍和18.9g（0.338mol））细碎的氢氧化钾。将反应混合物在室温氮气氛下剧烈搅拌两天。完全转化后，真空蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中。用柠檬酸水溶液（6x）洗涤有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤（43.5g，0.204mol，90.6％收率）。

参考文献：

[1] Patent: US2005/131004, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 10-11
[2] Patent: US2005/38068, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 62
[3] Patent: WO2014/197345, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 90; 91

6. 合成：147804-30-6

7613-15-2

147804-30-6

产率

合成条件

实验参考步骤

90.2%

With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In chloroform at 0℃; for 0.50 h;

例31; 6' - （4-羟基 - 哌啶-4-基） - 甲基）-1-（4-氨基-2-（S） - 羟基 - 丁酰基）-sisomicinN-BOC-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷将-M乙烯 - 哌啶（0.222g，1.12mmol）进行至方法14，形成所需的N-Boc-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷（0.215g，1.01mmol，90.2％收率）： 1H NMR（250MHz，DMSOd6）δ3.29-3.61（m，6H），1.56-1.70（m，2H），1.30-1.54（m，11H）。步骤14：环氧化物的合成在0℃向搅拌的烯烃（5.16mmol）的氯仿（20mL）溶液中加入间氯过苯甲酸（8.0mmol），并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后允许温暖到室温。通过MS和TLC监测反应进程，并根据需要加入另外部分的m-CPBA。完成后，将反应混合物用氯仿（50mL）稀释，并用10％水溶液洗涤。 Na 2 SO 3（2×30mL），10％aq。 NaHCO 3（2×50mL）和盐水（50mL）。将有机层用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法（硅胶/己烷：乙酸乙酯0-25％）纯化。

参考文献：

[1] Patent: WO2009/67692, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 44; 140

7. 合成：147804-30-6

148133-82-8

937-14-4

147804-30-6

产率

合成条件

实验参考步骤

90.2%

at 0 - 20℃;

将N-Boc-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷4-亚甲基 - 哌啶（0.222g，1.12mmol）进行步骤14，形成所需的N-Boc-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷（0.215g，1.01mmol，90.2％收率）：1H NMR（250MHz，DMSOd6）δ3.29-3.61（m，6H），1.56-1.70（m，2H），1.30-1.54（m，11H） ;步骤14：环氧化物的合成在0℃下搅拌烯烃（5.16mmol）的氯仿（20mL）溶液，加入间氯过苯甲酸（8.0mmol），将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后使其温热至室温。通过MS和TLC监测反应进程，并根据需要加入另外部分的m-CPBA。完成后，将反应混合物用氯仿（50mL）稀释，并用10％水溶液洗涤。 Na 2 SO 3（2×30mL），10％aq。 NaHCO 3（2×50mL）和盐水（50mL）。将有机层用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法（硅胶/己烷：乙酸乙酯0-25％）纯化。

参考文献：

[1] Patent: WO2010/132777, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 146-147; 46

8. 合成：147804-30-6

79099-07-3

70775-39-2

147804-30-6

产率

合成条件

实验参考步骤

69%

at 55℃; for 6 h;

通用方法60- 1-氧杂-6-氮杂螺[2-4]辛烷-6-羧酸叔丁酯（3-2）：在N 2下，在NaH 60％矿物油分散体（440mg; 11.0mmol）中制备二甲基亚砜甲基化物的溶液。和碘化三甲基氧化锍（2.421克; 11.0毫摩尔）在5毫升无水DMSO中的溶液。逐滴加入另一种1-Boc-4-氧代-1-哌啶基羧酸盐（3-1,1.993g; 10.0mmol）在5mL DMSO中的溶液。将所得混合物在55℃下搅拌6小时。将冷却的反应混合物倒入冰-H 2 O中并用EtOAc（2×200mL）萃取。将合并的有机层用H 2 O（50mL）洗涤; 用盐水（50mL）干燥（Na 2 SO 4），然后真空浓缩，得到1.4791g（3-2），为黄色油状物（收率69％）。 1H NMR（400MHz，氯仿-D）δppm1.37-1.52（m，11H）1.71-1.84（m，2H）2.63-2.72（m，2H）3.35-3.49（m，2H）3.62-3.78（m，2H）。

参考文献：

[1] Patent: US2006/46991, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 59-60

9. 合成：147804-30-6

N/A

79099-07-3

147804-30-6

参考文献：

[1] Patent: WO2005/118587, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 223-224

10. 合成：147804-30-6

6814-64-8

79099-07-3

147804-30-6

参考文献：

[1] Patent: WO2004/58763, 2004, A1. Location in patent: Page 31

一般
编码	说明
P101	如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102	切勿让儿童接触。
P103	使用前请看明标签。
预防
编码	说明
P201	使用前取得专用说明。
P202	在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210	远离热源、热表面、火花、明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211	切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220	远离服装和其他可燃材料。
P221	采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222	不得与空气接触。
P223	由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230	保持湿润。
P231	用惰性气体处理。
P232	防潮。
P233	保持容器密闭。
P234	只能在原容器中存放。
P235	保持低温。
P240	搁置/结合容器和接收设备。
P241	使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242	只使用不产生火花的工具。
P243	采取防止静电放电的措施。
P244	阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250	不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251	高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260	不要吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261	避免吸入粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262	严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263	怀孕和哺乳期间避免接触。
P264	处理后要彻底清洗......
P265	处理后请将皮肤彻底洗净。
P270	使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271	只能在室外或通风良好处使用。
P272	受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273	避免释放到环境中。
P280	戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281	根据需要使用个人防护装备。
P282	戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283	穿防火或阻燃服装。
P284	佩戴呼吸防护装置。
P285	如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232	在惰性气体下处理。防潮。
P235 + P410	保持凉爽。避免日晒。
响应
编码	说明
P301	如误吞咽：
P301 + P310	如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312	如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331	如误吞咽：漱口。不得诱导呕吐
P302	如皮肤沾染：
P302 + P334	如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350	如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352	如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303	如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353	如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。用水/淋浴冲洗皮肤。
P304	如误吸入：
P304 + P312	如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340	如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341	如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305	如进入眼睛：
P305 + P351 + P338	如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306	如沾染衣服：
P306 + P360	如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307	如果暴露：
P307 + P311	如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308	如接触到或相关暴露：
P308 + P313	如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309	如果暴露或感觉不适：
P309 + P311	如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310	立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311	呼叫中毒急救中心/医生/……
P312	如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313	求医/就诊。
P314	如感觉不适，须求医/就诊。
P315	立即求医/就诊。
P320	紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321	具体治疗(见本标签上的……)。
P322	具体措施(见本标签上的……)。
P330	漱口。
P331	不得引吐。
P332	如发生皮肤刺激：
P332 + P313	如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333	如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313	如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334	浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335	掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334	刷掉皮肤上的松散颗粒。浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336	用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337	如长时间眼刺激：
P337 + P313	如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338	如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340	将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341	如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342	如有呼吸系统病症：
P342 + P311	如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350	用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351	用水小心冲洗几分钟。
P352	用水充分清洗/……
P353	用水清洗皮肤/淋浴。
P360	立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361	立即脱掉所有沾染的衣服。
P362	脱掉沾染的衣服。
P363	沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370	火灾时：
P370 + P376	火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378	火灾时：使用……灭火。
P370 + P380	如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375	火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371	在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375	如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372	爆炸危险
P373	火烧到爆炸物时切勿救火。
P374	在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375	因有爆炸危险，须远距离救火。
P376	如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377	漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄漏。
P378	使用……灭火。
P380	撤离现场。
P381	在安全的前提下，消除一切火源
P390	吸收溢出物，防止材料损坏。
P391	收集溢出物。
存储
编码	说明
P401	存放须遵照……
P402	存放于干燥处。
P402 + P404	存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403	存放于通风良好处。
P403 + P233	存放在通风良好的地方。保持容器密闭。
P403 + P235	存放在通风良好的地方。保持凉爽。
P404	存放于密闭的容器中。
P405	存放处须加锁。
P406	存放于耐腐蚀的容器中。
P407	堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410	防日晒。
P410 + P403	避免阳光照射。存放在通风良好的地方。
P410 + P412	防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411	贮存温度不超过……
P411 + P235	贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412	不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413	温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420	单独存放。
P422	将内容存储在……
处理
编码	说明
P501	根据……来处置内装物/容器
P502	有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供应商

物理危险
编码	说明
H200	不稳定爆炸物
H201	爆炸物；整体爆炸危险
H202	爆炸物；严重迸射危险
H203	爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204	起火或迸射危险
H205	遇火可能整体爆炸
H220	极其易燃气体
H221	易燃气体
H222	极其易燃气雾剂
H223	易燃气雾剂
H224	极其易燃液体和蒸气
H225	高度易燃液体和蒸气
H226	易燃液体和蒸气
H227	可燃液体
H228	易燃固体
H240	加热可能爆炸
H241	加热可能起火或爆炸
H242	加热可能起火
H250	暴露在空气中会自燃
H251	自热；可能燃烧
H252	数量大时自热；可能燃烧
H260	遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261	遇水放出易燃气体
H270	可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271	可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272	可能加剧燃烧；氧化剂
H280	内装高压气体；遇热可能爆炸
H281	内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290	可能腐蚀金属
健康危险
编码	说明
H300	吞咽致命
H301	吞咽中毒
H302	吞咽有害
H303	吞咽可能有害
H304	吞咽并进入呼吸道可能致命
H305	吞咽并进入呼吸道可能有害
H310	和皮肤接触致命
H311	和皮肤接触有毒
H312	和皮肤接触有害
H313	皮肤接触可能有害
H314	造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315	造成皮肤刺激
H316	造成轻微皮肤刺激
H317	可能导致皮肤过敏反应
H318	造成严重眼损伤
H319	造成严重眼刺激
H320	造成眼刺激
H330	吸入致命
H331	吸入有毒
H332	吸入有害
H333	吸入可能有害
H334	吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335	可引起呼吸道刺激
H336	可引起昏睡或眩晕
H340	可能导致遗传性缺陷
H341	怀疑会导致遗传性缺陷
H350	可能致癌
H351	怀疑会致癌
H360	可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361	怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362	可能对母乳喂养的儿童造成伤害
H370	对器官造成损害
H371	可能对器官造成损害
H372	长期或重复接触会对器官造成伤害
H373	长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码	说明
H400	对水生生物毒性极大
H401	对水生生物有毒
H402	对水生生物有害
H410	对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411	对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412	对水生生物有害并具有长期持续影响
H413	可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420	破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

化学试剂多快好省

CAS号：147804-30-6

1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

Water Solubility

Pharmacokinetics

Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

相关分类

骨架产品推荐

历史浏览记录

摩尔计算器

环氧化合物

哌啶

酰胺

合成路线

警告声明

危险声明

询单

化学试剂 多快好省

CAS号：147804-30-6

1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考) tert-Butyl 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate

推荐产品

计算化学

Physicochemical Properties

Lipophilicity

Water Solubility

Pharmacokinetics

Druglikeness

Medicinal Chemistry

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

相关分类

骨架产品推荐

相关产品推荐

历史浏览记录

摩尔计算器

环氧化合物

哌啶

酰胺

合成路线

警告声明

危险声明

询单

化学试剂多快好省

1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate