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4-(4-硼酸频哪醇酯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
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有机硼 酰胺 酯 药物杂质对照品 硼酸硼酸酯 克唑替尼中间体 吡唑 芳香硼 哌啶 氨基甲酸酯
Bpin

CAS号：877399-74-1

CAS号877399-74-1, 是硼酸硼酸酯类化合物, 分子量为377.28, 分子式C19H32BN3O4, 标准纯度98%, 毕得医药(Bidepharm)提供877399-74-1批次质检（如NMR, HPLC, GC）等检测报告。

4-(4-硼酸频哪醇酯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (请以英文为准,中文仅做参考)

tert-Butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate , Crizotinib Impurity 5

货号：BD209079 tert-Butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate 标准纯度：, 98%
877399-74-1
877399-74-1
877399-74-1

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产品名称 : tert-Butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate , Crizotinib Impurity 5
中文名称 : 4-(4-硼酸频哪醇酯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(请以英文为准,中文仅做参考)
CAS号 : 877399-74-1
分子式 : C19H32BN3O4
线性分子式 : -
分子量 : 377.29
MDL NO : MFCD11112131
沸点 : -
Pubchem ID : 45480279
InChIKey : QSQWENQPOSRWLP-UHFFFAOYSA-N

常用 :

SDS-BD209079 MOL

2D :

3D :

【用途一】

计算化学

Physicochemical Properties

Num. heavy atoms 27
Num. arom. heavy atoms 5
Fraction Csp3 0.79
Num. rotatable bonds 5
Num. H-bond acceptors 5.0
Num. H-bond donors 0.0
Molar Refractivity 109.64
TPSA ?

Topological Polar Surface Area: Calculated from
Ertl P. et al. 2000 J. Med. Chem.

65.82 Ų

Lipophilicity

Log Po/w (iLOGP)?

iLOGP: in-house physics-based method implemented from
Daina A et al. 2014 J. Chem. Inf. Model.

0.0
Log Po/w (XLOGP3)?

XLOGP3: Atomistic and knowledge-based method calculated by
XLOGP program, version 3.2.2, courtesy of CCBG, Shanghai Institute of Organic Chemistry

2.56
Log Po/w (WLOGP)?

WLOGP: Atomistic method implemented from
Wildman SA and Crippen GM. 1999 J. Chem. Inf. Model.

2.37
Log Po/w (MLOGP)?

MLOGP: Topological method implemented from
Moriguchi I. et al. 1992 Chem. Pharm. Bull.
Moriguchi I. et al. 1994 Chem. Pharm. Bull.
Lipinski PA. et al. 2001 Adv. Drug. Deliv. Rev.

1.31
Log Po/w (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Hybrid fragmental/topological method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

0.74
Consensus Log Po/w?

Consensus Log Po/w: Average of all five predictions

1.4

Water Solubility

Log S (ESOL)?

ESOL: Topological method implemented from
Delaney JS. 2004 J. Chem. Inf. Model.

-3.6
Solubility 0.095 mg/ml ; 0.000252 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (Ali)?

Ali: Topological method implemented from
Ali J. et al. 2012 J. Chem. Inf. Model.

-3.59
Solubility 0.097 mg/ml ; 0.000257 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble
Log S (SILICOS-IT)?

SILICOS-IT: Fragmental method calculated by
FILTER-IT program, version 1.0.2, courtesy of SILICOS-IT, http://www.silicos-it.com

-3.34
Solubility 0.171 mg/ml ; 0.000454 mol/l
Class?

Solubility class: Log S scale
Insoluble < -10 < Poorly < -6 < Moderately < -4 < Soluble < -2 Very < 0 < Highly

Soluble

Pharmacokinetics

GI absorption?

Gatrointestinal absorption: according to the white of the BOILED-Egg

 High
BBB permeant?

BBB permeation: according to the yolk of the BOILED-Egg

 Yes
P-gp substrate?

P-glycoprotein substrate: SVM model built on 1033 molecules (training set)
and tested on 415 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.72 / AUC=0.77
External: ACC=0.88 / AUC=0.94

 Yes
CYP1A2 inhibitor?

Cytochrome P450 1A2 inhibitor: SVM model built on 9145 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.83 / AUC=0.90
External: ACC=0.84 / AUC=0.91

 No
CYP2C19 inhibitor?

Cytochrome P450 2C19 inhibitor: SVM model built on 9272 molecules (training set)
and tested on 3000 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.80 / AUC=0.86
External: ACC=0.80 / AUC=0.87

 No
CYP2C9 inhibitor?

Cytochrome P450 2C9 inhibitor: SVM model built on 5940 molecules (training set)
and tested on 2075 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.78 / AUC=0.85
External: ACC=0.71 / AUC=0.81

 No
CYP2D6 inhibitor?

Cytochrome P450 2D6 inhibitor: SVM model built on 3664 molecules (training set)
and tested on 1068 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.79 / AUC=0.85
External: ACC=0.81 / AUC=0.87

 Yes
CYP3A4 inhibitor?

Cytochrome P450 3A4 inhibitor: SVM model built on 7518 molecules (training set)
and tested on 2579 molecules (test set)
10-fold CV: ACC=0.77 / AUC=0.85
External: ACC=0.78 / AUC=0.86

 Yes
Log Kp (skin permeation)?

Skin permeation: QSPR model implemented from
Potts RO and Guy RH. 1992 Pharm. Res.

-6.78 cm/s

Druglikeness

Lipinski?

Lipinski (Pfizer) filter: implemented from
Lipinski CA. et al. 2001 Adv. Drug Deliv. Rev.
MW ≤ 500
MLOGP ≤ 4.15
N or O ≤ 10
NH or OH ≤ 5

 0.0
Ghose?

Ghose filter: implemented from
Ghose AK. et al. 1999 J. Comb. Chem.
160 ≤ MW ≤ 480
-0.4 ≤ WLOGP ≤ 5.6
40 ≤ MR ≤ 130
20 ≤ atoms ≤ 70

 None
Veber?

Veber (GSK) filter: implemented from
Veber DF. et al. 2002 J. Med. Chem.
Rotatable bonds ≤ 10
TPSA ≤ 140

 0.0
Egan?

Egan (Pharmacia) filter: implemented from
Egan WJ. et al. 2000 J. Med. Chem.
WLOGP ≤ 5.88
TPSA ≤ 131.6

 0.0
Muegge?

Muegge (Bayer) filter: implemented from
Muegge I. et al. 2001 J. Med. Chem.
200 ≤ MW ≤ 600
-2 ≤ XLOGP ≤ 5
TPSA ≤ 150
Num. rings ≤ 7
Num. carbon > 4
Num. heteroatoms > 1
Num. rotatable bonds ≤ 15
H-bond acc. ≤ 10
H-bond don. ≤ 5

 0.0
Bioavailability Score?

Abbott Bioavailability Score: Probability of F > 10% in rat
implemented from
Martin YC. 2005 J. Med. Chem.

0.55

Medicinal Chemistry

PAINS?

Pan Assay Interference Structures: implemented from
Baell JB. & Holloway GA. 2010 J. Med. Chem.

0.0 alert
Brenk?

Structural Alert: implemented from
Brenk R. et al. 2008 ChemMedChem

1.0 alert
Leadlikeness?

Leadlikeness: implemented from
Teague SJ. 1999 Angew. Chem. Int. Ed.
250 ≤ MW ≤ 350
XLOGP ≤ 3.5
Num. rotatable bonds ≤ 7

 1.0
Synthetic accessibility?

Synthetic accessibility score: from 1 (very easy) to 10 (very difficult)
based on 1024 fragmental contributions (FP2) modulated by size and complexity penaties,
trained on 12'782'590 molecules and tested on 40 external molecules (r2 = 0.94)

 3.8

合成路线：*资料仅供科研用途参考，更多细节请参阅原文出处。

  • 合成路线-上游产品

1~18  ►

1. 合成：877399-74-1

877399-73-0

73183-34-3

877399-74-1
产率 合成条件 实验步骤
87.9% With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 向4-（4-碘-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.00g，2.650mmol）的DMSO（11mL）溶液中加入4,4,4,4,4 依次加入5,5,5 *，5'-八甲基-2,2，-bi（1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）（942.5mg，3.710mmol）和CH 3 COOK（1.04g，10.60mmol）。 将混合物脱气并用N 2充电几次，然后加入Pd（PPh 3）2 Cl 2（93.0mg，0.130mmol）。 将所得混合物在80℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。 将滤液用盐水（100mL×3）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥，并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 5/1）纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体（878.6mg，87.9％）。 MS（ESI，阳离子）m / z：378.0（M + 1）。
87.9% With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 化合物4-（4-碘-1H-吡唑-1-基）尼卡宁-1-羧酸叔丁酯（1.00g，2.650mmol）溶于DMSO（11mL）然后，双（频哪醇合）二硼（942.5mg，3.710mmol） ）和CH3C00K（1.04g，10.60mmol），在抽气（N2）三次后，加入Pd（PPh3）2Cl2（93.0mg，0.130mmol）。反应在80℃下搅拌2小时后，混合物 将其冷却至室温并抽滤。 将滤液用盐水（100mL×3）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并减压浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 5/1）纯化残余物。得到标题化合物，为白色固体（878.6mg，87.9％）。
83% With potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 将双（频哪醇合）二硼（14.2g，55.9mmol，1.4当量）和乙酸钾（15.8g，161mmol，4.0当量）加入到4-（4-碘-1H-吡唑-1-）叔丁基酯的溶液中 在氮气下依次加入二甲基亚砜（DMSO）（173ml）中的哌啶-1-羧酸酯（15.0g，39.8mmol，1.0当量）。 然后加入Pd（PPh 3）4（3.98g）。 将反应在80℃下加热2小时。 将混合物冷却至室温（r.t.），通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。 滤液用盐水洗涤两次，干燥，色谱分离（5％-30％乙酸乙酯的己烷溶液），得到淡黄色固体12.5g，收率83％。
83% at 80℃; for 3 h; Inert atmosphere 步骤2）4-（4-（4,4,5,5-四甲基-L3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯至溶液 4,4,4'，4'，5,5,5'，5'-八甲基-2,2'-双（1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）（281.6mg，1.11mmol）的DMSO（6mL）溶液 加入4-（4-碘-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（298.8mg，0.792mmol），CH3COOK（310.5mg，3.17mol）和Pd（PPh3）2Cl2（33.36mg） 在氮气氛下依次加入0.0475mmol。 将混合物在80℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，用H 2 O（20mL）淬灭并用EtOAc（35mL x 2）萃取。 将合并的有机相用盐水（30mL×2）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 2/1）纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体（250mg，83％）。 MS（ESI，阳离子）m / z：378.0（M + 1）。
83% With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 3 h; Inert atmosphere 将化合物硼烷酸频哪醇酯（281.6mg，1.11mmol）溶解于DMSO（6mL）中。然后，在氮气保护下，依次加入反应液.4-（4-碘-1H-吡唑-1- 哌啶-1-羧酸叔丁酯（298.8mg，0.792mmol），乙酸钾（310.5mg，3.17mol）和Pd（PPh 3）2 Cl 2（33.36mg，0.0475mmol）。将反应溶液在80℃搅拌 ℃保持3小时，然后冷却至室温，然后用水（20mL）淬灭。用乙酸乙酯（35mL×2）萃取混合物。合并的有机相用盐水（30mL×2）洗涤。 用无水Na 2 SO 4干燥（PE / EtOAc（v / v）= 2/1）纯化，得到标题化合物，为白色固体（250mg，83％）。
40% With potassium acetate In dimethyl sulfoxide 4- [4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（4）Bis 将（pinacolato）二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4eq。，145g，1.48mol）依次加入到化合物3（140g，0.37mol）在1.5L DMSO中的溶液中。。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL×2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用5％EtOAc的己烷溶液洗脱）纯化残余物，得到化合物4，为白色固体（55g，40％）。
40% With potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; 将双（频哪醇合）二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4当量，145g，1.48mol）依次加入到化合物3（140g，0.37mol）在1.5L的溶液中。DMSO。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL x.2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用己烷中的5％EtOAc洗脱）纯化残余物，得到化合物4，为白色固体（55g，40％）。
40% With potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 12 h; 将双（频哪醇合）二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4当量，145g，1.48mol）依次加入到化合物23-1a（140g，0.37mol）的1.5溶液中。 L DMSO。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL×2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用己烷中的5％EtOAc洗脱）纯化残余物，得到化合物23-1b，为白色固体（55g，40％）。
40% With potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; 将双（频哪醇合）二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4当量，145g，1.48mol）依次加入到化合物23-1a（140g，0.37mol）的溶液中。 1. 5升DMSO。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL×2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用己烷中的5％EtOAc洗脱）纯化残余物，得到化合物23-1b，为白色固体（55g，40％）。
40% With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 叔丁基-4- [4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基] -1-羧酸叔丁酯（4）Bis 将（频哪醇合）二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4eq。，145g，1.48mol）依次加入到化合物3（140g，0.37mol）的1中的溶液中。 5L DMSO。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过Celite床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL×2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用己烷中的5％EtOAc洗脱）纯化残余物，得到化合物4，为白色固体（55g，40％）。
40% With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 将双（频哪醇合） - 二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4当量，145g，1.48mol）依次加入到化合物3（140g，0.37mol）在1中的溶液中。 5L DMSO。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过Celite床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL x 2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用己烷中的5％EtOAc洗脱）纯化残余物，得到化合物4，为白色固体（55g，40％）。
40% With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 4- [4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基]二哌啶-1-羧酸叔丁酯（4）Bis 将（pinacolato）二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4eq。，145g，1.48mol）依次加入到化合物3（140g，0.37mol）在1.5L DMSO中的溶液中。。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过Celite床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL×2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用己烷中的5％EtOAc洗脱）纯化残余物，得到化合物4，为白色固体（55g，40％）。

更多
参考文献：
[1] Patent: WO2014/193647, 2014, A2. Location in patent: Paragraph 0185
[2] Patent: CN104119331, 2018, B. Location in patent: Paragraph 0382; 0390; 0391
[3] Patent: WO2010/68292, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 85-86
[4] Patent: WO2014/89280, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 50
[5] Patent: CN103833753, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0352; 0358; 0359
[6] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 12, p. 4092 - 4108
[7] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 6, p. 2294 - 2310
[8] Patent: US2008/300273, 2008, A1
[9] Patent: US2008/293769, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[10] Patent: US2006/46991, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 69-70
[11] Patent: WO2006/21881, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 81; 82
[12] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 18, p. 6342 - 6363
[13] Patent: WO2013/17989, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 67
[14] Patent: EP2764866, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0054
[15] Patent: US2016/206608, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0264; 0266
[16] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 9, p. 1528 - 1531

更多

2. 合成：877399-74-1

877399-50-3

73183-34-3

877399-74-1
产率 合成条件 实验步骤
44% With (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 0.17 h; Inert atmosphere C. 4-（4-溴-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（20.0g，0.61mmol），4,4,5,5-四甲基-2-（4）的混合物，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（30.8g，0.12mmol）和乙酸钾（17.8g，0.18mol）在50mL用氮气吹扫二甲基亚砜10分钟。在加入[1， - 双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（II）（3.55g，4.85mmol）后，将混合物用氮气吹扫另外10分钟，在氮气氛下在80℃加热过夜并通过过滤硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯（2×200mL）萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤并除去溶剂后，残余物通过柱色谱纯化，用己烷洗脱，得到油状物，将其用己烷重结晶，得到4-（4-（4,4,5,5-四甲基-1-）叔丁基， 3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸酯，为白色固体，收率44％（10g）。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）δ7.79（s，1H），7.72（s，1H），4.32-4.13（m，3H），2.95-2.80（m，2H），2.15-2.05（m，2H）， 1.93-1.82（m，2H），1.47（s，9H），1.31（s，12H）。
5.4 g With (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride; potassium acetate In 1,4-dioxane at 100℃; for 12 h; Inert atmosphere; Sealed tube d）4-（4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（N2） 鼓泡）将中间体实施例5（c）化合物（8g，24.2mmol）的1,4-二恶烷（100ml）溶液加入4,4,4'，4'，5,5,5'，5 ' - 八甲基-2,2'-双 - （1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）（7.36g，29mmol，1.2当量），Pd（dppf）Cl2（2g，2.42mmol，0.1当量）和钾 使用中间体实施例1（b）的方法，乙酸乙酯（8g，82.4mmol，3.4当量）。 蒸馏除去溶剂，残余物用柱色谱（60-120硅胶，10％乙酸乙酯的己烷溶液）纯化，得到产物，收率59％（5.4g）。 LC-MS（ESI）：计算质量：377.29; 观察到的质量：378.3 [（M + H] +（RT：1.83min）。
5.4 g With (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride; potassium acetate In 1,4-dioxane at 110℃; for 12 h; Inert atmosphere 向中间体实施例5（c）化合物（8g，24.2mmol）的1,4-二恶烷（100ml）溶液（N 2鼓泡）中加入4,4,4'，4'，5,5， 5'，5'-八甲基-2,2'-双 - （1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）（7.36g，29mmol，1.2当量），Pd（dppf）Cl2（2g，2.42mmol，0.1当量） 使用中间体实施例1（b）的方法，和乙酸钾（8g，82.4mmol，3.4当量）。 蒸馏除去溶剂，残余物用柱色谱（60-120硅胶，10％乙酸乙酯的己烷溶液）纯化，得到产物，产率59％（5.4g）。 LC-MS（ESI）：计算质量：377.29; 观察到的质量：378.3 [（M + H] +（RT：1.83min）。
参考文献：
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[7] Bioorganic Chemistry, 2016, vol. 65, p. 146 - 158

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3. 合成：877399-74-1

141699-59-4

877399-74-1
产率 合成条件 实验步骤
29%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 1 h;
Stage #2: at 100℃; 		步骤A：4-（4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备 ：向1L的单颈烧瓶中加入4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑（20.0g，103mmol），和 DMF（250mL）。 将反应混合物冷却至0℃并加入NaH（2.73g，108mmol）（95％）。 将反应混合物在0℃下搅拌1小时。 加入4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（30.2g，108mmol;如WO 06/021881中制备），将反应混合物在100℃加热过夜。 将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。 将反应混合物用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。 将粗物质在Biotage 40S柱上纯化，用10％EtOAc /己烷至25％EtOAc洗脱。 分离产物，为白色固体（11.3g，29％）。
参考文献：
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[8] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 9, p. 1528 - 1531
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[14] Patent: WO2015/81257, 2015, A2
[15] Bioorganic Chemistry, 2016, vol. 65, p. 146 - 158
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[17] Patent: CN104119331, 2018, B
[18] Patent: CN106831720, 2017, A
[19] Patent: US2016/206608, 2016, A1
[20] Patent: WO2013/53983, 2013, A1

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吡唑

货号: BD300665

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相似度: 91.82%

货号: BD223368

CAS号: 1175275-00-9

相似度: 80.56%

货号: BD211291

CAS号: 1002309-48-9

相似度: 78.7%

货号: BD60461

CAS号: 552846-17-0

相似度: 77.19%

货号: BD210595

CAS号: 1040377-03-4

相似度: 76.99%

哌啶

货号: BD90456

CAS号: 877399-50-3

相似度: 65.81%

货号: BD301456

CAS号: 1029413-55-5

相似度: 65.79%

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CAS号: 877399-73-0

相似度: 62.5%

货号: BD449108

CAS号: 956136-85-9

相似度: 62.3%

货号: BD448828

CAS号: 889865-34-3

相似度: 59.84%

相同官能团产品

有机硼

货号: BD300665

CAS号: 877399-31-0

相似度: 91.82%

货号: BD223368

CAS号: 1175275-00-9

相似度: 80.56%

货号: BD211291

CAS号: 1002309-48-9

相似度: 78.7%

货号: BD60461

CAS号: 552846-17-0

相似度: 77.19%

货号: BD210595

CAS号: 1040377-03-4

相似度: 76.99%

酰胺

货号: BD300665

CAS号: 877399-31-0

相似度: 91.82%

货号: BD60461

CAS号: 552846-17-0

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货号: BD291520

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相似度: 66.38%

合成路线

1. 合成：877399-74-1

877399-73-0

73183-34-3

877399-74-1
产率 合成条件 实验参考步骤
87.9% With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 向4-（4-碘-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.00g，2.650mmol）的DMSO（11mL）溶液中加入4,4,4,4,4 依次加入5,5,5 *，5'-八甲基-2,2，-bi（1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）（942.5mg，3.710mmol）和CH 3 COOK（1.04g，10.60mmol）。 将混合物脱气并用N 2充电几次，然后加入Pd（PPh 3）2 Cl 2（93.0mg，0.130mmol）。 将所得混合物在80℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。 将滤液用盐水（100mL×3）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥，并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 5/1）纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体（878.6mg，87.9％）。 MS（ESI，阳离子）m / z：378.0（M + 1）。
87.9% With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 化合物4-（4-碘-1H-吡唑-1-基）尼卡宁-1-羧酸叔丁酯（1.00g，2.650mmol）溶于DMSO（11mL）然后，双（频哪醇合）二硼（942.5mg，3.710mmol） ）和CH3C00K（1.04g，10.60mmol），在抽气（N2）三次后，加入Pd（PPh3）2Cl2（93.0mg，0.130mmol）。反应在80℃下搅拌2小时后，混合物 将其冷却至室温并抽滤。 将滤液用盐水（100mL×3）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并减压浓缩。 通过硅胶柱色谱法（PE / EtOAc（v / v）= 5/1）纯化残余物。得到标题化合物，为白色固体（878.6mg，87.9％）。
83% With potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 将双（频哪醇合）二硼（14.2g，55.9mmol，1.4当量）和乙酸钾（15.8g，161mmol，4.0当量）加入到4-（4-碘-1H-吡唑-1-）叔丁基酯的溶液中 在氮气下依次加入二甲基亚砜（DMSO）（173ml）中的哌啶-1-羧酸酯（15.0g，39.8mmol，1.0当量）。 然后加入Pd（PPh 3）4（3.98g）。 将反应在80℃下加热2小时。 将混合物冷却至室温（r.t.），通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。 滤液用盐水洗涤两次，干燥，色谱分离（5％-30％乙酸乙酯的己烷溶液），得到淡黄色固体12.5g，收率83％。
83% at 80℃; for 3 h; Inert atmosphere 步骤2）4-（4-（4,4,5,5-四甲基-L3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯至溶液 4,4,4'，4'，5,5,5'，5'-八甲基-2,2'-双（1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）（281.6mg，1.11mmol）的DMSO（6mL）溶液 加入4-（4-碘-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（298.8mg，0.792mmol），CH3COOK（310.5mg，3.17mol）和Pd（PPh3）2Cl2（33.36mg） 在氮气氛下依次加入0.0475mmol。 将混合物在80℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，用H 2 O（20mL）淬灭并用EtOAc（35mL x 2）萃取。 将合并的有机相用盐水（30mL×2）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶柱色谱（PE / EtOAc（v / v）= 2/1）纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体（250mg，83％）。 MS（ESI，阳离子）m / z：378.0（M + 1）。
83% With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 3 h; Inert atmosphere 将化合物硼烷酸频哪醇酯（281.6mg，1.11mmol）溶解于DMSO（6mL）中。然后，在氮气保护下，依次加入反应液.4-（4-碘-1H-吡唑-1- 哌啶-1-羧酸叔丁酯（298.8mg，0.792mmol），乙酸钾（310.5mg，3.17mol）和Pd（PPh 3）2 Cl 2（33.36mg，0.0475mmol）。将反应溶液在80℃搅拌 ℃保持3小时，然后冷却至室温，然后用水（20mL）淬灭。用乙酸乙酯（35mL×2）萃取混合物。合并的有机相用盐水（30mL×2）洗涤。 用无水Na 2 SO 4干燥（PE / EtOAc（v / v）= 2/1）纯化，得到标题化合物，为白色固体（250mg，83％）。
40% With potassium acetate In dimethyl sulfoxide 4- [4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（4）Bis 将（pinacolato）二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4eq。，145g，1.48mol）依次加入到化合物3（140g，0.37mol）在1.5L DMSO中的溶液中。。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL×2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用5％EtOAc的己烷溶液洗脱）纯化残余物，得到化合物4，为白色固体（55g，40％）。
40% With potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; 将双（频哪醇合）二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4当量，145g，1.48mol）依次加入到化合物3（140g，0.37mol）在1.5L的溶液中。DMSO。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL x.2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用己烷中的5％EtOAc洗脱）纯化残余物，得到化合物4，为白色固体（55g，40％）。
40% With potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 12 h; 将双（频哪醇合）二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4当量，145g，1.48mol）依次加入到化合物23-1a（140g，0.37mol）的1.5溶液中。 L DMSO。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL×2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用己烷中的5％EtOAc洗脱）纯化残余物，得到化合物23-1b，为白色固体（55g，40％）。
40% With potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; 将双（频哪醇合）二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4当量，145g，1.48mol）依次加入到化合物23-1a（140g，0.37mol）的溶液中。 1. 5升DMSO。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL×2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用己烷中的5％EtOAc洗脱）纯化残余物，得到化合物23-1b，为白色固体（55g，40％）。
40% With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 叔丁基-4- [4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基] -1-羧酸叔丁酯（4）Bis 将（频哪醇合）二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4eq。，145g，1.48mol）依次加入到化合物3（140g，0.37mol）的1中的溶液中。 5L DMSO。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过Celite床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL×2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用己烷中的5％EtOAc洗脱）纯化残余物，得到化合物4，为白色固体（55g，40％）。
40% With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 将双（频哪醇合） - 二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4当量，145g，1.48mol）依次加入到化合物3（140g，0.37mol）在1中的溶液中。 5L DMSO。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过Celite床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL x 2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用己烷中的5％EtOAc洗脱）纯化残余物，得到化合物4，为白色固体（55g，40％）。
40% With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 2 h; Inert atmosphere 4- [4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基]二哌啶-1-羧酸叔丁酯（4）Bis 将（pinacolato）二硼（1.4当量，134g，0.52mol）和乙酸钾（4eq。，145g，1.48mol）依次加入到化合物3（140g，0.37mol）在1.5L DMSO中的溶液中。。 将混合物用氮气吹扫数次，然后加入二氯双（三苯基膦基）钯（II）（0.05当量，12.9g，0.018mol）。 将所得混合物在80℃下加热2小时。 将反应混合物冷却至室温并通过Celite床过滤并用EtOAc洗涤。 将滤液用饱和NaCl（500mL×2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过硅胶色谱法（用己烷中的5％EtOAc洗脱）纯化残余物，得到化合物4，为白色固体（55g，40％）。

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参考文献：
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[15] Patent: US2016/206608, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0264; 0266
[16] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 9, p. 1528 - 1531

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2. 合成：877399-74-1

877399-50-3

73183-34-3

877399-74-1
产率 合成条件 实验参考步骤
44% With (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride; potassium acetate In dimethyl sulfoxide at 80℃; for 0.17 h; Inert atmosphere C. 4-（4-溴-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（20.0g，0.61mmol），4,4,5,5-四甲基-2-（4）的混合物，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（30.8g，0.12mmol）和乙酸钾（17.8g，0.18mol）在50mL用氮气吹扫二甲基亚砜10分钟。在加入[1， - 双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（II）（3.55g，4.85mmol）后，将混合物用氮气吹扫另外10分钟，在氮气氛下在80℃加热过夜并通过过滤硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯（2×200mL）萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤并除去溶剂后，残余物通过柱色谱纯化，用己烷洗脱，得到油状物，将其用己烷重结晶，得到4-（4-（4,4,5,5-四甲基-1-）叔丁基， 3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸酯，为白色固体，收率44％（10g）。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）δ7.79（s，1H），7.72（s，1H），4.32-4.13（m，3H），2.95-2.80（m，2H），2.15-2.05（m，2H）， 1.93-1.82（m，2H），1.47（s，9H），1.31（s，12H）。
5.4 g With (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride; potassium acetate In 1,4-dioxane at 100℃; for 12 h; Inert atmosphere; Sealed tube d）4-（4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（N2） 鼓泡）将中间体实施例5（c）化合物（8g，24.2mmol）的1,4-二恶烷（100ml）溶液加入4,4,4'，4'，5,5,5'，5 ' - 八甲基-2,2'-双 - （1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）（7.36g，29mmol，1.2当量），Pd（dppf）Cl2（2g，2.42mmol，0.1当量）和钾 使用中间体实施例1（b）的方法，乙酸乙酯（8g，82.4mmol，3.4当量）。 蒸馏除去溶剂，残余物用柱色谱（60-120硅胶，10％乙酸乙酯的己烷溶液）纯化，得到产物，收率59％（5.4g）。 LC-MS（ESI）：计算质量：377.29; 观察到的质量：378.3 [（M + H] +（RT：1.83min）。
5.4 g With (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride; potassium acetate In 1,4-dioxane at 110℃; for 12 h; Inert atmosphere 向中间体实施例5（c）化合物（8g，24.2mmol）的1,4-二恶烷（100ml）溶液（N 2鼓泡）中加入4,4,4'，4'，5,5， 5'，5'-八甲基-2,2'-双 - （1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）（7.36g，29mmol，1.2当量），Pd（dppf）Cl2（2g，2.42mmol，0.1当量） 使用中间体实施例1（b）的方法，和乙酸钾（8g，82.4mmol，3.4当量）。 蒸馏除去溶剂，残余物用柱色谱（60-120硅胶，10％乙酸乙酯的己烷溶液）纯化，得到产物，产率59％（5.4g）。 LC-MS（ESI）：计算质量：377.29; 观察到的质量：378.3 [（M + H] +（RT：1.83min）。
参考文献：
[1] Patent: CN106317024, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0062; 0063; 0064; 0065'; 0066
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[6] Patent: US2015/11548, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0137
[7] Bioorganic Chemistry, 2016, vol. 65, p. 146 - 158

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3. 合成：877399-74-1

141699-59-4

877399-74-1
产率 合成条件 实验参考步骤
29%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; for 1 h;
Stage #2: at 100℃; 		步骤A：4-（4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备 ：向1L的单颈烧瓶中加入4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑（20.0g，103mmol），和 DMF（250mL）。 将反应混合物冷却至0℃并加入NaH（2.73g，108mmol）（95％）。 将反应混合物在0℃下搅拌1小时。 加入4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（30.2g，108mmol;如WO 06/021881中制备），将反应混合物在100℃加热过夜。 将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。 将反应混合物用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。 将粗物质在Biotage 40S柱上纯化，用10％EtOAc /己烷至25％EtOAc洗脱。 分离产物，为白色固体（11.3g，29％）。
参考文献：
[1] Patent: US2007/238726, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 124
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 12, p. 4092 - 4108
[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 18, p. 6342 - 6363
[4] Organic Process Research and Development, 2011, vol. 15, # 5, p. 1018 - 1026
[5] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 6, p. 2294 - 2310
[6] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 21, p. 6804 - 6820
[7] Patent: WO2013/17989, 2013, A1
[8] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 9, p. 1528 - 1531
[9] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 9, p. 1528 - 1531
[10] Patent: WO2014/89280, 2014, A1
[11] Patent: EP2764866, 2014, A1
[12] Patent: WO2014/193647, 2014, A2
[13] Patent: US2015/11548, 2015, A1
[14] Patent: WO2015/81257, 2015, A2
[15] Bioorganic Chemistry, 2016, vol. 65, p. 146 - 158
[16] Patent: CN106317024, 2017, A
[17] Patent: CN104119331, 2018, B
[18] Patent: CN106831720, 2017, A
[19] Patent: US2016/206608, 2016, A1
[20] Patent: WO2013/53983, 2013, A1

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4. 合成：877399-74-1

269410-08-4

141699-59-4

877399-74-1
产率 合成条件 实验参考步骤
44% With caesium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 90℃; Inert atmosphere 步骤2：将化合物96-2（134mg，0.5mmol）和碳酸铯（245mg，0.75mmol）加入到4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）的溶液中 在DMF中的2-基-1H-吡唑（97mg，0.5mmol），将反应混合物在90℃下搅拌12-16h，并将反应溶液冷却至室温，用水稀释，萃取 用EA洗脱，合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过Combi-flash柱色谱法[PE：EA = 100：0-50：50]纯化，得到标题。 化合物96-3（2g，产率44％），MS m / z（ESI）：378.2 [M + 1] +。
39% With caesium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 100℃; for 24 h; 步骤B：4- [4-（4,4,45,5-四甲基-1,13,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1 - / - 吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（标题化合物）叔丁基-4的混合物 - [（甲基磺酰基）氧基]哌啶-1-羧酸酯（7.33g，26.2mmol），4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑（ 将5.09g，26.2mmol）和Cs 2 CO 3（12.8g，39.3mmol）的DMF（50mL）溶液在100℃加热24小时。 将混合物冷却至室温并用水（100mL）稀释，并用EtOAc（3×60mL）萃取。 将合并的有机相用水（3×50mL），盐水（50mL）洗涤，并经无水硫酸钠干燥。 通过快速色谱法（20至40％乙酸乙酯：己烷）纯化残余物，得到3.84g（39％）标题化合物，为白色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：57.81（s，1H），7.74（s，1H），4.17-4.35（m，3H），2.89（m，^ - 。-12Hz，2H），2.14（d， = 14.65Hz，2H），1.90（qd，J = 12.25,4.42Hz，3H），1.48（s，9H），1.33（s，12H）; MS（ESI）：379.15 [M + H] +;保留时间= 0.53min。 HPLC t R = 3.17分钟。
35.2% With caesium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 100℃; for 24 h; 将1-叔丁基-1-羧酸酯4-甲磺酰氧基哌啶（2.00g，7.16mmol）加入到4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）的溶液中 - 1H-吡唑（1.50g，7.70mmol）和碳酸铯（3.50g，11.00mmol）在N，N-二甲基甲酰胺（15mL）中将反应溶液在100℃反应24小时，冷却至室温，用水萃取 （100mL）和乙酸乙酯（100mL）水相用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（100mL×3）洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。 减压，使浓缩的溶液通过柱（石油醚/乙酸乙酯（v / v）= 2/1）。得到950mg无色固体，收率35.2％。
28.74%
Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃;
Stage #2: at 90℃; 		步骤2：4- [4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯S; 在N，N中的4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑（4.12g，21.2mmol，Aldrich，Cat.525057）的溶液 在0℃下，向二甲基甲酰胺（20mL）中加入氢化钠（1.78g，44.5mmol）。 将所得溶液在室温下搅拌。 一小时后，加入4- [（甲基磺酰基）氧基] - 二哌啶-1-羧酸叔丁酯（6.3g，22mmol）的DMF（2mL）溶液。 将反应混合物在90℃加热过夜。 然后将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，0并用AcOEt萃取。 依次用NaHCO 3水溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO 4干燥并浓缩。 通过硅胶柱快速柱色谱法纯化残余物，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到所需化合物（2.30g，28.74％）。 LCMS（M + H）+：m / z = 378.4。
884 mg With caesium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 100℃; 在4℃下，向在二氯甲烷（20mL）中的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯（402mg，2.0mmol）和三乙胺（303mg，3.0mmol）中加入甲磺酰氯（274mg，2.4mmol）。逐滴。将反应混合物升至环境温度并搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并用乙醚（20mL）稀释。将溶液用1N盐酸（3mL），水（3mL）和饱和碳酸氢钠（3mL）洗涤。将有机物干燥（硫酸钠）并真空浓缩，得到定量收率的4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-羧酸叔丁酯。定量收率。产物不经进一步纯化直接用于下一步。 4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-1H-吡唑（427mg，2.2mmol），4-（甲基磺酰氧基）哌啶-1-叔丁酯的混合物将羧酸酯（2.0mmol）和碳酸铯（847mg，2.6mmol）的DMF（5mL）溶液在100℃搅拌过夜，将混合物用饱和NaHCO 3水溶液稀释，用EtOAc（3x）萃取。将有机层用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩，得到粗制浅黄色油状物884mg，MS（m / z）：378（M + H）。

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参考文献：
[1] Patent: US2017/8889, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0309; 0311
[2] Patent: WO2011/100502, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 37
[3] Patent: CN106336413, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0509; 0510; 0511; 0512
[4] Patent: WO2010/75270, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 68-69
[5] Patent: WO2011/143646, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 41-42
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[8] Patent: US2014/121200, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0333; 0334
[9] Patent: WO2010/59771, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 30-31

更多

5. 合成：877399-74-1

877399-50-3

61676-62-8

877399-74-1
产率 合成条件 实验参考步骤
51% With n-butyllithium In tetrahydrofuran; hexane at -70 - 20℃; for 3 h; 在-70℃下向搅拌的4-（4-溴-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（25.0g，0.076mol）的THF（500ml）溶液中加入BuLi 1.6逐滴加入己烷溶液（10 56.75毫升，0.091摩尔），然后在相同温度下加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（18.52毫升，0.091摩尔）。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，然后升温至室温并继续搅拌2小时的室温。用氯化铵溶液（25ml）水（500ml）淬灭反应混合物，向反应混合物中加入乙酸乙酯（750ml），然后用乙酸乙酯（100ml×2）萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在真空下浓缩，得到将其从结晶nHeptaneto粗产物，得到纯的标题compound.Yield：51％（14.7克）HPLC纯度：96.7percent20 MS（M / Z）：378（M + 1 ）1 HNMR（400兆赫，CDCH）δ：7.81（单峰，1H），7.75（单峰，1H），4.27（M，3H），2.9（M，2H），2.14（M，2H），1.91（M，2H ），1.49（s，9H），1.33（s，12 H）。
参考文献：
[1] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 9, p. 1528 - 1531
[2] Patent: WO2014/20467, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 20
6. 合成：877399-74-1

877399-73-0

1195-66-0

877399-74-1
参考文献：
[1] Organic Process Research and Development, 2011, vol. 15, # 5, p. 1018 - 1026
[2] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 9, p. 1528 - 1531
[3] Patent: CN107417603, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0021
7. 合成：877399-74-1

76-09-5

877399-73-0

877399-74-1
参考文献：
[1] Patent: CN106831720, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0016; 0018; 0019
8. 合成：877399-74-1

76-09-5

13675-18-8

36437-19-1

1196486-69-7

877399-74-1
产率 合成条件 实验参考步骤
10.1 g
Stage #1: With boron trifluoride diethyl etherate In tolueneReflux; Inert atmosphere
Stage #2: With 1,3-bis[(diphenylphosphino)propane]dichloronickel(II); N-ethyl-N,N-diisopropylamine; triphenylphosphine In ethanol at 80℃; for 4 h; Inert atmosphere
Stage #3: Inert atmosphere		 在装有磁力搅拌和回流装置的250ml反应烧瓶中，然后加入N-Boc-4-哌啶肼粗品，5.2克2-氯 - 丙二醛，0.4克三氟化硼二乙醚和100毫升甲苯，加热回流脱水缩合，不再进行检测反应。在氮气保护下，冷却反应溶液后，干燥溶剂。加入50毫升无水乙醇，6.0克四羟基二硼，17.1克二异丙基乙胺，0.24克NiCl2（dppp）和0.23克PPh3，搅拌后，80℃下4小时，冷却生成的无机盐后，将滤液蒸发至干，加入80ml乙酸乙酯，洗涤后，在有机层中加入7.2克频哪醇，反应完成后，洗涤，有机硅藻土过滤蒸汽，正己烷/乙酸乙酯（过滤后，得到10.1g白色结晶固体产物，收率61％，GC：98.5％，HNMR（400MHz，CDCl3）：7.79（S，1H），7.73（s，1H），4.28 （m，3H），2.88（m，2H），2.10（m，2H），1.88（m，2H），1.47（s，9H），S，12H）。
参考文献：
[1] Patent: CN105153211, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0020; 0023-0024
9. 合成：877399-74-1

76-09-5

13675-18-8

2065-75-0

1196486-69-7

877399-74-1
产率 合成条件 实验参考步骤
8.8 g
Stage #1: With boron trifluoride diethyl etherate In tolueneReflux; Inert atmosphere
Stage #2: With 1,3-bis[(diphenylphosphino)propane]dichloronickel(II); N-ethyl-N,N-diisopropylamine; triphenylphosphine In ethanol at 20℃; for 12 h; Inert atmosphere
Stage #3: Inert atmosphere		 在装有磁力搅拌和回流装置的250ml反应烧瓶中，然后加入N-Boc-4-哌啶肼粗品，6.4克2-溴丙二醛，0.5克三氟化硼二乙醚和120毫升甲苯，加热回流脱水缩合，不再进行检测反应。在氮气保护下，冷却反应溶液后，干燥溶剂。加入50毫升无水乙醇，5.8克四羟基二硼，16.5克二异丙基乙胺，0.23克NiCl2（dppp）和0.22克PPh3，搅拌后，室温反应12小时，滤出所得无机盐，将滤液蒸发至干，加入80ml乙酸乙酯洗涤后，在有机层中加入6.0克频哪醇，反应完成后，洗涤，硅藻土过滤蒸汽有机层，正己烷/丙酮（ 1：9）并过滤得到8.8g白色固体产物，55％收率，GC：98.2％，HNMR（400MHz，CDCl 3）：7.80（s，1H），7.72（s，4.28（m，3H）， 2.87（m，2H），2.10（m，2H），1.88（m，2H），1.46（s，9H），1.32（s，12H）。
参考文献：
[1] Patent: CN105153211, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0015; 0018-0019
10. 合成：877399-74-1

877399-50-3

1195-66-0

877399-74-1
参考文献：
[1] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 9, p. 1528 - 1531
11. 合成：877399-74-1

109384-19-2

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[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 12, p. 4092 - 4108
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[13] Patent: US2014/121200, 2014, A1
[14] Patent: WO2014/89280, 2014, A1
[15] Patent: EP2764866, 2014, A1
[16] Patent: WO2014/193647, 2014, A2
[17] Patent: US2015/11548, 2015, A1
[18] Patent: WO2015/81257, 2015, A2
[19] Bioorganic Chemistry, 2016, vol. 65, p. 146 - 158
[20] Patent: US2017/8889, 2017, A1
[21] Patent: CN106336413, 2017, A
[22] Patent: CN106317024, 2017, A
[23] Patent: CN107417603, 2017, A
[24] Patent: CN104119331, 2018, B
[25] Patent: CN106831720, 2017, A
[26] Patent: US2016/206608, 2016, A1
[27] Patent: WO2013/53983, 2013, A1
[28] Patent: CN103833753, 2017, B

更多

12. 合成：877399-74-1

877399-50-3

185990-03-8

877399-74-1
参考文献：
[1] Chemical Science, 2015, vol. 6, # 5, p. 2943 - 2951
13. 合成：877399-74-1

5382-16-1

877399-74-1
参考文献：
[1] Patent: US2015/11548, 2015, A1
[2] Patent: CN107417603, 2017, A
[3] Patent: WO2013/53983, 2013, A1
14. 合成：877399-74-1

24424-99-5

877399-74-1
参考文献：
[1] Patent: US2015/11548, 2015, A1
[2] Patent: WO2013/53983, 2013, A1
15. 合成：877399-74-1

73183-34-3

877399-74-1
参考文献：
[1] Journal of the American Chemical Society, 2014, vol. 136, # 11, p. 4287 - 4299
16. 合成：877399-74-1

79099-07-3

877399-74-1
参考文献：
[1] Patent: CN105153211, 2017, B
17. 合成：877399-74-1

24608-52-4

877399-74-1
参考文献：
[1] Patent: CN107417603, 2017, A

警告声明

一般
编码说明
P101如需求医，请随身携带产品容器或标签。
P102切勿让儿童接触。
P103使用前请看明标签。
预防
编码说明
P201使用前取得专用说明。
P202在所有的安全预防措施被阅读和理解之前不要处理。
P210远离热源、 热表面、 火花、 明火和其他点火源。禁止吸烟。
P211切勿喷洒在明火或其他点火源上。
P220远离服装和其他可燃材料。
P221采取任何预防措施，以避免与可燃物混合。
P222不得与空气接触。
P223由于其与水的剧烈反应和可能引起的火灾，远离任何与水接触的可能。
P230保持湿润。
P231用惰性气体处理。
P232防潮。
P233保持容器密闭。
P234只能在原容器中存放。
P235保持低温。
P240搁置/结合容器和接收设备。
P241使用防爆的电气/通风/照明等设备。
P242只使用不产生火花的工具。
P243采取防止静电放电的措施。
P244阀门及紧固装置不得带有油脂或油剂。
P250不得遭受研磨/冲击/摩擦等
P251高压容器：切勿穿刺或焚烧，即使不再使用。
P260不要吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P261避免吸入 粉尘/烟/气体/气雾/蒸气/喷雾。
P262严防进入眼中、接触皮肤或衣服。
P263怀孕和哺乳期间避免接触。
P264处理后要彻底清洗......
P265处理后请将皮肤彻底洗净。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271只能在室外或通风良好处使用。
P272受沾染的工作服不得带出工作场地。
P273避免释放到环境中。
P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。
P281根据需要使用个人防护装备。
P282戴防寒手套和防护面具或防护眼罩。
P283穿防火或阻燃服装。
P284佩戴呼吸防护装置。
P285如果通风不足，请佩戴呼吸防护装置。
P231 + P232在惰性气体下处理。 防潮。
P235 + P410保持凉爽。 避免日晒。
响应
编码说明
P301如误吞咽：
P301 + P310如误吞咽：立即呼叫解毒中心或医生。
P301 + P312如误吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中心或医生/医生。
P301 + P330 + P331如误吞咽： 漱口。不得诱导呕吐
P302如皮肤沾染：
P302 + P334如皮肤沾染：浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P302 + P350如皮肤护理：用大量肥皂和水轻轻洗净。
P302 + P352如皮肤沾染：用大量肥皂和水充分清洗。
P303如皮肤(或头发)沾染：
P303 + P361 + P353如皮肤（或头发）沾染：立即去除/脱掉所有沾染的衣服。 用水/淋浴冲洗皮肤。
P304如误吸入：
P304 + P312如误吸入：如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生……
P304 + P340如误吸入：将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P304 + P341如果吸入：如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305如进入眼睛：
P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便 地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P306如沾染衣服：
P306 + P360如沾染衣服：立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P307如果暴露：
P307 + P311如果暴露：呼叫解毒中心或医生/医生。
P308如接触到或相关暴露：
P308 + P313如接触到或相关暴露：求医/就诊。
P309如果暴露或感觉不适：
P309 + P311如果暴露或感觉不适：呼叫解毒中心或医生。
P310立即呼叫中毒急救中心/医生/……
P311呼叫中毒急救中心/医生/……
P312如感觉不适，呼叫中毒急救中心/医生/……
P313求医/就诊。
P314如感觉不适，须求医/就诊。
P315立即求医/就诊。
P320紧急的具体治疗(见本标签上的……)。
P321具体治疗(见本标签上的……)。
P322具体措施(见本标签上的……)。
P330漱口。
P331不得引吐。
P332如发生皮肤刺激：
P332 + P313如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P333如发生皮肤刺激或皮疹：
P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P334浸入冷水中/用湿绷带包扎。
P335掸掉皮肤上的细小颗粒。
P335 + P334刷掉皮肤上的松散颗粒。 浸入凉水中/用湿绷带包裹。
P336用微温水化解冻伤部位。不要搓擦患处。
P337如长时间眼刺激：
P337 + P313如眼刺激持续不退：求医/就诊。
P338如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜。继续冲洗。
P340将人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适体位。
P341如果呼吸困难，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P342如有呼吸系统病症：
P342 + P311如出现呼吸系统病症：呼叫中毒急救中心/医生/……
P350用大量肥皂和水轻轻洗净。
P351用水小心冲洗几分钟。
P352用水充分清洗/……
P353用水清洗皮肤/淋浴。
P360立即用水充分冲洗沾染的衣服和皮肤，然后脱掉衣服。
P361立即脱掉所有沾染的衣服。
P362脱掉沾染的衣服。
P363沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370火灾时：
P370 + P376火灾时：如能保证安全，设法堵塞泄漏。
P370 + P378火灾时：使用……灭火。
P370 + P380如果发生火灾：疏散区域。
P370 + P380 + P375火灾时：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P371在发生大火和大量泄漏的情况下：
P371 + P380 + P375如发生大火和大量泄漏：撤离现场。因有爆炸危险，须远距离灭火。
P372爆炸危险
P373火烧到爆炸物时切勿救火。
P374在合理的距离内采取正常预防措施进行灭火。
P375因有爆炸危险，须远距离救火。
P376如能保证安全，可设法堵塞泄漏。
P377漏气着火：切勿灭火，除非能够安全地堵塞泄 漏。
P378使用……灭火。
P380撤离现场。
P381在安全的前提下，消除一切火源
P390吸收溢出物，防止材料损坏。
P391收集溢出物。
存储
编码说明
P401存放须遵照……
P402存放于干燥处。
P402 + P404存放在干燥的地方。存放在密闭容器中。
P403存放于通风良好处。
P403 + P233存放在通风良好的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235存放在通风良好的地方。 保持凉爽。
P404存放于密闭的容器中。
P405存放处须加锁。
P406存放于耐腐蚀的容器中。
P407堆垛或托盘之间应留有空隙。
P410防日晒。
P410 + P403避免阳光照射。 存放在通风良好的地方。
P410 + P412防日晒。不可暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P411贮存温度不超过……
P411 + P235贮存温度不高于……的环境下。保持凉爽。
P412不要暴露在超过50℃/122℉的温度下。
P413温度不超过……时，贮存散货质量大于……
P420单独存放。
P422将内容存储在……
处理
编码说明
P501根据……来处置内装物/容器
P502有关回收和循环使用情况，请咨询制造商或供 应商

危险声明

物理危险
编码说明
H200不稳定爆炸物
H201爆炸物；整体爆炸危险
H202爆炸物；严重迸射危险
H203爆炸物；起火、爆炸或迸射危险
H204起火或迸射危险
H205遇火可能整体爆炸
H220极其易燃气体
H221易燃气体
H222极其易燃气雾剂
H223易燃气雾剂
H224极其易燃液体和蒸气
H225高度易燃液体和蒸气
H226易燃液体和蒸气
H227可燃液体
H228易燃固体
H240加热可能爆炸
H241加热可能起火或爆炸
H242加热可能起火
H250暴露在空气中会自燃
H251自热；可能燃烧
H252数量大时自热；可能燃烧
H260遇水会释放出可燃气体，可能会自燃
H261遇水放出易燃气体
H270可能导致或加剧燃烧；氧化剂
H271可能引起燃烧或爆炸；强氧化剂
H272可能加剧燃烧；氧化剂
H280内装高压气体；遇热可能爆炸
H281内装冷冻气体；可能造成低温灼伤或损伤
H290可能腐蚀金属
健康危险
编码说明
H300吞咽致命
H301吞咽中毒
H302吞咽有害
H303吞咽可能有害
H304吞咽并进入呼吸道可能致命
H305吞咽并进入呼吸道可能有害
H310和皮肤接触致命
H311和皮肤接触有毒
H312和皮肤接触有害
H313皮肤接触可能有害
H314造成严重皮肤灼伤和眼损伤
H315造成皮肤刺激
H316造成轻微皮肤刺激
H317可能导致皮肤过敏反应
H318造成严重眼损伤
H319造成严重眼刺激
H320造成眼刺激
H330吸入致命
H331吸入有毒
H332吸入有害
H333吸入可能有害
H334吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难
H335可引起呼吸道刺激
H336可引起昏睡或眩晕
H340可能导致遗传性缺陷
H341怀疑会导致遗传性缺陷
H350可能致癌
H351怀疑会致癌
H360可能对生育能力或胎儿造成伤害
H361怀疑对生育能力或胎儿造成伤害
H362可能对母乳喂养 的儿童造成伤害
H370对器官造成损害
H371可能对器官造成损害
H372长期或重复接触会对器官造成伤害
H373长期或重复接触可能对器官造成伤害
环境危险
编码说明
H400对水生生物毒性极大
H401对水生生物有毒
H402对水生生物有害
H410对水生生物毒性极大并具有长期持续影响
H411对水生生物有毒并具有长期持续影响
H412对水生生物有害并具有长期持续影响
H413可能对水生生物造成长期持续有害影响
H420破坏高层大气中的臭氧，危害公共健康和环境

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