2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮 (请以英文为准,中文仅做参考)
(S)-2-((2-Oxo-3-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)oxazolidin-5-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione , Rivaroxaban Related Compound G
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| 标准纯度 | 包装 | 价格 | 上海 | 深圳 | 天津 | 武汉 | 成都 | VIP价格 | 数量 |
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| 产品名称 : | (S)-2-((2-Oxo-3-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)oxazolidin-5-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione , Rivaroxaban Related Compound G |
| 中文名称 : | 2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(请以英文为准,中文仅做参考) |
| CAS号 : | 446292-08-6 |
| 分子式 : | C22H19N3O6 |
| 线性分子式 : | - |
| 分子量 : | 421.40 |
| MDL NO : | MFCD11977665 |
| 沸点 : | - |
| Pubchem ID : | 11690317 |
| InChIKey : | KUQNYAUTIWQAKY-MRXNPFEDSA-N |
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2D : |
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3D : |
| 【用途一】 |
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| 产率 | 合成条件 | 实验步骤 | ||||||
| 95.5% | at 120℃; for 4 h; | （（S）-2-（环氧乙烷-2-基甲基）异吲哚啉-1,3-二酮（4.56g，22.46mmol，1.3当量）和4-（4-异氰酸根合苯基）吗啉-3-酮（3.77g，17.29） 分别将（mmol）溶于乙酸异戊酯（70mL）中，加热至120℃，加入氯化镁（0.12g，1.28mmol），反应4h，过滤得到白色固体（6.97g，收率） ESI-MS（m / z）：422（M + H），444（M + Na）; 1HNMR（400MHz，CDCl 3）δ：3.74（m，2H），3.94（m，4H），：95.5％。 4.10（m，2H），4.32（s，2H），4.98（m，1H），7.34（d，2H），7.56（d，2H），7.75（m，2H），7.88（m，2H）; HPLC ：98.82％ | ||||||
| 94.09% | With lithium iodide In chlorobenzene at 115℃; for 4 h; | [0048]（S）-2-（环氧乙烷-2-基甲基）异吲哚啉-1,3-二酮（3.87g，19.06mmol，1.1当量）和4-（4-异氰酸基苯基）吗啉-3-酮（3.77g） 分别将17.29mmol）溶解在氯苯（70mL）中，然后加热至115℃并加入碘化锂（0.23g，1.72mmol）。 使混合物反应4小时，过滤得到白色固体（6.85g，产率：94.09％）。 ESI-MS（m / z）：422（M + H），444（M + Na）; 1HNMR（400MHz，CDCl 3）δ：3.74（m，2H），3.94（m，4H），4.10（m，2H），4.32（s，2H），4.98（m，1H），7.34（d ，2H），7.56（d，2H），7.75（m，2H），7.88（m，2H）; HPLC：98.91％。 | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验步骤 | ||||||
| 97.9% | at 50 - 64℃; for 1 h; | 将具有式（I）结构的化合物（106.76g，270mmol）悬浮于4000ml无水四氢呋喃（约40ml / g）中，搅拌，逐渐加热至50℃，保持在50℃。 在30分钟内滴加三光气（80.2g，270mmol）的四氢呋喃（268ml）溶液，加热至64℃回流，澄清后约10分钟，约1小时并沉淀出固体，冷却至室温， 将滤饼用无水乙醇（120ml×3次）洗涤并在45℃下风干，得到111.4g具有式（II）结构的化合物，产率为97.9％ | ||||||
| 89% | With triethylamine In dichloromethane at 0 - 10℃; | 将氨基醇170克，0.4293摩尔和三乙胺41 14.72克（0.9459摩尔）加入到2380毫升二氯甲烷中，并将反应物料冷却至0℃-5℃。 向冷却的反应物料中加入三光气溶液，在340ml MDC中51.09g，在5℃-10℃下在60分钟内滴加0.18摩尔，并搅拌60-90分钟。 用水淬灭反应物质，并在大气压下蒸馏出MDC层，直至获得厚的固体物质。 向浓稠的固体中加入1360ml的四氢呋喃，在真空下蒸馏出130ml。 将冷却的质量冷却至25℃-30℃，搅拌30分钟，过滤。 湿材料在55℃-60℃下干燥，得到162克干物质。 产量 - 89％ | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验步骤 | ||||||
| 93% | Stage #1: With triphenylphosphine In tetrahydrofuran at 20℃; for 0.08 h; Stage #2: With di-isopropyl azodicarboxylate In tetrahydrofuran |
向250ml三颈圆底烧瓶中加入（R）-4- [4-（5-羟甲基-2-氧代 - 恶唑-3-基） - 苯基] - 吗啉-3-酮化合物（式II，5） g，17 1mmol），四氢呋喃（75ml），三苯基。膦（5.38g，20.5mmol）和邻苯二甲酰亚胺（3. 02g，20.5mmol），将混合物在室温下搅拌5分钟.30分钟 缓慢加入偶氮二甲酸异丙酯（4.5g，20.5mmol），继续搅拌2至3小时。过滤并干燥，得到化合物（Π1）6.7g，收率93％。 | ||||||
高端化学品
有机砌块
氨基甲酸酯
高端化学品
杂环砌块
恶唑烷
高端化学品
有机砌块
酮
高端化学品
不对称合成
手性砌块
高端化学品
有机砌块
芳基
高端化学品
有机砌块
酰胺
分析化学
药物杂质对照品
药物杂质对照品
分子砌块
脂肪杂环
噁唑烷
高端化学品
杂环砌块
吗啉
医药中间体
血液制品
利伐沙班中间体
产品册
相同母核产品
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相同官能团产品
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 95.5% | at 120℃; for 4 h; | （（S）-2-（环氧乙烷-2-基甲基）异吲哚啉-1,3-二酮（4.56g，22.46mmol，1.3当量）和4-（4-异氰酸根合苯基）吗啉-3-酮（3.77g，17.29） 分别将（mmol）溶于乙酸异戊酯（70mL）中，加热至120℃，加入氯化镁（0.12g，1.28mmol），反应4h，过滤得到白色固体（6.97g，收率） ESI-MS（m / z）：422（M + H），444（M + Na）; 1HNMR（400MHz，CDCl 3）δ：3.74（m，2H），3.94（m，4H），：95.5％。 4.10（m，2H），4.32（s，2H），4.98（m，1H），7.34（d，2H），7.56（d，2H），7.75（m，2H），7.88（m，2H）; HPLC ：98.82％ | ||||||
| 94.09% | With lithium iodide In chlorobenzene at 115℃; for 4 h; | [0048]（S）-2-（环氧乙烷-2-基甲基）异吲哚啉-1,3-二酮（3.87g，19.06mmol，1.1当量）和4-（4-异氰酸基苯基）吗啉-3-酮（3.77g） 分别将17.29mmol）溶解在氯苯（70mL）中，然后加热至115℃并加入碘化锂（0.23g，1.72mmol）。 使混合物反应4小时，过滤得到白色固体（6.85g，产率：94.09％）。 ESI-MS（m / z）：422（M + H），444（M + Na）; 1HNMR（400MHz，CDCl 3）δ：3.74（m，2H），3.94（m，4H），4.10（m，2H），4.32（s，2H），4.98（m，1H），7.34（d ，2H），7.56（d，2H），7.75（m，2H），7.88（m，2H）; HPLC：98.91％。 | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 97.9% | at 50 - 64℃; for 1 h; | 将具有式（I）结构的化合物（106.76g，270mmol）悬浮于4000ml无水四氢呋喃（约40ml / g）中，搅拌，逐渐加热至50℃，保持在50℃。 在30分钟内滴加三光气（80.2g，270mmol）的四氢呋喃（268ml）溶液，加热至64℃回流，澄清后约10分钟，约1小时并沉淀出固体，冷却至室温， 将滤饼用无水乙醇（120ml×3次）洗涤并在45℃下风干，得到111.4g具有式（II）结构的化合物，产率为97.9％ | ||||||
| 89% | With triethylamine In dichloromethane at 0 - 10℃; | 将氨基醇170克，0.4293摩尔和三乙胺41 14.72克（0.9459摩尔）加入到2380毫升二氯甲烷中，并将反应物料冷却至0℃-5℃。 向冷却的反应物料中加入三光气溶液，在340ml MDC中51.09g，在5℃-10℃下在60分钟内滴加0.18摩尔，并搅拌60-90分钟。 用水淬灭反应物质，并在大气压下蒸馏出MDC层，直至获得厚的固体物质。 向浓稠的固体中加入1360ml的四氢呋喃，在真空下蒸馏出130ml。 将冷却的质量冷却至25℃-30℃，搅拌30分钟，过滤。 湿材料在55℃-60℃下干燥，得到162克干物质。 产量 - 89％ | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 93% | Stage #1: With triphenylphosphine In tetrahydrofuran at 20℃; for 0.08 h; Stage #2: With di-isopropyl azodicarboxylate In tetrahydrofuran |
向250ml三颈圆底烧瓶中加入（R）-4- [4-（5-羟甲基-2-氧代 - 恶唑-3-基） - 苯基] - 吗啉-3-酮化合物（式II，5） g，17 1mmol），四氢呋喃（75ml），三苯基。膦（5.38g，20.5mmol）和邻苯二甲酰亚胺（3. 02g，20.5mmol），将混合物在室温下搅拌5分钟.30分钟 缓慢加入偶氮二甲酸异丙酯（4.5g，20.5mmol），继续搅拌2至3小时。过滤并干燥，得到化合物（Π1）6.7g，收率93％。 | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 92.2% | With copper(l) iodide; N,N-dimethyl-ethanamine; potassium carbonate In dichloromethane at 100℃; for 15 h; Sealed tube | 向反应烧瓶中加入49.5g实施例3-2中得到的化合物4（0.22mol），CuI（1.9g，10mmol），N，N'-二甲基乙胺（30mmol，1.5mL），碳酸钾（0.5）。 在搅拌下加入300mL二氯甲烷，化合物5（69.1g，0.2mol），将反应烧瓶密封，置于100℃的油浴中15小时。 反应完成后，将反应溶液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，倒入500mL水中，用乙酸乙酯（3×500mL）萃取三次。 将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。 减压浓缩滤液，得到粗产物，用乙酸乙酯重结晶，得到77.7g化合物6，产率92.2％，纯度99.6％。 | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 91.4% | Stage #1: With iodine; magnesium In tetrahydrofuran for 5 h; Inert atmosphere Stage #2: at 0 - 5℃; for 7 h; |
向反应烧瓶中加入300ml THF，23.1g（0.95mol）预处理的镁残余物，碘3.55g（0.014mol），氮气，在均匀混合的保护下，温度控制在10-20℃，和224.7g（向其中缓慢滴加0.78mol）实施例3中制备的化合物溶于400ml THF中，（S）-1-卤代-2- [2-（1,3-二氧代吲哚基）乙基]乙基氯甲酸酯（式V），反应进行5小时，制备（S） - {1-（氯甲酸酯）-2- [2-（1,3-二氧代异吲哚基）乙基]氯化镁（式VI）。镁片预处理方法：用10分钟盐酸30分钟，快速过滤，用丙酮冲洗，真空干燥，直接然后在反应中投入使用。向反应烧瓶中加入实施例1,4-（4-甲基氨基苯基）-3中制备的159.38（0.78111001）。 - 吗啉酮（式III），300ml四氢呋喃，温度控制在0℃至5℃下滴加实施例5中制备的中间体VI。滴加后孵育7小时，在液体透明HPLC对照中取出反应溶液，中间体III完成，依次用200ml四氢呋喃和200ml 95％乙醇洗涤滤饼，并在减压下干燥，得到300 g。白色固体（式VII化合物），摩尔产率为91.4％，HPLC纯度为98.9％。 | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 97.6% | With N,N-dimethyl-aniline In chloroform at -20 - 10℃; for 10 h; Inert atmosphere | 将化合物I加入到39.5g（0.1mol），N，N-二甲基苯胺19.4（0.16mol），三氯甲烷120ml中，加入250ml三瓶中，搅拌溶解固体。 冷却至-20°C，温度控制在-20°C〜10°C，缓慢进入光气约10.9g（0.11mol），然后加热10h。 将氮气鼓泡15分钟。 通过减压加热减压蒸馏除去三氯甲烷，得到式（II）化合物的粗产物。过滤并干燥，得到41.1g式（II）化合物，为白色固体，97.6％收率。 HPLC，纯度为98.95％。 | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 91.4% | at 0 - 5℃; for 7 h; | 向反应烧瓶中加入159.3g（0.78mol）实施例1中制备的4-（4-甲基氨基苯基）-3-吗啉酮（式III），300ml四氢呋喃，搅拌均匀，温度控制在0℃。 滴加5至5℃，并滴加实施例5中制备的中间体VI。 滴加完成后，将反应物温育7小时。 将反应溶液中的上清液作为HPLC对照。 中间体III完全反应并过滤。 依次用200ml四氢呋喃和200ml 95％乙醇洗涤滤饼，并在减压下干燥，得到300.4g白色固体（式VII化合物），摩尔产率为91.4％，HPLC纯度为98.9。 百分。 | ||||||
| 300.4 g | at 0 - 5℃; for 7 h; | 向反应烧瓶中加入159.38（0.78mol）实施例中制备的4-（4-甲基氨基苯基）-3-吗啉酮（式III）1,300ml四氢呋喃，在0℃至5℃的温度下均匀搅拌。 滴加实施例5中制备的中间体VI，加完后反应保持7小时，反应混合物进行HPLC上清液对照，反应中间体III完成，滤饼用200ml四氢呋喃洗涤， 依次加入200ml 95％乙醇，减压干燥，得到300.4g白色固体（式VII化合物），摩尔产率为91.4％，HPLC纯度为98.9％。 | ||||||
| 300.4 g | at 0 - 5℃; for 7 h; | 向反应烧瓶中加入159.3g（0.78mol）实施例1中制备的4-（4-甲基氨基苯基）-3-吗啉酮（式III），300ml四氢呋喃，并将温度控制在0℃。 在5℃下滴加实施例5中制备的VI。加完后，将反应物温育7小时。 将反应溶液中的上清液作为HPLC对照，使中间体III完全反应并过滤。 滤饼为200ml四氢呋喃，依次洗涤200ml的95％乙醇，减压干燥，得到300.4g白色固体（式VII化合物），摩尔收率为91.4％，HPLC纯度为98.9。 百分。 | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 97.9% | at 19 - 60℃; for 1 h; Heating / reflux | 2641克2 - （（2R）-2-羟基-3 - {[4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基}丙基）-1H-异吲哚-1,3（2H） - 二酮（V 将（1）悬浮在22升甲苯中，并在19℃下加入1300克N，N-羰基 - 二咪唑。 随后将反应混合物在回流下加热1小时，然后在60℃下加入4.5升乙醇。 冷却至25至30℃后，抽滤出沉淀的反应产物，用乙醇洗涤，然后干燥。 产量：2756克; 相当于97.9％的理论。 熔点：220.5℃。 | ||||||
| 93.55% | at 25 - 30℃; for 8 h; | 在四颈圆底烧瓶中，加入二氯甲烷（3400ml），2 - （（2R）-2-羟基-3- {[4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基}丙基）-1H-异吲哚 在25至30℃下，-1,3（2H） - 二酮（340g）和N，N'-二羰基二咪唑（209.13g）。 然后将获得的反应物料搅拌8小时。 在25至30°C。 减压浓缩反应物质，得到残余物。 向残余物中加入四氢呋喃（1700ml）。 将所得混合物加热至40至45℃保持30分钟，然后冷却至室温。 最后滤出得到的固体，用四氢呋喃（170ml）洗涤，收率= 93.55％ | ||||||
| 93.8% | at 0 - 100℃; for 4 h; Large scale | 该实施例涉及2 - {（S）-2-氧代-3- [4-（3-氧代 - 吗啉-4-基）苯基] - 恶唑烷-5-基 - 甲基} - 异吲哚-1的制备， 3-dione，步骤b）的过程。 将17.0kg实施例1中获得的化合物（III），170kg氯苯和8.5kg N，N-羰基二咪唑装入反应器中。 使物料达到约100℃并在该温度下保持4小时。 在反应结束时，将物料冷却至0-10℃，然后通过用34.0kg氯苯洗涤过滤，最后烘箱干燥。 得到17.0kg所需化合物（IV），反应产率等于93.8％。 | ||||||
| 93.8% | at 10 - 110℃; for 2 h; | 向2升4颈RBF中加入甲苯（830ml），化合物（IV）（100克）。 搅拌反应物料并冷却至10-15℃。 加入N，N-羰基 - 二咪唑（82克）。 将反应物质在105-110℃回流2小时。 将反应物料冷却至55-60℃并加入甲醇（170ml）。 将反应物质进一步冷却至25-30℃并过滤。 用甲醇（50克）洗涤残余物。 在真空下干燥固体。 干燥重量：100克（理论产率：93.80％）; 纯度：99.78％ | ||||||
| 90.73% | for 4 h; Reflux | 142.5克（0.360摩尔）2 - （（2R）-2-羟基-3 - {[4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基}丙基）-1H-异吲哚-1,3（2H 将-dione（I），175.32g（1.082mol）N，N-羰基二咪唑和1425mL四氢呋喃加入3L烧瓶中，将反应物料加热回流4小时。 然后，将反应物质冷却至0℃1小时，滤出所得固体并在70℃下真空干燥。产率：137.8g。 摩尔产率：90.73％。 HPLC纯度：99.74％。 M.P。：223°C。 S.O.R。：[a] D25 = -75.26°（c = 1，DMSO） | ||||||
| 88.3% | for 3 h; Industry scale; Reflux | 根据d，将N，N-羰基二咪唑（2.897kg，1.47eq）加入到化合物的悬浮液中。 ）（5.1kg，12.114mol）在甲苯（49L）中的溶液。 将反应混合物回流3小时，然后在60℃下加入乙醇（14L）。 冷却至25℃后，过滤沉淀物，得到4.8千克（S）-2-（（2-氧代-3-（4-（3-氧代吗啉代）苯基）恶唑烷-5-基）甲基）异吲哚啉-1， 得到3-二酮，为无色固体（收率88.3％） | ||||||
| 88.2% | With potassium carbonate In dichloromethane at 20℃; for 5 h; | 悬浮2 - [（2R）-2-羟基-3 - {[4-（3-氧代吗啉-4-基）苯基]氨基}丙基] -1H-异吲哚-1,3（2H） - 二酮（170 在室温下向gm）和碳酸钾（59.3g）的二氯甲烷（1500ml）溶液中加入1,1'-羰基双（1H-咪唑）（153.4g）。 然后将反应物料在室温下搅拌5小时。 反应完成后，过滤除去无机碱。 减压浓缩所得滤液，得到固体。 向其中加入固体四氢呋喃（850ml），搅拌并过滤。 将得到的固体在50℃下真空干燥4小时，得到2 - （{（5S）-2-氧代-3- [4-（3-氧代吗啉-4-基）苯基] -1,3-恶唑烷-5-基}甲基）-1H-异吲哚-1,3（2H） - 二酮。 [产量= 160克（88.2％）; 纯度（HPLC）= 99.65％] | ||||||
| 88.2% | With potassium carbonate In dichloromethane at 20℃; for 5 h; | 悬浮2 - [（2R）-2-羟基-3 - {[4-（3-氧代吗啉-4-基）苯基]氨基}丙基] -1H-异吲哚-1,3（2H） - 二酮（170 在室温下向gm）和碳酸钾（59.3g）的二氯甲烷（1500ml）溶液中加入1,1'-羰基双（1H-咪唑）（153.4g）。 然后将反应物料在室温下搅拌5小时。 反应完成后，过滤除去无机碱。 减压浓缩所得滤液，得到固体。 向其中加入固体四氢呋喃（850ml），搅拌并过滤。 将得到的固体在50℃下真空干燥4小时，得到2 - （{（5S）-2-氧代-3- [4-（3-氧代吗啉-4-基）苯基] -1,3-恶唑烷-5-基}甲基）-1H-异吲哚-1,3（2H） - 二酮。 [产量= 160克（88.2％）; 纯度（HPLC）= 99.65％] | ||||||
| 85% | for 5 h; Reflux | 实施例1：2 - （{（5S）-2-氧代-3- [4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基] -1,3-恶唑烷-5-基}甲基）-1H-异吲哚的制备-1,3（2H） - 二酮，式I化合物（2R）-2-羟基-3- [4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基 - 丙基-1H-异吲哚-1，将含有1.0％（2S） - 异构体的3（2H） - 二酮（10.0g; 25mmol），式III化合物加入烧瓶中，加入四氢呋喃（200ml）。将NN-羰基二咪唑（4.1g; 25mmol）加入到搅拌的混合物中。将混合物加热至沸腾并回流5小时。将白色悬浮液冷却至20℃，搅拌1.5小时，吸出并用四氢呋喃（50ml）洗涤。将产物倒入含有2-甲氧基乙醇（175ml）的烧瓶中。将混合物加热至沸腾并搅拌直至溶解。向溶液中加入活性炭（0.5g），10分钟后加热过滤，用2-甲氧基乙醇（10ml）洗涤。将溶液冷却至实验室温度并搅拌1小时。吸出所得晶体并用甲醇（100ml）洗涤。将吸出的产物在真空干燥器中在高达60℃的温度下干燥。 9g（理论值的85％）2 - （{（5S）-2-氧代-3- [4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基] -1,3-恶唑烷-5-基}甲基）得到1H-异吲哚-1,3（2H） - 二酮，异构体纯度为99.98％，HPLC纯度99.7％，m。页。 = 221 - 223°C。化合物（I）的多晶型结构也用X射线粉末衍射（图1）表征，其特征在于2θ角为4.63; 12.00; 13.9; 15.3; 15.87和24.55。 | ||||||
| 73% | With dmap In tetrahydrofuran for 21 h; Reflux; Industrial scale | 将300毫升THF加入到20克2 - （（2R）-2-羟基-3- {[4-（3-氧代吗啉-4-基）苯基]氨基}丙基）-1H-异吲哚-1中， 3（2H） - 二酮（14,0.0506mol），16g的1,1'-羰基二咪唑（0.09869mol）和0.1g的4-二甲基氨基）吡啶。 将悬浮液搅拌并加热至沸腾7小时，然后稍微冷却，并加入另一份1,1'-羰基二咪唑（0.09869mol）。 然后，将该悬浮液在沸腾下搅拌14小时。 之后，将混合物冷却至25℃，然后过滤，用THF洗涤滤饼，用乙醇/水混合物（9：1）并干燥。 得到15.6千克灰白色粉末，在216-217℃的温度下熔化; HPLC 99.9％，（R） - 异构体含量低于0.03％，产率73％。 | ||||||
| 95 g | at 80 - 85℃; for 6 h; | 100克（0.2531摩尔）2 - （（2R）-2-羟基-3 - {[4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基}丙基）-1H-异吲哚-1,3（2H） - 将二酮（V）加入700ml碳酸二甲酯，69.9gm0（0.4301mol）羰基二咪唑和15.4g（0.1260mol）二甲基氨基吡啶中。 将反应物质加热至80-85℃，保持6小时。 然后将其冷却，冷却并过滤，得到2 - （{（5S）-2-氧代-3- [4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基] -1,3-恶唑烷-5-基}甲基 ） - 1H-异吲哚-1,3（2H） - 二酮。 用碳酸二甲酯洗涤，然后用水洗涤。 湿重= 95克 | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||||||
| 85% | Stage #1: at 20℃; Cooling Stage #2: With sodium hydrogencarbonate In butan-1-ol at 0 - 5℃; Stage #3: at 95 - 100℃; for 3 h; |
将4-（4-氨基苯基）吗啉-3-酮（100克）加入正丁醇（300毫升）中并在环境温度下加入氧化铝磺酸。 冷却物料，加入（R） - 环氧氯丙烷（72克）并将反应物质保持在20℃以下。 确认反应完成，分离催化剂。 加入碳酸氢钠，将质量温度冷却至Q-5℃并加入氯甲酸甲酯（56克）。 反应完成后，蒸发正丁醇并加入N，N-二甲基甲酰胺（500ml），邻苯二甲酰亚胺钾（122gm）。 将反应温度保持在95-100℃下3小时。 将质量温度冷却至环境温度，将物料淬火至水中。 过滤物料并用水洗涤产物。 将材料干燥至恒重。 得到的2 - （{（5Sj-2-Qxo-3- [4-（3-Gxo-4-吗啉基）苯基] -1,3 - 恶唑.idm-5 - 基}甲基）-1 H - 异吲哚-1,3（2H） - d.ione为186克（产率85％）。 | ||||||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||
| 78% | With potassium tert-butylate In tetrahydrofuran for 19 h; Reflux | 25克2 - （（2R）-2-羟基-3-（N-（4-（3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1H-咪唑基-1-甲酰胺基）丙基）-1H- 将根据实施例4制备的异吲哚-1,3（2H） - 二酮（16,51mmol）悬浮于350ml THF中，滴加5.5ml叔丁醇（20％重量，9.1mmol）溶液。 搅拌，加入前用20ml THF稀释。 搅拌悬浮液并加热至沸腾19小时，然后加入400ml乙醇并继续煮沸2小时。 将混合物冷却至35℃，然后过滤，再次用乙醇，水和乙醇洗涤滤饼。 干燥后，得到16.8g在215-217℃熔化的灰白色粉末; HPLC 99.8％，（R异构体低于0.03％，产率78％，见图4）。 | ||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 93.2% | With sodium hydride In toluene for 48 h; Reflux | 将60g（0.25mol）化合物6和400mL甲苯加入到500mL干燥的三颈烧瓶中，搅拌（0.3mol）二碳酸二叔丁酯（Boc酐）和0.6g氢化钠。 然后将系统回流48小时。 检测到TLC直至反应完成并蒸馏出部分溶剂，得到47.4g化合物7的白色晶体（93.2％） | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 91.4% | at 0 - 5℃; for 7 h; | 将159.3g（0.78mol）实施例1中制备的4-（4-甲基氨基苯基）-3-吗啉酮加入到反应烧瓶中（式III），300ml四氢呋喃，搅拌均匀，温度控制在0° 滴加C至5℃，滴加实施例5中制备的中间体VI。加入后，将反应物温育7小时。 将反应溶液的上清液作为HPLC对照，中间体III完全反应，过滤并过滤。依次用200ml四氢呋喃和200ml 95％乙醇洗涤并在减压下干燥，得到灰白色固体。 得到（式VII化合物）300.4g，摩尔产率91.4％，HPLC纯度98.9％。 | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 0.5 g | With N-benzyl-N,N,N-triethylammonium chloride; potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 80℃; for 18 h; | 向（S）-1-邻苯二甲酰亚氨基-2 - （（苯氧基羰基）氧基）-3-丙基氯（3.595g，10mmol）（步骤-I中制备）和4-（4-氨基苯基）吗啉-3-的悬浮液 一次（2.4g，12.5mmol，1.25当量）的DMF（20ml）溶液。 加入碳酸钾（3.45克，25毫摩尔，2.5当量）和催化量的三乙基苄基氯化铵，然后在80℃下搅拌约18小时。反应混合物。 将其倒入水（50ml）中，然后用DCM（25ml×3）萃取。 将合并的有机物用Dil.HCl（10ml×2）和水（10ml×2）洗涤。 减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物。（（收率= 0.5g，理论值的12％）。 | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 2 g | With lithium tert-butoxide In tetrahydrofuran; N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 44 h; Cooling with ice | 向[4-（3-氧代 - 吗啉-4-基）苯基]氨基甲酸苄酯（3.26g，10mmol）和（S）-1-邻苯二甲酰亚氨基-3-氯 - 丙-2-醇的溶液中加入（ 在冰浴中，在DMF（10ml）中加入3.02g，1.26当量（按照US6,362,334B1制备），加入叔丁醇锂（1.956g，2.4当量）的THF（15ml）溶液。 将所得溶液在20℃下静置44小时。星期六水性。 加入氨，氯（25ml），水（30ml）和DCM（50ml），分离各相。 有机物在MgSO 4上干燥并完全蒸馏除去溶剂，得到标题化合物，为灰白色结晶固体。 从丙酮中重结晶，得到标题化合物，为白色结晶固体。 （产量= 2.0克，理论值的48％）。 | ||||||
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| 产率 | 合成条件 | 实验参考步骤 | ||||||
| 0.92 g | With lithium tert-butoxide In tetrahydrofuran; methanol; N,N-dimethyl-formamide at 5 - 24℃; for 21 h; | 在20℃下，向[4-（3-氧代 - 吗啉-4-基）苯基]氨基甲酸苄基酯（3.26g，1mmol）的DMF（10ml）和甲醇（0.64g，20mmol）溶液中加入。 加入叔丁醇锂（2.4g，30mmol，3eq）的THF（15ml）溶液，同时用冰浴保持低于24℃。 将溶液冷却至5℃，加入（S）-2-邻苯二甲酰亚氨基-1-（氯甲基）乙酸乙酯（5.63g，2eq）（步骤I中制备）溶液。 将所得溶液在21℃下静置21小时。星期六 aq.NCl（25毫升），水（30毫升），周六。 加入NaCl（25ml）和DCM（50ml），分离各相，用水洗涤。 用DCM（20ml×3）洗涤。 将有机物在MgSO 4上干燥并浓缩，得到粗化合物。从丙酮中重结晶，得到标题化合物，为白色 - 结晶固体（产率= 0.92g，理论值的22％）。 | ||||||
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| 一般 | |
| 编码 | 说明 |
| P101 | 如需求医，请随身携带产品容器或标签。 |
| P102 | 切勿让儿童接触。 |
| P103 | 使用前请看明标签。 |
| 预防 | |
| 编码 | 说明 |
| P201 | 使用前取得专用说明。 |
| P202 | 在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。 |
| P210 | 远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。 |
| P211 | 切勿喷洒在明火或其他点火源上。 |
| P220 | 远离服装和其他可燃材料。 |
| P221 | 采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。 |
| P222 | 不得与空气接触。 |
| P223 | 由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。 |
| P230 | 保持湿润。 |
| P231 | 用惰性气体处理。 |
| P232 | 防潮。 |
| P233 | 保持容器密闭。 |
| P234 | 只能在原容器中存放。 |
| P235 | 保持低温。 |
| P240 | 搁置/结合容器和接收设备。 |
| P241 | 使用防爆的电气/通风/照明等设备。 |
| P242 | 只使用不产生火花的工具。 |
| P243 | 采取防止静电放电的措施。 |
| P244 | 阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。 |
| P250 | 不得遭受研磨/冲击/摩擦等 |
| P251 | 高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。 |
| P260 | 不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
| P261 | 避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。 |
| P262 | 严防进入眼中、接触皮肤或衣服。 |
| P263 | 怀孕和哺乳期间避免接触。 |
| P264 | 处理后要彻底清洗...... |
| P265 | 处理后请将皮肤彻底洗净。 |
| P270 | 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。 |
| P271 | 只能在室外或通风良好处使用。 |
| P272 | 受沾染的工作服不得带出工作场地。 |
| P273 | 避免释放到环境中。 |
| P280 | 戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。 |
| P281 | 根据需要使用个人防护装备。 |
| P282 | 戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。 |
| P283 | 穿防火或阻燃服装。 |
| P284 | 佩戴呼吸防护装置。 |
| P285 | 如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。 |
| P231 + P232 | 在惰性气体下处理。 防潮。 |
| P235 + P410 | 保持凉爽。 避免日晒。 |
| 响应 | |
| 编码 | 说明 |
| P301 | 如误吞咽： |
| P301 + P310 | 如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。 |
| P301 + P312 | 如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。 |
| P301 + P330 + P331 | 如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐 |
| P302 | 如皮肤沾染： |
| P302 + P334 | 如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
| P302 + P350 | 如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
| P302 + P352 | 如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。 |
| P303 | 如皮肤(或头发)沾染： |
| P303 + P361 + P353 | 如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。 |
| P304 | 如误吸入： |
| P304 + P312 | 如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生…… |
| P304 + P340 | 如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。 |
| P304 + P341 | 如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
| P305 | 如进入眼睛： |
| P305 + P351 + P338 | 如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
| P306 | 如沾染衣服： |
| P306 + P360 | 如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。 |
| P307 | 如果暴露： |
| P307 + P311 | 如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。 |
| P308 | 如接触到或相关暴露： |
| P308 + P313 | 如接触到或相关暴露：求医/就诊。 |
| P309 | 如果暴露或感觉不适： |
| P309 + P311 | 如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。 |
| P310 | 立即呼叫中毒急救中心/医生/…… |
| P311 | 呼叫中毒急救中心/医生/…… |
| P312 | 如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/…… |
| P313 | 求医/就诊。 |
| P314 | 如感觉不适，须求医/就诊。 |
| P315 | 立即求医/就诊。 |
| P320 | 紧急的具体治疗(见本标签上的……)。 |
| P321 | 具体治疗(见本标签上的……)。 |
| P322 | 具体措施(见本标签上的……)。 |
| P330 | 漱口。 |
| P331 | 不得引吐。 |
| P332 | 如发生皮肤刺激： |
| P332 + P313 | 如发生皮肤刺激：求医/就诊。 |
| P333 | 如发生皮肤刺激或皮疹： |
| P333 + P313 | 如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。 |
| P334 | 浸入冷水中/用湿绷带包扎。 |
| P335 | 掸掉皮肤上的细小颗粒。 |
| P335 + P334 | 刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。 |
| P336 | 用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。 |
| P337 | 如长时间眼刺激： |
| P337 + P313 | 如眼刺激持续不退：求医/就诊。 |
| P338 | 如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。 |
| P340 | 将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。 |
| P341 | 如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。 |
| P342 | 如有呼吸系统病症： |
| P342 + P311 | 如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/…… |
| P350 | 用大量肥皂和水轻轻洗净。 |
| P351 | 用水小心冲洗几分钟。 |
| P352 | 用水充分清洗/…… |
| P353 | 用水清洗皮肤/淋浴。 |
| P360 | 立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。 |
| P361 | 立即脱掉所有沾染的衣服。 |
| P362 | 脱掉沾染的衣服。 |
| P363 | 沾染的衣服清洗后方可重新使用。 |
| P370 | 火灾时： |
| P370 + P376 | 火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。 |
| P370 + P378 | 火灾时：使用……灭火。 |
| P370 + P380 | 如果发生火灾：疏散区域。 |
| P370 + P380 + P375 | 火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。 |
| P371 | 在发生大火和大量泄漏的情况下： |
| P371 + P380 + P375 | 如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。 |
| P372 | 爆炸危险 |
| P373 | 火烧到爆炸物时切勿救火。 |
| P374 | 在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。 |
| P375 | 因有爆炸危险，须远距离救火。 |
| P376 | 如能保证安全，可设法堵塞泄漏。 |
| P377 | 漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。 |
| P378 | 使用……灭火。 |
| P380 | 撤离现场。 |
| P381 | 在安全的前提下，消除一切火源 |
| P390 | 吸收溢出物，防止材料损坏。 |
| P391 | 收集溢出物。 |
| 存储 | |
| 编码 | 说明 |
| P401 | 存放须遵照…… |
| P402 | 存放于干燥处。 |
| P402 + P404 | 存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。 |
| P403 | 存放于通风良好处。 |
| P403 + P233 | 存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。 |
| P403 + P235 | 存放在通风良好的地方。 保持凉爽。 |
| P404 | 存放于密闭的容器中。 |
| P405 | 存放处须加锁。 |
| P406 | 存放于耐腐蚀的容器中。 |
| P407 | 堆垛或托盘之间应留有空隙。 |
| P410 | 防日晒。 |
| P410 + P403 | 避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。 |
| P410 + P412 | 防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
| P411 | 贮存温度不超过…… |
| P411 + P235 | 贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。 |
| P412 | 不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。 |
| P413 | 温度不超过……时，贮存散货质量大于…… |
| P420 | 单独存放。 |
| P422 | 将内容存储在…… |
| 处理 | |
| 编码 | 说明 |
| P501 | 根据……来处置内装物/容器 |
| P502 | 有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商 |
| 物理危险 | |
| 编码 | 说明 |
| H200 | 不稳定爆炸物 |
| H201 | 爆炸物；整体爆炸危险 |
| H202 | 爆炸物；严重迸射危险 |
| H203 | 爆炸物；起火、爆炸或迸射危险 |
| H204 | 起火或迸射危险 |
| H205 | 遇火可能整体爆炸 |
| H220 | 极其易燃气体 |
| H221 | 易燃气体 |
| H222 | 极其易燃气雾剂 |
| H223 | 易燃气雾剂 |
| H224 | 极其易燃液体和蒸气 |
| H225 | 高度易燃液体和蒸气 |
| H226 | 易燃液体和蒸气 |
| H227 | 可燃液体 |
| H228 | 易燃固体 |
| H240 | 加热可能爆炸 |
| H241 | 加热可能起火或爆炸 |
| H242 | 加热可能起火 |
| H250 | 暴露在空气中会自燃 |
| H251 | 自热；可能燃烧 |
| H252 | 数量大时自热；可能燃烧 |
| H260 | 遇水会释放出可燃气体，可能会自燃 |
| H261 | 遇水放出易燃气体 |
| H270 | 可能导致或加剧燃烧；氧化剂 |
| H271 | 可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂 |
| H272 | 可能加剧燃烧；氧化剂 |
| H280 | 内装高压气体；遇热可能爆炸 |
| H281 | 内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤 |
| H290 | 可能腐蚀金属 |
| 健康危险 | |
| 编码 | 说明 |
| H300 | 吞咽致命 |
| H301 | 吞咽中毒 |
| H302 | 吞咽有害 |
| H303 | 吞咽可能有害 |
| H304 | 吞咽并进入呼吸道可能致命 |
| H305 | 吞咽并进入呼吸道可能有害 |
| H310 | 和皮肤接触致命 |
| H311 | 和皮肤接触有毒 |
| H312 | 和皮肤接触有害 |
| H313 | 皮肤接触可能有害 |
| H314 | 造成严重皮肤灼伤和眼损伤 |
| H315 | 造成皮肤刺激 |
| H316 | 造成轻微皮肤刺激 |
| H317 | 可能导致皮肤过敏反应 |
| H318 | 造成严重眼损伤 |
| H319 | 造成严重眼刺激 |
| H320 | 造成眼刺激 |
| H330 | 吸入致命 |
| H331 | 吸入有毒 |
| H332 | 吸入有害 |
| H333 | 吸入可能有害 |
| H334 | 吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难 |
| H335 | 可引起呼吸道刺激 |
| H336 | 可引起昏睡或眩晕 |
| H340 | 可能导致遗传性缺陷 |
| H341 | 怀疑会导致遗传性缺陷 |
| H350 | 可能致癌 |
| H351 | 怀疑会致癌 |
| H360 | 可能对生育能力或胎儿造成伤害 |
| H361 | 怀疑对生育能力或胎儿造成伤害 |
| H362 | 可能对母乳喂养 的儿童造成伤害 |
| H370 | 对器官造成损害 |
| H371 | 可能对器官造成损害 |
| H372 | 长期或重复接触会对器官造成伤害 |
| H373 | 长期或重复接触可能对器官造成伤害 |
| 环境危险 | |
| 编码 | 说明 |
| H400 | 对水生生物毒性极大 |
| H401 | 对水生生物有毒 |
| H402 | 对水生生物有害 |
| H410 | 对水生生物毒性极大并具有长期持续影响 |
| H411 | 对水生生物有毒并具有长期持续影响 |
| H412 | 对水生生物有害并具有长期持续影响 |
| H413 | 可能对水生生物造成长期持续有害影响 |
| H420 | 破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境 |
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